專利名稱：：能夠與金屬離子配合的多齒氮雜配體及其在診斷和治療中的應(yīng)用的制作方法能夠與金屬離子配合的多齒氮雜配體及其在診斷和治療中的應(yīng)用本申請要求屬于2004年1月15日提交的懸而未決的U.S.S.N.10/484，111的部分繼續(xù)的U.S.S.N.11/165，793的利益并且要求2004年1月15日提交的懸而未決的U.S.S.N.10/484,111的優(yōu)先權(quán)，而U.S.S.N.10/484,111為2002年7月10日提交的懸而未決的國際申請?zhí)枮镻CT/EP02/07658的國家階段申請，該國家階段申請要求2001年7月17日提交的懸而未決的意大利申請?zhí)朚I2001A001518的優(yōu)先權(quán)，將所有這些文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。本發(fā)明涉及能夠配合金屬離子，特別是順磁離子的新的氮雜配體和相應(yīng)的配合物作為造影劑在磁共振成像(MRI)中的應(yīng)用。許多順磁金屬離子與環(huán)和無環(huán)氮雜配體的配合物在MRI診斷技術(shù)中稱4乍造影劑(，H口，參見TheChemistryofContrastAgentsinMedicalMagneticResonanceImaging,MerbachA.E.和TothE.編輯，JohnWileyandsons,Chichester,2001:CaravanP.等Chem.Rev.1999，99，2293-2352和US4，885，363;US4，916，246;US5，132，409;US6,149,890)。這些配合物中的某些(Gd-DTPA，Gd-DOTA，Gd-HPD03A,等)已經(jīng)在市場上銷售。最廣泛應(yīng)用于MRI診斷的順磁金屬離子在過渡金屬和鑭系元素中。就鑭系元素而言，注意力基本上集中在Gd(III)離子上，既因其為高順磁體(7個(gè)未配對電子)，又因其在電子弛豫方面的有利性能。該金屬在哺乳動物中不具有任何生理功能并且其作為游離離子的給藥甚至在低劑量(10-20Minol/Kg)下也具有強(qiáng)烈毒性。由于這一原因，所以使用與具有高度熱力學(xué)和動力學(xué)穩(wěn)定性的鑭系元素離子形成螯合物的配體是必不可少的。這意味著螯合配體應(yīng)表現(xiàn)出對與生理離子相反的相關(guān)順磁離子的高水平親和力和選擇性。此外，該配體應(yīng)表現(xiàn)出合適的藥代動力學(xué)特性(分泌，與血漿蛋白結(jié)合，代謝慣性等)和最佳弛豫性能，即該參數(shù)值應(yīng)當(dāng)并且保持較高，與周圍環(huán)境，特別是生理陰離子和pH改變的存在無關(guān)，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一類新型配體，它們形成尤其在穩(wěn)定性和弛豫性方面具有特別有利特性的配合物。弛豫性(i7^)為順磁配合物的內(nèi)在特性，其可表征它們增加鄰位質(zhì)子的核磁弛豫速率的能力。高弛豫速率確保影像中對比度增加，這使得能夠在短時(shí)間期限內(nèi)獲得生理學(xué)信息，其在圖像質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)成本兩個(gè)方面的優(yōu)勢顯而易見。Gd(III)配合物的弛豫性為與金屬離子內(nèi)配位層的水分子數(shù)(《)直接相關(guān)的特性。如上所述，用于磁共振成像(MRI)的造影劑主要由Gd(III)離子的穩(wěn)定配合物所代表，其絕大部分基于八齒配體以確保高度熱力學(xué)穩(wěn)定性。然而，這種選擇暗示著僅有一個(gè)水分子可以進(jìn)入配位數(shù)為9的Gd(III)離子的內(nèi)配位層(TheChemistryofContrastAgentsinMedicalMagneticResonanceImaging,MerbachA.E.和TothE.編輯，JohnWileyandsons,Chichester,2001)。對觀察到的(包含順磁配合物的水溶液中的水質(zhì)子的)弛豫速率的另外的貢獻(xiàn)來源于配位水的分子與剩余溶劑的分子之間的交換。特別地，觀察到的弛豫速率增加與和內(nèi)配位層的順磁中心配位的水分子的質(zhì)子的滯留時(shí)間(tM)反向相關(guān)。在快速交換條件下獲得較高的弛豫性。本發(fā)明的配體形成配合物，其較高的起始弛豫性與在內(nèi)配位層中存在兩個(gè)水分子以及與同時(shí)存在的有利"值一致。本發(fā)明的配體具有下式(I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>^為氫、任選被一個(gè)或多個(gè)羧基取代的d-C2。烷基、C3-C,。環(huán)烷基、C4-C2。環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基或兩個(gè)^基團(tuán)彼此形成直鏈或環(huán)C2-C10亞烷基或鄰位-二取代的亞芳基；112為氫、羧基或選自C廣C2。烷基、C廣d。環(huán)烷基、C廣C2。環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、帶有酸性部分的基團(tuán)和帶有氨基部分的基團(tuán)的任選取代的基團(tuán)，所述任選取代的基團(tuán)各自可以進(jìn)一步任選被能夠與能夠和生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的合適的分子結(jié)合的官能基取代；R3，R4和R5可以相同或不同，其為氫、羧基或選自d-C2。烷基、C3-C10環(huán)烷基、C廣C2。環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、帶有酸性部分的基團(tuán)和帶有氨基部分的基團(tuán)的任選取代的基團(tuán)，所述任選取代的基團(tuán)各自可以進(jìn)一步任選被能夠與能夠和生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的合適的分子結(jié)合的官能基取代；FG可以相同或不同，其為羧基、-03112或-10}(0)011基團(tuán)，其中R為氫或選自d-C2。烷基、C廣d。環(huán)烷基、C廣C2。環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、帶有酸性部分的基團(tuán)和帶有氨基部分的基團(tuán)的任選取代的基團(tuán)，其各自可以進(jìn)一步任選被能夠與合適的分子結(jié)合的官能基取代，所述的合適的分子能夠與生理相同發(fā)生相互作用。上述定義中的取代基為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的并且通過實(shí)施例中所列的本發(fā)明化合物來例示。上述化合物可以帶有一種或多種酸(或具有酸性部分的基團(tuán))或胺類(或具有氨基部分的基團(tuán))。因此，應(yīng)理解并且在本發(fā)明范圍內(nèi)的是這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)可以被一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基保護(hù)。當(dāng)酸或胺被"保護(hù)"時(shí)，其含義為該基團(tuán)為被修飾形式以便在被保護(hù)部位排除不需要的副反應(yīng)。考慮到本領(lǐng)域技術(shù)人員的水平并且參照、才示〉焦教科書，諸:ft口Greene等，尸rofecf/FeCroi/;^//70r^s//c5>/3^es/V(NewYork:Wiley，1991)，可以從本申請中識別用于本發(fā)明化合物的合適的保護(hù)基。保護(hù)基的實(shí)例包括叔丁基、叔丁氧羰基(Boc)、節(jié)氧羰基(Cbz)、芴基甲氧羰基(Fmoc)和三氯乙氧羰基(Troc)作為羧基保護(hù)基和四氯-鄰苯二甲酰基(TCP)、鄰苯二甲?；?、六氫吡啶羧酸(Pic-0H)、Boc、C0CF3和Cbz作為胺保護(hù)基。此外，保護(hù)基是本領(lǐng)域眾所周知的并且其目錄并不意味著對本發(fā)明范圍的限制。應(yīng)理解任何合適的保護(hù)基均屬于本發(fā)明的范圍。允許與靶向分子或能夠與生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的其它分子結(jié)合的官能基均為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。這類基團(tuán)包括例如羧酸、胺類、醛類、烷基卣、烷基馬來酰亞胺類、硫氫基、羥基等。特別優(yōu)選的是羧酸和胺類。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(I)的化合物與順磁或放射性金屬離子，特別是與具有20-31,39，42，43，44，49和57-83的原子數(shù)的金屬元素的二-三價(jià)離子的螯合物及其與生理學(xué)相容性堿或酸形成的鹽。對用于用作MRI造影劑的診斷而言特別優(yōu)選的是與順磁離子，諸如Fe(2+)，F(xiàn)e(3+)，Cu(2+),Cr(3+)，Gd(3+)，Eu(3+)，Dy(3+),La(3+)，Yb(3+)，Mn(2+)，Mn(3+),Co(2+),Ni(2+)，Pr(3+)，Nd(3+)，Sm(3+)，Gd(3+)，Tb(3+)，Ho(3+)和Er(3+)的配合物，且特別是釓配合物。另一方面，為了用于放療或放射診斷術(shù)，優(yōu)選的配合物為那些與203Pb，"Ga，68Ga，72As,mIn，113In，9°Y，97Ru，62Cu，"Cu，52Fe，52raMn，140La，175Yb，153Sm，166Ho，149Pm，177Lu，142Pr,159Gd,212Bi，47Sc，149Pm，67Cu，mAg，199Au，161Tb，51Cr，167Tm，141Ce，168Yb，88Y,165Dy，166Dy，97Ru，103Ru，186Re，，Re，99mTc，211Bi,212Bi，213Bi，214Bi,1Q5Rh，，Pd，117mSn，…Sn和199Au的配合物及其氧化物和氮化物。可基于所需治療或診斷應(yīng)用來確定金屬的選擇。例如，為了診斷目的(例如為了診斷和監(jiān)測例如在原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移灶中的治療進(jìn)展)，優(yōu)選的放射性核素包括"Cu、"Ga和111111,尤其優(yōu)選的是111111。為了治療目的(例如，為了對與前列腺、乳腺、肺等癌癥相關(guān)的原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移灶提供放療)，優(yōu)選的放射性核素包括"Cu，9°Y，1D5Rh，mIn，117mSn，149Pm，153Sm，161Tb，166Dy，166Ho，175Yb，177Lu，m/188Re和199Au,特別優(yōu)選的是177Lu和9°Y。當(dāng)配體具有成鹽功能時(shí)，本發(fā)明的螯合物還可以為鹽的形式?？梢赃m宜用于使本發(fā)明配合物成鹽的無機(jī)堿的優(yōu)選陽離子包括堿金屬或堿土金屬離子，諸如鉀、鈉、鉀、鎂。優(yōu)選的有機(jī)堿的陽離子特別包括伯，仲和叔胺類，諸如乙醇胺、二乙醇胺、嗎啉、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、N，N-二甲基葡糖胺的陽離子?？梢赃m宜用于使本發(fā)明配合物成鹽的無機(jī)酸的優(yōu)選陰離子包括卣代酸的離子，諸如氯化物、溴化物、碘化物或其它離子諸如硫酸根。優(yōu)選的有機(jī)酸的陰離子包括常用于制藥技術(shù)以便使堿性物質(zhì)成鹽的酸的陰離子，諸如乙酸根、琥珀酸根、檸檬酸根、富馬酸根、馬來酸根、草酸根。優(yōu)選的氨基酸的陽離子和陰離子包括例如牛磺酸、甘氨酸、賴氨酸精氨酸或鳥氨酸的陰離子或天冬氨酸和谷氨酸的陰離子。d-C2。烷基為直鏈或支鏈基團(tuán)并且優(yōu)選為d-Ce基團(tuán)，更優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基。C3-d。環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其又任選地在環(huán)的位置之一上被如上所述的烷基所取代。CrC2。環(huán)烷基烷基優(yōu)選為環(huán)丙基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基。芳基優(yōu)選為苯基或被1-5個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同，選自羥基、C「C2烷氧基、鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、羧基、氨基、C廣C2烷基-或二烷氨基；或被1-3個(gè)取代基以不同的方式取代的烷基，所述的取代基諸如羥基、d-C2烷氧基、鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、羧基、氨基、C廣C2烷基-或二烷氨基。鄰位-二取代的亞芳基優(yōu)選為如上所示的任選取代的1，2-亞苯基。被羧基取代的d-C2。烷基優(yōu)選為羧基曱基。FG優(yōu)選為羧基。R,優(yōu)選為甲基、如上所定義的烷基、芳基或芳烷基，它們均任選被官能基，諸如任選被保護(hù)的羧基、氨基、甲?；?、羥基或巰基取代，所述官能團(tuán)可以用作與其它化合物的結(jié)合位點(diǎn)，但不會干擾分子的結(jié)構(gòu)完整性。^優(yōu)選為氫。^優(yōu)選為氫或甲基。Rs優(yōu)選為氫。式(I)的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中兩個(gè)l基團(tuán)一起形成亞烷基，特別是亞乙基或亞丙基，優(yōu)選亞乙基，或環(huán)亞烷基，而其它基團(tuán)如對通式(I)所定義或具有如上所示的優(yōu)選含義。在備選的實(shí)施方案中，式(I)的兩種化合物可以通過其112取代基彼此形成二聚體。這類化合物的一個(gè)實(shí)例如下文實(shí)施例10中所示?？梢酝ㄟ^如實(shí)施例10中經(jīng)由112直接連接式(I)的兩種化合物或通過在112上的烷基羧基或烷基胺基與相應(yīng)的二胺或二酸形成酰胺鍵制備二聚體。這種手段可以通過具有用于連接R2的烷基酸或烷基胺的多胺或多酸而普遍用于制備多聚體。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解由式(I)的化合物制備二聚體或多聚體的酰胺鍵形成步驟可以被烷基化、?；?、酯化或還原氨基化方法取代。還可以任選用連接基團(tuán)取代多胺或多酸以便粑向肽或抗體。在分子中添加兩種或多種Gd-螯合物至少通過累加方式來增加弛豫性?？梢允褂靡环N方法制備化合物(I)，其中Ri為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或芳基，該方法包括a)使化合物(n)與和胺(ni)甲醛反應(yīng)，其中R2如上述所定義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R,如上述所定義，從而得到式(IV)的化合物;b)將化合物(IV)的硝基還原成氨基而得到式(V)的化合物使式(V)的化合物與鹵代乙酸酯類或曱基取代的鹵代乙酸酯類反應(yīng)而得到化合物(VI)其中l(wèi)為C「C6烷基，且隨后水解成化合物(I)，或使化合物(V)與曱醛和磷酸或式RP(0H)2的化合物反應(yīng)，其中R如上所定義，從而得到相應(yīng)的化合物(I),其中FG為-P03H2或RP(0)OH。使用一種方法獲得式(I)的化合物，其中兩個(gè)R:基團(tuán)一起形成亞烷基，該方法包括a)使化合物(II)與甲醛或伯脂族醛和式(VII)的二胺反應(yīng)，Bz—NHzHNH—BzV||其中l(wèi)如上述所定義并且Bz為爺基或氨基-保護(hù)基，從而得到式(VIII)的化合物b)例如，通過催化氫化從化合物(VIII)還原硝基并且除去節(jié)基而得到式(IX)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中R6如上所定義，或使(IX)與甲醛或伯脂族醛和磷酸或式RP(0H)2的化合物反應(yīng)，其中R如上所定義，從而得到相應(yīng)的化合物(I)，其中FG為-POA或RP(O)OH;d)將羧基酯基團(tuán)水解成化合物(I),其中R,基團(tuán)一起形成亞烷基?？梢酝ㄟ^下列步驟獲得式(I)的化合物，其中既存在羧酸基團(tuán)又存在膦酸基團(tuán)適當(dāng)改變以上報(bào)道的反應(yīng)順序，在預(yù)先脫保護(hù)的式(VIII)的化合物上引入羧基甲基或膦酰基甲基，例如，首先通過與卣代乙酸酯類反應(yīng)，隨后還原硝基并且進(jìn)一步如上所述與甲酪和H3P03或RP(0H)2反應(yīng)或反之亦然。同樣按照該操作步驟可以制備式(I)的化合物，其中環(huán)氮原子上的FG基團(tuán)不同于存在于環(huán)外氨基上的FG基團(tuán)。被保護(hù)和未被保護(hù)形式的式(IX)的胺類是新穎的并且作為中間體為本發(fā)明的另一個(gè)目的。本發(fā)明的化合物可以進(jìn)一步與一種或多種能夠與生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的合適的分子結(jié)合。