專利名稱：在影響呼吸道的炎癥病狀中氣道施用活化的蛋白c的制作方法
在影響呼吸道的炎癥病狀中氣道施用活化的蛋白c在申請中或在當前申請中引用的所有專利和非專利文獻也通過整體引 用而將它們在此引入。發(fā)明領域本發(fā)明提供了阻止兒童和成年人與血纖蛋白沉積相關的任何疾病中呼 吸道(特別是肺泡和/或細支氣管)空隙中急性、復發(fā)性和慢性血纖蛋白沉積的方法。這些疾病包括炎癥性肺部疾病(例如急性肺損傷(acute lung injury, ALI)),其可與直接或間接的肺部創(chuàng)傷有關，例如，在呼吸器治 療之后(呼吸器i秀導的月市損傷(ventilatory Induced Lung Injury, VILI)); 炎癥病況，例如自體免疫疾病、胰腺炎、吸入性肺炎；有毒煙霧的吸入； 急性呼吸窘迫綜合征(ARDS),其是急性肺損傷的更嚴重的表現(xiàn)；感染， 如敗血癥、嚴重的敗血癥和膿毒性休克；任何原因的肺炎；急性和慢性支 氣管肺泡疾病，纖維化性肺泡炎，細支氣管炎，嚢性纖維化以及具有嚴重 氣道高反應性的疾病，例如支氣管哮喘和藥物誘發(fā)的肺功能不全，例如， 在化療如博來霉素化療之后。在本發(fā)明的方法中，抗凝血劑例如活化的蛋 白C通過氣道施用向氣管內(nèi)、支氣管內(nèi)或肺泡腔施用，無論這些抗凝血劑 是源自血漿還是通過重組DNA技術制備的。這些方法在臨床醫(yī)學、特別是 危重或重癥監(jiān)護醫(yī)學和呼吸醫(yī)學中是有用的。發(fā)明背景血纖蛋白在呼吸道的空隙、特別是肺泡和細支氣管空隙中的沉積是以 下病況的常見并發(fā)癥例如由創(chuàng)傷引起的全身性炎癥病狀，敗血癥，嚴重 敗血癥和膿毒性休克，藥物(例如，由于氨曱喋呤、博來霉素或西羅莫司) 誘發(fā)的ALI、 ARDS或肺炎(Amigues L, Klouche K， Massanet P, Gaillard N, Garrigue V, Beraud JJ， Mourad G. Sirolimus-associated acute respiratory distress syndrome in a renal transplant recipient. Transplant Proc. 2005;37:2830-1.),呼 p及器i秀導的月市損傷(VILI) ( Maclntyre NR. Current issues in mechanicalventilation for respiratory failure. Chest. 2005;128:561S-567S )和繼發(fā)于機械通 氣的肺部損傷(VILI (The Acute Respiratory Distress Syndrome Network: Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2000;342:1301-1308 )。這些病況引起凝結的全身激活，最終^I起血纖蛋白在血管內(nèi)和血管外 間隙(即肺泡和支氣管區(qū)室中)沉積。同時，炎癥性活化引起致炎細胞因 子，例如肺瘤壞死因子a ( 丁NF-a)、白細胞介素l-卩(IL-1 |3)、白細月包介 素6 (IL-6)和白細胞介素8 (IL-8)從活化的炎性細胞釋放。血管內(nèi)血纖 蛋白沉積和肺部空隙中致炎細胞因子的釋放引起組織損傷，所述組織損傷 的特征是肺泡毛細血管膜的通透性提高，伴有彌散性肺泡損傷以及富含血 漿蛋白(包括凝血系統(tǒng)成分)的水腫液體在肺泡中累積，以及降低表面活 性劑的產(chǎn)生。結果，在肺泡管和空隙中形成富含血纖蛋白的透明膜。在后 期，發(fā)生嗜中性粒細胞和其他炎性細胞的大量浸潤，隨后是滲出物的結構 化和纖維化。Bellingan GJ, 2002: "The pathogenesis of ALI/ARDS", Thorax 57:540-546已經(jīng)描述和綜述了這種病理順序。對應于這種病理的臨床病況被 稱為ALI或ARDS,不同之處僅在于ARDS更嚴重、并且特征是更嚴重的 低氧血癥，使得動脈Po2與吸入氧氣分率的比例(Pa02/FI02) S200 mmHg。 ALI和ARDS作為全身炎癥反應綜合癥(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)的一部分發(fā)生，其可以由于感染性或非感染性原因引起， 例如胰腺炎或直接或間接肺部創(chuàng)傷；當SIRS的原因是感染性的時，它稱為 敗血癥；當與器官功能障礙相關聯(lián)時敗血癥凈皮定義為嚴重敗血癥；當與顯 著低血壓相關時敗血癥被定義為膿毒性休克。相似順序的病理事件也在由于各種原因(包括病毒、細菌和真菌4某介 物)導致的月巿炎(例如月市孢子蟲性月市炎(Pneumocystis carinii pneumonia, PCP))、細支氣管炎(例如繼發(fā)于病毒性肺炎和/或肺移植物抗宿主疾病 (GVHD))中發(fā)生。在受炎性過程影響的那些肺區(qū)域中也引起肺泡滲出物 和血纖蛋白沉積。已經(jīng)指出的是(例如，Levi M et al.， 2003: "Bronchoalveolar coagulation and fibrinolysis in endotoxemia and pneumonia", Crit Care Med 31:S238-S242)，肺部對于敗血癥的血纖蛋白沉積特別敏感，比其他器官顯示出更大的程度的這一現(xiàn)象。廣泛局部血纖蛋白沉積提示可能涉及凝結的 局部活化或局部生理調(diào)節(jié)系統(tǒng)被擾動。在支氣管肺泡區(qū)室中，在肺泡巨噬細胞和在上皮細胞中局部表達的組織因子(TF)似乎在凝結起始中起到關 鍵作用，而抗凝血酶和蛋白c系統(tǒng)導致的生理性抗凝作用不起作用。已經(jīng) 記載，在患有由于敗血病性和非敗血病性原因?qū)е碌腁LI/ARDS的患者中， 蛋白C系統(tǒng)^皮顯著地破壞，并有在ALI/ARDS中存在蛋白C途徑的循環(huán)和 月t泡內(nèi)護L舌L的"i正才居(Ware LB et al., 2003: "Protein C and thrombomodulin in human acute lung injury", Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 285丄514-L521 )。