專利名稱：：包含1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)-2,3-二氮雜萘和pH調(diào)節(jié)劑的固體藥物組合物的制作方法專利說(shuō)明包含1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮雜萘和pH調(diào)節(jié)劑的固體藥物組合物本發(fā)明涉及固體藥物組合物，該藥物組合物包含具有pH依賴的溶解性的藥物化合物；更特別涉及包含1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮雜萘或其藥學(xué)上可接受的鹽(優(yōu)選琥珀酸鹽)(下文中稱為“治療劑”)的藥物組合物。所述治療劑(藥物)在文獻(xiàn)中是廣為熟知的；它的結(jié)構(gòu)和制備例如描述在WO98/35958或U.S.專利6258812中，將它們?cè)诖艘氡旧暾?qǐng)中作為參考。治療劑1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮雜萘琥珀酸鹽還稱為“PTK”或“PTK787”或“PTK/ZK”或“PTK787/ZK222584”。所述治療劑是有效的具有口服活性的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，它通過(guò)直接結(jié)合至VEGF受體的ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)信號(hào)傳導(dǎo)。該治療劑縮小微脈管系統(tǒng)且抑制原發(fā)性腫瘤的生長(zhǎng)并抑制轉(zhuǎn)移，并用于治療與血管生成失調(diào)有關(guān)的疾病，尤其是腫瘤疾病(實(shí)體瘤)，例如乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌(尤其是小細(xì)胞肺癌)和前列腺癌。所述治療劑是弱堿性藥物化合物，其沿著胃腸道表現(xiàn)出顯著的pH依賴的溶解性。該治療劑在低pH可很好地溶解(pH1；80g/L)，例如在空腹的胃的酸性環(huán)境中；但是在較高生理pH溶解性顯著較低(pH7；7.1×10-4g/L)，例如在小腸的吸收位置處。因此，當(dāng)該治療劑由胃的酸性環(huán)境經(jīng)過(guò)上胃腸道(如小腸)的較高pH環(huán)境時(shí)，它易于從溶液中沉淀。但是，因?yàn)樵撝委焺┰谛∧c中的滲透性很好，所以溶出是該部分胃腸道的吸收的限速步驟。胃腸道的pH也可能變化，例如根據(jù)患者是處于進(jìn)食后狀態(tài)還是處于空腹?fàn)顟B(tài)、應(yīng)用某種藥物或某種醫(yī)療條件。因此，此類(lèi)藥物的口服給藥可能導(dǎo)致受試者間或受試者內(nèi)的高變化性。雖然已經(jīng)對(duì)改善藥物組合物(含有具有pH依賴的溶解性的藥物)的藥物釋放的各種方法進(jìn)行了討論，但是包含所述治療劑且能夠致使減少受試者間或受試者內(nèi)的變化性并增加生物利用度的藥物組合物是為所需的。令人驚奇地是，本發(fā)明人確定了包含所述治療劑和pH調(diào)節(jié)劑的改良的藥物組合物。將藥物組合物內(nèi)部的微環(huán)境pH調(diào)至更加酸性的條件，使得在該治療劑溶解性降低的pH條件下，藥物溶解度和藥物溶出度均提高。此外，可降低受試者間和受試者內(nèi)的變化性。pH改變的范圍和持續(xù)時(shí)間取決于引入的pH調(diào)節(jié)劑和所用聚合物的理化性質(zhì)。一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，該藥物組合物包含(i)治療劑；(ii)pH調(diào)節(jié)劑。另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，該藥物組合物包含(i)治療劑；(ii)pH調(diào)節(jié)劑；(iii)聚合物。另一方面，本發(fā)明提供了治療劑和賦形劑(藥物組合物)在制備治療患有與血管生成失調(diào)有關(guān)的疾病的患者的藥物中的用途。另一方面，本發(fā)明提供了口服給予治療劑的方法，例如用于治療與血管生成失調(diào)有關(guān)的疾病，所述方法包括將根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物口服給藥至需要治療劑治療的患者，優(yōu)選每天給藥一次。通過(guò)參考下面的說(shuō)明書(shū)、權(quán)利要求和附圖，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將更好地理解和評(píng)價(jià)本發(fā)明的上述和其它特征、優(yōu)點(diǎn)和主題。附圖舉例說(shuō)明了本發(fā)明的示例性實(shí)施方案，將其引入本說(shuō)明書(shū)并構(gòu)成本說(shuō)明書(shū)的一部分。圖1顯示富馬酸對(duì)骨架片的藥物釋放的影響-體外研究，使用根據(jù)實(shí)施例3、4和5的制劑。圖2顯示富馬酸對(duì)骨架小片的藥物釋放的影響-體外研究，使用根據(jù)實(shí)施例3和5的制劑。圖3顯示富馬酸對(duì)藥物釋放的影響-體內(nèi)研究A＝根據(jù)實(shí)施例5的不含富馬酸的骨架片；A-FA＝根據(jù)實(shí)施例3的含有富馬酸的骨架片；B＝根據(jù)實(shí)施例5的不含富馬酸的骨架小片；B-FA＝根據(jù)實(shí)施例3的含有富馬酸的骨架小片。圖4顯示通過(guò)引入富馬酸降低AUC(0-24h)的變化性A＝根據(jù)實(shí)施例5的不含富馬酸的骨架片；A-FA＝根據(jù)實(shí)施例3的含有富馬酸的骨架片；B＝根據(jù)實(shí)施例5的不含富馬酸的骨架小片；B-FA＝根據(jù)實(shí)施例3的含有富馬酸的骨架小片。發(fā)明詳述如文中所用，術(shù)語(yǔ)“pH調(diào)節(jié)劑”指能夠釋放氫離子的有機(jī)或無(wú)機(jī)物質(zhì)(酸)，例如有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或酸性聚合物，例如卡波姆，或潛在酸，并且是藥學(xué)上可接受的。潛在酸是在水存在下可水解為游離酸的化合物，例如葡糖酸-δ-內(nèi)酯。