其有用的實(shí)例為膽汁酸、肽、蛋白質(zhì)、c)使(IX)與卣代乙酸酯類反應(yīng)而得到化合物(X)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>激素、寡核苷酸、抗生素、抗體、酶、生長因子等。能夠與生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的分子也稱作靶向部分。靶向部分為對特定位點(diǎn)具有結(jié)合親和力或具有特異性代謝功能的任何分子。靶向部分或多個(gè)靶向部分使本發(fā)明的化合物定向于合適的位點(diǎn)或牽涉及到反應(yīng)中的化合物，其中出現(xiàn)所需的診斷或治療活性。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，靶向部分可以為肽、其等效物、衍生物或類似物，其作為與特定位點(diǎn)結(jié)合的配體起作用。在另一個(gè)典型的實(shí)施方案中，靶向部分可以為酶或與酶結(jié)合的分子。在另一個(gè)典型的實(shí)施方案中，耙向部分可以為抗生素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，靶向部分可以為與所關(guān)注的位點(diǎn)，諸如，例如所需受體結(jié)合的抗體或其片段。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，靶向部分(或多個(gè)靶向部分)包含與所關(guān)注的受體或酶結(jié)合的肽。例如，靶向部分可以為肽激素，諸如，例如促性腺素釋放素(LHRH)，諸如在文獻(xiàn)中所述的LHRH[例如Radiometal-BindingAnaloguesofLuteinizingHormoneReleasingHormonePCT/US96/08695;PCT/US97/12084(WO98/02192)];胰島素；催產(chǎn)素(oxytosin);生長抑素；神經(jīng)激肽-l(NK-1);血管活性腸肽(VIP),包括文獻(xiàn)中所述的線性和環(huán)狀形式[例如ComparisonofCyclicandLinearAnalogsofVasoactiveIntestinalPeptide.D.R.Bolin，J.M.Cottrell，R.Garippa，N.Rinaldi，R.Senda，B.Simkio，M.0'Donnell.Peptides:Chemistry,StructureandBiologyPravinT.P.Kaumaya，和RobertsS.Hodges(編輯)。MayflowerScientificLTD.,1996，第174-175頁];胃泌素釋放肽(GRP);蛙皮素和其它已知的激素肽；及其類似物和衍生物。其它有用的靶向肽包括生長抑素類似物，例如其為蘭瑞肽(Nal-Cys-Thr-DTrp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2)、奧曲肽(Nal-Cys-Thr-DTrp-Lys-Va卜Cys-Thr-醇)和麥芽糖(Phe-Cys-Thr-DTrp-Lys-Val-Cys-Thr-醇)。這些類似物描述在文獻(xiàn)中[例如PotentSomatostatinAnalogsContainingN-terminalModifications,S.H.Kim，J.Z.Dong,T.D.Gordon,H.L.Kimball,S.C.Moreau，J.一P.Moreau，B.A.Morgan,W.A.Murphy和J.E.Taylor:Peptides:Chemistry,StructureandBiologyPravinT.P.Kaumaya，和RobertsS.Hodges(編輯)，MayflowerScientificLTD.,1996，241-243頁]。類似地，靶向與血管發(fā)生相關(guān)的受體，諸如，例如VEGF受體的肽可以用作耙向部分。這類肽的實(shí)例披露在PCT/US03/28787;USSN10/939，890;USSN09/871，974和PCT/US01/18053中，將這些文獻(xiàn)引入本文作為參考。其它有用的靶向肽包括P物質(zhì)激動劑[例如G.Bitan，G.Byk，Y.Mahriki,M.Ha訓(xùn)i，D.Halle,Z.Selinger,C.Gilon，Peptides:Chemistry,StructureandBiology,PravinT.P.Kaumaya，和RobertsS.Hodges(編輯)，MayflowerScientificLTD.，1996，第697-698頁；GProteinAntagonistsAnovelhydrophobicpeptidecompeteswithreceptorforGproteinbinding,HidehitoMukai，EisukeMunekata，TsutomuHigashijima，J.Biol.Chem.1992，267，16237-16243];NPY(Y1)[例如NovelAnaloguesofNeuropeptideYwithaPreferencefortheYl-receptor,RichardM.Soil,Michaela，C.Dinger,IngridLundell，DanLarhammer，AnnetteG.Beck-Sickinger，Eur.J.Biochem.2001，268，2828—2837;99mTc-LabeledNeuropeptideYAnaloguesasPotentialTumorImagingAgents,MichaelLanger，RobertoLaBella,ElisaGarcia-Garayoa，AnnetteG.Beck-Sickinger,BioconjugateChem.2001，12,1028-1034;NovelPeptideConjugatesforTumor-SpecificChemotherapy,MichaelLanger，F(xiàn)elixKratz，BarbaraRothen-Rutishauser,HeidiWnder1i-Allenspach，AnnetteG.Beck-Sickinger，J.Med.Chem.2001，44，1341-1348];催產(chǎn)素；內(nèi)皮縮血管肽A和內(nèi)皮縮血管肽B;緩激肽；硬膜外生長因子(EGF);白細(xì)胞介素-1[Anti-IL-lActivityofPeptideFragmentsofIL-lFamilyProteins,I.Z.Siemion，A.Kluczyk，ZbigtniewWieczorek，Peptides1998，19，373-382];和縮膽嚢素(CCK-B)[CholecystokininReceptorImagingUsinganOctapeptideDTPA-CCKAnalogueinPatientswiEur.J.NuclMed.200，27，1312-1317〗。例如，可以從下文中找到給出耙向肽的一般性綜述的文獻(xiàn)TheRoleofPeptidesandTheirReceptorsasTumorMarkers,Jean-ClaudeReubi,GastrointestinalHormonesinMedicine,第899—939頁；PeptideRadiopharmaceuticalinNuclearMedicine,D.Blok，R.I.J.Feitsma，P.Vermeij，E.J.K.Pa雨ls，Eur.J.NuclMed.1999,26，1511-1519;和RadiolabeledPeptidesandOtherLigandsforReceptorsOverexpressedinTumorCellsforImagingNeoplasms,JohnG.McAfee,RonaldD.Neumann,NuclearMedicineandBiology,1996，23，673-676(生長抑素、VIP、CCK、GRP、P物質(zhì)、甘丙肽(Galanan)、MSH、LHRH、精氨酸-加壓素、內(nèi)皮縮血管肽)。將在先段落中所有上述文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。其它乾向肽的參考文獻(xiàn)包括如下Co-expressedpeptidereceptorsinbreastcancerasamolecularbasisofinvivomultireceptortumourtargeting.JeanClaudeReubi，MathiasGugger，BeatriceWaser.Eur.J.NuclMed.2002，29，855-862，(包括NPY，GRP):Radiometal-BindingAnaloguesofLeutenizingHormoneReleasingHormonePCT/US96/08695(LHRH);PCT/US97/12084(W098/02192)(LHRH);PCT/EP90/01169(放療肽類);W091/01144(放療肽類)；和PCT/EP00/01553(用于治療和診斷腫瘤的分子)，將所有這些文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。另外，可以使用靶向肽的類似物。這些類似物包括耙向具有大于或等于靶向肽自身以及靶向肽的突變蛋白、逆向肽類和逆向-反向-肽類的親合力的所需位點(diǎn)受體的分子。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解這些類似物還可以含有修飾，這些修飾包括一種或幾種氨基酸的取代和/或缺失和/或添加，就此而言，這些修飾不會負(fù)面地改變其中所述肽類的生物活性。可以通過用其同義氨基酸取代一個(gè)或多個(gè)氨基酸進(jìn)行這些取組的成員之間取代而保護(hù)分子的生物功能的氨基酸。本文所用的同義氨基酸包括這些氨基酸的合成衍生物(諸如，例如，氨基酸的D-形式和其它合成衍生物)。還可以將氨基酸缺失或插入引入所定義的序列，只要它們不改變所述序列的生物功能。優(yōu)選這類插入或缺失應(yīng)限于1，2，3，4或5個(gè)氨基酸并且不應(yīng)除去或?qū)嶋H擾亂或替代對功能構(gòu)象而言為關(guān)鍵性的氨基酸。本文所述的肽類或多肽類的突變蛋白可以具有與本說明書中所披露的序列同源的序列，其中在一個(gè)或多個(gè)氨基酸位置上存在氨基酸取代、缺失或插入。突變蛋白可以具有至少40%，優(yōu)選至少50%,更優(yōu)選60-70%，最優(yōu)選80-90°/。的本文所述肽類的生物活性。然而，它們還可以具有大于具體例示的肽類的生物活性且由此不一定必須與例示的肽類的生物功能相同。靶向肽的類似物還包括模擬肽或假肽，它們將改變并入到了肽主鏈的酰胺鍵上，包括硫代酰胺類、亞甲胺類和E-烯烴。基于靶向肽或其具有被N-取代的肼羰基化合物取代的氨基酸語類似物中。可以通過本文披露的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的那些方法連接耙向分子。例如，靶向肽可以與連接基連接或通過N或C末端或通過連接賴氨酸的e氮，鳥氨酸的Y氮或天冬氨酸或谷氨酸的第二羧基與螯合物連接。本發(fā)明還包括使官能化Aazta-衍生物與靶向部分偶聯(lián)的偶聯(lián)條件。例如，下文的實(shí)施例4，5，6，7和15中披露了具有氨基或被保護(hù)的氨基(偶聯(lián)前脫保護(hù))的Aazta衍生物。它們可以通過方法1與T-NH2(包含氨基的乾向部分)偶聯(lián)。T-C02H(包含羧酸基團(tuán)的靶向部分)可以通過方法2與Aazta-冊2偶聯(lián)(可以使用文獻(xiàn)中已知的活化方法)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>2)1)活化T-C02H-^AaztaNH-CO-T2)Aazta-NH2下文的實(shí)施例8，9,18，22，23，24中描述了具有羧酸側(cè)鏈的Aazta衍生物。它們可以通過下示方法與包含氨基的T-NH2靼向部分偶聯(lián)。3)d活化Aazta-C02HAaztaCONH-T2)T-NH24)/C，d活化/C0NH-TAazta-AaztaC。2H2)濯\co,在下文中更充分顯示的本發(fā)明的兩個(gè)典型實(shí)施方案中，耙向分子靶向血纖蛋白或GRP(胃泌素釋放肽)受體(GRP-R)。如果乾向分子結(jié)合GRP-R，那么本發(fā)明的化合物，在用合適的金屬標(biāo)記時(shí)，可以用于使表達(dá)GRP受體的胂瘤成像或治療腫瘤，諸如，例如原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性前列腺、乳腺和肺肺瘤。如果靶向分子結(jié)合血纖蛋白，那么本發(fā)明的化合物，在用合適的金屬標(biāo)記時(shí)，可以用于使包含血纖蛋白的血塊/血栓、斑塊或腫瘤成像或治療它們。心血管疾病在世界范圍內(nèi)為主要的死亡原因。斑塊突然破裂可以導(dǎo)致中風(fēng)和心臟病發(fā)作以及死亡。使斑塊且尤其是不穩(wěn)定斑塊成像的能力是診斷成像的重要方面。這些斑塊包含可以使用肽或抗體有效耙向的血纖蛋白。血纖蛋白還存在于血栓和癌性肺瘤中。這對血纖蛋白成像提供了額外的應(yīng)用。本發(fā)明范圍內(nèi)還包括一種或多種"間隔"或"連接"基團(tuán)用于在金屬螯合物與靶向劑之間建立物理分離的應(yīng)用。間隔基或連接基的應(yīng)用更詳細(xì)地描述在Pollak等的美國專利US5，976，495中，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。連接基包括用于使本發(fā)明的螯合物與靶向部分或多個(gè)靶向部分偶聯(lián)，而不會對靶向部分的耙向功能或螯合物的診斷或治療功能產(chǎn)生不良影響的化學(xué)基團(tuán)。合適的連接基包括例如單獨(dú)的肽類(即連接在一起的氨基酸)、非肽類基團(tuán)(例如烴鏈)或氨基酸序列與非肽類間隔基的組合。其它合適的連接基包括聚乙二醇(PEG)連接基。在一個(gè)實(shí)施方案中，連接基包括L-谷氨酰胺和烴鏈或其組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，連接基包括由一系列氨基酸組成的純肽連接基(例如二甘氨酸、三甘氨酸、gly-gly-glu、gly-ser-gly等)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，連接基還可以包括烴鏈[即，R「(CH2)n-R2]，其中n為0-10,優(yōu)選n-3-9，R,為可以用作共價(jià)連接配體主鏈或形成的金屬螯合物或金屬配位主鏈的位點(diǎn)的基團(tuán)(例如，H2N-、HS-、-C00H);且R2為用于共價(jià)偶聯(lián)指定靶向肽的N-末端NH2-基團(tuán)的基團(tuán)(例如，R2為活化的C00H基團(tuán))。文獻(xiàn)中已經(jīng)充分描述了用于使配體(即螯合物)或螯合物(螯合物/與放射性核素配位的配體)與生物分子(諸如靶向部分)結(jié)合的幾種化學(xué)方法[Wilbur，1992;Parker,1990;Hermanson，1996;Frizberg等，1995]。這些方法中的一種或多種可以用于連接未配位的配體(螯合物)或放射性金屬螯合物與連接基或用于使連接基與靶向部分或其它診斷或治療部分連接。這些方法包括形成酸酐、醛、芳基異硫氰酸酯、活化酯或N-羥基琥珀酰亞胺[Wilbur,1992;Parker,1990;Hermanson,1996;Frizberg等，1995〗。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，連接基可以由如下所述的具有親電體或親核體的連接基前體形成LP1:在連接基的至少兩個(gè)位置上帶有相同親電體E1或相同親核體Nul的連接基前體；LP2:帶有親電體E1并且在連接基另一個(gè)位置上帶有不同親電體E2的連接基前體；LP3:帶有親核體Nul并且在連接基另一個(gè)位置上帶有不同親核體Nu2的連接基前體；或LP4:帶有使用親電體E1官能化的一端并且在另一端上帶有親核體Nul的連接基前體。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，連接基包含至少一種取代的膽汁酸。膽汁酸在膽汁(肝臟分泌物)中發(fā)現(xiàn)并且為帶有羥基和終止于羧基的5個(gè)碳原子側(cè)鏈的類固醇。在取代的膽汁酸中，膽汁酸的至少一個(gè)原子，諸如氫原子被另一個(gè)原子、分子或化學(xué)基團(tuán)取代。例如，取代的膽汁酸包括那些具有在7和12位上任選被氫、羥基或酮基官能基取代的3-氨基，24-羧基功能的膽汁酸。具體的取代的膽汁酸衍生物包括(3p，5p)-3-氨基膽烷-24-酸；(3|3，5(3，12oc)-3-氨基-12-羥基膽烷-24-酸；(3|3，5(3，7a，12a)-3-氨基-7，12-二羥基膽烷-24-酸；Lys-(3,6，9)-三p惡十一烷-l，11-二羰基-3，7-雙脫氧-3-氨基膽汁酸)；(3p，5p，7a)-3-氨基-7-羥基-12-氧代膽烷-24-酸；和(3p，5p，7a)-3-氨基-7-羥基膽烷-24-酸。這類連接基更具體地描述在PCT/US03/41656和2005年6月23日提交的USSN(AttorneyDocketNo.RB106CCIPUS)中，將這兩篇文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，連接基包含至少一種非-ct氨基酸。非-oc氨基酸為本領(lǐng)域中公知的并且包括那些天然存在或合成的氨基酸。優(yōu)選的非-a氨基酸包括8-氨基-3，6-二p惡辛酸；N-4-氨乙基-N-1-乙酸；和具有式NH2-(CH2CH20)n-CH2C02H或NH2-(CH2CH20)n-CH2CH2C02H的聚乙二醇衍生物，其中n=2-100。