同時，局部纖維蛋白溶解作用顯著抑制，即，在受損傷的肺中凝結被 局部上調(diào)，而纖維蛋白溶解作用活性被顯著降低。發(fā)明概述本發(fā)明的目的是通過向氣道內(nèi)局部施用來應用相關抗凝劑或能夠阻斷 凝結的局部起始的試劑，通過解決凝結系統(tǒng)的局部肺部活化和抗凝機制的 局部缺陷，來改進ALI、 ARDS、肺炎和炎癥性肺部疾病的治療。通過這種 方式，可以在受影響的氣道中達到這些試劑的高局部濃度，從而與同一試 劑的全身性(靜脈內(nèi))施用相比，血管外血纖蛋白沉積可以被更有效地抑 制，但同時避免或降低了全身性副作用。這些試劑的氣道施用可以單獨給 予，或作為對同一試劑或其他試劑的靜脈內(nèi)施用的補充來給予。由于凝結 和炎癥之間的"串音，，，這些試劑的氣道施用預期也通過降低局部凝血酶活化本發(fā)明的 一個方面涉及在患有引起這種血纖蛋白沉積的炎癥性和/或傳 染性肺部狀況的人受試者中降低氣道中、特別是在肺泡或支氣管肺泡間隙 中血管外血纖蛋白沉積的方法，所述方法包括經(jīng)由氣道施用無論是從血漿 純化的還是通過DNA重組技術獲得的抗凝劑。發(fā)明的詳細"i兌明本發(fā)明涉及通過任何適合的方法，向包括成年人和兒童的人受試者氣 道施用，無論怎樣制備的純化或濃縮的人活化的蛋白C( activated protein C， APC)或其衍生物，包括但不限于，氣管內(nèi)的、支氣管內(nèi)的或肺泡內(nèi)的施用，5來防止或降低氣道、特別是肺泡或支氣管肺泡空隙中的血管外血纖蛋白沉 積。這種血纖蛋白沉積可能由急性狀況、復發(fā)性狀況或慢性狀況引起，可 以由于各種原因引起，包括但不限于直接或間接的創(chuàng)傷、炎癥或感染，由 于藥物誘發(fā)的氣道和肺間質(zhì)中血纖蛋白沉積、先天疾病如嚢性纖維化，或由于這些可能的原因的組合。例如，據(jù)信本發(fā)明的方法在治療以ALI或 ARDS為特征的肺泡血纖蛋白沉積中是有用的，所述ALI或ARDS在大部 分患有不同程度的敗血癥的患者中、在患有嚴重的肺炎、梗阻性細支氣管 炎和纖維化肺泡炎的患者中出現(xiàn)。定義親和性在受體和它們的配體之間，例如抗體和它的抗原之間的結合 強度。氨基酸殘基存在于多肽鏈中的氨基酸的部分，在所述多肽鏈中氨基 酸與其他氨基酸通過肽(酰胺)鍵連接。在此描述的氨基酸殘基優(yōu)選的是"L" 同分異構形式。然而，氨基酸涵蓋每種氨基酸，例如L-氨基酸、D-氨基酸、 a-氨基酸、(3-氨基、i氨基酸、天然氨基酸和合成氨基酸等等，只要多肽保 持了期望的功能性質(zhì)。進一步包括的是已經(jīng)被修飾的天然或合成氨基酸。 NH2是指存在于多肽的氨基末端的游離氨基。COOH是指存在于多肽的羧 基末端的游離羧基。在此使用氨基酸殘基的標準多肽縮寫。要注意的是，在此通過公式表示的所有氨基酸殘基序列在常規(guī)的氨基 末端到羧基末端的方向上具有從左到右的方向。此外，要注意的是，在氨 基酸殘基序列開始或末端的破折號代表與具有一個或多個氨基酸殘基的其 它序列之間的肽鍵，或與氨基末端基團如NH2或乙?；?、或與羧基末端基 團如COOH之間的共價鍵。修飾的氨基酸其中其任意基團被化學修飾的氨基酸。特別是，在a-氨基酸中a-碳原子處被化學修飾的修飾氨基酸是優(yōu)選的。多肽用語多肽是指包含氨基酸殘基的分子，所述氨基酸殘基在鄰近 氨基酸殘基之間不含有酰胺鍵之外的鍵。術語"肽"也相應地被使用。APC分子本發(fā)明涉及一個或多個APC分子在制備用于局部治療急性和血管外肺部血纖蛋白沉積的藥物中的用途。在此使用術語"APC分子，，是指任何能夠結合于凝血因子Va和Villa并對它們進行蛋白水解破壞、并能夠結合和中 和PAI-1 、和/或特異性結合蛋白C受體(內(nèi)皮蛋白C受體(endothelial protein C receptor), EPCR)的分子。分析用于本發(fā)明的APC分子的功能活性的方 》去包4舌由Gmber A, Griffin JH. Direct detection of activated protein C in blood from human subjects. Blood. 1992 May 1;79 (9) :2340-8和Strandberg K， Kjellberg M, Knebel R, Lilja H, Stenflo J. A sensitive immunochemical assay for measuring the concentration of the activated protein C-protein C inhibitor complex in plasma: use of a catcher antibody specific for the complexed/cleaved form of the inhibitor. Thromb Ha畫st. 2001 ;86 ( 2 ) :604-10.描述的那些。要理解的是，本發(fā)明中使用的APC分子的活性與天然APC相比其效力 可以較低或較高。APC是維生素K依賴性絲氨酸蛋白酶，是蛋白C的活化形式。APC具 有抗凝血劑和纖溶酶原(profibrinolytic )性質(zhì)。人蛋白C是461個氨基酸 的多肽，其經(jīng)歷若干翻譯后修飾，產(chǎn)生活化的蛋白C。這些修飾包括1) 42個氨基酸的信號序列的裂解；2)賴氨酸和精氨酸殘基(位置156和157) 的裂解來產(chǎn)生2-鏈的無活性酶原(155氨基酸殘基的輕鏈經(jīng)由二疏鍵與262 氨基酸殘基的重鏈連接)；3 )位于氨基末端45個殘基(g/a-結構域)內(nèi)的9 個谷氨酸殘基的維生素K依賴性羧化作用；以及4)在四個位點(一個在 輕鏈中，三個在重鏈中)上碳水化合物的附著。最后，2-鏈的酶原可以通過 除去重鏈N-末端處的十二肽來活化。本發(fā)明進一步包括重組的或合成地或轉(zhuǎn)基因產(chǎn)生的人APC多肽的用 途。因而在一個實施方式中，所述APC分子是APC的同源物。