具體來(lái)講，pH調(diào)節(jié)劑可以含有pKa為1-7、優(yōu)選2-6.5或更優(yōu)選2.5-5.5的酸性基團(tuán)。當(dāng)文中提及pKa值時(shí)，通常認(rèn)為它們是在25℃在水中測(cè)定的pKa值。對(duì)于在持續(xù)釋放的藥物組合物中使用而言，具有相對(duì)較差水溶性的pH調(diào)節(jié)劑是優(yōu)選的，例如溶解度小于5％(g/100ml水)，并取決于預(yù)期的作用持續(xù)時(shí)間，該時(shí)間通常為1-24小時(shí)，優(yōu)選3-16小時(shí)。用固體酸或其藥學(xué)上可接受的鹽作為pH調(diào)節(jié)劑對(duì)制備根據(jù)本發(fā)明的組合物而言是特別方便的，所述組合物以固體劑型形式存在。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，pH調(diào)節(jié)劑為有機(jī)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸包含一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)，特別是包含選自羧酸和磺酸基團(tuán)的酸性基團(tuán)的化合物，特別是在環(huán)境溫度下為固體并且具有2個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)的那些。此外，增加或減少酸性官能團(tuán)的酸性的官能團(tuán)可以存在于分子中，如羥基基團(tuán)或氨基基團(tuán)。具體的水溶性有機(jī)酸包括選自單、二或多元羧酸和單、二或三磺酸的水溶性或水難溶性有機(jī)酸，優(yōu)選在室溫下是固體的那些。具體的固體水溶性羧酸包括例如脂肪族單或多羧酸，例如含有1-20個(gè)碳原子、特別是2-6個(gè)碳原子的那些，更特別是含有4-6個(gè)、尤其是4個(gè)碳原子的二或三羧酸，任何上述酸可以為飽和的或不飽和的或者可以具有支鏈的或非支鏈的碳原子鏈。適當(dāng)?shù)墓腆w水溶性脂肪族單羧酸的示例包括山梨酸(2，4-己二烯酸)。適當(dāng)?shù)墓腆w水溶性脂肪族二羧酸包括己二酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、馬來(lái)酸或富馬酸。所述脂肪族羧酸可以任選被一個(gè)或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))基團(tuán)取代，所述基團(tuán)可以是相同或不同的，其選自例如羧基、氨基或羥基。適當(dāng)?shù)娜〈墓腆w水溶性脂肪族羧酸包括例如羥基取代的脂肪族單羧酸，例如葡糖酸、固體形式的乳酸、羥乙酸或抗壞血酸；羥基取代的脂肪族二羧酸，例如蘋(píng)果酸、酒石酸、丙醇二酸(羥基丙二酸)或粘酸(半乳糖二酸)；羥基二取代的脂肪族三羧酸，例如檸檬酸；或帶有酸性側(cè)鏈的氨基酸，例如谷氨酸或天冬氨酸。適當(dāng)?shù)姆甲弭人岚ê兄炼?0個(gè)碳原子的水溶性芳基羧酸。適當(dāng)?shù)姆蓟人岚蓟鶊F(tuán)，例如帶有一個(gè)或多個(gè)羧基基團(tuán)(例如1、2或3個(gè)羧基基團(tuán))的苯基或萘基基團(tuán)。該芳基基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))基團(tuán)取代，所述基團(tuán)可以是相同或不同的，其選自羥基、(1-4C)烷氧基(例如甲氧基)和磺?；＿m當(dāng)?shù)姆蓟人岬氖纠ɡ绫郊姿帷⑧彵蕉姿?、間苯二酸、對(duì)苯二酸或偏苯三酸(1，2，4-苯三甲酸)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，pH調(diào)節(jié)劑為聚合的有機(jī)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述聚合物的骨架可以是線性的或分支的或其混合物。聚合物的骨架或分支另外可以通過(guò)適當(dāng)?shù)倪B接體(linker)交聯(lián)。適當(dāng)?shù)木酆纤岚瑤в兴嵝曰鶊F(tuán)的線性骨架或帶有酸性基團(tuán)的分支骨架或其混合物。適當(dāng)?shù)木酆纤崂鐬楹铣傻慕宦?lián)的丙烯酸的高分子量聚合物(如Carbopol71G)或與例如二乙烯基苯交聯(lián)的甲基丙烯酸聚合物(例如AmberliteIRP-64)。另外適當(dāng)?shù)木酆纤崾呛Ｔ逅?。pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選選自有機(jī)酸、酸性聚合物和潛在酸。更優(yōu)選的pH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、富馬酸、琥珀酸、琥珀酸酐、己二酸和馬來(lái)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括兩種或多種酸和/或鹽的混合物。最優(yōu)選富馬酸作pH調(diào)節(jié)劑。還最優(yōu)選琥珀酸或琥珀酸酐作pH調(diào)節(jié)劑。尤其優(yōu)選的是富馬酸。富馬酸的pKa約為3，更具體地，在25℃為3.03。此外，可以存在位于聚合物骨架或分支上的增加或減少酸性官能團(tuán)的酸性的官能團(tuán)，如羥基基團(tuán)或氨基基團(tuán)。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，在藥物組合物中pH調(diào)節(jié)劑與酸性藥物化合物的重量/重量比為0.005∶1或更大，優(yōu)選為0.01∶1至10∶1、更優(yōu)選0.025∶1至2∶1、極更優(yōu)選0.5∶1至2∶1、最優(yōu)選約1∶1。如文中所用，術(shù)語(yǔ)“聚合物”指選自下列物質(zhì)的聚合物纖維素衍生物[例如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素K100LV、K4M；羥丙基甲基纖維素K15M)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素(如乙基纖維素100)、醋酸纖維素(如醋酸纖維素CA-398-10NF)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、丁酸纖維素、硝酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯]；丙烯?