這類連接基更具體地描述在WO2004/065407和2005年6月23日提交的USSN(律師文檔號RB106CCIPUS)中，將這兩篇文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，連接基包含至少一種帶有環(huán)狀基團(tuán)的非-a氨基酸。帶有環(huán)狀基團(tuán)的非-cc氨基酸包括取代的苯基、聯(lián)苯基、環(huán)己基或其它胺和包含羧基的環(huán)脂族或雜環(huán)部分。這類實(shí)例包括4-氨基苯曱酸(下文稱作"本說明書中的Abz4")3-氨基苯甲酸4-氨甲基苯甲酸8-氨基辛酸反式-4-氨曱基環(huán)己烷羧酸4-(2-氨基乙氧基)苯甲酸六氫異煙酸2-氨基甲基苯曱酸4-氨基-3-硝基苯曱酸4-(3-羧基甲基-2-酮基-1-苯并咪唑基-哌啶6-(哌溱-l-基)-4-(3H)-查唑酮-3-乙酸(2S，5S)-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氫-吖庚因并[3，21-hi〗p引味-4-酮-2-羧酸(4S，7R)-4-氨基-6-氮雜-5-氧代-9-硫雜雙環(huán)[4.3.0〗壬烷-7-羧酸3-羧基甲基-l-苯基-l，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮N1-旅，秦乙酸N-4-氨乙基-N-l-哌溱乙酸(3S)-3-氨基-l-羧基甲基己內(nèi)酰胺(2S，6S，9)-6-氨基-2-羧基曱基-3，8-二氮雜雙環(huán)-[4，3，O]-壬烷-1，4-二酮3-氨基-3-去氧膽酸4-幾基苯甲酸4-氨基苯乙酸3-羥基-4-氨基苯曱酸3-曱基-4-氨基苯曱酸3-氯-4-氨基苯甲酸3-甲氧基-4-氨基苯甲酸6-氨基萘酸N，N，-雙(2-氨乙基)-琥珀酰胺酸這類連接基更詳細(xì)地描述在W02004/065407和2005年6月23日提交的USSN(律師文檔號RB106CCIPUS)中，將這兩篇文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考?？梢詫⒒衔?I)的配合物作為MRI造影劑或放射性藥物通過非腸道，優(yōu)選配制成無菌水溶液或混懸液給予，其pH可以在，例如6.0-8.5的范圍?？梢砸?.002-1.0摩爾的濃度給予所述的水溶液或混懸液?？梢詫⑺龅闹苿﹥龈刹⑶艺沾颂峁?，在使用前再溶解。為了進(jìn)行胃腸應(yīng)用或?qū)w腔注射，可以將這些試劑配制成包含合適的例如控制粘度用的添加劑的溶液或混懸液。為了進(jìn)行口服給藥，可以按照常用于制藥技術(shù)的制備方法配制它們，還任選配制成包衣制劑，以便獲得對胃的酸性pH的額外防護(hù)，從而抑制通常在胃液典型pH值下出現(xiàn)的螯合的金屬離子釋放。還可以按照藥物制劑中的公知技術(shù)加入其它賦形劑，諸如增甜劑和/或矯味劑。與式(I)的配體的順磁Gd(III)配合物具有特別良好的起始弛豫性，這可以解釋為在所述配合物的內(nèi)配位層中存在兩個(gè)水分子和同時(shí)存在的配位水分子的有利的快速交換率。對某些具有q=2的Gd(III)配合物(即，Gd-D03A樣系統(tǒng))而言，已經(jīng)報(bào)道了在增加溶液pH時(shí)觀察到弛豫性下降。這種下降最可能的情況是因如下這一事實(shí)所致存在于溶液中的某些陰離子，諸如羥基陰離子通過與金屬螯合物形成三元配合物而與分子竟?fàn)嶨d(III)上的配位位置，從而顯著降低了其弛豫性(S.Aime等，/.A'o/.//7org.Oe邁.，5，488-497，(2000)。當(dāng)二齒配體存在于溶液中時(shí)也觀察到了弛豫性下降。表現(xiàn)出這類性能的系統(tǒng)的特征通常在于在結(jié)合蛋白質(zhì)，諸如HAS時(shí)弛豫性有小的增強(qiáng)。這是因水分子被蛋白質(zhì)上的供體原子取代所致。相反，使用本發(fā)明實(shí)施例1的Gd(III)配合物進(jìn)行的測試十分有意義地指出本發(fā)明的配體對存在于溶液中的任何陰離子和陰離子代謝物均表現(xiàn)出極低的親和力。結(jié)果強(qiáng)烈地表明本發(fā)明配位化合物的弛豫性甚至在高濃度二齒陰離子存在下也并未"降低"。進(jìn)一步表明本發(fā)明的配體可以有利地用于制備順磁配位化合物，它們具有q=2，能夠與人血清清蛋白或其它合適的大分子結(jié)合或發(fā)生非共價(jià)相互作用，但不與所述大分子上的供體原子(例如來自天冬氨酸或谷氨酸)結(jié)合或發(fā)生相互作用，可以與Gd(III)的配位位置發(fā)生相互作用并且誘導(dǎo)可達(dá)到的弛豫性下降。最可能的情況是，在與(D03A)和相應(yīng)D03MA三甲基-衍生物比較時(shí)，配體結(jié)構(gòu)上的主要改變導(dǎo)致該配合物的性能完全不同于二齒陰離子。當(dāng)用診斷或治療用金屬標(biāo)記時(shí)，本發(fā)明的化合物還可以用于通過診斷成像、放射診斷術(shù)和放療領(lǐng)域建立的操作步驟治療和/或檢測疾病，諸如癌癥，包括腫瘤以及心血管疾病[Bushbaum，1995;Fischman等，1993;Schubiger等，1996;Lowbertz等，1994;Krenning等，1994]。這些化合物的診斷應(yīng)用可以作為使用診斷成像對存在的耙向細(xì)胞的第一線診斷篩選(諸如，例如閃爍或磁共振成像)，作為使用放射免疫導(dǎo)向手術(shù)(RIGS)領(lǐng)域中的手提式放射檢測儀器操作耙向選擇的組織的試劑，作為給予配對放療化合物前獲得劑量確定數(shù)據(jù)的方，并且作為評價(jià)作為隨時(shí)間變化的治療函數(shù)的靶向受體群的方式。本發(fā)明的化合物在治療上也是有用的。特別地，使用合適的治療放射性核素標(biāo)記的本發(fā)明化合物用于放射性同位素療法。放射性同位素療法(放療)包括給予足量的放射性標(biāo)記的化合物以便損害或破壞靶向的組織。在給予所述化合物(例如通過靜脈內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)注射)后，放射性標(biāo)記的藥物優(yōu)選定位于疾病部位(例如腫瘤組織等)。一旦定位，放射性標(biāo)記的化合物就使用在給予同位素放射性衰變過程中釋放的能量損害或破壞患病組織。正如本文所述，本發(fā)明的化合物可以與佐劑化療聯(lián)合用于放療(或與任何其它合適的治療劑聯(lián)用)。成功的放療設(shè)計(jì)包括如下幾個(gè)關(guān)鍵因素1.選擇合適的靶向基團(tuán)以便將放射性遞送至疾病部位；2.選擇釋放足夠的能量以便損害該疾病部位，但基本上不會損害相鄰的正常組織的合適的放射性核素；和3.選擇靶向基團(tuán)與放射性核素的合適的組合，但不會對該結(jié)合物定位于疾病部位的能力產(chǎn)生不良影響。就放射性金屬而言，它通常包括螯合基團(tuán)，該螯合基團(tuán)與合并了使所述螯合物與耙向基團(tuán)偶聯(lián)的放射性核素緊密配位并且影響化合物在耙組織中達(dá)到最大吸收并且在正常非-靶器官中達(dá)到最小吸收的總體生物分布。本發(fā)明的螯合物在與合適的放射性核素并且優(yōu)選與耙向基團(tuán)和連接基配合時(shí)用于放療。用于放療的本發(fā)明化合物有利地與來自稱作鑭系元素(原子數(shù)為57-71的元素)的元素類的3+金屬及其類似物(即M3+金屬，諸如釔和銦)配合。在這類中典型的放射性金屬包括同位素90-釔、111-銦、149-钷、153-釤、166-鏑、166-鈥、175-鐿和177-镥。所有這些金屬(和鑭系元素中的其它金屬)具有極為類似的化學(xué)特性，即它們保持+3氧化態(tài)并且優(yōu)選與具有硬(氧/氮)供體原子的配體，諸如本發(fā)明的螯合物配合。本發(fā)明的螯合物與游離(未結(jié)合的)放射性金屬配合并且防止其釋放入體內(nèi)。這是重要的，因?yàn)?+放射性金屬在體內(nèi)從其螯合物中解離可以導(dǎo)致》丈射性金屬在肝、骨和脾中吸收[BrechbielMW，Gansow0A，"Backbone-substitutedDTPAligandsfor9。Yradioimm畫therapy，，，Bioconj.Chem.1991:2:187-194;Li，WP，MaDS，HigginbothamC，HoffmanT，KetringAR，CutlerCS，Jurisson，SS，"Developmentofaninvitromodelforassessingtheinvivostabilityoflanthanidechelates.，，Nucl.Med.Biol.2001:28(2):145-154;KasokatT，UrichK.Arzneim.-Forsch，"Quantificationofdechelationofgadopentetatedimeglumineinrats".1992:42(6):869-76]。除非需要特異性耙向這些器官，否則這類非特異性吸收非常不需要，因?yàn)樗蓪?dǎo)致非-靶組織受到非特異性輻射，從而可能導(dǎo)致諸如因輻射骨髓而造成的造血抑制這類問題。選擇用于特定放療應(yīng)用的適當(dāng)放射性核素依賴于許多因素，包括a.物理半衰期-它應(yīng)足夠長以便能夠由放射性金屬和結(jié)合物合成和純化放療構(gòu)建體并且將該構(gòu)建體遞送至注射部位，但在注射前不會出現(xiàn)顯著放射性衰變。優(yōu)選放射性核素應(yīng)具有約0.5-8天的物理半衰期。b.從放射性核素中放射的能量-為粒子發(fā)射體(諸如a發(fā)射體、P發(fā)射體和俄歇電子發(fā)射體)的放射性核素特別有用，因?yàn)樗鼈儼l(fā)射在短距離上沉積其能量的高能粒子，由此產(chǎn)生高度定位的損害。特別優(yōu)選P發(fā)射放射性核素，因?yàn)閬碜赃@些同位素的P離子發(fā)射的能量沉積在5-約150個(gè)細(xì)胞直徑內(nèi)。由這些核素制備的放療劑能夠殺傷與其定位部位相對較近的患病細(xì)胞，但不能長距離地輸送而損害相鄰的正常組織，諸如骨髓。c.比活性(即放射性/放射性核素質(zhì)量)-特別優(yōu)選具有高比活性的放射性核素(例如發(fā)生器產(chǎn)生的90-Y、lll-In、177-Lu)。放射性核素的比活性通過其生產(chǎn)方法，用于產(chǎn)生它的具體耙標(biāo)和所述同位素的特性確定。鑭系元素和類鑭系元素中的許多包括具有使得它們適合于用作放療劑的核特性的放射性同位素，因?yàn)樗鼈儼l(fā)射P粒子。其中的某些如下表中所列。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>Pm:钷，Sm:釤，Dy:鏑，Ho:4火，Yb:鐿，Lu:镥Y:釔，In:銦用于制備放射性金屬，諸如P-發(fā)射鑭系元素放射性同位素的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的并且已經(jīng)在另外的文獻(xiàn)中描述[例如CutlerCS,SmithCJ，EhrhardtGJ.:TylerTT，JurissonSS，DeutschE."Currentandpotentialtherapeuticusesoflanthanideradioisotopes."CancerBiother.Radiopharm.2000:15(6):531-545]?？梢砸韵鄬Φ偷某杀旧a(chǎn)高產(chǎn)率的這些同位素中的許多并且可以生產(chǎn)具有接近不含載體的比活性的其中的許多(例如9°-Y、149-Pm、177-Lu)(即絕大部分原子為放射性的)。由于非放射性原子可以與其放射性類似物竟?fàn)幗Y(jié)合靶組織上的受體，所以高比活性放射性同位素的應(yīng)用是重要的，以便將盡可能高劑量的放射性遞送至靶組織?？梢詫⑴c治療放射性核素配合的治療應(yīng)用的本發(fā)明化合物定義為用作治療疾病，諸如癌癥中的第一線療法的放射性藥物，可以將本發(fā)明放療劑與佐劑化療聯(lián)用(例如與本文披露的其它治療劑之一聯(lián)用)的聯(lián)合療法，或配對治療劑的治療組成部分。配對概念指的是可以用作診斷和治療劑的單一未金屬化的化合物，這取決于為結(jié)合合適的螯合物選擇的放射性金屬。如果螯合物不能容納所需的金屬，那么可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)娜〈员闳菁{不同的金屬，同時(shí)維持藥理學(xué)特性，使得診斷化合物在體內(nèi)的性能可以用于預(yù)測放療化合物的性能。下列實(shí)施例以更詳細(xì)的方式解釋本發(fā)明。實(shí)施例11，4-雙(羧基曱基)-6-[雙(羧基曱基)氨基]-6-甲基-全氫-l，4-二a)1，4-二芐基-6-曱基-6-硝基全氫-l，4-二氮雜萆在250mL中將圓底燒瓶N,N，-二節(jié)基乙二胺二乙酸酯(18.4g，51.0mmol)和硝基乙烷(3.66mL，50.9mmol)溶于乙醇(80mL)。向該溶液中分部分加入低聚曱醛(5.00g，166.5mmol)并且回流所得混懸液。該混合物在約60。C下變均勻(低聚曱醛溶解)并且發(fā)生適度方文熱反應(yīng)。在回流狀態(tài)下3小時(shí)后，蒸發(fā)該混合物，使用Na工03水溶液溶解并且用二氯甲烷反復(fù)萃取有機(jī)產(chǎn)物。用水洗滌合并的有機(jī)物萃取物并且用Na2S04干燥。在過濾并且蒸發(fā)二氯曱烷后，通過硅膠色語法純化蠟狀殘余物。用二氯甲烷洗脫而得到純的標(biāo)題化合物(15.65g，90.6°/。)。增加洗脫液的極性(CH2Cl2/MeOH9:1)，獲得無環(huán)衍生物N，N，-二節(jié)基-N-(2-硝基丙基)乙二胺(O.350g，2.1%)。蠟樣白色固體，m.p.49.5-50。C(正己烷)H-NMR(CDC13)7.32(m，10H)，3.78(d，2H，J-13.2Hz)，3.65(d，2H，J-13.2Hz)，3.60(d，2H，J-14.1Hz)，2.96(d，2H，J=14.lHz)，2.60(m，4H)，1.35(s，3H)。13C-NMR(CDC13)139.0(s)，128.8(d),128.1(d),127.1(d)，91.5(s)，63.7(t)，氮雜萆N、63.4(t)，58.1(t)，24.2(q)。MS(CI)340(MH+)。對C2。H25N302(339.43)分析的計(jì)算值C，70.77:H，7.42:N，12.38。測定值C，70.57:H，7.60:N，12.27。b)6-氨基-6-曱基全氫-l，4-二氮雜萆向a)中獲得的化合物(6.00g，17.7mmol)在乙醇(45mL)和水(5mL)的混合物中的溶液中加入由10%鈀/活性炭組成的催化劑(l.Og)。將該混合物導(dǎo)入Parr裝置，在28大氣壓(2.84MPa)和室溫下氫化。2小時(shí)后，氫不再被吸收。通過Celite⑧過濾該反應(yīng)混合物。蒸發(fā)濾液至得到標(biāo)題化合物(2.25g，98.3%),其純度足以用于隨后的步驟，為無色油狀物形式。H-讓(CDCU2.82(m，4H)，2.63(d，2H，J=13.6Hz)，2.57(d，2H，J=13.6Hz)，1.86(bs，4H，與D20交換)，0.96(s，3H)。13C-腿(CDC13)62.2(t)，53.8(s),51.7(0，26.5(q)。MS(CI)130(M『)。對C6H15N3(129.21)分析的計(jì)算值:C，55.78:H，11.70:N，32.52。測定值C，55.56:H，11.91:N，32.29。c)1，4-雙(叔丁氧羰基甲基)-6-[雙(叔丁氧羰基甲基)-氨基]-6-曱基全氫-l，4-二氮雜萆向b)中獲得的化合物(0.909g，7.04imnol)在干乙腈(25mL)中的溶液中加入碳酸鉀粉末(6.53g，47.24mmol)和硫酸鈉(約3g)。在冷卻至0-5°C(冰浴)后，在10分鐘內(nèi)加入溴乙酸叔丁酯(4.50mL，30.45mmol)并且將該混合物在該溫度下保持15分鐘。隨后將該反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，然后冷卻至室溫，過濾出無機(jī)鹽并且在真空中蒸發(fā)濾液。通過硅膠"快速"色譜法純化所得殘余物。用正己烷/乙酸乙酯8:2洗脫而得到純的標(biāo)題化合物(3.15g，76.4%)，為無色油狀物。'H-NMR(CDCU3.68(s，4H)，3.27(s，4H)，3.03(d，2H，J-14.1Hz)，2.72(m，4H)，2.61(d，2H,J-14.1Hz)，1.44(s，36H)，1.09(s,3H)。"C-靈(CDCU172,6(s)，170.8(s)，80.6(s)，80.1(s)，66.1(t)，62.3(t)，60.6(s)，59.l(t)，51.5(t)，28.1(q)，28.O(q)，24.1(q)。MS(CI)586(MH+)。對C3。H55N308(585.78)分析的計(jì)算值C，61.51:H，9.46:N,7.17。測定值C，61.42:H，9.62:N，6.98。d)1，4-雙(羧基甲基)-6-[雙(羧基甲基)氨基]-6-甲基-全氫-1，4-二氮雜萆在50mL圓底燒瓶中將c)中獲得的酯(3.03g,5.17mmol)溶于三氟乙酸(10mL)。將縮短溶液在室溫下保持過夜，然后在真空中蒸發(fā)，加入濃HC1并且蒸發(fā)至干。使固體殘余物上AmberliteXAD1600樹脂柱(3cmIDx30cm)。用水/丙酮(100/0~>70/30)洗脫而得到純的標(biāo)題化合物(l.33g，71.1%)，為白色晶體，m.p.178-181°C(分解)(H20)。'