意圖根據(jù)本發(fā)明施用的人活化的蛋白C包括天然發(fā)生的人活化的蛋白 C，或其生物學活性類似物，無論是從血漿制備的還是重組地或轉(zhuǎn)基因地或 合成地產(chǎn)生的。重組的活化的蛋白C可以包括修飾(例如，氨基酸取代和/ 或缺失和/或異源氨基酸序列的添加)，其可以產(chǎn)生具有增強的生物活性的 類似物。例如，APC可以使用真核細胞培養(yǎng)系統(tǒng)(例如，人腎臟293、HEPG-2、 LLC-MK2、 CHO或AV12細胞)、轉(zhuǎn)基因動物、轉(zhuǎn)基因植物或體外系統(tǒng)來 產(chǎn)生。在這些系統(tǒng)中，蛋白可以作為無活性的前體產(chǎn)生，其在純化之后通 過凝血酶裂解來活化，并被配制用于施用。^:為選擇，APC可以通過蛋白C的活化形式的直接分泌來產(chǎn)生。產(chǎn)生、純化、活化和配制APC的細節(jié)是本領域已知的，例如，在美國專利NO. 6,156,734中描述了，通過完全引用將其合并在此。并且，在美國 專利NO. 4,981,952; 4,775,624和4,992,373中描述了可以用于這些方法的 APC基因和質(zhì)粒，通過引用將其合并在此?；罨牡鞍證也可以從商業(yè)來 源獲得。例如，可以用于本發(fā)明的APC的特定實例是由Eli Lilly and Company, 以XIGRIS (TM)(活化的重組人蛋白C)的名稱生產(chǎn)的。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方式中，所述APC分子是APC類似物。 "APC類似物"被定義為相對于APC具有一個或多個(例如，20個或更少， 例如17個或更少，例如15個或更少，例如13個或更少，例如11個或更 少，例如9個或更少，例如7個或更少，例如5個或更少，例如3個或更 少，例如2個或更少，例如1個或更少)的氨基酸取代、缺失、倒位或添 加的分子，并且可以包括D-氨基酸形式。WO 01/57193中也描述了 APC類似物，包括從在SEQ ID NO: 1中含 有以下氨基酸取代中至少兩種的蛋白C類似物產(chǎn)生的APC類似物以及其藥 學上可接受的鹽位置10的His用Gln取代；位置11的Ser用Gly取代； 位置12的Ser用Lys取代；位置32的Gin用Glu取代；位置33的Asn用 Asp或Phe耳又代；以及位置194、 195、 228、 249、 254、 302、或316的氨 基酉臾用選自Ser、 Ala、 Thr、 His、 Lys、 Leu、 Arg、 Asn、 Asp、 Glu、 Gly牙口 Gin的氨基酸或其酰胺形式取代。本發(fā)明中使用的優(yōu)選的APC分子還包括APC的類似物和其衍生物，在 所述APC類似物中，在原始序列中不存在的一個或多個氨基酸被添加或缺 失。這些類似物是，例如，在EP 0 946 715中描述的，其中蛋白CGla結構 域被其他維生素K依賴性多肽，例如因子VII、因子X和凝血酶原的Gla 結構域替代。在本發(fā)明的一個實施方式中，APC類似物與野生型蛋白相比展現(xiàn)了增 強的抗凝血劑活性。在優(yōu)選的實施方式中，所述類似物具有比野生型蛋白 更高的對其底物的結合親和性，所述底物例如FVa和FVIIIa。在又一個實 施方式中，與野生型蛋白相比，所述APC類似物對其抑制物具有更低的結 合親和性，所述抑制物例如蛋白C抑制物、a-抗胰蛋白酶或纖溶酶原激活 物抑制物-1。在本發(fā)明的一個實施方式中，APC類似物展現(xiàn)了與野生型蛋白相比增強的纖溶酶原活性。在優(yōu)選的實施方式中，與野生型蛋白相比， 所述類似物具有對PAI-1的更高的結合親和性。在另一個實施方式中，所述APC類似物能夠抑制PAI-1。在進一步的實施方式中，所迷修飾引起APC 類似物的穩(wěn)定化。這種類似物例如在專利申請WO 99/20767和WO 03/073980中描述的，通過完全引用將它們合并在此。APC類似物可以根據(jù) 本發(fā)明單獨地使用、或與其他APC類似物和/或同源物和/或衍生物和/或共 輒物組合地1"吏用。例如，具有對FVa和/或FVIIIa更高結合親和性的APC 類似物可以與能夠選擇性結合并抑制PAI-1的APC同源物組合使用。在本發(fā)明的另 一個優(yōu)選的實施方式中，所述APC分子是APC衍生物。 "APC衍生物"被定義為具有APC或APC的類似物的氨基酸序列、但另外包 含一個或多個其氨基酸側(cè)鏈基團、a-碳原子、末端氨基或末端羧基的化學修 飾的分子?；瘜W修飾包括但不限于，添加化學部分、產(chǎn)生新的鍵、以及除 去化學部分。氨基酸側(cè)鏈上的修飾包括，無限制地，賴氨酸s-氨基的酰化 作用、精氨酸、組氨酸或賴氨酸的N-烷基化、谷氨酸或天冬氨酸羧基基團 的烷基化、以及谷氨酰胺或天冬酰胺的脫酰胺作用。末端氨基的修飾包括， 但不限于，脫氨基、N-低級烷基、N-二低級烷基和N-?；揎?。末端羧基 的修飾包括，但不限于，酰胺、低級烷基酰胺、二烷基酰胺和低級烷基酯 修飾。低級烷基是C1-C4烷基。此外， 一個或多個側(cè)鏈基團，或末端基團， 可以由普通的熟練蛋白質(zhì)化學家已知的保護性基團來保護。氨基酸的a-碳 可以被單曱基化或二甲基化。APC分子的同源物在此指定的一種或多種序列的同源物可以與限定的序列相比在一個或 多個氨基酸上改變，但能夠行使相同的功能，即，同源物可以被視為預先 確定的序列的功能等效物。因而，在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方式中，所述APC分子是任何在此 公開的分子的同源物，例如選自由以下組成的組的任何分子的同源物 APC XIGRIS 活4匕的Drotrecogin-a因而，在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方式中，所述APC分子是與在此公開的任何分子相比含有一個或多個氨基酸取代、倒位、添加或缺失的肽，例如選自由以下組成的組的分子<formula>formula see original document page 10</formula>