；苌颷如聚丙烯酸酯、交聯(lián)聚丙烯酸酯]、甲基丙烯酸(methycrylic)共聚物、烯類(lèi)聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯)和它的市售商標(biāo)名為Kollidon的混合物、聚乙二醇類(lèi)、聚酐類(lèi)、多糖類(lèi)(如黃原膠、黃原酸膠)、半乳甘露聚糖、果膠和藻酸鹽。另外，所述聚合物也可以發(fā)揮pH調(diào)節(jié)劑的功能。優(yōu)選的聚合物為羥丙基甲基纖維素。在本發(fā)明的某些示例性實(shí)施方案中，所述藥物組合物可以包含在藥物組合物中通常可以發(fā)現(xiàn)的其它賦形劑，此類(lèi)賦形劑的示例包括但不限于填充劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、抗氧化劑、抗微生物劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、矯味劑、甜味劑和其它成分，如在藥物賦形劑手冊(cè)(HandbookofPharmaceuticalExcipients)Rowe等人，編者，第四版，PharmaceuticalPress(2003)中所述，將該文獻(xiàn)在此引入作為參考。除填充劑和/或粘合劑外的其它賦形劑可以占藥物組合物總重的約0.05-11％，例如占組合物總重的約0.5至約3.5％?？寡趸瘎?、抗微生物劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑或防腐劑通常最多可占藥物組合物總重的約0.05-1％。甜味劑或矯味劑通常最多占藥物組合物總重的約2.5％或5％。潤(rùn)滑劑通常最多占藥物組合物總重的約0.5％-3％，優(yōu)選約1％。如文中所用，“潤(rùn)滑劑”的示例包括但不限于硬脂酸鎂、滑石粉、氫化蓖麻油、glycerylbehaptate、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、環(huán)氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、油酸鈉、硬脂富馬酸鈉、DL-亮氨酸、膠體二氧化硅(collidalsilica)和本領(lǐng)域中公知的其它潤(rùn)滑劑。如文中所用，“填充劑”的示例包括但不限于乳糖(其可以是無(wú)水或水合形式的)、糖、淀粉(例如玉米、小麥、玉蜀黍、馬鈴薯)、改性淀粉(例如淀粉水解物或預(yù)膠化淀粉)、甘露醇、山梨醇、海藻糖、麥芽糖、無(wú)水葡萄糖(glucoseanhydrate)；無(wú)機(jī)鹽(例如碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸氫鈣、磷酸鹽、硫酸鈣)、微晶纖維素、纖維素衍生物。如文中所用，“助滑劑”的示例包括但不限于Aerosil200或滑石粉。如文中所用，“粘合劑”的示例包括但不限于羥丙基甲基纖維素(HPMC)，例如具有低表觀粘度的HMPC，例如對(duì)于2％(重量)水溶液而言在20℃測(cè)得低于100cps，例如低于50cps、優(yōu)選低于20cps，例如HPMC3cps，其從信越(Shin-Etsu)公司商業(yè)可得并稱為603，對(duì)于本發(fā)明組合物而言其它適合的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，如PVPK30或PVPK12，其從巴斯夫(BASF)公司商業(yè)可得且商標(biāo)名為抗氧化劑的示例包括但不限于抗壞血酸和它的衍生物、生育酚和其衍生物、丁基羥基茴香醚和丁基羥基甲苯。維生素E為α-生育酚，它是特別有價(jià)值的。本發(fā)明的劑型可以廣泛實(shí)現(xiàn)。為了討論而不是限制的目的，根據(jù)設(shè)計(jì)和操作原理可以將下文中的許多實(shí)施方案分為三類(lèi)。1.下面描述的第一類(lèi)劑型包括但不限于緩釋的親水溶脹、侵蝕、分散或溶解的整體(monolithic)骨架片或壓制包衣骨架片(所有或部分量的酸包含在片芯中)或多微粒骨架體系如小片、顆?；蛐⊥?。2.第二類(lèi)劑型包括包衣的緩釋多微粒體系，其中藥物的釋放通常由膜調(diào)節(jié)，例如包衣的小片、小丸、顆粒或小珠，包括使用所述酸晶體作為起始片芯(startercores)的那些。與整體體系相比，由于多微粒足夠小以致能被排空通過(guò)幽門(mén)，所以它們具有平均胃排空較快并不大依賴營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的優(yōu)點(diǎn)。多微?？蓱?yīng)用于許多制劑。例如，可以將它們填裝進(jìn)膠囊殼中或用作袋裝劑或者可以將它們壓制成片劑。當(dāng)組合物以片劑形式存在時(shí)，優(yōu)選為能夠在口腔、胃或小腸中崩解或溶解，給出緩釋包衣多微粒的片劑。3.第三類(lèi)劑型包含兩種或多種多微粒的混合物，所述兩種或多種多微粒例如為速釋(IR)和緩釋(MR)多微?；蛘呔哂?種或多種不同緩釋模式的多微粒，可以將所述混合物裝入膠囊殼中或用作袋裝劑或壓制進(jìn)片劑中。一旦將所述劑型給藥，此類(lèi)體系的總的藥物釋放的特征將由不同單獨(dú)釋放單位的比例和它們的特定藥物釋放模式所決定。4.第四類(lèi)劑型包括包含IR層和MR層或具有不同釋放模式的2MR層的雙層片劑。在另一實(shí)施方案中，還包括由兩層外部的MR層和一內(nèi)層(純凈的酸；或純凈的酸和填充劑)制成的三層片劑。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)的一種或多種單獨(dú)的特定釋放單位的劑型可另外用腸溶聚合物包衣，該聚合物可在藥物到達(dá)小腸前阻止其從固體劑型中溶出。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，使用底衣將腸溶衣與包含pH調(diào)節(jié)劑的骨架分隔開(kāi)。