H—NMR(D20)3.65(s，8H)，3.51(m，4H)，3.38(m，4H)，1.06(s，3H)13C-NMR(D20)175.9(s)，173.3(s)，65.7(s)，61.2(t)，61.1(t)，56.1(t),54.3(t)，19.5(q)。MS(FAB+)362(MH+)。對C14H23N308(361.35)分析的計(jì)算值C，46.53:H，6.42:N，11.63。測定值C，46.56:H，6.70:N，11.39?？梢园凑张c上述操作步驟類似的操作合成下列化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>特別地，可以制備下列配體:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>特別參見實(shí)施例8,其中詳細(xì)描述了配體C的制備。e)1，4-雙(羧基曱基曱基)-6-[雙(羥基羰基-甲基)氨基]-6-甲基全氫-1,4-二氮雜萆的Gd(III)配合物在100mL圓底燒瓶中將來自d)的配體(3.61g，lOmmol)懸浮于30mLH20中，加入INNaOH(10raL)而得到澄清溶液，向其中加AGd203(1.81g，5mmol)并且在5(TC下加熱15小時(shí)。在室溫下冷卻后，過濾該溶液并且蒸發(fā)至干而得到白色固體。對計(jì)算C14H19GdN3Na08(537.56)的分析值C，31.28:H，3.56:N，7.82:Na4.28:Gd29.25。測定值C，30.98:H,3.71:N，7.99:Na4.01:Gd29.59。該操作步驟(與本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何修改一起)可以用于使用順磁金屬，諸如釓標(biāo)記本發(fā)明的任何化合物。N，N，，-二異丙基-2-曱基-l，2,3-丙三氨基-N，N，，N，，N，，-四乙酸a)N，N，-二異丙基-2-甲基-2-硝基-1，3-丙二胺將包含異丙胺(20.6g,349mmol)的250mL圓底燒瓶在冰浴上冷卻至3-5。C年輕在約30分鐘內(nèi)加入37%曱醛水溶液(26.3mL，350mmol)，使得反應(yīng)溫度不超過10°C。在添加完成后，將該混合物攪拌15分鐘，然后分一次加入硝基乙烷(13.1g，174.5mmol)。將該混合物保持溫至室溫，然后加入Na2SO4(20g),同時(shí)攪拌至完全溶解。分離形成的兩相并且棄去下面的水層。再向有機(jī)相中加入Na2S04(20g)并且保持穩(wěn)定60小時(shí)。過濾該混合物并且用乙醚反復(fù)洗滌固體。合并濾液和洗滌液并且在真空中蒸發(fā)。在真空中蒸餾殘余物，收集在88-90。C下和3minHg中蒸餾的餾分，相當(dāng)于標(biāo)題產(chǎn)物(25.9g，68.2%)，為無色油狀物，p.eb.88-90。C(3mmHg)。H-腿(CDCU1.01(d，12H,J=6.2Hz)，1.50(bs，2H，與D20交換)，1.55(s,3H)，2.73(七重峰，2H，J=6.2Hz)，2.99(AB，4H，J=12.8Hz)。"C-醒(CDC13)實(shí)施例220.7(q)，22.8(q)，48.9(t)，52.5(d),91.9(s)。MS(CI)218(MH+)。對^。1123化02(217.31)分析的計(jì)算值C，55.27:H，10.67:N19.34。測定值C，55.11:H，10.81:N，19.39。b)N，N，，-二異丙基-2-甲基-1，2，3-丙三胺向a)中獲得的化合物(18.50g，85.1mmol)在CH3OH(100mL)中的溶液中加入在H20中的阮內(nèi)鎳50%(3.5g)。將該混合物it入Parr裝置并且在60大氣壓和室溫下氬化。在約3小時(shí)后，不再觀察到氫氣吸收。通過061"6@過濾該混合物并且用CH3OH(2xl5mL)洗滌殘余物。合并濾液和洗滌液并且蒸發(fā)。在真空中蒸餾殘余物，收集在98-100。C下和3mmHg中蒸餾的餾分，相當(dāng)于標(biāo)題產(chǎn)物(15.15g，95.0%)，為淡黃色澄清油狀物，p.eb.88-90。C(3mmHg)。'H-腿(CDC13)1.02(s，3H)，1.03(d，12H，J=6.2Hz)，1.40(bs，4H，與020交換)，2.46(AB，4H，J=11.6Hz)，2.71(七重峰，2H，J=6.2Hz)。13C-NMR(CDC13)22.9(q)，25.4(q)，49.2(t)，51.6(s)，56.9(d)。MS(CI)188(MH+)。對C。H25N3(187.33)分析的計(jì)算值C，64,12:H，13.45:N，22.43。測定值C，63.89:H，13.61:N，22.49。c)N，N，，-二異丙基-N，N，，N，，N，，-四(叔丁氧羰基曱基)-2-甲基-l，2，3-丙三胺向來自b)的三胺(1.25g，6.67mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(11.6mL，66.6mmo1)。在攪拌下和30分鐘內(nèi)滴加溴乙酸^L丁酯(5.90mL，36.5mmol)并且在冰浴上冷卻；在添加完成后，除去冰浴并且將該混合物在室溫下再保持30分鐘，然后回流15小時(shí)。此后，冷卻該混合物并且在真空中蒸發(fā)。使殘余物分配在CH2Ch與10%Na2C03水溶液之間并且用CH2C12(2x20mL)進(jìn)一步萃取水相。用Na2S04干燥有機(jī)相，過濾并且在真空中蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物(Si02，梯度己烷/Et20100/0—50/50，30mL級分)而得到純的標(biāo)題四酯(3.57g，83.0%),為淡黃色澄清油狀物。Rf(Si02，CHC13)0.70.工H-腿(CDCh)0.91(d，6H，J=6.6Hz)，0.96(d，6H，J=6.8Hz)，1.16(s，3H)，1.41(s，36H),2.57(AB，4H，J-14.3Hz)，2.87(七重峰，2H，J=6.6Hz)，3.38(s，4H)，3.52(s，4H)。13C-NMR(CDC1017.7(q),19.8(q)，19.9(q)，27.9(q)，51.2(s)，53.9(t)，54.O(t)，55.O(t)，63.l(d)，79.7(d)，80.0(s)，172.O(s)，172.9(s)。MS(EI)645，644(MH+)，530，457，343，287，231，186，160，130，112，88，70.對C34H65N308(643.91)分析的計(jì)算值C，63.42:H，10.18:N，6.53.。測定值C，63.29:H，10.33:N，6.39。d)N，N，，-二異丙基-2-甲基-1，2，3-丙三氨基-N，N，，N，，N，，-四乙酸將來自c)的酯(5.96g，9.10mmol)放入100mL圓底燒瓶并且加入濃鹽酸(20mL)。將該混合物回流7小時(shí)，然后冷卻，用H20(20mL)稀釋，用CH2C12(3x15mL)萃取。將水相蒸發(fā)至干；使殘余物從濃HCl/乙醇中重結(jié)晶而得到標(biāo)題配體，為二鹽酸鹽(4.08g，91.0%)。!H-NMR(CDC13)1.14(d，6H，J=6.3Hz)，1.17(d，6H，J=6.3Hz),1.33(s，3H)，3.21(AB，4H，J=15.1Hz)，3.57(七重峰，2H，J=6.3Hz)，3.68(s，8H)。MS(FAB+)420(MH+)，442(MNa+)，458(MK+)[對C18H33N308的計(jì)算值419.47]。對C18H33NA.2HC1(492.39)分析的計(jì)算值C，43.91:H，7.16:N，8.57。測定值C，43.66:H，7.30:N，8.41。MS(FAB+)420(MH+)，442(MNa+),458(MK+)[對C8H33N308的計(jì)算值419.47]。對C18H33N308.2HC1(492.39)分析的計(jì)算值C，43.91:H，7.16:N，8.57。測定值C，43.66:H，7.30:N，8.41。實(shí)施例3實(shí)施例1的Gd(III)配合物的穩(wěn)定性^在浙定法W/定通過使用安裝了Metrohm6.0203.100合并pH酸度計(jì)電極的Metrohm670Titroprocessor在298.1K下在脫氣的0.1moldm—3NMe,N03溶液中進(jìn)行所有pH度量的測量(pH=-log[H+])。在每次電位滴定前，通過用不含0)2的NMe40H溶液滴定已知量的HC1并且用能夠測定標(biāo)準(zhǔn)電位Eo和水的離子積的Gran's法測定等當(dāng)點(diǎn)將合并的Metrohm電極校準(zhǔn)為氫濃度探子。在配合實(shí)驗(yàn)中，金屬離子濃度約為配體濃度的80%。對每一系統(tǒng)在pH2.5-10.5范圍內(nèi)進(jìn)行所有三次測量(每次約100個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn))并且通過配備質(zhì)子化和配合常數(shù)的計(jì)算機(jī)程序SUPERQUAD和HYPERQUAD處理相關(guān)e.m.f.數(shù)據(jù)。反應(yīng)LogH<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>LogKGd(條件，pH7.4)-17.06實(shí)施例1的Gd(III)配合物的弛豫性量(Relaxometric)特性在25'C，pH7和20MHz下對所述配合物測定的弛豫性(relaxivity)為7.lmNT1s_1。已經(jīng)按照Aime等在上述文獻(xiàn)中所述的操作步驟在可變溫度下測定橫向水170NMR弛豫時(shí)間來評估實(shí)施例1的Gd(III)配合物的交換時(shí)間(tM)值。附圖1中包括結(jié)果。獲得的值證實(shí)為在298K下90ns。盡管尚未獲得最佳值(約30ns)，但是可以將這一交換速率考慮為十分快速，尤其是如果與參比的Gd(III)配合物(Gd-D03A)的交換速率相比更是如此，其中兩個(gè)水分子在內(nèi)層中，其"值為160ns。附圖2表示實(shí)施例1的Gd(in)配合物的NMRD特性，從其擬合中我們可以計(jì)算U(分子再定向時(shí)間)值為80ps且電子弛豫時(shí)間值與其它小尺寸Gd(III)配合物的值類似(參見上述MerbacA.E.)。將該配合物的弛豫性進(jìn)一步測試為pH的函數(shù)。附圖3表示獲得的結(jié)果。足以令人意外的是，發(fā)現(xiàn)測試配位化合物的弛豫速率在所有研究的pH范圍內(nèi)基本上恒定。這一結(jié)果清楚地表明與本發(fā)明配體的Gd配合物在堿性pH下表現(xiàn)出對羥基和氨基甲酸鹽陰離子的低親和力。為了評價(jià)缺乏三元配合物形成，進(jìn)行了試驗(yàn)。作為非限制性實(shí)例，我們測定了實(shí)施例1的化合物乳酸鹽和磷酸鹽離子的親和力。通過將增加量的每種陰離子加入到1mMGd(III)配合物溶液中直接進(jìn)行測定。附圖4中所示的獲得的結(jié)果表明甚至在有高濃度二齒螯合物內(nèi)源性陰離子存在下，相互作用也完全不存在。使用乳酸鹽離子反向類似地滴定Gd-D03A和Gd-D03MA(均具有q-2)而分別得到150NT和llOM^的KA值。未表現(xiàn)出任何可測定的相關(guān)締合常數(shù)的配體1的Gd配合物明確地為對這一陰離子具有較低親和力的配合物。結(jié)果表明與本發(fā)明配體的Gd-配合物的弛豫性甚至在有高濃度二齒內(nèi)源性陰離子存在下也并未"降低"。此外，配位水的高交換率使得這種類型的順磁配合物在一旦例如其分子運(yùn)動通過與大分子結(jié)合減慢時(shí)就對獲得高度弛豫性特別引起關(guān)注(rl和/或r2)。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，可利用大量操作步驟進(jìn)行結(jié)合(共價(jià)和非共價(jià))配體和/或與關(guān)注分子的其金屬配合物(共價(jià)和非共價(jià))。實(shí)施例4連接R2上的乾向部分的化合物化合物(l)。將乙酸(6.0mL)加入到N，N-二千基乙二胺(12.18g，50.6mmol)在乙醇(80mL)中的溶液在60'C下攪拌10分鐘(形成在加熱至80。C下溶解的白色固體)。加入N-(3-硝基丙基)鄰苯二甲酰亞胺(11.7g，50.0ramol)并且在80。C下持續(xù)攪拌以便獲得澄清溶液。在30分鐘期限內(nèi)向該溶液中分小部分加入低聚甲醛(5.0g，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>166mmol)并且在80X:下持續(xù)攪拌5小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物并且過濾形成的固體，用冷乙醇洗滌并且在真空中干燥。產(chǎn)率22.0g(88%)。MS:499.5(M+H)?；衔?2)。向CH3NH2/THF(40.0mL)CH3NH2/H20(80mL)的混合物中加入鄰苯二甲酰亞氨基衍生物1(21.0g，42.0mmol)并且在室溫下攪拌48小時(shí)。通過氮?dú)饬鞒醢凡⑶以谡婵罩谐ト軇?。將獲得的固體溶于四氫呋喃(100mL)和水(10mL)的混合物。將二碳酸二叔丁酯(19.0g，87.0mmol)加入到THF-水溶液中并且攪拌16小時(shí)。除去溶劑并且將獲得的糊狀固體溶于乙酸乙酯(400mL)，用氯化鈉溶液(2x200mL)洗滌并且干燥(Na2S0J。蒸發(fā)乙酸乙酯而得到黃色油狀物，將其通過使用己烷-乙酸乙酯(7:3)的硅膠柱色譜法純化。收集UV可見級分并且蒸發(fā)至得到2，為油狀物。產(chǎn)率18.20g(92%)。MS:469.2(M+H)。化合物(3)。將Pd-C10%(750mg)加入到硝基化合物2(2.0g，4.27mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中并且將該混合物在45psi下氫化24小時(shí)。通過過濾除去催化劑并且使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去甲醇而得到胺3，為濃稠油狀物。產(chǎn)率l.Og(91%)。MS:259.2(M+H)?；衔?4)。將溴乙酸7T又丁酯(3.8g，2.88mL，19.5mmol)加入到胺3(1.0g，3.87mmol)和碳酸鉀(2.69g，19.5imnol)在DMF(4mL)中的混合物中并且將該混合物在40。C下攪拌12小時(shí)。在真空中除去DMF并且將獲得的油狀物溶于乙酸乙酯(150.GmL)，用水洗滌并且干燥(Na2S04)。蒸發(fā)乙酸乙酯而得到油狀物，將其通過使用己烷-乙酸乙酯(7:3)的柱色譜法純化油狀物。收集包含產(chǎn)物的級分(Rf0.7)并且蒸發(fā)至得到濃祠油狀物。產(chǎn)率I.IOg(40%)。MS:715.5(M+H)，737.4(M+Na)化合物(5)。將Boc衍生物4(0.82g1.15mmol)加入到二氯甲烷(5mL)，乙酸叔丁酯(15mL)和TFA(4mL)的混合物中并且將該混合物攪拌10分鐘。在10分鐘期限內(nèi)分部分加入在二氯甲烷(lmL)中的曱磺酸(300)nL)并且攪拌12小時(shí)。用碳酸氫鈉溶液中和該溶液并且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌溶液并且干燥(Na2S04)。蒸發(fā)乙酸乙酯而得到油狀物，將其在真空中干燥而得到泡沫狀固體。產(chǎn)率0.7g(99%)。MS:615.4(M+H)。實(shí)施例5在R2上衍生與可能在R3上額外衍生的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>化合物(7)。將溴-酯26(0.8g，2.24mmol)加入到胺3(0.26g，1.0mmol)和碳酸鉀(O.5g，3.62mmol)在乙腈(4mL)中的混合物中并且將該混合物攪拌8小時(shí)。過濾該反應(yīng)混合物并且在真空中蒸發(fā)乙腈。將獲得的濃稠油狀物溶于乙酸乙酯，用水洗滌并且干燥(Na2S04)。蒸發(fā)乙酸乙酯而得到油狀物，通過使用二氯甲烷-甲醇(95:5)的柱色譜法純化油狀物。收集級分(Rf0.5)并且蒸發(fā)至得到酯7，為油狀物。產(chǎn)率0.3g(37%)。MS:811.4(M+H),849.3(M+K)化合物(8)。將溴乙酸叔丁酯(0.29g，0.22mL，1.4mmol)加入到胺7(0.3g，0.37mmol)和碳酸鉀(0.2g,1.45mmol)在乙腈(3mL)中的混合物中并且將該混合物在70。C下攪拌24小時(shí)。將乙腈(l5mL)加入到該反應(yīng)混合物并且并且過濾。除去乙腈并且將獲得的油狀物溶于乙酸乙酯，用水(2x10mL)洗滌并且干燥(Na2S04)。蒸發(fā)溶劑而得到棕色油狀物，將其通過柱色傳法純化(硅膠，己烷-乙酸乙酯，7:3)。收集UV可見級分(Rf0.45)并且蒸發(fā)至得到8，為油狀物，其在穩(wěn)定時(shí)固化，產(chǎn)率0.27g(70%)。MS:1040.4(M+H)。可以使包括，例如靶向部分的最終化合物或衍生形式脫保護(hù)并且例如使用本領(lǐng)域公知的或本文披露的操作步驟用Gd或^Lu標(biāo)記。實(shí)施例6允許在112上衍生的在R!上帶有環(huán)己基的化合物化合物13特別可用于連接抗體靼向部分(例如除去Boc基團(tuán)和使用異硫氰酸酯連接抗體)。".HBrTHF/Et'NBocHrj^""^""^DMSOBocHN^"^^"^化合物(9)。將二碳酸二叔丁酯(30.0g138mmol)加入到冰冷卻的對氨基苯乙基溴氫溴酸鹽3(36.0g，128mmo1)和三乙胺(10mL)的混合物中并且將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。