在一個實施方式中，所述取代、缺失或添加的數(shù)目是20個氨基酸或更 少，例如15個氨基或更少、例如10個氨基或更少、例如9個氨基或更少、 例如8個氨基或更少、例如7個氨基或更少、例如6個氨基或更少、例如5 個氨基或更少、例如4個氨基或更少、例如3個氨基或更少、例如2個氨 基或更少(例如l)、或這些數(shù)量之間的任何整數(shù)。在本發(fā)明的一個方面， 所述:f又代包括一個或多個保守性取代，例如20個或更少的保守性取代、例 如18個或更少、例如16個或更少、例如14個或更少、例如12個或更少、 例如10個或更少、例如8個或更少、例如6個或更少、例如4個或更少、 例如3個或更少、例如2個或更少的保守性取代。"保守的"取代表示氨基酸 殘基被另一個屬于同一氨基酸組的相關氨基酸殘基取代，例如，具有疏水 性側(cè)<隨的那些、具有芳香族側(cè)鏈的那些、具有4^性側(cè)鏈的那些、具有酸性 側(cè)鏈的那些、具有輕基側(cè)鏈的那些以及具有非電離極性側(cè)鏈的那些。保守 性取代的實例包括一個疏水性殘基例如異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸或曱硫 氨酸對另一個的取代，或一個堿性殘基對另一個的取代，例如精氨酸對賴 氨酸的取代，或一個酸性殘基對另一個的取代，例如谷氨酸對天冬氨酸的 取代，或一個非電離極性殘基對另一個的取代，例如谷氨酰胺對天冬酰胺 的取代，等等。以下的表格列出了說明性的、但非限制性的保守性氨基酸 取代。初始殘基示范性的替換AlaSer, Thr, Val, GlyArgLysAsnHis, SerAspGlu, AsnCysSerGinAsn, HisGluAsp, GluGIyAla, SerHisAsn, GinHeLeu, Val, ThrLeulie, ValLysArg， Gin, Glu, ThrMetLeu, He, ValPheLeu， TyrSerThr, Ala, AsnThrSer, AlaTrpArg, SerTyrPheVallie, Leu, AlaProAa適合于本發(fā)明的用途和方法的其他APC同源物是與在此公開的任何分 子具有大于百分之50的序列同一性、優(yōu)選的大于百分之90的序列同一性 (例如，大于91。/。的序列同一性，例如大于92。/。的序列同一性，例如大于 93%的序列同一性，例如大于94%的序列同一性，例如大于95。/。的序列同 一性，例如大于96%的序列同 一性，例如大于97%的序列同 一性，例如大 于98%的序列同一性，例如大于99%的序列同一性，例如大于99.5%的序 列同一性)的肽序列，所述在此公開的任何分子例如選自以下構成的組的 分子■ APC-XIGRIS.Drotrecogin-a如在此使用的，序列同一性是指使用本領域公知的標準算法在兩個分 子之間進行的比較。對于本發(fā)明用于計算序列同 一 性的優(yōu)選的算法是同一性百分比。對于匹配、錯配以及插入和缺失的參數(shù)值選擇是任意的，盡管某些參數(shù)值已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與其他值相比產(chǎn)生生物學上更現(xiàn)實的結果。對于Smith-Waterman算法的一個優(yōu)選的參數(shù)值組在"最大相似性片段，，方法中 闡述，其使用了 l的值用于匹配的殘基，-1/3的值用于錯配的殘基(殘基是 單個核香酸或單個氨基酸)(Waterman, Bull. Math. Biol. 46, 473-500 (1984))。插入和缺失(indels) ， x,被加權為其中k是給定的插入或缺失中殘基的數(shù)目(同上)。例如，與42個氨基酸殘基序列除了 18個氨基酸取代和3個氨基酸的 插入之外其余都相同的序列，將由以下給出同 一性百分比[(1 x42匹配)-(1/3 xl8錯配)-(1+3/3 indels ) ]/42=81%同一性在本發(fā)明的 一個優(yōu)選的實施方式中，當計算序列同 一性時分子末端的 截斷不被考慮(即，如果一個分子比另一個長，僅分子的重疊段被用于序 列同一性分析)；在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方式中，截斷被算作缺失。APC同源物可以包括D-氨基酸形式，可以是相對于在此公開的任何分 子具有一個或多個氨基酸取代、缺失、倒位或添加的分子，所述在此公開 的分子例如選自由以下組成的組的分子 APC-XIGRIS-Drotrecogin- oc在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方式中，APC分子是與APC相比含有一個 或多個氨基酸取代、倒位、添加或缺失的肽。在一個實施方式中，所述取 代、缺失或添加的數(shù)目是20個氨基酸或更少，例如15個氨基或更少、例 如10個氨基或更少、例如9個氨基或更少、例如8個氨基或更少、例如7 個氨基或更少、例如6個氨基或更少、例如5個氨基或更少、例如4個氨 基或更少、例如3個氨基或更少、例如2個氨基或更少(例如1 )、或這些 數(shù)量之間的任何整數(shù)。在本發(fā)明的一個方面，所述取代包括一個或多個保 守性取代。以上給出了適合的保守性取代的實例。適合于本發(fā)明的用途和方法的其他APC同源物是來自蛋白C序列的肽 序列，與(1) SEQ ID NO: 1和/或與(2)其截短的序列具有大于百分之 50的序列同一性、和優(yōu)選的大于百分之90的序列同一性(例如，大于91% 的序列同一性，例如大于92%的序列同一性，例如大于93%的序列同一性， 例如大于94%的序列同一性，例如大于95。/。的序列同一性，例如大于96%12的序列同一性，例如大于97%的序列同一性，例如大于98%的序列同一性， 例如大于99。/。的序列同一性，例如大于99.5°/。的序列同一性)。如在此^f吏用 的，序列同 一性是指使用本領域公知的標準算法在兩個分子之間進行的比 較。對于本發(fā)明計算序列同一性的優(yōu)選的算法是如上所述的Smith-Waterman算法。APC同源物也可以是相對于人APC具有 一個或多個氨基酸取代、缺失、 倒位或添加的分子，并可以包括D-氨基酸形式。