腸溶衣(％終重)包含例如●2-40％腸溶衣聚合物(如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(即得自信越公司(ShinEtsu)的HP50、HP55)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(即得自信越(ShinEtsu)的AqoatH、M、L型)、甲基丙烯酸-乙基丙烯酸(acylic)共聚物(甲基丙烯酸共聚物，USP)(即得自羅姆制藥(Pharma)的EudragitL、S、L100-55、L30D；得自卡樂(lè)康(Colorcon)的Acryl-Eze；得自巴斯夫(BASF)的KollicoatMAE30DP)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(即得自FMC生物高分子(FMCBiopolymer)的AquacoatCPD或得自伊斯曼柯達(dá)(EastmanKodak)的Polymer)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(Polyvinylacetatephthalate)(Sureteric，卡樂(lè)康(Colorcon))●0-15％的用于底衣(在片芯和腸溶衣之間的隔離衣)的聚合物羥丙基甲基纖維素(Pharmacoat603或606)、乙基纖維素(即AquacoatECD，F(xiàn)MC生物高分子(FMCBiopolymer)；Surelease，卡樂(lè)康(Colorcon))和/或其混合物(乙基纖維素∶HPMC＝1∶1至1∶10)、聚乙烯醇(OpadryIIHP，85F型，卡樂(lè)康(Colorcon))●0-10％增塑劑(三醋酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、PEG4000、PEG6000、PEG8000、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、乙?；鶛幟仕崛阴サ?●0-15％抗粘劑(Aerosil200、Syloid244FP、滑石粉、單硬脂酸甘油酯等)●有機(jī)溶劑或其含有或不含部分水(乙醇、丙酮、異丙醇)的混合物或適量的水，其用來(lái)溶解或分散制備包衣溶液的包衣聚合物和賦形劑●0-0.5％氫氧化鈉，其用于聚合物(用于腸溶衣水混懸液的)(即EudragitL100-55)的再分散下面的實(shí)施例是用于舉例說(shuō)明的，而不是用于限制文中所述的本發(fā)明的范圍。實(shí)施例僅用于提出實(shí)施本發(fā)明的方法。在每個(gè)實(shí)施例中所用的成分的量用組合物重量的百分?jǐn)?shù)表示，將其列在位于各自描述后的各自的表格中。實(shí)施例1.緩釋親水溶脹、侵蝕、分散或溶解的整體骨架片或如小片、小丸或顆粒的多微粒體系1.1制劑成分和含量范圍●1-80％治療劑●1-60％pH調(diào)節(jié)劑(如檸檬酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、馬來(lái)酸)●10-60％水溶性和水不溶性聚合物(如MethocelK100M、MethocelK4M、MethocelK100LV或其混合物；KollidonSR)●0-2％Aerosil200●0-2％硬脂酸鎂●任選另外的片劑賦形劑，例如填充劑(3-65％、優(yōu)選4-55％)，如乳糖；和粘合劑(0.5-5％、優(yōu)選2-3％)，如HPMC3cps1.2用于片劑(包括小片劑和壓制包衣片劑)的顆粒的制備將活性成分、pH調(diào)節(jié)劑、聚合物和任何其它片劑賦形劑混合，并用水或有機(jī)溶劑濕法制粒。將干燥的顆粒例如1)過(guò)篩通過(guò)800μm的篩網(wǎng)，并填裝進(jìn)膠囊或藥袋(sachet)中，或2)過(guò)篩通過(guò)800μm的篩網(wǎng)，并壓制成整體骨架片(包括壓制包衣片劑)，或3)過(guò)篩通過(guò)400μm的篩網(wǎng)，并壓制成小片劑。為了壓片的目的，加入包含Aerosil和硬脂酸鎂的外相并充分混合。將混合物壓制成如直徑為5-12mm的整體骨架片中或如直徑為1.7-2mm的小片。1.3小丸的制備在另一實(shí)施方案中，通過(guò)擠壓并接著滾圓將所述聚合物、pH調(diào)節(jié)劑和任何輔助劑(優(yōu)選纖維素、纖維素衍生物和乳糖)加工成小丸。本發(fā)明的另一主題是通過(guò)直接成丸(pelletization)制備小丸的方法。在該情況中，將起始物質(zhì)與粘合劑溶液(濕法制粒)或熔化的添加劑(如脂肪)混合并加工成小丸。本發(fā)明的另一主題是通過(guò)噴霧干燥或噴霧固化制備小丸的方法。本發(fā)明的另一主題是通過(guò)旋轉(zhuǎn)制粒制備小丸的方法。1.4包含壓制包衣片劑的外層的骨架片和骨架小片(含有或不含腸溶衣)的組成制備重量為250±5mg(10mm)的片劑。將制備的250±5mg的小片(1-2mm)裝入膠囊中顆粒的組成小丸的組成所述酸完全包含在內(nèi)部片芯或者部分包含在片芯中且部分包含在外層中的壓制包衣片劑對(duì)于制備包含所述酸的內(nèi)部的片芯而言，由與潤(rùn)滑劑混合的純凈酸(例如純凈的琥珀酸)，通過(guò)手動(dòng)填充進(jìn)單沖壓片機(jī)(EK0，Korsch，德國(guó))的模具中，制備片劑。在另一實(shí)施方案中，該內(nèi)部的片芯由混有潤(rùn)滑劑的顆粒壓制而成，所述顆粒由酸和填充劑(水溶的或水不溶的，優(yōu)選水不溶的)制備。根據(jù)上面所述的方法(1.2和1.4)制備外層的骨架顆粒，但是也可以只包含藥物和聚合物，而不含任何酸。對(duì)于壓制包衣片劑而言，將片芯放置在外層的中心(例如，將外層的顆粒填充到模具中，以形成粉床，在被其它外層顆粒包被前，將該片芯放置在粉床的中心)，并且施加壓力。由包含作為外層的琥珀酸和包含在片芯中的琥珀酸的骨架顆粒制備的壓制包衣片劑的組成實(shí)施例13重量％％外層PTK787(125mg)167.5mg31.321.3MethocelK100LV250.0mg46.731.8乳糖一水合物20.0mg3.72.5琥珀酸85mgmg15.910.8硬脂酸鎂7.5mg1.41.0Aerosil5.0mg0.90.6535.0mg100.0內(nèi)部片芯琥珀酸250.0mg31.8總計(jì)785.0mg100.01.5腸溶衣和底衣的制備隔離衣由HPMC(4-8％)、增塑劑(0-3％)和抗粘劑(0-3％)的水溶液制備?？梢砸?∶10最高至1∶1(乙基纖維素HPMC)的量加入AquacoatECD或Surelease(乙基纖維素水分散體)，以改善底衣的隔離效果。