除去溶劑并且用水處理糊狀固體且用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)乙酸乙酯而得到固體，將其通過使用己烷-乙酸乙酯的柱色譜法純化。收集UV可見級分并且蒸發(fā)至得到白色固體。產(chǎn)率34.2g(88%)MS:324.2(M+Na)?；衔?IO)。將化合物9(3.0g，10.0mmol)加入到亞硝酸鈉(1.4g，20.0mmol)在DMS0(5mL)的混合物中并且將該混合物攪拌2小時(shí)。30分鐘后形成半固體。反應(yīng)后，將該混合物傾入水并且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌該乙酸乙酯溶液并且干燥(Na2S04)。蒸發(fā)乙酸乙酯而得到黃色固體，通過使用己烷-乙酸乙酯(7:3)的柱色i瞽法純化。收集UV可見級分并且蒸發(fā)至得到黃色固體。產(chǎn)率1.29g(48.5%)。MS:289.2(M+Na)。化合物(ll)。將乙酸(0.6mL)加入到反式-N，N-二節(jié)基-l，2-二氨基環(huán)己烷4(1.43g，4.85mmo1)在乙醇(5.0mL)中的溶液中并且在60。C下攪拌10分鐘。將化合物IO(1.29g，4.84mmol)加入到該溶液中并且在60。C下再持續(xù)攪拌10分鐘。在30分鐘內(nèi)分小部分加入低聚曱醛(0.5g，16.6mmol)并且將該反應(yīng)混合物在80。C下攪拌5小時(shí)。除去乙醇并且用乙酸乙酯萃取殘余物，用水洗滌并且干燥。蒸發(fā)乙酸乙酯而得到油狀物，通過柱色譜法純化(己烷-乙酸乙酯7:3)。收集UV可見級分并且蒸發(fā)至得到油狀物。產(chǎn)率2.2g(76%)。MS:585.3(M+H)?；衔?12)。將Pd-C10%(1.0g)加入到化合物10(2.1g，3.6mmol)在甲醇(40mL)中的溫?zé)嵊贊{中并且將該混合物在45psi和RT下氫化24小時(shí)。通過過濾除去催化劑并且在真空中除去溶劑而得到油狀物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。產(chǎn)率1.28g(95%)。MS:375.3(M+H),389.4(M+Na)。化合物(13)。將溴乙酸叔丁酯(2.34g,1.78mL，12隨ol)加入到胺12(0.75g，2.0mmol)和碳酸鉀(1.66g，12.0mmol)在DMF(4mL)中的溶液中并且將該混合物在70。C下攪拌24小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入二氯曱烷(10.0mL)并且過濾。除去溶劑并且通過硅膠柱色譜法(CH2C12:CH3OH，95:5)純化獲得的棕色在油狀物。收集UV可見級分(Rf0.48)并且蒸發(fā)至得到油狀物，其在穩(wěn)定時(shí)固化。產(chǎn)率0.75g(45%)。MS:831.5(M+H)。可以使包括，例如耙向部分的最終化合物或衍生形式脫保護(hù)并且例如使用本領(lǐng)域公知或本文披露的操作步驟用Gd或i"Lu標(biāo)記。實(shí)施例7在Ri上帶有環(huán)己基，在R2上帶有胺的用于偶聯(lián)(即，在胺上衍生)的化合物化合物(14)。將乙酸(3.6GmL)加入到反式-N，N-二千基-l,2-二氨基環(huán)己烷(8.82g，30.0mmol)在乙醇(60mL)中的溶液中并且在60。C下攪拌10分鐘。加入N-(3-硝基丙基)鄰苯二曱酰亞胺(7.1g，30.3mmol)并且在60。C下再持續(xù)攪拌30分鐘。在30分鐘內(nèi)分小部分向該溶液中加入低聚曱醛(3.75g,126mmol)并且在80。C下持續(xù)攪拌5小時(shí)。除去乙醇并且將濃稠油狀物溶于乙酸乙酯(200mL)并且用碳酸氫鈉溶液，水洗滌乙酸乙酯溶液，并且干燥(Na2S04)。濃縮乙酸乙酯溶液并且通過硅膠柱色譜法(7:3)純化所得油狀物。收集級分(Rf0.48)并且蒸發(fā)至得到濃稠黃色油狀物，將其在真空中干燥而得到泡沫狀固體。將獲得的泡沫狀固體溶于甲醇(50.OmL)并且使其穩(wěn)定30分鐘，過濾形成的固體，用冷乙醇洗滌并且在真空中干燥。產(chǎn)率8.3g(50.0%)。MS:553.3(M+H)。化合物(15)。將鄰苯二曱酰亞氨基衍生物14(8.Og，14.5mmo1)加入到CH肌在THF(75mL)中的2M溶液和40%CH孤在H20(30mL)中的溶液的混合物中并且將該混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。通過通氮?dú)饬鞒ミ^量的甲胺并且在真空中除去溶劑。將獲得的黃色固體溶于四氫呋喃(lOOmL)和水(10mL)的混合物。將二碳酸二叔丁酯(8.72g，40.Ommol)加入到THF溶液中并且攪拌6小時(shí)。除去THF并且將獲得的糊狀固體溶于乙酸乙酯(300mL),用碳酸鈉溶液洗滌，然后用氯化鈉溶液(2x200mL)洗滌并且干燥(Na2S04)。蒸發(fā)乙酸乙酯而得到黃色油狀物，將其通過使用己烷-乙酸乙酯(9:1，和8:2)的硅膠色譜法純化。收集UV可見級分并且蒸發(fā)至得到14，為油狀物。將獲得的油狀物溶于曱醇(50mL)并且使其穩(wěn)定1小時(shí)。過濾形成的白色固體并且在真空中千燥。產(chǎn)率5.1g(67.5%)。MS:523.3(M+H)?；衔?16)。將在曱醇(50mL)中的化合物14(4.80g，9.2mmol)在45psi和有Pd-C10%(2.0g)存在下氫化72小時(shí)。通過過濾除去催化劑并且在減壓下除去甲醇而得到2.6g(90%)胺16。MS:313.2(M+H)?；衔?17)。將溴乙酸#又丁酯(3.51g，2.65mL，18.0mmol)加入到碳酸鉀(2.5g，18.0mmol)和胺16(0.93g，3.0mmol)在DMF(4mL)中的淤漿中并且將該混合物在70。C下攪拌24小時(shí)。然后將二氯甲烷(10mL)加入到該反應(yīng)混合物中并且過濾。除去溶劑并且通過硅膠柱色鐠法(己烷-乙酸乙酯7:3)純化獲得的棕色油狀物。收集級分(Rf0.48)并且蒸發(fā)至得到油狀物，它在穩(wěn)定時(shí)固化。產(chǎn)率1.1g(48.0%)。MS:769.5(M+H)。化合物(18)。將Boc衍生物4(1.1g1.43mmol)加入到二氯曱烷(5mL)，乙酸叔丁酯(25mL)和TFA(5mL)的混合物中并且將該混合物攪拌10分鐘。在IO分鐘期限內(nèi)分部分加入在二氯曱烷(lmL)中的甲磺酸(400nL)并且將該反應(yīng)體系攪拌3小時(shí)。用碳酸氫鈉溶液中和該溶液并且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯溶液并且干燥(Na2S04)。蒸發(fā)乙酸乙酯而得到油狀物，將其在真空中干燥而得到泡沫狀固體。產(chǎn)率0.82g(99%)。MS:669(M+H)?？梢允拱ǎ绨邢虿糠值淖罱K化合物或衍生形式脫保護(hù)并且例如使用本領(lǐng)域公知或本文披露的操作步驟用Gd或mLu標(biāo)記。實(shí)施例8用于在R2上衍生的包括羧酸的化合物化合物(19)。將乙酸(3mL)加入到N，N，-二節(jié)基乙二胺(6.0g，25ramol)在乙醇(40mL)中的溶液中并且將該混合物在60。C下攪拌10分鐘。然后向該反應(yīng)混合物中加入4-硝基丁酸叔丁酯(4.73g，25mmol)并且在60。C下再持續(xù)攪拌IO分鐘。向該反應(yīng)混合物中分部分加入低聚甲醛(2.5g，83隨ol)并且將該混懸液在8(TC下攪拌5小時(shí)并且在RT下攪拌過夜。濃縮深色反應(yīng)混合物并且用碳酸氫鈉溶液處理殘余物且用乙酸乙酯(400mL)萃取。用水(2x200mL)洗滌乙酸乙酯溶液并且干燥(Na2S04)。蒸發(fā)乙酸乙酯而得到深色濃稠油狀物。將其通過二氯曱烷的硅膠柱色譜法純化使用。收集UV可見級分并且蒸發(fā)至得到淡黃色油狀物，它在穩(wěn)定時(shí)固化。產(chǎn)率8.9g(86.5%)。MS:454.3(M+H)化合物(20)。將Pd-C10%，(2.0g)加入到硝基化合物19(4.5g，10mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中并且將該混合物在50psi下氫化24小時(shí)。通過過濾除去催化劑并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去甲醇。在真空中將獲得的油狀物干燥24小時(shí)而得到胺20。產(chǎn)率2.2g(92°/。)。MS:244.2(M+H)化合物(21)。將吡咬(15.0mL)加入到胺20(3.5g，14.4mmol)在二氯甲烷(25.0mL)中的溶液中并且將該混合物冷卻至-10°C。在30分鐘期限內(nèi)滴加在二氯甲烷(25.0mL)中的三氟乙酸酐(22.7g，15.25mL，108mmol)。將該反應(yīng)混合物在0匸下攪拌3小時(shí)并且在室溫下攪拌12小時(shí)。除去溶劑并且將獲得的糊狀塊溶于乙酸乙酯(200mL)且用水洗滌并且千燥(Na2S04)。蒸發(fā)乙酸乙酯而得到黃色油狀物，將其在真空中干燥而得到泡沫狀固體。產(chǎn)率6.92g(90%)。將三氟乙酸(15mL)加入到叔丁酯(5.0g，9.4mmol)在二氯曱烷(10mL)中的溶液中并且將該溶液攪拌6小時(shí)。除去溶劑并且將所得棕色油狀物溶于乙酸乙酯，用水洗滌并且干燥(Na2SOj。濃縮乙酸乙酯溶液并且在真空中干燥殘余物而得到21，為黃色泡沫狀固體。產(chǎn)率4.23g(95%)。MS:474.1(M-H)。化合物(22)。將碳酸銀(3.43g，12.4mmol)加入到酸21(4.2g，8.8mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中并且將該混合物攪拌10分鐘。然后向該反應(yīng)混合物中加入節(jié)基溴(3.42g，2.4mL，12.4mmol)并且持續(xù)攪拌5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入二氯曱烷(25mL)并且過濾。用二氯甲烷(15.0mL)洗滌濾餅。濃縮濾液并且通過柱色譜法(硅膠，己烷-乙酸乙酯，7:3)純化獲得的棕色油狀物。收集級分(Rf0.45)并且蒸發(fā)至得到淡黃色油狀物，將其在真空中干燥而得到淡黃色固體。產(chǎn)率4.2g(84%)。MS:588.1(M+Na)?；衔?23)。將硼氬化鈉(0.23g，6.0mmol)分兩部分加入到三氟乙酰胺22(0.57g，1.0mmol)在無水乙醇(5mL)中的冷卻淤漿中。將該反應(yīng)混合物在10。C下攪拌30分鐘并且在室溫下攪拌30分鐘。然后向該反應(yīng)混合物中加入乙醇HC1并且除去溶劑而得到0.72g粗產(chǎn)物。將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。MS:278.2(M+H)，300.1(M+Na)?；衔?24)。將溴乙酸叔丁酯(1.17g，0.89mL,6.0mmol)加入到鹽酸鹽23(0.72g，l.Ommol)和碳酸鉀(0.83g，6.0mmol)在DMF(1mL)中的淤漿中并且將該混合物在40C下攪拌24小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷(5mL)并且過濾。在真空中除去溶劑并且將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，用水洗滌并且干燥(Na2S04)。蒸發(fā)乙酸乙酯而得到油狀物，將其通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯，7:3)純化。收集級分(Rf0.5)并且蒸發(fā)至得到爺酯24，為淡黃色油狀物。產(chǎn)率0.12g(17%)。MS:734.4(M+H)，756.4(M+Na)?；衔?25)。將在甲醇(5mL)中的節(jié)酯24(0.15g，0.2mmol)在有Pd-C10%(150mg)存在下在45psi下氫化6小時(shí)。通過過濾除去催化劑并且濃縮甲醇溶液而得到油狀物。將其在真空中干燥而得到泡沫狀固體。產(chǎn)率O.11g(83°/。)。MS:644.4(M+H)。可以使包括，例如耙向部分的最終化合物或衍生形式脫保護(hù)并且例如使用本領(lǐng)域公知或本文披露的操作步驟用Gd或177Lu標(biāo)記。實(shí)施例9用于衍生的包括在R,上的環(huán)己基，在R2上的羧酸的化合物2930化合物(26)。將乙酸(4.5mL，75mmol)加入到反式-N，N-二千基-1,2-二氨基環(huán)己烷(10.87g，0.037mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中并且在60。C下攪拌10分鐘。然后加入4-硝基丁酸叔丁酯(7.1g，37.5mmol)并且再持續(xù)攪拌IO分鐘。在30分鐘期限內(nèi)分部分加入低聚甲醛(3.37g,mmol)并且在80。C下攪拌6小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物并且過濾形成的固體且用乙醇洗滌并且在真空中干燥。產(chǎn)率9.2g(49%)。MS:508(M+H)。化合物(27)。將Pd-C10%(2.0g)加入到硝基化合物26(5.1g，10mmol)在曱醇(50mL)中的溫?zé)崛芤褐胁⑶覍⒃摶旌衔镌?0psi下氫化24小時(shí)。通過過濾除去催化劑并且除去甲醇而得到2.92g(98%)胺27。MS:298(M+H)。化合物(28)。將曱磺酸(1.0mL)加入到叔丁酯27(1.0g，3.37mmol)在千酯QOmL)中的溶液中并且將該混合物攪拌24小時(shí)。將THF(100mL)加入到該反應(yīng)混合物中并且過濾形成的固體并且與THF(2x50niL)—起研磨且過濾。將獲得的粗節(jié)酯用于下一步。產(chǎn)率1.2g(57%)。MS:332.3(M+H)?；衔?29)。將溴乙酸叔丁酯(0.51g，0.39mL，2.6mmol)加入到28(0.15g，0.45mmol)和碳酸鉀(0.5g，3.7mmol)在DMF(4mL)中的混合物中并且將該混合物攪拌48小時(shí)。將二氯甲烷(10mL)加入到該反應(yīng)混合物中并且除去溶劑而得到油狀物。將獲得的油狀物進(jìn)行使用二氯曱烷，然后二氯甲烷-甲醇(95:5)的硅膠色i普。收集保護(hù)產(chǎn)物的級分(Rf0.4)并且蒸發(fā)至得到油狀物。產(chǎn)率O.15g(43%)。MS:788.6(M+H)，826.4(M+K)。化合物(30)。將Pd-C10%(250mg)加入到千酉旨(0.4g，0.19mmo1)在甲醇(10mL)中的溶液中并且將該混合物在45psi下氫化6小時(shí)。通過過濾除去催化劑并且濃縮曱醇溶液而得到油狀物，在真空中干燥而得到泡沫狀固體。產(chǎn)率O.32g(92%)。MS:698.4(M+H)?？梢允拱ǎ绨邢虿糠值淖罱K化合物或衍生形式脫保護(hù)并且例如使用本領(lǐng)域公知或本文披露的操作步驟用Gd或"'Lu標(biāo)記。實(shí)施例10兩個(gè)R2基團(tuán)的連接形成二聚體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>化合物(31)。將乙酸(3mL)加入到N，N-二千基乙二胺(6.0g，25.3mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中并且將該溶液在60。C下攪拌IO分鐘。形成在加熱至80。C時(shí)溶解的固白色固體。加入l，5-二硝基戊烷(2.03g，12.5mmoi)并且在60。C下再持續(xù)攪拌10分鐘。在30分鐘期限內(nèi)分小部分向該溶液中加入低聚甲醛(5.0g，166mmol)并且將該混懸液在80。C下攪拌5小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物并且過濾形成的固體，用冷乙醇洗滌并且在真空中干燥。產(chǎn)率6.0g(70%)。MS:691.4(M+H)?；衔?32)。將Pd-C10%(750mg)加入到硝基化合物31(1.0g，1.45mmol)在甲醇(50raL)中的熱淤漿中并且將該混合物在45psi下氫化24小時(shí)。通過過濾除去催化劑并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去曱醇而得到胺32，為濃稠油狀物。產(chǎn)率O.38g(97%)。MS:271.3(M+H)?；衔?33)。將2-溴乙酸千酯(3.76g，2.2mL,16.6mmol)加入到胺32(0.45g，1.66mmol)和碳酸鉀(2.69g，16.6m圖l)在DMF(4mL)中的混合物中并且將該混合物在70。C下攪拌18小時(shí)。H2，PdC10%CH3OH,45psi(C帆+C2HsOHHOAc80。C，4h在真空中除去DMF并且將獲得的油狀物溶于乙酸乙酯(150.OmL),用水洗滌并且干燥(Na2S04)。蒸發(fā)乙酸乙酯而得到油狀物，通過使用己烷-乙酸乙酯(7:3)的柱色i脊法純化。收集包含產(chǎn)物的級分(Rf0.7)并且蒸發(fā)至得到濃稠油狀物。通過制備型HPLC(CH3CN/H20/0.1%TFA)進(jìn)一步純化獲得的濃稠油狀物。收集包含純產(chǎn)物的級分并且冷凍干燥而得到33，為玻璃狀固體。產(chǎn)率O.42g(17.0%)。MS:1455.7(M+H)，1477.6(M+Na)。化合物(34)。將Pd-C10%(750mg)加入到節(jié)酯31(0.3g，0.2mmol)在甲醇(50raL)中的溶液中并且將該混合物在45psi下氫化24小時(shí)。通過過濾除去催化劑并且除去甲醇而得到胺32，為濃稠油狀物。