在本發(fā)明的另 一個實施方式中，在此的任何預定序列例如SEQ ID NO: l的所述同源物，可以定義為i) 包含能選擇性結合凝血因子Va和Villa的氨基酸序列的同源物，和/或ii) 具有與人APC相比基本上相似的或更高的對凝血因子Va和Villa 的結合親和性的同源物，和/或iii) 包含能選擇性結合并抑制PAI-1的氨基酸序列的同源物，和/或iv) 具有對PAI-1基本上相似的或更高的結合親和性的同源物，和/或v) 具有對內(nèi)皮蛋白C受體(ECPCR)基本上相似的或更高的結合親 和性的同源物，和/或vi) 具有在氣道中沉積之后基本上相似的、更高的或更低的半衰期的 同源物。化學衍生的APC分子進一步理解的是，適合用于本發(fā)明的APC分子可以是化學上衍生的或 改變的肽，例如，具有非天然氨基酸殘基(如，氨基乙磺酸殘基、P-和 氨基酸殘基和D-氨基酸殘基)、C-末端功能基團修飾，例如酰胺、酯和C-末端酮修飾，以及N-末端功能基團修飾，例如酰化的胺、席夫堿、或環(huán)化， 例如存在于氨基酸焦谷氨酸中的環(huán)化。APC分子共軛物本發(fā)明的APC分子還可以用非多肽部分^f',飾，例如，PEG或糖類部分， 來產(chǎn)生具有對通過如人血漿和al-抗胰蛋白酶造成的鈍化抗性提高的APC 化合物，因而展現(xiàn)了提高的體內(nèi)半衰期。優(yōu)選的實例包括蛋白C共軛物，其中引入了至少一個額外的體內(nèi)N-糖基化位點。在美國專利NO. 6,933,367 ("蛋白C或活化的蛋白C樣分子，，)中描述 了適合的實例，通過引用將其內(nèi)容合并在此。因而，在本發(fā)明的一個實施方式中，使用的APC分子是N-糖基化的 APC多肽或其類似物。在本發(fā)明的另一個實施方式中，使用的APC分子是O-糖基化的APC 多肽或其類似物。在進一步的實施方式中，所述APC分子，其中已經(jīng)引入至少一個額外 的N-糖基化位點。在本發(fā)明的另一個實施方式中，使用的APC分子是進一步含有N-連接 的或O-連接的脂肪酸的APC多肽或其類似物。APC片段在一個實施方式中，所述APC分子可以是APC片段。所述片段是APC、 APC同源物或APC衍生物的一部分。片段的實例包括EGF樣結構域1或2、 或絲氨酸蛋白酶結構域、或天然APC肽的N-末端或C-末端或兩者的缺失。 APC的片段包含來自SEQIDNO. 1的至少20個連續(xù)氨基酸。例如，片段 長度可以是20個氨基酸或更多，例如25個氨基酸或更多，例如30個氨基 酸或更多，例如50個氨基酸或或更多，例如100個氨基酸或更多，例如150 個氨基酸或更多，例如200個氨基酸或更多，例如250個氨基酸或更多， 例如300個氨基酸或更多，例如350個氨基酸或更多，例如400個氨基酸 或更多，例如450個氨基酸或更多，例如460個氨基酸，或這些數(shù)量之間 的任何整數(shù)。氣管內(nèi)、支氣管內(nèi)或肺泡內(nèi)施用施用的方法包括但不限于，噴霧、灌洗、吸入、沖洗或滴注，使用其 中已經(jīng)溶解了 一種或多種血液凝結因子的作為液體的生理學可接受的組合 物。當在此使用時，術語"氣管內(nèi)、支氣管內(nèi)或肺泡內(nèi)的施用"包括這些施用 的所有形式，借此凝結因子被分別施用到氣管、支氣管或肺泡中，無論是 通過因子溶液的滴注、通過以粉末形式應用因子、或通過作為煙霧或噴霧 的溶液或粉末或凝膠吸入因子來容許因子到達氣道的相關部分，其中添加或者沒有添加穩(wěn)定劑或其他賦形劑。在另一個實施方式中，氣管內(nèi)、支氣管內(nèi)或肺泡內(nèi)的施用不包括產(chǎn)物 的吸入，但包括滴注或應用因子的溶液或含有因子的粉末或凝膠到氣管或 低位氣道中。支氣管內(nèi)/肺泡內(nèi)施用的方法，包括但不限于，根據(jù)本領域技術人員公知的方法的支氣管肺泡灌洗(bronchoalveolar labage， BAL )施用，使用其 中溶解了 APC和/或APC同源物和/或衍生物和/或共軛物的生理學可接受的包括使用干燥形式的含有抗凝劑的噴霧粉末(有或者沒有賦形劑)，或在 支氣管鏡檢期間在溶液或粉末或凝膠形式中直接施用抗凝血劑。氣管內(nèi)施 用的方法包括但不限于，用溶解的活化的蛋白C的類似溶液進行盲端氣管 洗滌，或吸入含有溶解的活化的蛋白C的噴霧化的液滴，這種液滴通過使 用適合于這種目的的任何噴霧設備獲得。本發(fā)明為治療ALI、 ARDS、肺炎和與支氣管肺泡血纖蛋白沉積相關的 其他狀況的方法提供了有用的新補充。此外，抗凝血劑經(jīng)由氣道的施用預 計避免了抗凝血劑例如APC的全身性施用的不希望的出血副作用，抗凝血 劑例如APC的靜脈內(nèi)使用與包括腦出血在內(nèi)的內(nèi)出血的高發(fā)生率相關。同 時，當與全身性施用相比時，抗凝血劑經(jīng)由氣道的應用預計強化了它們對 肺中的血管外血纖蛋白沉積的作用。預計的是，抗凝血劑和抗炎癥試劑例 如APC的總劑量可以在空隙內(nèi)局部地單獨使用，或可以在常規(guī)的靜脈途徑 和本發(fā)明的氣道途徑之間分配以獲得治療的全身性和局部肺部效果之間的 最佳平衡以及降低藥物副作用的發(fā)生率，例如，在患有嚴重敗血癥、膿毒 性休克和ARDS的患者中。此外，時間間隔("機會窗口")(在這種時間 間隔中靜脈內(nèi)使用APC可能是有益的)是有限的。當試劑被用在敗血癥后 階段(post-septic phase)或甚至肺泡血纖蛋白沉積占優(yōu)勢的晚期ARDS階 段(例如在ALI和ARDS中所見的)，可能期望藥物反應的更長時間間隔。本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式包括通過用其中已經(jīng)溶解了適合劑量(例如， 2 mg到5 mg或更多)的APC的灌洗液體(例如，25 ml到100 ml等滲鹽 水)進行支氣管肺泡灌洗的方式向患有ARDS的人患者局部支氣管內(nèi)施用 APC。取決于ALI或ARDS的早期或晚期階段的持續(xù)時間，在一天或多天 期間以 一 定間隔重復這種施用。在滿足APC靜脈內(nèi)施用指標的患者中作為補充性或組合性的治療，APC也可以通過靜脈內(nèi)輸注來給予。