根據(jù)片劑的大小，所用底衣的總量為2-15％(更優(yōu)選大片劑4-10％、小片劑/小丸8-15％)。對(duì)于有效的底衣而言，可以使用占片芯重量的2-10％的聚乙烯醇(OpadryIIHP)。此外，HPMC底衣可以由乙醇/丙酮1∶1的有機(jī)混懸液(每份溶劑約6-10％聚合物)包衣，而不使用任何其它添加劑。在有機(jī)腸溶衣溶液的情況中，將腸溶衣聚合物和增塑劑溶解于有機(jī)溶劑后，將抗粘劑分散。就由水分散體包衣而言，增塑劑溶解或很好地分散在水中，然后將抗粘劑分散，最后加入重構(gòu)的混懸液(即Aqoat或EudragitL100-55)或商業(yè)可得的聚合物水分散體(EudragitL30D、Acryl-Aze、KollicoatMAE30D)。在生產(chǎn)溫度為28-50℃下，用鍋式包衣機(jī)或流化床包衣機(jī)(根據(jù)或不根據(jù)Wurster原理的)進(jìn)行包衣，包衣層為2-45％(對(duì)大片劑而言，更優(yōu)選約10-25％；對(duì)小型片(smalltablets)/小片(minitablet)而言，更優(yōu)選20-40％)。底衣層2-15％(更優(yōu)選，大片劑4-10％；小片/小丸8-15％)/腸溶衣層5-40％(更優(yōu)選，大片劑8-20％；小片/小丸15-30％)。該層取決于片的大小，以保證在人工胃液或0.1NHCL溶液(根據(jù)PhEur.或USP)中有1-3小時(shí)的腸耐受(entericresistance)。另外，在胃耐受實(shí)驗(yàn)期間，應(yīng)當(dāng)將片芯的溶脹降到最小程度。2.緩釋包衣多微粒體系(如小片、小丸、顆?；蛐≈?2.1多微粒體系的制備2.1.1顆粒和小片的制備將活性成分、pH調(diào)節(jié)劑和任何其它片劑賦形劑混合，并用水或有機(jī)溶劑濕法制粒。將干燥的顆粒例如過(guò)篩通過(guò)800μm篩網(wǎng)，用于制備顆粒；或過(guò)篩通過(guò)400μm的篩網(wǎng)，并壓制成小片。為了壓制目的，加入包含Aerosil和硬脂酸鎂的外相成分并充分混合。將混合物壓制成直徑例如為1.7-2mm的小片。最終將得到的顆粒和小片用如下所述的使用聚合物的包衣組分(coatingformulation)(即擴(kuò)散包衣(diffusioncoat)、帶有額外的腸溶衣的擴(kuò)散包衣、包含腸溶聚合物的擴(kuò)散包衣)中的一種進(jìn)行包衣。小片的組成顆粒的組成2.1.2小丸的制備在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)在行星式混合機(jī)中混合藥物、pH調(diào)節(jié)劑、微晶纖維素(即AvicelPH101)和乳糖制備干燥的混合物。加入純凈水，以得到濕塊，接著使用適當(dāng)尺寸的篩子將濕塊擠出。將擠出物在滾圓機(jī)(spheroniser)中滾圓，充分干燥并過(guò)篩以選擇適當(dāng)?shù)某叽?，獲得速釋的小丸。如在1.3下提到的任何其它形成小丸的方法也是可用的。最后將得到的小丸用如下所述的使用聚合物的包衣組分(即擴(kuò)散包衣、帶有額外的腸溶衣的擴(kuò)散包衣、包含腸溶聚合物的擴(kuò)散包衣)中的一種進(jìn)行包衣。然后將包衣的小丸裝進(jìn)膠囊或藥袋中。此外，可以將速釋和緩釋的小丸裝入同一膠囊或藥袋中，將它們作為組合產(chǎn)品使用。小丸的組成(量以％給出)＊在加工期間除去。2.1.3基于可溶的和不溶的non-pareil種子(seeds)以及圓形pH調(diào)節(jié)劑起始片芯以及藥物顆粒的小珠的制備2.1.3.1在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)混合，將藥物、pH調(diào)節(jié)劑和如下所述的其余制劑成分溶解在所選介質(zhì)中制備藥物溶液。將Non-pareil種子(即無(wú)藥物的片芯)加進(jìn)Wurster流化床包衣機(jī)中并使其流化。然后將先前制備的藥物溶液噴射至種子上，直到藥物溶液耗盡，得到速釋的小珠。將該小珠在相同條件下干燥5分鐘。將得到的小珠再加至Wurster流化床包衣機(jī)中，最后用如下的包衣組分(即擴(kuò)散包衣、帶有額外的腸溶衣的擴(kuò)散包衣、包含腸溶聚合物的擴(kuò)散包衣)的包衣成分的水分散體或有機(jī)溶液進(jìn)行包衣，得到緩釋小珠。然后可以將包衣小珠裝進(jìn)膠囊或藥袋中。此外，可以將速釋和緩釋的小珠裝入同一膠囊或藥袋中，將它們作為組合產(chǎn)品使用。應(yīng)用于1000gnon-pareil種子上的小珠組成(量以％給出)富馬酸1-60％PTK78720-70％Pharmacoat10-50％2.1.3.2在第二個(gè)實(shí)施方案中，將non-pareil種子加至Wurster流化床包衣機(jī)中。在流化后，將如制劑A的藥物層溶液噴射，有效地將藥物溶液涂到種子上。持續(xù)噴射直到藥物層溶液耗盡。然后可以將包含羥丙基甲基纖維素(OpadryTMclear)溶于純凈水的溶液的保護(hù)層噴射到種子上。持續(xù)噴射直到HPMC溶液耗盡。然后將如制劑B的有機(jī)酸和HPMC溶液噴射至種子上。在相同的條件下將小珠干燥5分鐘，得到速釋的小珠。另外，可將羥丙基甲基纖維素(OpadryTM)的純凈水的溶液噴射至種子上。將得到的小珠再加至Wurster流化床包衣機(jī)中，最后用如下的包衣組分(即擴(kuò)散包衣、帶有額外的腸溶衣的擴(kuò)散包衣、包含腸溶聚合物的擴(kuò)散包衣)的包衣成分的水分散體或有機(jī)溶液進(jìn)行包衣，得到緩釋的小珠。最后將羥丙基甲基纖維素(OpadryTM)的純凈水的溶液噴射至種子上。將小珠在相同條件下干燥5分鐘，得到緩釋的小珠。然后將包衣的小珠裝進(jìn)膠囊或藥袋中。另外，可以通過(guò)將速釋和緩釋小珠裝入同一膠囊或藥袋中，將它們作為組合產(chǎn)品使用(比較3.3)。應(yīng)用于1000gnon-pareil種子上的小珠組成(量以％給出)實(shí)施例18制劑A(量以％給出)PTK78780％60％40％羥丙基甲基纖維素(MethocelE50LV)18％36％54％聚乙二醇(PEG400)2％4％6％乙醇/水(70∶30)適量＊適量＊適量＊制劑B(量以％給出)富馬酸80％60％40％羥丙基甲基纖維素(MethocelE50LV)18％36％54％聚乙二醇(PEG400)2％4％6％乙醇/水(70∶30)適量＊適量＊適量＊＊在加工過(guò)程中除去2.1.3.3在第三個(gè)實(shí)施方案中，將non-pareil種子加入到Wurster流化床包衣機(jī)中。