將獲得的油狀物溶于乙腈和水的混合物并且冷凍干燥而得到化合物34，為白色固體。產(chǎn)率O.llg(75%)。MS:733.3(M-H)，366.2(M-2H/2)。可以使最終化合物二聚體脫保護(hù)并且例如使用本領(lǐng)域公知或本文披露的操作步驟用Gd或"Lu標(biāo)記。為了能夠連接耙向分子，可以任選用允許連接靶向部分的氨基烷基或羧基烷基取代式1的兩個(gè)化合物之間的烷基連接基。合成肽類的一般操作步驟。應(yīng)用ABI433A合成儀與FastMoc方案(AppliedBiosystemsInc.)以0.25mmol等級進(jìn)行肽類的合成。在該方案的每一循環(huán)中，將在柱中的1.0mmol干脫保護(hù)的氨基酸溶于0.9mmolHBTU，2mmolDIEA和0.9mmol聽t在DMF中的溶液，再加入NMP。使用0.1mmolFmoc-PAL-PEG-PS樹脂(樹脂取代0.18mmol/g)制備肽類。在該方案中的偶聯(lián)時(shí)間為21分鐘。使用在NMP中20y。的哌啶進(jìn)行Fmoc脫保護(hù)。洗滌肽結(jié)合的樹脂，干燥并且從樹脂上裂解(使用試劑B:TFA/三異丙基硅烷/苯酚/水8.6mL，0.4mL，0.5g，0.5mL)以便進(jìn)一步操作或在pH7.5-8.0下的DMSO中環(huán)化裂解的肽類并且通過制備型HPLC純化，其中使用的條件為使用包含CH3CN/7jc的0.1°/。柱Water'sXTerra,50mmx250mm內(nèi)徑；C18，粒徑10微米；洗脫液A:水(0.1%TFA)，B:乙腈(0.1%TFA);洗脫起始條件10%B，線性梯度10-70%B，在70分鐘內(nèi)；流速100mL/分鐘檢測UV@220nm。實(shí)施例11包括血纖蛋白結(jié)合肽的本發(fā)明化合物"戊二酸二琥珀酰亞胺酯二異丙基乙胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>異丙基乙胺(100pL)的混合物中并且將該混合物攪拌30.0分鐘。除去DMF并且將殘余物與乙酸乙酯(4x5mL)—起研磨并且棄去乙酸乙酯溶液。將獲得的固體溶于DMF(0.4mL)并且加入化合物5(30.5mg,0.5mraol),二異丙基乙胺(100L)且攪拌16小時(shí)。除去DMF并且在室溫下用試劑B(5mL)將所得油狀物處理8小時(shí)。除去TFA并且將獲得的糊狀固體與乙醚一起研磨而得到淡黃色固體。通過制備型HPLC，使用包含O.1%的CH3CN/水純化粗肽36。收集包含純產(chǎn)物的級分并且冷凍干燥而得到28mg產(chǎn)物。MS:1394.8(M-2H/2),929.5(M-3H/3),696.9(M-4H/4)。例如，可以使用Gd或^Lu，應(yīng)用本領(lǐng)域公知或本文披露的操作步驟標(biāo)記最終化合物。實(shí)施例12包括血纖蛋白結(jié)合肽連接基的本發(fā)明化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>"戊二酸琥珀酰亞胺酯二異丙基乙胺化合物(38)。將肽37(110mg，0.042ramol)和二異丙基乙胺(100^L)在DMF(0.5mL)中的溶液加入到戊二酸二琥珀酰亞胺酯(69.Omg.0.21nmiol)在DMF(0.4mL)中的溶液中并且將該混合物攪拌1小時(shí)。除去DMF并且將殘余物與乙酸乙酯(4x5mL)—起研磨并且棄去乙酸乙酯溶液。將獲得的固體溶于DMF(0.6mL)并且加入化合物5(78.Omg，0.13mmol)和二異丙基乙胺(50^L)且攪拌16小時(shí)。除去DMF并且用試劑B(5mL)處理殘余物且在室溫下攪拌8小時(shí)。除去TFA并且將獲得的糊狀固體與乙醚一起研磨而得到固體，將其通過制備型HPLC，使用包含0.1VTFA的CH3CN/水純化。收集包含純產(chǎn)物的級分并且冷凍干燥而得到38mg產(chǎn)物。MS:1540.7(M-2H/2)，875.3(M-3H/3)。例如，可以使用Gd或1771^，應(yīng)用本領(lǐng)域公知或本文披露的操作步驟標(biāo)記最終化合物。實(shí)施例13包括血纖蛋白結(jié)合肽的本發(fā)明化合物1>戊二酸琥珀酰亞胺基酯37_二異丙基乙胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>化合物(39)。將肽(90mg，0.035mmol)和二異丙基乙胺(50^L)在DMF(0.5mL)中的溶液加入到戊二酸二琥珀酰亞胺酯(50.0mg.0.I5mmol)在DMF(0.4mL)中的溶液中并且將該混合物攪拌1小時(shí)。除去DMF并且將殘余物與乙酸乙酯(4x5mL)—起研磨并且棄去乙酸乙酯溶液。將獲得的固體溶于DMF(0.6mL)并且加入化合物18(100mg，0.15fflmo1),二異丙基乙胺(100^U且攪拌16小時(shí)。除去DMF并且通過制備型HPLC，使用包含0.1%TFA的CH3CN/水純化所得油狀物。收集純的級分并且冷凍干燥而得到四叔丁酯，為白色固體。產(chǎn)率53mg(45%)。用2mL試劑B處理獲得的四叔丁酯并且攪拌8小時(shí)。除去TFA并且將獲得的糊狀固體與乙醚一起研磨而得到固體，通過制備型HPLC,使用包含0.1%TFA的CH3CN/水純化。收集包含純的產(chǎn)物的級分并且冷凍干燥而得到35mg的39。MS:1567.1(M-2H/2)。例如，可以使用Gd或1771^1，應(yīng)用本領(lǐng)域公知或本文披露的操作步驟標(biāo)記最終化合物。實(shí)施例14包括GRP靶向肽(其與GRP-R結(jié)合)的本發(fā)明化合物化合物(41)。將二異丙基乙胺(150pL)加入到酸25(0.19g，0.3mmol)和HATU(0.12g，0.32mmol)在DMF(1mL)中的冷卻溶液中并且攪拌5分鐘。然后將純化的肽40(0.11g，0.1mmol)加入到該反應(yīng)混合物中并且攪拌18小時(shí)。除去DMF并且將獲得的油狀物溶于DMF/CH3CN的混合物并且通過制備型HPLC純化。收集包含四叔丁酯的純的級分并且冷凍干燥而得到四叔丁酯，為白色固體。產(chǎn)率80mg(32°/。)。將獲得的四叔丁酯溶于試劑B并且攪拌8小時(shí)。除去TFA并且通過HPLC，使用CH3CN/水/0.1%TFA純化所得糊狀固體。收集純的級分并且冷凍干燥而得到白色固體。產(chǎn)率23mg(38%)MS:1515.7(M-H)，757.4(M-2H)/2。例如，可以使用Gd或'"Lu，應(yīng)用本領(lǐng)域公知或本文披露的操作步驟標(biāo)記最終化合物。實(shí)施例15包括GRP乾向肽的本發(fā)明化合物化合物(42)。將二異丙基乙胺(150^L)加入到30(0.278g，0.4mmol)和HATU(0.152g，0.4mmol)在,(1mL)中的冷卻混合物中并且攪拌5分鐘。然后將純化的肽40(0.12g，O.llmmol)加入到該反應(yīng)混合物中并且攪拌18小時(shí)。除去DMF并且將獲得的油狀物溶于DMF/CH3CN的混合物并且通過制備型HPLC純化。收集包含四叔丁酯的純的級分并且冷凍千燥而得到四叔丁酯。產(chǎn)率62mg(32%)。將四叔丁酯(36.Omg，0.02mmol)溶于試劑B并且攪拌8小時(shí)。除去TFA并且通過HPLC，使用CH3CN/水/0.1%TFA純化所得濃稠油狀物。收集純的級分并且冷凍干燥而得到42，為白色固體。產(chǎn)率12mg(38%)MS:1569.7(M-H)，784.4(M-2H/2),803.3(M+K-2H)/2。例如，可以使用Gd或1771^，應(yīng)用本領(lǐng)域公知或本文披露的操作步驟標(biāo)記最終化合物。實(shí)施例16附加連接Aazta的環(huán)己基環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>化合物(55)。將乙酸(4.1mL，68mol)加入到N，N，-二節(jié)基-反式-1,2-二氨基環(huán)己烷(10.0g，34mmol)在乙醇(60mL)中的溶液中并且將該混合物在60。C下攪拌10分鐘。然后將硝基乙烷(2.5mL，33mol)加入到該反應(yīng)混合物中。在30分鐘期限內(nèi)分小部分向該反應(yīng)混合物中加入低聚甲醛(3.4g，167mol)。在回流4小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至ox:并且淡黃色固體開始從該反應(yīng)混合物中分離。過濾沉淀的固體并且用冰冷乙醇洗滌且在真空中干燥。產(chǎn)率8.2g，63%。MS:394.1(M+H)?；衔?56)。將Pd-C10%(2.Gg)加入到硝基化合物55(4.0g，10mmol)在曱醇(40mL)中的溶液中并且將該混合物在50psi下氬化12小時(shí)。通過過濾除去催化劑并且蒸發(fā)甲醇而得到胺，為濃稠淡黃色油狀物。產(chǎn)率1.75g(96%)。MS:184.1(M+H)?；衔?57)。在4-5小時(shí)期限內(nèi)將在DMF(25mL)中的胺56(1.83g，10fflinol)加入到碳酸鉀(6.9g，50mol)和千基-2-溴乙酸酯(11.45g,7.92mL，50mmol)在DMF(30.0mL)中的混合物中。在添加過程中攪拌該反應(yīng)混合物在60'C下并且在70C下再攪拌12小時(shí)。通過過濾除去固體并且用DMF(25mL)洗滌濾餅。合并濾液和洗滌液并且在真空中除去DMF。將殘余物溶于乙酸乙酯(400mL)，用水(2x200mL)洗滌并且干燥(Na2S0j。蒸發(fā)乙酸乙酯而得到油狀物。然后對粗產(chǎn)物進(jìn)行兩次硅膠色謙(己烷乙酸乙酯7:3)而得到產(chǎn)物57。使用硅膠(己烷乙酸乙酯7:3)重新純化該產(chǎn)物。收集包含純級分的產(chǎn)物并且蒸發(fā)至得到卡酯，為濃稠油狀物。產(chǎn)率2.8g(36%)。MS:776.3(M+H)化合物(58)。將Pd-C-10°/。(150mg)加入到四千酯57(0.39g，0.5mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中并且將該混合物在50psi下氬化24小時(shí)。通過過濾除去催化劑并且除去溶劑而得到四酸，將其溶于乙腈和水并且冷凍千燥而得到57，為白色固體。產(chǎn)率O.18g(87%)。MS:416.2(M+H)。例如，可以使用Gd或1、11,應(yīng)用本領(lǐng)域公知或本文披露的操作步驟標(biāo)記最終化合物。如果需要連接靶向部分，可以用允許連接耙向部分的氨基烷基或羧基烷基取代CyAazta核上的甲基。實(shí)施例4-16的參考文獻(xiàn)1)Alston,T.A.:Porter,D.J.T,:Bright,H.J./.紐，/油.6"/肌1987，212-222.2)Eisenwiener，K.-P.:Powell,P.:Macke，H.R.A/,g.,歸.C力e瓜2000，10，2133-2135.3)Tamai，T.:Tanaka，M.:Mukaiyama，H.:Hirabayashi，A.:Muranaka，H.:Sato.M.:Akahane,M.US6353025.4)Tye，H.:Eldred，C.:Wills,M.TetrahedronLett.44155-158(2002).2930化合物(26)。將乙酸(4.5mL，75mmol)加入到反式-N，N-二千基-1,2-二氨基環(huán)己烷(10.87g，0.037mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中并且在60。C下攪拌10分鐘。然后加入4-硝基丁酸叔丁酯(7.1g，37.5mmol)并且再持續(xù)攪拌IO分鐘。在30分鐘期限內(nèi)分部分加入低聚甲醛(3.37g,mmol)并且在80。C下攪拌6小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物并且過濾形成的固體且用乙醇洗滌并且在真空中干燥。產(chǎn)率9.2g(49%)。MS:508(M+H)?；衔?27)。將Pd-C10%(2.0g)加入到硝基化合物26(5.1g，10mmol)在曱醇(50mL)中的溫?zé)崛芤褐胁⑶覍⒃摶旌衔镌?0psi下氫化24小時(shí)。通過過濾除去催化劑并且除去甲醇而得到2.92g(98%)胺27。MS:298(M+H)。化合物(28)。將曱磺酸(1.0mL)加入到叔丁酯27(1.0g，3.37mmol)在千酯QOmL)中的溶液中并且將該混合物攪拌24小時(shí)。將THF在安裝了溫度計(jì)和壓力均衡滴液漏斗的雙頸燒瓶中將對-甲氧基苯甲醛(11.19g，82.2mmol)和硝基甲烷(5.0g，82.2mmol)溶于曱醇(20mL)。向該溶液中滴加在冰/水(10mL)中的NaOH(4.27g，0.107mol),保持溫度低于15。C。在添加過程中形成精細(xì)淤漿并且再加入甲醇以便進(jìn)行有效攪拌。在添加后，用水/水稀釋該反應(yīng)混合物并且將所得澄清溶液滴加到HC1/H20(40mL/60mL)溶液中；在添加過程中形成黃色沉淀。用布氏漏斗過濾沉淀并且從甲醇中結(jié)晶而得到4-甲氧基-fi-硝基苯乙烯(10.66g，72%)。黃色針狀體。M.p.57-58r。ESI-MS:180(MH+);(對C9H9N03的計(jì)算值:179u.m.a.)。4-甲氧基-2，-硝基乙基苯在安裝了溫度計(jì)和壓力均衡滴液漏斗的500mL雙頸燒瓶中將NaBH4(4.73g，59.5mmol)懸浮于1，4-二嚙烷/乙醇(100/30mL)中。在45分鐘期限內(nèi)向該溶液中滴加在1，4-二p惡烷(100mL)中的4-曱氧基-B-硝基苯乙烯(10.6g，0.125mol)，保持溫度低于30°C。在添加過程中形成精細(xì)淤漿。在添加后，將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后加入冰/水(100mL)且加入50%乙酸水溶液以^_中和過量的NaBH4;在真空中濃縮所得溶液并且將殘余物溶于CH2C12/H20。用水(2x30mL)和鹽水(1x30mL)洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SOj，過濾并且在真空中濃縮而得到4(10.78g，94%),為黃色油狀物。ESI-MS:182(MH+);(對C,HuN03的計(jì)算值181u.m.a.)。1，4-二芐基-6-(4-甲氧基千基-6-硝基-l，4-二氮雜庚環(huán)在500mL圓底燒瓶中將r-二爺基乙二胺二乙酸酯(20.14g，55.9mmol)和4-曱氧基-2，-硝基乙基苯(10.12g，55.9mmol)溶于1:1曱苯/甲醇(150mL)。向該溶液中滴加低聚曱醛(5.87g，0.196mol)并且所得混懸液變均勻(低聚曱醛溶解)并且在回流3小時(shí)后，冷卻該混合物并且在真空中蒸發(fā)。使殘余物從甲醇中重結(jié)晶而得到純產(chǎn)物(18.84g，76%)，為淡黃色固體。M.p.IOO-102'C(MeOH)。ESI-MS:468(MNa+)，446(MH+):(對C27H31N303的計(jì)算值:445u.m.a.)。6-(4-甲氧基節(jié)基)-1，4-二氮雜庚環(huán)-6-基胺(6)在100mL燒瓶中將化合物5(1.0g，2.24mmol)溶于甲醇(10mL);加入10%Pd/C(400mg,用0.1raL水濕潤)，隨后加入甲酸銨(2.83g，44.9mmo1)。攪拌該混合物并且加熱至回流3小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成(TLCPET/AcOEt9/1)時(shí)，通過用Celite⑧過濾除去催化劑并且在真空中濃縮濾液。將殘余物溶于二氯甲烷并且用5%Na0H水溶液洗滌。然后干燥有機(jī)相(Na2S04),過濾并且在真空中濃縮而得到純的三胺(518mg，98%)，為淡黃色油狀物。ESI-MS:258(MNa+)，236(MH+);(對C13H21N30的計(jì)算值235u.m.a.)。[6-雙(叔丁氧羰基曱氨基)-4-叔丁氧羰基曱基-6-(4-曱氧基千基)-1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基]乙酸叔丁酯在25mL圓底燒瓶中將三胺(500mg，2.12mmol)溶于乙腈(10mL)并且加入K2C03(2.3g，17.0mmol)。將溴乙酸叔丁酯(2.07g，10.6mmol)緩慢滴入攪拌的不均勻混合物，同時(shí)維持溫度〈10°C(冰浴)。在添加后，在6(TC下加熱該混合物，同時(shí)攪拌至TLC顯示完全轉(zhuǎn)化。過濾沉淀并且用二氯甲烷洗滌；合并濾液和洗滌液并且在真空中蒸發(fā)而得到粗產(chǎn)物。通過硅膠色鐠法(石油醚/乙酸乙酯9.3/0.7)純化半固體殘余物而得到純的產(chǎn)物，為淡黃色油狀物(500mg，34%)。ESI-MS:714(MNa+)，692(MH+);(對C37H61N309的計(jì)算值:691u.m,a.)。[6-雙(羧基甲氨基)-4-羧基甲基-6-(4-曱氧基芐基)-1，4-二氮雜庚環(huán)-l-基]乙酸在25mL圓底燒瓶中將四酯(250mg，0.361mmol)溶于三氟乙酸(4mL)并且在室溫下攪拌過夜。然后在真空中蒸發(fā)該溶液并且將殘余物溶于甲醇(lmL)。然后用過量乙醚沉淀產(chǎn)物，通過離心分離，用乙醚充分洗滌并且在真空中干燥而得到純的配體(169mg，95%),為非晶形白色固體。M.p.186-189°C(分解)。ESI-MS:490(MNa+)，468(MH+);(對(:211129化09的計(jì)算值:467u.m.a.)。例如，可以使用Gd或1771^，應(yīng)用本領(lǐng)域公知或本文披露的操作步驟標(biāo)記最終化合物。