其他優(yōu)選的施用方法可以包括使用以下設備1. 使用壓縮空氣/氧氣混合物的加壓噴霧器2. 超聲噴霧器3. 電子微泵噴霧器(例如Aeroneb Professional Nebulizer)4. 壓力定量氣霧劑(metered dose inhaler, MDI)5. 干粉吸入器系統(tǒng)(DPI),氣霧劑可以經(jīng)由a)面具遞送，或b)在插管的患者中在機械通氣期間 經(jīng)由氣管內(nèi)導管來遞送(設備1、 2和3)。只要患者能夠自己激活氣霧劑 設備，設備4和5也可以由患者不需協(xié)助地使用。包含APC和/或APC同源物和/或衍生物溶液的優(yōu)選濃度在每ml溶液 0.1嗎到10000嗎活性成分的范圍內(nèi)。使用化合物的單體形式，適合的濃 度通常在每ml溶液0.1 (ig到5000 (ig的范圍內(nèi)，例如每ml溶液約O.l嗎 到3000嗎的范圍內(nèi)，特別是在每ml溶液約0.1嗎到1000嗎的范圍內(nèi)， 例如在每ml溶液約0.1嗎到250嗎的范圍內(nèi)。優(yōu)選的濃度將是約0.1到約 5.0 mg,優(yōu)選的從約0.3 mg到約3.0 mg，例如從約0.5到約1.5 mg，特別是 在每ml溶液0.8到l.Omg的范圍內(nèi)。使用多聚體形式的化合物，適合的濃 度通常是在每ml溶液0.1嗎到1000嗎的范圍內(nèi)，例如每ml溶液約0.1嗎 到750 (ig的范圍內(nèi)，特別是在每ml溶液約0.1嗎到500 |ig的范圍內(nèi)，例 如在每ml溶液約0.1嗎到250 |ug的范圍內(nèi)。優(yōu)選的濃度將是每ml溶液約 0.1到約5.0 mg，優(yōu)選的從約0.3 mg到約3.0 mg，例如/人約0.5到約1.5 mg， 特別是在0.8到l.Omg的范圍內(nèi)。適應癥本發(fā)明的一個方面涉及治療或預防氣道中血管外血纖蛋白沉積的方 法。因而，本發(fā)明涉及治療患有由炎癥性肺部疾病引起的血管外血纖蛋白 沉積、或存在患有由炎癥性肺部疾病引起的血管外血纖蛋白沉積風險的個體。在優(yōu)選的方面，所述炎癥性肺部疾病選自由以下組成的組 ALI .ARDS 急性支氣管肺泡疾病 慢性支氣管肺泡疾病 纖維4匕肺泡炎(fibrosing alveolitis )或 支氣管哮喘 肺泡炎 細支氣管炎 梗阻性纟田支氣管機化性月巿炎(Bronchiolitis obliterans-organizing pneumonia, BOP A ) 移植物抗宿主疾病(GVHD) 肺孢子蟲性肺炎(PCP) 肺炎，例如吸入性肺炎 藥物誘導的肺炎(例如，由于曱氨蝶呤、博來霉素或西羅莫司)-纖維化肺泡炎，急性或慢性的-嚢性纖維化.特發(fā)性肺纖維化在另一個實施方式中，所述炎癥性肺部疾病與選自由以下組成的組的 狀況相關-直接或間接的肺部創(chuàng)傷-胰腺炎.吸入性肺炎 敗血癥.嚴重敗血癥，和/或 ■膿毒性休克 肺孢子蟲性肺炎(PCP),作為輔助預防性的或優(yōu)先的治療，或作為 PCP誘導的PCP明顯的ARDS的治療，即，在PCP階段之前或早期，或在 伴隨使用抗肺孢子蟲抗生素療法(例如磺胺曱嘈、唑與曱氧芐啶)的明顯的 ARDS中。藥物組合物本發(fā)明中使用的藥物組合物或制劑包括組合于、優(yōu)選的溶于藥學上可17接受的載體、優(yōu)選的含水載體或稀釋劑的APC制品。所述藥物組合物可以是固體、液體、凝膠或氣霧劑?？梢允褂酶鞣N含水載體，例如0.9%鹽水、 緩沖鹽水、生理學相容的緩沖液，等等。這些組合物可以通過本領域技術 人員公知的常規(guī)技術來滅菌。產(chǎn)生的水溶液可以包裝使用、或在無菌條件 下過濾并凍干，凍干的制品可以在施用之前溶于無菌水溶液。所述組合物可以含有藥學上可接受的輔助物質(zhì)或佐劑，包括，但不限 于，pH調(diào)節(jié)和緩沖試劑和/或緊張性調(diào)節(jié)試劑，例如，醋酸鈉、乳酸鈉、氯 化鈉、氯化鉀、氯化4丐，等等。所述制劑可以含有藥學上可接受的栽體和 賦形劑，包括微球體、脂質(zhì)體、微嚢、納米顆粒等等。常規(guī)的脂質(zhì)體一般 由磷脂(中性的或帶負電的)和/或膽固醇組成。脂質(zhì)體是基于脂雙分子層 的嚢泡結構，所述脂雙分子層圍繞含水區(qū)室。它們可以在它們的物理化學 性質(zhì)如大小、脂質(zhì)組成、表面電荷和磷脂雙分子層的數(shù)量和流動性方面不 同。對于脂質(zhì)體形成最常用的脂質(zhì)是1,2-二月桂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(DLPC) , 1,2-二肉豆蔻?；?sn-甘油-3-磷酸膽石咸(DMPC ) , 1，2-二棕櫚酰 基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DPPC ) , 1,2-二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(DSPC), 1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DOPC), 1,2-二肉豆蔻?；?sn-甘油—3-磷酸乙醇胺(DMPE ), 1,2-二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE ), 1,2-二油?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE) , 1,2-二肉豆蔻?；?sn-甘油-3-磷酸(單鈉鹽)(DMPA )， 1,2-二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸(單鈉鹽)(DPPA )， 1,2-二油?；?sn-甘油-3-磷酸(單鈉鹽)(DOPA) , 1,2-二肉豆蔻?；?sn-甘 油—3-[磷酸-rac- ( 1-甘油)](鈉鹽)(DMPG ) ， 1，2-二椋櫚酰基-sn-甘油-3-[磷 酸-rac- ( 1-甘油)](鈉鹽)(DPPG ) , 1,2-二油?；?sn-甘油-3-[磷酸-rac- ( 1-甘油)](鈉鹽)(DOPG), 1》二肉豆蔻?