流化后，將如制劑B(參見(jiàn)第二實(shí)施方案)的包含pH調(diào)節(jié)劑和HPMC的溶液噴射，有效地將藥物溶液涂到種子上。持續(xù)噴射直到pH調(diào)節(jié)劑層溶液耗盡。然后可以將包含羥丙基甲基纖維素(OpadryTMclear)的純凈水的溶液的保護(hù)層噴射到種子上。持續(xù)噴射直到HPMC溶液耗盡。然后，將如制劑A(參見(jiàn)第二實(shí)施方案)的藥物溶液噴射至種子上。持續(xù)噴射直到藥物層溶液耗盡。在相同的條件下將小珠干燥5分鐘，得到速釋的小珠。另外，可將羥丙基甲基纖維素(OpadryTM)的純凈水的溶液噴射至種子上。得到的小珠再加至Wurster流化床包衣機(jī)中，最后用如下的包衣組分(即擴(kuò)散包衣、帶有額外的腸溶衣的擴(kuò)散包衣、包含腸溶聚合物的擴(kuò)散包衣)的包衣成分的水分散體或有機(jī)溶液進(jìn)行包衣，得到緩釋的小珠。最后將羥丙基甲基纖維素(OpadryTM)的純凈水的溶液噴射至種子上。將小珠在相同條件下干燥5分鐘，得到緩釋的小珠。然后可以將包衣小珠裝進(jìn)膠囊或藥袋中。另外，通過(guò)將速釋和緩釋小珠裝入同一膠囊或藥袋中，可以將它們作為組合產(chǎn)品使用。2.1.3.4在第四個(gè)實(shí)施方案中，在適當(dāng)容器中，將醇聚合物溶液(例如包含PVP)均勻噴射至平均直徑例如為0.3-1mm的pH調(diào)節(jié)劑的圓形起始片芯上，并且再與藥物和pH調(diào)節(jié)劑的混合物混合，直到小珠可再次自由滾動(dòng)。干燥后，重復(fù)該操作，直到達(dá)到所需的藥物總量。然而，還可以將藥物溶解或混懸在粘著溶液中，并且將該溶液或混懸液均勻施用至起始片芯上。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ㄕ持芤?，例如淀粉糊、糖漿和明膠溶液、瓜耳膠(guarrubber)、纖維素醚(例如HEC、HPMC)或PVP。在起始片芯中的酸可以與藥物中混合的酸不同。尤其適于起始片芯的是那些大體具有球形形狀的酸，例如酒石酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸、抗壞血酸。2.1.3.5在第五個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及方法，其中通過(guò)分層施用至藥物中(分層法)，將聚合物包衣、pH調(diào)節(jié)劑和輔助劑加工成小珠。2.2擴(kuò)散包衣組成2.2.1包衣成分和含量范圍●1-20％的用于擴(kuò)散包衣的聚合物，例如乙基纖維素(AquacoatECD，F(xiàn)MC生物高分子(FMCBiopolymer)；Surelease，卡樂(lè)康(Colorcon))、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯/EudragitRL、EudragitRS●0-20％作為致孔劑的水溶性聚合物，即羥丙基甲基纖維素3、6cps(Pharmacoat603、606，信越(Shin-Etsu))、聚乙二醇(PEG2000-PEG8000)●0-15％用于底衣(在片芯和腸溶衣間的隔離衣)的聚合物羥丙基甲基纖維(Pharmacoat603或606)、乙基纖維素(即AquacoatECD，F(xiàn)MC生物高分子(FMCBiopolymer)；Surelease，卡樂(lè)康(Colorcon))和/或其混合物(乙基纖維素∶HMPC＝1∶1最多至1∶10)、聚乙烯醇(OpadryIIHP，85F型，卡樂(lè)康(Colorcon))●0-20％作為致孔劑的腸溶衣聚合物(可用的聚合物的清單，參見(jiàn)上面)●0-10％增塑劑(甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、PEG4000、PEG6000、PEG8000、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯(Dibuthylsebacate)、乙?；鶛幟仕崛阴サ?●0-15％抗粘劑(Aerosil200、Syloid244FP、滑石粉、單硬脂酸甘油酯等)●有機(jī)溶劑或其含有或不含部分水(乙醇、丙酮或異丙醇)的混合物或適量水，其用來(lái)溶解或分散用于制備包衣溶液的包衣聚合物和賦形劑2.2.2基于丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯聚合物的包衣用于擴(kuò)散包衣的聚合物是水混懸液或有機(jī)溶液中的比例為1∶1最多至9∶1的EudragitRS/RL混合物。適當(dāng)?shù)脑鏊軇檎及路稚Ⅲw(5-20％)的1-30％的檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三乙酸酯。EudragitRS可以與作為致孔劑的腸溶衣聚合物(如醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、TypeAqoat中的M(MF)或H(HF)型)在有機(jī)溶液或水分散體中混合，或與羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(即HP50、HP55)在有機(jī)溶液中混合。腸溶致孔劑抑制藥物在胃中的酸性環(huán)境下釋放。腸溶致孔劑在pH＞5.5的腸液中溶解后，由于固體劑型內(nèi)部的低的微環(huán)境pH，藥物將均勻溶解。因此，預(yù)期受試者內(nèi)和受試者間變化性較低。包衣層占片芯重量的5-30％、最可能為7-15％、如10％。EudragitRS和腸溶致孔劑的比例可以在95∶5最多至50∶50之間變化，以適應(yīng)釋放模式。2.2.3基于乙基纖維素的包衣(+致孔劑)基于乙基纖維素的擴(kuò)散包衣的釋藥速度可以被包衣層厚度(包衣的量)和/或親水包衣化合物(如增塑劑(檸檬酸三乙酯、PEG4000、PEG4000)或色素類(lèi)/抗粘劑(如膠體二氧化硅、Syloid244FP)的量或致孔聚合物的加入控制。羥丙基甲基纖維素是公知的致孔劑，它與用于有機(jī)包衣溶液的乙基纖維素組合使用或與AquacoatECD分散體(乙基纖維素的30％水分散體)組合使用。乙基纖維素和致孔劑的比例可以在95∶5和50∶50之間變化。