實(shí)施例18使用用作另一種連接方法的芳族基團(tuán)官能化并且還提供更強(qiáng)uv發(fā)色團(tuán)的Aazta衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>fi-硝基苯乙烯(3)在安裝了溫度計(jì)和壓力均衡滴液漏斗的雙頸燒瓶中將苯曱醛(2，52.35g，0.493mol)和硝基甲烷(30.11g，0.493mol)溶于曱醇(100mL)。向該溶液中滴加在水/水(50mL)中的NaOH(25.6g，0.641mol),保持溫度低于15。C。在添加過程中形成精細(xì)淤漿并且再加入甲醇以便能夠進(jìn)行攪拌。在添加后，用冰/水稀釋該淤漿并且將所得澄清溶液滴加到濃HC1/H20(200mL/300ml)溶液中;在添加過程中形成黃色沉淀。用布氏漏斗過濾沉淀并且從甲醇中結(jié)晶而得到純的3(58.78g，80%)。黃色針狀體。M.p.57-58X:。2-硝基乙基苯(4)在安裝了溫度計(jì)和壓力均衡滴液漏斗的500mL雙頸燒瓶中將NaBH,(5.33g，0.140mol)懸浮于1，4-二嚙烷/乙醇(100/30mL)中。在45分鐘期限內(nèi)向該溶液中滴加在1，4-二噍烷(100mL)中的[5-硝基苯乙烯(3，10.0g，67.Ommol),保持溫度低于30。C。在添加過程中形成精細(xì)淤漿。在添加后，將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后加入冰/水(125mL)且加入50%乙酸水溶液以便中和過量的NaBH"然后在真空中濃縮該澄清溶液并且用CH2Ch萃取兩次。用水(2x30mL)和鹽水(1x30mL)洗滌有機(jī)相，干燥(Na2S0J，過濾并且在真空中濃縮而得到4(8.40g，83%),為黃色油狀物。ESI-MS:152(MH+)(對C晶N02的計(jì)算值151)。1，4-二節(jié)基-6-節(jié)基-6-硝基-1，4-二氮雜庚環(huán)(5)在250mL圓底燒瓶中將r-二千基乙二胺二乙酸酯(19.67g，54.6mmol)和2-硝基乙基苯(4,8.28g，54.6腿ol)溶于l:1甲苯/曱醇(100raL)。向該溶液中滴加低聚曱醛(5.74g，0.191mol)并且回流所得混懸液。該混合物變均勻(低聚甲醛溶解)并且在回流3小時(shí)后，冷卻該混合物并且在真空中蒸發(fā)。使殘佘物從甲醇中重結(jié)晶而得到純的5(20.29g，89%)，為淡黃色固體。M.p.83-85。C(EtOH)，ESI-MS:438(MNa+)，416(MH+);(對C26H29N302的計(jì)算值:415u.m.a.)。6-芐基-l，4-二氮雜庚環(huán)-6-基胺(6)4-幾基苯甲酸4-氨基苯乙酸3-羥基-4-氨基苯曱酸3-曱基-4-氨基苯曱酸3-氯-4-氨基苯甲酸3-甲氧基-4-氨基苯甲酸6-氨基萘酸N，N，-雙(2-氨乙基)-琥珀酰胺酸這類連接基更詳細(xì)地描述在W02004/065407和2005年6月23日提交的USSN(律師文檔號RB106CCIPUS)中，將這兩篇文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考?？梢詫⒒衔?I)的配合物作為MRI造影劑或放射性藥物通過非腸道，優(yōu)選配制成無菌水溶液或混懸液給予，其pH可以在，例如6.0-8.5的范圍?？梢砸?.002-1.0摩爾的濃度給予所述的水溶液或混懸液?？梢詫⑺龅闹苿﹥龈刹⑶艺沾颂峁?，在使用前再溶解。為了進(jìn)行胃腸應(yīng)用或?qū)w腔注射，可以將這些試劑配制成包含合適的例如控制粘度用的添加劑的溶液或混懸液。為了進(jìn)行口服給藥，可以按照常用于制藥技術(shù)的制備方法配制它們，還任選配制成包衣制劑，以便獲得對胃的酸性pH的額外防護(hù)，從而抑制通常在胃液典型pH值下出現(xiàn)的螯合的金屬離子釋放。還可以按照藥物制劑中的公知技術(shù)加入其它賦形劑，諸如增甜劑和/或矯味劑。與式(I)的配體的順磁Gd(III)配合物具有特別良好的起始弛豫性，這可以解釋為在所述配合物的內(nèi)配位層中存在兩個(gè)水分子和同時(shí)存在的配位水分子的有利的快速交換率。對某些具有q=2的Gd(III)配合物(即，Gd-D03A樣系統(tǒng))而言，已經(jīng)報(bào)道了在增加溶液pH時(shí)觀察到弛豫性下降。這種下降最可能的情況是因如下這一事實(shí)所致存在于溶液中的某些陰離子，諸如羥本發(fā)明的化合物實(shí)施例19其中R2為羧基取代的烷基，其可以用于使用例如把向部分衍生HOOG,Br舊uOHDCCDMAP,0t-BuOBr0NH2t-BuCTBrCH2CO〇t-BuK2C〇3一NH、NaN02,0間苯三酚DMFt-BuOCH20N02H、N八PhHHC薩4叉，,廣—t-BuO'zPhPd/C-N、Pht-Bu04VOt陽But-BuOTFAHOOCco-羧基癸基AAZTAll-溴十一酸叔丁酯將DCC(8.90g，43.4mmol)加入到ll-溴十一酸(10.0g，37.7畫l)，2-甲基-2-丙醇(8.38g，0.113mol)和DMAP(0.50g，3.77mmol)在CH2C12(60mL)中的溶液中將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天并且過濾出沉淀的二環(huán)己基脲并且用CH2C12洗滌。合并濾液和洗滌液，用水(2x50mL)，HC11M(2x50mL),NaHC035%(2x50mL)和鹽水(2x50ml)洗滌。干燥有機(jī)相(Na2S04)并且在真空中濃縮。通過硅膠柱色鐠法(PET/乙醚98/2)純化粗產(chǎn)物而得到無色油狀物3(6.37g，60%)。ESI-MS:323-321(MH+);(對C15H29Br02的計(jì)算值:320u.m.a.)。ll-硝基十一酸叔丁酯在100ml雙頸圓底燒瓶中將11-溴十一酸叔丁酯(6.10g，19.0mmol)滴入攪拌的NaN02(2,60g，38.0mmol)和間苯三酚(3.10g，19.0mmol)在DMF(10ml)中的溶液中。在50°C下溫?zé)嵩摲磻?yīng)混合物并且攪拌24小時(shí)，然后傾入40mL冰/水和40mLPET的混合物。分離后，用PET(3x30mL)進(jìn)一步萃取水相，干燥(Na2S04)并且在真空中濃縮。通過硅膠柱色語法純化粗產(chǎn)物(PET/乙醚95/5)而得到淡黃色固體(2.29g，42%)。M.p.39-42°C。ESI-MS:288細(xì)+);(對C15H29N04的計(jì)算值287u.m.a.)。1，4-二芐基-6-(10-叔丁氧羰基癸基)-6-硝基-1，4-二氮雜庚環(huán)在250mL圓底燒瓶中將二千基乙二胺二乙酸酯(19.67g，54.6mmol)和(2.76g，7.65mmol)和11-硝基十一酸叔丁酯(2.20g，7.65mmol)溶于1:1甲苯/曱醇(100raL)。向該溶液中滴加低聚甲醛(800mg，26.8mmol)并且回流所得混懸液。該混合物變均勻(低聚甲醛溶解)并且在回流3小時(shí)后，冷卻該混合物并且在真空中蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物(PET/乙醚95/5)而得到無色油狀物(2.90g，69%)。ESI-MS:552(MH+);(對C33H49N304的計(jì)算值:551u.m.a.)。6-(10-叔丁氧羰基癸基)-1，4-二氮雜庚環(huán)-6-基胺在5GmL燒瓶中將1，4-二節(jié)基-6-(10-叔丁氧羰基癸基)-6-硝基-l，4-二氮雜庚環(huán)(500mg，0.906mmol)溶于曱醇(20niL)。加入Pd/C(200mg，用0.5mL水濕潤)，隨后加入曱酸銨(1.14g,18.1mmo1)。攪拌該混合物并且加熱至回流，直到原料完全消失。通過過濾除去催化劑并且在真空中蒸發(fā)濾液。將殘余物再溶于二氯曱烷并且用水(2x10mU洗滌。干燥有機(jī)相(Na2S04)，過濾并且在真空中蒸發(fā)而得到所需三氨基酯(308mg，99.5%),為無色油狀物。ESI-MS:364(MNa+)，342細(xì)+);(對"1139化02的計(jì)算值:341u.m.a.)。[6-雙(叔丁氧羰基甲氨基)-4-叔丁氧羰基曱基-6-(10-叔丁基癸酸酯)-1，4-二氮雜庚環(huán)-l-基]乙酸叔丁酯在100mL圓底燒瓶中將三氨基酯(1.16g，3.4mmol)溶于乙腈(20mL)并且加入K2C03(3.76g，27.2mmol)。將溴乙酸叔丁酯(3.31g，17.Qmmol)緩慢滴入攪拌的不均勻混合物，同時(shí)維持溫度〈10。C(冰浴)。在添加后，在601C下加熱該混合物，同時(shí)攪拌至TLC顯示完全轉(zhuǎn)化。過濾沉淀并且用二氯甲烷洗滌；合并濾液和洗滌液并且在真空中蒸發(fā)而得到粗產(chǎn)物。通過硅膠色譜法(石油醚/乙酸乙酯8.5/1.5)純化半固體殘余物而得到純的五酯，為淡黃色油狀物(2.71g，37%)ESI-MS:820(MNa+)，798(M『)，742(MH+-tBu);(對(:"^^0!。的計(jì)算值797u.m.a.)。[6-雙(羧基甲氨基)-4-羧基甲基-6-(10-羧基癸基)-l，4-二氮雜庚環(huán)-1-基]乙酸在50mL圓底燒^f瓦中將五酯(l.OOg，1.25mmol)溶于三氟乙酸(15mL)并且在室溫下攪拌過夜。然后在真空中蒸發(fā)該溶液并且將殘余物溶于甲醇(2mL)。用過量乙醚沉淀產(chǎn)物，通過離心分離，用乙醚充分洗滌并且在真空中干燥而得到純的1(641mg,99%)，為非晶形白色固體。M.p.187-190°C(分解)。ESI-MS:540(MNa+)，518(MH+);(對C23H39NA。的計(jì)算值:517u.m.a.)。例如，可以使用Gd或mLu，應(yīng)用本領(lǐng)域公知或本文披露的操作步驟標(biāo)記包括，例如革S向部分的最終化合物或衍生形式。實(shí)施例20本發(fā)明的化合物，其中R2為Cn烷基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>l-硝基十八烷在安裝了冷凝器和壓力均衡滴液漏斗的雙頸燒瓶中將間-氯過氧苯甲酸(12.84g,74.4mol，85%純的)溶于1，2-二氯乙烷(200ml)。向該回流溶液中滴加在1，2-二氯乙烷(100mL)中的十八胺(2，5.0g，18.6mmol)。在添加后持續(xù)回流30分鐘；然后冷卻該反應(yīng)混合物，過濾，用10°/。^20)3水溶液洗滌(3xl00ml)并且干燥(Na2S04)。在減壓下除去溶劑而得到1-硝基十八烷3(3.9g71%)。無色固體。M.p.47-50°C。ESI-MS:300(MH+);(對C18H37N02的計(jì)算值:299u.m.a丄1，4-二節(jié)基-6-十七基-6-硝基-1，4-二氮雜庚環(huán)在500mL圓底燒瓶中將r-二節(jié)基乙二胺二乙酸酯(4.78g，13mmol)和l-硝基十八烷(3，3.97g，13mmol)溶于l:1甲苯/曱醇(100mL)。向該溶液中滴加低聚甲醛(l.39g，46.5mmol)并且回流所得混懸液。該混合物變均勻(低聚甲醛溶解)并且在回流3小時(shí)后，冷卻該混合物并且在真空中蒸發(fā)。使殘余物從乙醇中重結(jié)晶而得到純的4(4.38g，61%)，無色固體。M.p.70-72。C(EtOH)，ESI-MS:586(MNa+)，564(MH+);(對C36H57N302的計(jì)算值:563u.m丄)。6-十七基-l，4-二氮雜庚環(huán)-6-基胺在250mL燒瓶中將化合物4(4.3g，7.6mmol)溶于甲醇(100ml)。加入Pd/C(1.0g，用O.5mL水濕潤)，隨后加入甲酸銨(4.8g，76mmol)。攪拌該混合物并且加熱至回流3小時(shí)。然后通過過濾除去催化劑并且在真空中蒸發(fā)濾液。將殘余物再溶于二氯甲烷并且用5%NaOH水溶液洗滌。干燥有機(jī)相(Na2S0j而得到5(2.6g，91%)，為無色蠟狀物。M.p.66-69。C。ESI-MS:376(MNa+)，354(MH+);(對C2晶晶的計(jì)算值:353u.m.a.)。[6-雙(叔丁氧羰基甲氨基)-4-叔丁氧羰基甲基-6-十七基-1，4-二氮雜庚環(huán)-l-基]乙酸叔丁酯在50ml圓底燒瓶中將胺5(1.65g4.7mmol)溶于乙腈(15ml)并且加入K2C03(5.16g，37mmol)。在100mL圓底燒瓶中將三氨基酯(1.16g，3.4mmol)溶于乙腈(20mL)并且加入K2C03(3.76g，27.2mmol)。將溴乙酸叔丁酯(4.55g，23.4mmol)緩慢滴入攪拌的不均勻混合物，同時(shí)維持溫度〈10°C(水浴)。在添加后，在60。C下加熱該混合物，同時(shí)攪拌至TLC顯示完全轉(zhuǎn)化。過濾沉淀并且用二氯甲烷洗滌；合并濾液和洗滌液并且在真空中蒸發(fā)而得到粗產(chǎn)物。通過硅膠色譜法(石油醚/乙酸乙酯9.3/0.7)純化半固體殘余物而得到純的6，為淡黃色油狀物(1.35g，36%)。ESI-MS:832(MNa+)，810(MH+);(對(:461187仏08的計(jì)算值:809u.m.a.)。[6-雙(羧基甲氨基)-4-羧基甲基-6-十七基-l，4-二氮雜庚環(huán)-l-基]乙酸(l)在50mL圓底燒瓶中將酯6(1.354g1.7mmol)溶于三氟乙酸(20mL)并且在室溫下攪拌過夜。然后在真空中蒸發(fā)該溶液并且將殘余物溶于甲醇(2mL)。用過量乙醚沉淀產(chǎn)物，通過離心分離，用乙醚充分洗涂并且在真空中干燥而得到純的1(795mg，81%),為非晶形白色固體。M.p.185-187。C(分解)。ESI-MS:608(MNa+)，586(MH+);(對C3。H5sNA的計(jì)算值585u.m.a.)。例如，可以使用Gd或"7Lu，應(yīng)用本領(lǐng)域公知或本文披露的操作步驟標(biāo)記最終化合物。標(biāo)記數(shù)據(jù)化合物36(實(shí)施例11),化合物41(實(shí)施例14)，化合物42(實(shí)施例15)和化合物58(實(shí)施例16)的177Lu-配合物的放射性標(biāo)記和HPLC分析放射性標(biāo)記操作步驟一般而言，制備在0.2M乙酸鈉緩沖液(pH4.8)中的1mg/mL配體溶液。將該溶液的等分部分(2-5l)和6-10mCi177LuCl3(在0.05NHC1中，比放射性2.8-4.09Ci/Mmol)加入到100-200|iL0.2M，pH4.8NaOAc緩沖液中以便達(dá)到2:1的配體與Lu的摩爾比。在室溫下溫育5分鐘后，加入10pL10mMNa2EDTA.2H20以便終止反應(yīng)并且清除該溶液中任何遺留的游離177Lu。然后加入9:l(v/v)制菌的0.9%氯化鈉注射液USP/ASCORL500⑧抗壞血酸注射液USP(0.2mL)的混合物以便抑制所得放射性配合物的輻射分解。通過HPLC測定放射化學(xué)純度(RCP)。在對所有測試配體在室溫下溫育5分鐘內(nèi)均觀察到Lu-177完全配位。為了進(jìn)行體內(nèi)生物分布研究而制備的放射性標(biāo)記的配合物為了進(jìn)行生物分布研究，如上所述制備放射性標(biāo)記的化合物，所不同的是使用1:1摩爾比的配體與镥以便確保所有原料配體完全螯合。收集在包含0.1%HSA的1mL9:1制菌的鹽水/ASC0RL500溶液中的包含所得"Lu配合物的HPLC峰并且使用變速真空裝置除去有機(jī)溶劑。以9:1[v/v]混合的制菌的鹽水/ASCORL500抗壞血酸注射液(USP)比將剩余的溶液進(jìn)一步稀釋至所需放射性濃度。所有樣品的放射化學(xué)純度均295%。HPLC分析所有HPLC研究均以1.5mL/分鐘的硫酸，使用37°的柱溫進(jìn)行。1.'"Lu-化合物36(實(shí)施例11)肌C柱RigelC8Astrosil，5|lim，150mmx4.6mm(StellarPhase,Inc.,Langhorne，PA)。流動相使用下列梯度，其中A=水B-含30爐(冊4)2304的水c-乙腈。A(%)B(%)C(%)0分鐘16602420分鐘12602825分鐘12602830分鐘16602440分鐘166024保留時(shí)間1771^-化合物36(實(shí)施例11)=13.6分鐘2.177Lu-化合物41(實(shí)施例14)肌c柱ZorbaxBo畫-RP,5|am，80a孑匕徑，250mmx4.6mm(Agilent)。流動相使用下列梯度，其中A=水B=含30mM(NH4)2S04的水C-曱醇D-乙腈。<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>保留時(shí)間"Lu-化合物41(實(shí)施例14)=25.5分鐘3.17111-化合物42(實(shí)施例15)HPLC柱ZorbaxBo腦-RP，5jam，80□pore，250mmx4.6mm(Agilent)。流動相使用下列梯度，其中A-水B-含30mM(NH丄SO4的水C=甲醇D-乙腈。<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>保留時(shí)間"'Lu-化合物42(實(shí)施例15)=23.1分鐘4.mLu-化合物58(實(shí)施例16)HPLC柱ZorbaxBo畫-RP，5jam,80□pore,250mmx4.6隱(Agilent)。流動相A=水B=含30mM(NH4)2S04的水。梯度使用40%A/60%B等度。保留時(shí)間^Lu-化合物58(實(shí)施例16)=9.3分鐘實(shí)施例2120.7(q)，22.8(q)，48.9(t)，52.5(d),91.9(s)。MS(CI)218(MH+)。對^。1123化02(217.31)分析的計(jì)算值C，55.27:H，10.67:N19.34。測定值C，55.11:H，10.81:N，19.39。b)N，N，，-二異丙基-2-甲基-1，2，3-丙三胺向a)中獲得的化合物(18.50g，85.1mmol)在CH3OH(100mL)中的溶液中加入在H20中的阮內(nèi)鎳50%(3.5g)。