；?sn-甘油-3-[磷酸-L-絲氨酸](鈉鹽)(DMPS) ， 1，2-二棕櫚?；?sn-甘油-3-[磷酸-L-絲氨酸)(鈉鹽)(DPPS ) , 1,2-二油?；?sn-甘油-3-[磷酸-L-絲氨酸](鈉鹽)(DOPS )，1,2-二油酰基-31>甘油-3-磷酸乙醇胺"-(戊二?；?(鈉鹽)和1,1'，2，2'-四肉豆 蔻酰基心磷脂(銨鹽)。由與其他脂質(zhì)或脂質(zhì)體的修飾物組合的DPPC組 成的制劑是優(yōu)選的，例如，與膽固醇和/或磷脂酰膽堿組合。長循環(huán)脂質(zhì)體特征在于它們在血管壁透過性提高的身體位置上滲出的 能力上。產(chǎn)生長循環(huán)脂質(zhì)體的最普通的途徑是將親水聚合物聚乙二醇(PEG ) 共價連接到脂質(zhì)體的外表面。 一些優(yōu)選的脂質(zhì)是 1，2-二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[曱氧基(聚乙二醇)-2000](銨鹽)，1，2-二椋櫚?；?sn-甘油—3-磷酸乙醇胺-N-[曱氧基(聚乙二醇)-5000](銨鹽)，1,2-二油?；?3-三甲基銨-丙烷(氯鹽)(DOTAP)。Avanti， Polar Lipids, Inc, Alabaster, AL提供了可應用于脂質(zhì)體的可能的 脂質(zhì)。此外，脂質(zhì)體懸浮液可以包括脂質(zhì)保護劑，其保護脂質(zhì)在貯存時對 抗自由基和脂質(zhì)過氧化損傷。親脂性自由基猝滅劑，例如a-生育酚和水溶 性鐵特異性螯合劑，例如ferrioxianine，是優(yōu)選的?？梢垣@得各種方法用于制備脂質(zhì)體，如在Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467 ( 1980 ),美國專利NO. 4,235,871 4,501,728和4,837,028中描 述的，通過引用將它們所有的合并在此。另一種方法產(chǎn)生不同大小的多層 泡嚢。在這種方法中，形成泡嚢的脂質(zhì)溶解在適合的有機溶劑或溶劑系統(tǒng) 中，并在真空下或惰性氣體中干燥來形成薄的脂質(zhì)膜。如果期望，所述膜 可以再溶解在適合的溶劑，例如叔丁醇中，然后凍干來形成更均質(zhì)的脂質(zhì) 混合物，其處于更容易水化的粉末樣形式。用靶藥和靶成分的水溶液覆蓋 這種膜，并使其水化， 一般攪動15-60分鐘。通過在更劇烈的攪動條件下水 化所述脂質(zhì)，或通過添加增溶洗滌劑例如脫氧膽酸鹽，產(chǎn)生的多層泡囊的 大小分布可以朝較小的尺寸移動。通過表面活性物質(zhì)在水溶液中形成微團(含有疏水部分和一個或多個 離子基團或者強親水性基團的分子)。本領域技術人員已知的常見表面活性劑可以用于本發(fā)明的微團。適合 的表面活性劑包括月桂酸鈉、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、八氧乙二醇單十 二烷基醚(octaoxyethylene glycol monododecylether )、 辛苯聚醇 9 和 PLURONIC F-127 ( Wyandotte Chemicals Corp.)。優(yōu)選的表面活性劑是與靜 脈內(nèi)注射相容的非離子聚氧乙烯和聚氧丙烯洗滌劑，例如TWEEN-80、 PLURONIC F-68、 N-辛基-卩-D-他喃葡萄糖苷，等等。此外，磷脂，例如用 于脂質(zhì)體的生產(chǎn)中所描述的那些，也可以用于膠團形成。在某些情況下，有益的是包括促進活性物質(zhì)向其靶點遞送的化合物。給藥方案以與劑量制劑相容的方式和治療有效的量來施用制品。施用的量取決 于要治療的受試者，包括，受試者的體重和年齡、要治療的疾病和疾病的狀態(tài)。適合的劑量范圍是每次施用每公斤體重通常數(shù)百微克活性成分的數(shù)量級，優(yōu)選的范圍是每公斤體重約0.1嗎到IOOOO嗎。使用化合物的單體形 式，適合的劑量通常在每公斤體重0,1嗎到5000 pg的范圍內(nèi)，例如每公斤 體重約O.l pg到3000 iag的范圍內(nèi)，特別是在每公斤體重約O.l iag到1000嗎 的范圍內(nèi)。使用化合物的多聚形式，適合的劑量通常在每公斤體重0.1嗎 到1000 pg的范圍內(nèi)，例如每7>斤體重約0.1 pg到750 pg的范圍內(nèi)，特別 是在每公斤體重約0.1嗎到500嗎的范圍內(nèi)，例如每公斤體重約0.1 pg到 250昭的范圍內(nèi)。優(yōu)選的劑量將是每次施用約0.1到約5.0 mg、優(yōu)選的約 0.3 mg到約3.0 mg,例如約0.5到約1.5 mg,特別是0.8到1.0 mg的范圍內(nèi)。 施用可以進行一次，或可以隨后繼續(xù)施用。劑量還將取決于給藥途徑，并 將隨要治療的受試者的年齡、性別和體重改變。多聚體形式的優(yōu)選的劑量 將在每70公斤體重1 mg到70 mg之間。適合的每日劑量范圍是每公斤體重每天通常數(shù)百微克活性成分的數(shù)量 級，優(yōu)選的范圍每公斤體重每天約0.1嗎到10000嗎。使用化合物的單體 形式，適合的劑量通常在每公斤體重每天0.1略到5000嗎的范圍內(nèi)，例如 每公斤體重每天約0.1 (ig到3000 [ig的范圍內(nèi)，特別是在每公斤體重每天約 0.1 jiig到1000嗎的范圍內(nèi)。使用化合物的多聚形式，適合的劑量通常在每 公斤體重每天0.1嗎到1000 (ig的范圍內(nèi)，例如每公斤體重每天約0.1嗎到 750嗎的范圍內(nèi)，特別是在每公斤體重每天約0.1嗎到500嗎的范圍內(nèi)， 例如每公斤體重每天約0.1嗎到250嗎的范圍內(nèi)。優(yōu)選的劑量將是每公斤 體重每天約0.1到約100 (ig，優(yōu)選的約0,1 iig到約50嗎，例如約0.3到約 30)ag,特別是1.0到10pg的范圍內(nèi)。施用可以進4亍一次，或可以隨后繼續(xù) 施用。劑量還將取決于給藥途徑，并將隨要治療的受試者的年齡、性別和 體重改變。