腸溶聚合物，如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP50)或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(aqoat)，也是適當(dāng)?shù)脑谒嵝晕钢幸种扑幬镝尫挪⒃趐H＞5.5的腸液中控制藥物釋放的致孔劑。HP50可以與乙基纖維素組合，以5-50％的有機(jī)溶液進(jìn)行包衣。所用的包衣層占片芯重量的5-30％，取決于核心小丸或小片的大小和體積。2.3擴(kuò)散包衣在多微粒體系中的應(yīng)用在生產(chǎn)溫度為28-45℃下，將應(yīng)用于多微粒制劑(小片、小丸、顆粒、小珠)的擴(kuò)散包衣在根據(jù)Wurster原理的流化床設(shè)備中或在Hüttlin型設(shè)備(turbojet)中進(jìn)行包衣。預(yù)設(shè)在包衣1-5小時(shí)后在40℃(Eudragit)、-60℃(Aquacoat)下，在盤(pán)式干燥器或流化床設(shè)備中處理(調(diào)和(temper))來(lái)自水分散體的包衣。最終劑型可以是用多微粒制劑填充的條形包裝(stickpack)或硬膠囊，或者可以是可自由給出包衣多微粒小丸的崩解片劑。在有機(jī)溶液的情況下，增塑劑和聚合物溶解在有機(jī)溶劑混合物中，最后將抗粘劑分散。對(duì)于水分散體而言，將增塑劑溶解在水中，將抗粘劑用勻漿器很好地分散。最后，將預(yù)制的聚合物分散體(如商業(yè)可得的)或預(yù)分散在水中的聚合物，加入到增塑劑-抗粘劑-水混合物中，并在噴射前攪拌一段時(shí)間。3.速釋多微粒和緩釋多微粒的混合物3.1IR和MR小丸的組合產(chǎn)品可以將根據(jù)2.1.2.(小丸的制備)中所述的方法制備的速釋和緩釋小丸裝入同一膠囊或藥袋中，從而將它們作為組合產(chǎn)品使用。為了討論而不是限制的目的，許多所述組合產(chǎn)品可以包含10-90％在速釋制劑中的藥物和10-90％在緩釋制劑中的藥物(90/10、80/20、70/30、60/40、50/50、40/60、30/70、20/80、10/90)。此外，根據(jù)2.1.2中所述的方法制備的速釋小丸和根據(jù)1.3中所述的方法制備的緩釋小丸可以作為組合產(chǎn)品使用。3.2IR和MR顆粒和小片的組合產(chǎn)品可以將根據(jù)2.1.1(顆粒和小片的制備)中所述的方法制備的速釋和緩釋顆?；蛐∑b入同一膠囊或藥袋中，從而將它們作為組合產(chǎn)品使用。為了討論而不是限制的目的，許多所述組合產(chǎn)品可以包含10-90％在速釋制劑中的藥物和10-90％在緩釋制劑中的藥物(90/10、80/20、70/30、60/40、50/50、40/60、30/70、20/80、10/90)。此外，根據(jù)2.1.1中所述的方法制備的速釋顆?；蛐∑透鶕?jù)1.2中所述的方法制備的緩釋顆粒或小片可以作為組合產(chǎn)品使用。3.3IR和MR小珠的組合產(chǎn)品可以將根據(jù)2.1.3(小珠的制備)中所述的方法制備的速釋和緩釋小珠裝入同一膠囊或藥袋中，從而將它們作為組合產(chǎn)品使用。為了討論而不是限制的目的，許多所述組合產(chǎn)品可以包含10-90％在速釋制劑中的藥物和10-90％在緩釋制劑中的藥物(90/10、80/20、70/30、60/40、50/50、40/60、30/70、20/80、10/90)。此外，通過(guò)將根據(jù)2.1.3.1和2.1.3.2中所述的方法制備的緩釋小珠加入到Wurster流化床包衣機(jī)中，可以將它們進(jìn)一步加工，并另外用預(yù)先制備的藥物溶液包衣(將該藥物溶液噴射至種子上直到耗盡)。將該小珠在相同的條件下干燥5分鐘。另外，可以將羥丙基甲基纖維素(OpadryTM)的純凈水的溶液噴射至種子上，作為保護(hù)層。此類(lèi)劑型一旦給藥后，藥物的外部IR部分將在胃中的低pH下完全溶解，而內(nèi)部MR部分將在小腸中從pH-控制體系中完全擴(kuò)散。4包含速釋層和緩釋層或兩個(gè)不同緩釋模式的緩釋層的雙層片劑雙層片劑如下制備將第一層顆粒填充進(jìn)模具中，接著用單沖壓片機(jī)將第一層顆粒輕微壓緊。然后，將第二層顆粒組合物填充到輕微壓制片劑的上方，并施加壓力，以制備雙層片劑。實(shí)施例19包含IR層和MR層的雙層片劑組分重量％第一層MRPTK787(125mg)167.5mg23.1MethocelK100LV125.0mg17.2富馬酸125.0mg17.2乳糖一水合物20.0mg2.8硬脂酸鎂7.5mg1.0Aerosil5.0mg0.7450.0mg第二層IRPTK787(125mg)167.5mg23.1乳糖一水合物88.0mg12.1羥丙甲纖維素7.0mg1.0交聯(lián)羧甲纖維素鈉7.5mg1.0硬脂酸鎂5.0mg0.7275.0mg總計(jì)725.0mg100.0實(shí)施例20包含IR層和MR層的雙層片劑組分重量％第一層MRPTK787(125mg)167.5mg26.3MethocelK100LV125.0mg19.6富馬酸37.5mg5.9乳糖一水合物20.0mg3.1硬脂酸鎂7.5mg1.2Aerosil5.0mg0.8362.5mg第二層IRPTK787(125mg)167.5mg26.3乳糖一水合物88.0mg13.8羥丙甲纖維素7.0mg1.1交聯(lián)羧甲纖維素鈉7.5mg1.2硬脂酸鎂5.0mg0.8275.0mg總計(jì)637.5mg100.05.體外溶出度研究用USPI籃裝置(SotaxA7)進(jìn)行骨架片的溶出度研究。用1000ml磷酸鹽緩沖液(pH6.8，SDS0.2％w/V)在37℃和100rpm的轉(zhuǎn)速下，一式三份進(jìn)行溶出度試驗(yàn)。除了改用USPII槳裝置(SotaxA7)進(jìn)行溶出度研究外，采用相同條件對(duì)小片進(jìn)行評(píng)測(cè)。以預(yù)設(shè)的時(shí)間間隔，從溶出介質(zhì)中取出樣品，過(guò)濾通過(guò)0.45μm膜濾器并用分光光度測(cè)量法分析。加入等量的新制緩沖液，以保持溶出液體積恒定。引入富馬酸作為pH調(diào)節(jié)劑顯著增加PTK787在pH6.8時(shí)的釋放；結(jié)果6小時(shí)后幾乎釋放了全部藥物(圖1)與該數(shù)據(jù)相一致，引入了富馬酸的骨架片的藥物釋放在pH6.8時(shí)顯著增加(圖2)。6.體內(nèi)吸收研究用六條空腹過(guò)夜(約20小時(shí))的雄性比格(beagle)狗進(jìn)行該研究。