多聚體形式的優(yōu)選的劑量將在每70公斤體重每天1 mg到70 mg 之間。藥物包裝本發(fā)明中使用的化合物可以以單劑或多劑、單獨或與藥學上可接受的 載體或賦形劑組合施用。根據(jù)本領域技術人員已知的方法，所述制劑可以 方便地以單位劑量的形式現(xiàn)。優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的化合物在試劑盒中提供。這種試劑盒一般含有劑量形式的活性化合物用于施用。劑量形式含有足夠數(shù)量的活性化合物， 從而當施用給受試者時可以獲得期望的效果。因而，優(yōu)選的是，藥物包裝包含與相關的劑量方案相應的一定數(shù)量的 劑量單位。因而，在一個實施方式中，所述藥物包裝包含藥物組合物，所 述藥物組合物包含以上定義的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接 受的載體、運載體和/或賦形劑，所述包裝包含1到7個劑量單位，從而具有用于一天或多天的劑量單位，或包含7到21個劑量單位，或其倍數(shù)，從而具有用于一周的施用或幾周的施用的劑量單位。所述劑量單位可以是如上述定義的。藥物包裝可以是用于氣管內(nèi)、支 氣管內(nèi)或肺泡內(nèi)施用的任何適合的形式。在優(yōu)選的實施方式中，所述包裝 是小瓶、安瓿、管、.泡罩包裝、盒或膠嚢的形式。當所述藥物包裝包含超過一個劑量單位時，優(yōu)選的是所述藥物包裝具 有一種能將每次施用調(diào)整到僅一個劑量單位的機制。優(yōu)選的，試劑盒含有說明書，其標明劑量形式實現(xiàn)希望的效果的用途， 以及在指定的時間階段內(nèi)服用的劑型數(shù)量。因而，在一個實施方式中，所 述藥物包裝包含用于施用所述藥物組合物的說明書。實施例實施例160歲的患者患有嚴重的ARDS,根據(jù)胸放射照相術判斷不透明區(qū)主要 集中在右肺。使用溶于20 ml生理鹽水中的單次劑量5 mg活化的 drotrecogin-a (Xigris)經(jīng)由支氣管鏡在右下肺葉支氣管中進行支氣管肺泡 灌洗(BAL)。沒有觀察到明顯的副作用以及氣道出血。第二天，在用BAL 治療的右下肺葉中渾濁在某種程度上得到澄清。另一方面，如Pa02/Fi02比 率所監(jiān)測的，單次劑量APC沒有改善氣體交換。實施例2患Mb何杰金氏淋巴瘤(Mb. Hodgkin)的11歲男孩于2003年首先用 化療治療。在2005年記錄到復發(fā)，此時他用放射治療和自體骨髓移植(BMT ) 治療。在收入ICU前進行的肺部活檢顯示沒有肺部移植物抗宿主疾病 (GvHD)的跡象。沒有淋巴瘤浸潤的病征。BMT后9天，因急性肺功能不全(ALI)和連續(xù)高燒伴有敗血癥被收入ICU。首先使用廣譜的經(jīng)驗性抗 生素治療。在第4天，氧容量進一步降低，盡管有高的PEEP, Pa02/Fi02 比率仍< 200。胸片顯示位于肺野所有4個象限的雙側(cè)彌散性浸潤。超聲心 動圖顯示沒有心臟旁路或瓣膜功能不全，心肌功能正常。沒有檢測到其他 器官功能障礙?；颊呋加袉纹鞴俟δ苷系K，伴有嚴重ARDS。支氣管肺泡灌 洗(BAL)沒有假絲酵母屬的種、曲霉屬、病毒或細菌。根據(jù)機構審查委 員會(IRB)的決定，經(jīng)由噴霧器(Aeroneb )以5 mgx3的劑量開始使用 活化的蛋白C (活化的Drotrecogin-a )的吸入療法。在12小時后3個劑量 之后，胸片上的浸潤被明顯地降低；伴隨地，動脈血氧飽和度從85%提高 到95%,而Fi02二1.0。在任何時候沒有嚴重的副作用，例如，APC吸入期 間或之后的氣道出血。在APC的吸入治療開始后24小時，患者由于右心室 衰竭，即急性的肺原性心臟病死于循環(huán)衰竭。
權利要求
1. 一種治療或預防人受試者中氣道中、特別是肺泡或支氣管肺泡間隙中血管外血纖蛋白沉積的方法，包括通過氣管內(nèi)、支氣管內(nèi)或肺泡內(nèi)施用的方式經(jīng)由氣道向所述受試者施用人活化的蛋白C或其生物學活性衍生物。
2. 權利要求1的方法，其中所述血纖蛋白沉積由炎癥性肺部疾病引起。
3. 權利要求2的方法，其中所述炎癥性肺部疾病選自以下組成的組 ALI、 ARDS、肺炎、急性支氣管肺泡疾病、慢性支氣管肺泡疾病、纖維化 肺泡炎或支氣管哮喘。
4. 前述權利要求的任一項的方法，其中所述炎癥性肺部疾病與選自由 以下組成的組的病況相關直接或間接的肺部創(chuàng)傷、胰腺炎、吸入性肺炎、 敗血癥、嚴重敗血癥和/或膿毒性休克和/或藥物誘發(fā)的急性肺功能不全。
5. 前述權利要求的任一項的方法，其中所述活化的蛋白C通過活化的 蛋白C溶液的支氣管肺泡灌洗來施用。
6. 前述權利要求的任一項的方法，其中所述活化的蛋白C通過使用活 化的蛋白C溶液的盲端氣管洗涂來施用。
7. 前述權利要求的任一項的方法，其中所述活化的蛋白C通過引起活 化的蛋白C噴霧溶液的吸入來施用。
8. 前述權利要求的任一項的方法，其中所述活化的蛋白C通過引起噴 霧粉末形式的活化的蛋白C的吸入來施用。
9. 前述權利要求的任一項的方法，其中所述活化的蛋白C通過在支氣 管鏡檢期間直接應用活化的蛋白C來施用。
10. 權利要求1到9的任一項的方法，其中所述人是成年人。
11. 權利要求1到9的任一項的方法，其中所述人是兒童。
12. 前述權利要求的任一項的方法，其中所述APC以每天O.l嗎/kg-約 10mg/kg體重的量施用。
13. 權利要求1到9的任一項的方法，進一步包括向所述人受試者全身 地施用抗凝血劑作為輔助治療。
14. 權利要求13的方法，其中所述人是成年人。
15. 權利要求13的方法，其中所述人是兒童。
全文摘要
本發(fā)明提供了通過氣管內(nèi)、支氣管內(nèi)、或肺泡內(nèi)的途徑經(jīng)由氣道向受試者施用人活化的蛋白C或其生物學活性衍生物，局部治療急性和慢性血管外肺部血纖蛋白沉積和/或降低與抗凝血劑的全身性施用相關的對受試者的不希望的影響的方法。
文檔編號A61P11/00GK101262879SQ200680031062
公開日2008年9月10日 申請日期2006年6月23日 優(yōu)先權日2005年6月24日
發(fā)明者拉斯·O·厄滕塔爾 申請人:德拉格雷丘爾公司