在第一次給藥前，比格狗的體重為9.35至13.35kg。我們采用分為骨架片模塊(block)和骨架小片模塊的雙模塊交叉研究設(shè)計(jì)。在(小)片劑給藥前30分鐘，將用5％葡萄糖溶液1∶1稀釋的鹽酸雷尼替丁溶液(50mg/5ml)在2分鐘內(nèi)通過(guò)緩慢推注進(jìn)行靜脈注射。兩粒片劑或用小片填裝的兩粒膠囊(100mgPTK787/狗)口服給至咽喉深處，隨后用塑料注射器強(qiáng)飼20ml水進(jìn)行沖洗。在將片劑制劑給藥后4小時(shí)，為狗提供300g小球狀(pellets)的標(biāo)準(zhǔn)狗糧。在整個(gè)期間允許自由飲用水。在給藥前(t＝0)和給藥后0.25、0.50、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10和24小時(shí)，從頭靜脈收集2ml血液樣品至肝素化的注射器中。在4℃下離心10分鐘后獲得血漿。用HPLCMS/MS法測(cè)定血漿中的藥物濃度。pH調(diào)節(jié)劑的引入顯著提高骨架片和骨架小片中的PTK787的體外和體內(nèi)性能。在整體骨架片的情況中，由于富馬酸的存在，AUC(0-24h)大約增加5倍，而在小片情況中，可以觀察到由于pH-調(diào)節(jié)劑致使平均AUC(0-24h)水平增加8倍(p＜0.001)(圖3)。另外，根據(jù)變異系數(shù)可知(p＜0.001)，pH調(diào)節(jié)劑的引入顯著地減少狗間的變化性(圖4)。下表總結(jié)了由整體片劑和小片得到的平均藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。血清濃度和藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)A＝根據(jù)實(shí)施例5的不含富馬酸的骨架片；A-FA＝根據(jù)實(shí)施例3的含有富馬酸的骨架片；B＝根據(jù)實(shí)施例5的不含富馬酸的骨架小片；B-FA＝根據(jù)實(shí)施例3的含有富馬酸的骨架小片。權(quán)利要求1.固體藥物組合物，該藥物組合物包含(i)1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮雜萘(治療劑)或其藥學(xué)上可接受的鹽；(ii)pH調(diào)節(jié)劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，該藥物組合物包含(i)1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮雜萘(治療劑)或其藥學(xué)上可接受的鹽；(ii)pH調(diào)節(jié)劑；(iii)聚合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物組合物，該藥物組合物包含1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮雜萘琥珀酸鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中pH調(diào)節(jié)劑是能夠釋放氫離子且是藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)化學(xué)物質(zhì)。5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中pH調(diào)節(jié)劑選自有機(jī)酸、酸性聚合物和潛在酸。6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中pH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、富馬酸、琥珀酸、琥珀酸酐、己二酸、天冬氨酸、谷氨酸和馬來(lái)酸。7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中pH調(diào)節(jié)劑為富馬酸。8.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中pH調(diào)節(jié)劑為琥珀酸或琥珀酸酐。9.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中pH調(diào)節(jié)劑為包含帶有酸性基團(tuán)的線性骨架的或帶有酸性基團(tuán)的分支骨架或其混合物的聚合有機(jī)酸。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中pH調(diào)節(jié)劑與治療劑的重量/重量比為0.01∶1至10∶1。11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中pH調(diào)節(jié)劑與治療劑的重量/重量比為0.5∶1至2∶1。12.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中pH調(diào)節(jié)劑與治療劑的重量/重量比約為1∶1。13.權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)中所定義的治療劑和賦形劑在制備治療患有與血管生成失調(diào)有關(guān)的疾病的患者的藥物中的用途。14.口服給予治療劑的方法，例如用于治療與血管生成失調(diào)相關(guān)的疾病，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的藥物組合物口服給藥至需要治療劑治療的患者。全文摘要本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含pH依賴的藥物化合物1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮雜萘和pH調(diào)節(jié)劑。文檔編號(hào)A61K31/502GK101287452SQ200680030276公開(kāi)日2008年10月15日申請(qǐng)日期2006年8月21日優(yōu)先權(quán)日2005年8月22日發(fā)明者D·貝克爾,N·洛賈,B·勒克爾,A·克拉默,S·西普,A·里斯申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司