將該混合物it入Parr裝置并且在60大氣壓和室溫下氬化。在約3小時(shí)后，不再觀察到氫氣吸收。通過061"6@過濾該混合物并且用CH3OH(2xl5mL)洗滌殘余物。合并濾液和洗滌液并且蒸發(fā)。在真空中蒸餾殘余物，收集在98-100。C下和3mmHg中蒸餾的餾分，相當(dāng)于標(biāo)題產(chǎn)物(15.15g，95.0%)，為淡黃色澄清油狀物，p.eb.88-90。C(3mmHg)。'H-腿(CDC13)1.02(s，3H)，1.03(d，12H，J=6.2Hz)，1.40(bs，4H，與020交換)，2.46(AB，4H，J=11.6Hz)，2.71(七重峰，2H，J=6.2Hz)。13C-NMR(CDC13)22.9(q)，25.4(q)，49.2(t)，51.6(s)，56.9(d)。MS(CI)188(MH+)。對C。H25N3(187.33)分析的計(jì)算值C，64,12:H，13.45:N，22.43。測定值C，63.89:H，13.61:N，22.49。c)N，N，，-二異丙基-N，N，，N，，N，，-四(叔丁氧羰基曱基)-2-甲基-l，2，3-丙三胺向來自b)的三胺(1.25g，6.67mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(11.6mL，66.6mmo1)。在攪拌下和30分鐘內(nèi)滴加溴乙酸^L丁酯(5.90mL，36.5mmol)并且在冰浴上冷卻；在添加完成后，除去冰浴并且將該混合物在室溫下再保持30分鐘，然后回流15小時(shí)。此后，冷卻該混合物并且在真空中蒸發(fā)。使殘余物分配在CH2Ch與10%Na2C03水溶液之間并且用CH2C12(2x20mL)進(jìn)一步萃(200mL)洗滌合并的有機(jī)相且然后干燥(Na2S04)并且在減壓下蒸發(fā)。通過快速色i瞽法純化粗產(chǎn)物而得到67(8.4g)，為無色油狀物。產(chǎn)率90%?；衔?9(方案1)將67(5.98g;17.4mmo1)，6-氨基-6-甲基-全氫-l，4-二氮雜萆68(Aime，S.等，//zow.C力e邁.2004，W，7588)(0.5g;3.9mmol)和K2C03(2.4g;17.4mmol)在MeCN(50mL)中的混合物攪拌24小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)該溶液且然后加入水(100mL)和CHCl3(100mL)。干燥有機(jī)相(Na2S04)并且蒸發(fā)。通過快速色鐠法純化粗產(chǎn)物而得到69(1.3g)，為淡黃色油狀物。產(chǎn)率37%。化合物7Q(方案1)將乙酸4又丁酯(0.32mL;2.18mmol)加入到冷卻至0。C的攪拌的69(0.80g;0.87mmol),K2C03(0.46g;3.32mmol)和Na2S04(0.22g)在MeCN(8mL)中的溶液中。在室溫下30分鐘后，將該溶液回流5小時(shí)30分鐘。在室溫下14小時(shí)后，蒸發(fā)該溶液并且用8:2石油醚/EtOAc(20mL)處理。放出沉淀并且蒸發(fā)液相而得到粗物質(zhì)(0.90g)，將其通過快速色語法純化而得到70(0.66g)，為黃色油狀物。產(chǎn)率86°/。?；衔?1(方案1)將5%Pd/C(0.18g)加入到化合物70(0.60g;0.68mmol)在無水EtOH(50mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在氬氣環(huán)境中攪拌1小時(shí)。將該混合物通過Millipore⑧裝置(FH0.5^n)過濾并且蒸發(fā)至得到71(0.41g)，為白色固體。產(chǎn)率89%。例如，可以使用Gd或177Lu，應(yīng)用本領(lǐng)域7>知或本文披露的操作步驟標(biāo)記包括，例如一個(gè)或多個(gè)耙向部分的最終化合物或衍生形式。實(shí)施例22方案2在允許連接來自末端羧基的一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)靶向基團(tuán)的Rl和R3上官能化的Aazta衍生物化合物72(方案2)在30分鐘內(nèi)將NaN02(1.35g;19.6mmol)在水(15mL)中的溶液滴加到冷卻至O。C的L-谷氨酸5-叔丁酯72(商購產(chǎn)品)(2.0g;9.8mmol)和KBr(4.31g;36.0mmol)在1NHBr(45mL)中的混合物中。在0。C下3小時(shí)后，用EtOAc(3x100mL)萃取該溶液。用鹽水(80mL)洗滌合并的有機(jī)相，干燥(Na2S04)并且在減壓下蒸發(fā)。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到(0.53g)73，為無色油狀物。產(chǎn)率20%。化合物74(方案2)將化合物73(1.38g;5.2mmo1)，千醇(0.58mL:5.7mmo1)，N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(1.18g;5.7mmol)和4-二曱氨基吡咬(DMAP)(0.06g;0.52mmol)在CH2C12(25mL)中的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。過濾出沉淀的二環(huán)己基脲并且用5%AcOH水溶液(20mL)和水(3x20mL)洗滌濾液，干燥(Na2S04)并且在減壓下蒸發(fā)。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到74(1.31g)，為無色油狀物。產(chǎn)率71°/。?；衔?6(方案2)在5分鐘內(nèi)將74(1.30g;3.65mmol)在MeCN(2mL)中的溶液加入到冷卻至0。C的6-氨基-六氫-1^-1，4-二氮雜萆-6-丙酸1，l-二曱基乙基醚75(Aime，S.等，/"org.2004，"，7588)(0.40g;1.66mmol)和K2C03(0.57g;4.15mmol)在MeCN(13mL)中的混合物中。將該反應(yīng)混合物溫至室溫并且攪拌29小時(shí)。過濾出鹽并且在減壓下蒸發(fā)濾液。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到76(0.91g)，為黃色油狀物。產(chǎn)率69%?；衔?7(方案2)將溴乙酸節(jié)酯(0.41mL;2.60mmol)加入到冷卻至0°C的76(0.83g;1.05mmol),K2C03(0.41g;2.80mmol)和Na2S04(0.22g)在MeCN(5mL)中的混合物中。添加后，將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，回?小時(shí)。向再回流8小時(shí)的該混合物中加入額外量的溴乙酸千酯(0.05g;0.30mmol)和K2C03(0.04g;0.28mmol)。過濾該混合物，蒸發(fā)并且將殘余物溶于CH2C12(10mL)。用水(2x10mL)洗滌有機(jī)相，干燥(Na2S04)并且在減壓下蒸發(fā)。通過柱色語法純化粗物質(zhì)而得到77(0.22g)，為黃色油狀物。產(chǎn)率19%?；衔?8(方案2)將化合物77(0.22g;0.20mmol)在CF3COOH(2.5mL)中的溶液在室溫下攪拌60小時(shí)。然后蒸發(fā)該混合物，將殘余物溶于CH2C12(10mL)并且在減壓下蒸發(fā)該溶液。將該操作步驟重復(fù)兩次以上以便獲得粗物質(zhì)，將其通過柱色譜法純化而得到78(0.12g)，為淡黃色油狀物。產(chǎn)率65%。例如，可以使用Gd或1771^,應(yīng)用本領(lǐng)域公知或本文披露的操作步驟標(biāo)記包括，例如一個(gè)或多個(gè)耙向部分的最終化合物或衍生形式。實(shí)施例23方案3在允許連接來自末端羧基的靶向基團(tuán)的一個(gè)Rl上官能化的Aazta衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>化合物80(方案3)將L-谷氨酸Y爺酯79(商購產(chǎn)品)(20g，84.3mmol)在1MHBr(400mL)中的溶液在機(jī)械攪拌下冷卻至-7°C，然后加入NaBr(32.1g311.9mmol)。在35分鐘內(nèi)將NaN02(11.05g，160.2mmol)在水(40mL)中的溶液滴入該反應(yīng)溶液。1小時(shí)后，加入濃H2SO4(10mL)并且用Et20(4x200mL)萃取該混合物；用鹽水(2x150mL)洗滌有機(jī)相，干燥(Na2S04)并且在減壓下蒸發(fā)。通過柱色譜法純化粗物質(zhì)而得到所需產(chǎn)物80(13.79g)。產(chǎn)率54%?；衔?1(方案3)將化合物79(13.46g，44.7mmol)溶于叔丁基乙酸酯(179mL)，然后加入70%HC104(193L)并且在室溫下攪拌該溶液。24小時(shí)后加入水(180mL)并且分離有機(jī)相，用水(130mL)，5%NaHC03水溶液(130mL)洗滌并且用水(130mL)再次洗滌，干燥(Na2S04)并且在減壓下蒸發(fā)。通過柱色鐠法純化粗物質(zhì)而得到產(chǎn)物81(10.75g)。產(chǎn)率67%。化合物82(方案3)將溴衍生物81(5.5g;15.4mmol)在MeCN(30mL)中的溶液在35分鐘內(nèi)滴入使用冰浴冷卻的6-氨基-6-甲基-全氫-l，4-二氮雜萆68(Aime，S.等，/力org,C力e瓜2004，W，7588)(6.62g;51.3mmo1)和K2C03(2.13g;15.4mmol)在MeCN(130mL)中的混懸液中。此后，除去冷卻浴并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物。4小時(shí)后，過濾該混合物并且在減壓下蒸發(fā)溶劑。將粗物質(zhì)溶于EtOAc(150mU并且用水(3x100mL)洗滌。用稀釋的HBr洗滌有機(jī)相，用25%NH40H使水相達(dá)到pH9，然后用EtOAc(4x70mL)萃取。用水(100mL)洗滌合并的有機(jī)相，用Na2S04干燥并且蒸發(fā)至得到產(chǎn)物82(4.8g)。產(chǎn)率77%?；衔?3(方案3)將溴乙酸叔丁酯(7.86g，40.3mmol)加入到化合物82(4.65g，11.5mmol),K2C03(6.36g，46mmol)和Na2S04(1.5g，10.6mmol)在MeCN(80mL)中的混懸液中并且在回流狀態(tài)下加熱該混合物。16小時(shí)后，過濾該混合物并且在減壓下蒸發(fā)。通過快速色譜法純化粗物質(zhì)而得到所需產(chǎn)物83(7.24g)。產(chǎn)率84%?；衔?4(方案3)將化合物83(572mg，0.77mmol)溶于EtOH(50mL)并且在大氣壓下用10%Pd/C(100mg)氫化。通過Millipore⑧裝置(FH0.5jnm)過濾該混合物并且在減壓下蒸發(fā)而得到產(chǎn)物84(430mg)。產(chǎn)率85%?？梢詰?yīng)用本領(lǐng)域公知或本文披露的操作步驟使包括，例如乾向部分的最終化合物或衍生形式脫保護(hù)并且使用例如Gd或17111標(biāo)記。實(shí)施例24方案4在允許連接來自羧基的兩個(gè)靶向基團(tuán)的一個(gè)Rl上官能化的Aazta4汙生物化合物85(方案4)將81(參見實(shí)施例3)(1.7g;4.8mmol)，6-氨基-6-甲基-全氫-1，4-二氮雜萆68(Aime，S.等，/"o/^.2004，W，7588)(0.25g;1.9睡1)和環(huán)3(0.67g;4.8mmol)在MeCN(10mL)中的混合物攪拌72小時(shí)。過濾該混懸液并且在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于CH2C12(30mL)，然后用水(2x20niL)和鹽水(2x20mL)洗滌。在分離后，干燥有機(jī)相(Na2S0j并且蒸發(fā)。通過快速色鐠法純化粗產(chǎn)物而得到85(1.1g)，為黃色油狀物。產(chǎn)率85%?；衔?6(方案4)將溴乙酸4又丁酯(0.41mL;2.79mmol)加入到冷卻至0。C的攪拌的85(0.76g;1.11mmol)，K2C03(0.54g;3.90mmol)和Na2S04(0.3g)在MeCN(20mL)中的溶液中，添加后，在氮?dú)猸h(huán)境中將該混懸液回流15小時(shí)，然后在60。C下再攪拌15小時(shí)。再加入溴乙酸叔丁酯(0.41mL;2.79mmol)并且將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下攪拌8小時(shí)，然后在60。C下攪拌15小時(shí)。將該混懸液冷卻至室溫，過濾并且蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于CH2C12(20mL)并且用H20(2x10mL)和5°/。NaHC03水溶液(2xlQmL)洗滌。干燥有機(jī)相(Na2S04)，過濾并且蒸發(fā)。通過快速色譜法純化粗的橙色油狀物而得到86(0.65g),為黃色油狀物。產(chǎn)率64%。化合物86(方案4)將10%Pd/C(100mg)加入到化合物86(0.5g;0.55m即l)在MeOH(20mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在氫氣環(huán)境中攪拌5小時(shí)。將該混合物通過1^111016*裝置(FH0.5pm)過濾并且蒸發(fā)至得到87(0.4g),為黃色固體。產(chǎn)率99%。可以應(yīng)用本領(lǐng)域公知或本文披露的操作步驟使包括，例如一個(gè)或多個(gè)靶向部分的最終化合物或衍生形式脫保護(hù)并且使用例如Gd或"Lu標(biāo)記。實(shí)施例25方案5在允許連接來自末端羧基的靶向基團(tuán)的Rl上官能化的Aazta衍生物化合物89(方案5)在0'C下將^-節(jié)氧羰基-L-賴氨酸88(商購產(chǎn)品)(15g;0.052raol)溶于6MHBr(45mL)。在30分鐘內(nèi)分削部分加入NaN02(3.97g;0.057mol)。將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取。干燥有機(jī)相(Na2S04)，過濾并且在真空中蒸發(fā)。通過柱色譜法純化粗物質(zhì)而得到化合物89(14.06g)，為橙色油狀物。產(chǎn)率79%?；衔?0(方案5)將70。/。HClO,水溶液(1.5mL)滴加到化合物89(13g;0.0377mol)在叔丁基乙酸酯(160mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。然后用水(2x200mL)和5%NaHC03水溶液(2xl50mL)洗滌。干燥有機(jī)相(Na2S04),過濾并且在真空中蒸發(fā)。通過柱色譜法純化粗物質(zhì)并且得到產(chǎn)物90(9.66g)，為黃色油狀物。產(chǎn)率64%?；衔?1(方案5)在(TC下和30分鐘內(nèi)將化合物90(4.6g;0.115mol)在MeCN(25mL)中的溶液滴加到6-氨基-6-甲基-全氫-1，4-二氮雜萆68(Aime，S.等，/縦&C力e瓜2004，"，7588)(5g;0.039mol)和K2C03(1.59g;0.0115mol)在MeCN(25mL)中的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后在真空中蒸發(fā)。將粗物質(zhì)溶于EtOAc(25mL)并且用水(3x25mL)洗滌。干燥有機(jī)相(Na2S04),過濾并且在真空中蒸發(fā)。將粗物質(zhì)溶于EtOAc(25mL)并且用HBr水溶液洗滌。收集水相，通過添加NH,OH水溶液使pH達(dá)到9并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。干燥有機(jī)相(Na2S04)，過濾并且蒸發(fā)至得到產(chǎn)物91(3.3g)。產(chǎn)率64%?；衔?2(方案5)在(TC下將溴乙酸叔丁酯(3.8mL)在MeCN(20mL)中的溶液滴加到攪拌的化合物91(3.28g;7.3mmol)，K2C03(3.6g)和Na2S04(0.5g)在MeCN(30mL)中的混懸液中。在添加結(jié)束時(shí)，將該混合物在回流狀態(tài)下加熱14小時(shí)。然后過濾并且在真空中蒸發(fā)。將粗物質(zhì)溶于CH2Ch(50mL)，用水(50mL)和5%NaHC03水溶液(2x50mL)洗滌；干燥有機(jī)層(Na2S04)，過濾并且在真空中蒸發(fā)。通過柱色鐠法純化粗物質(zhì)并且得到產(chǎn)物92(3.32g)，為黃色油狀物。產(chǎn)率58%?；衔?3(方案5)將10%Pd/C(400mg)加入到化合物92(3.32g;4.2,l)在MeOH(20mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在氫氣環(huán)境中攪拌2小時(shí)。將該混合物通過Millipore裝置(FH0.5pm)過濾并且蒸發(fā)至得到化合物93(2.42g),為黃色油狀物。產(chǎn)率90%。可以應(yīng)用本領(lǐng)域公知或本文披露的操作步驟使包括，例如一個(gè)或多個(gè)耙向部分的最終化合物或衍生形式脫保護(hù)并且使用例如Gd或177Lu標(biāo)記。實(shí)施例26使用靶向GRP受體的實(shí)施例14的化合物41和實(shí)施例15的化合物42的生物分布和腫瘤乾向研究評價(jià)人PC-3棵鼠模型(表達(dá)GRP受體的PC-3肺瘤細(xì)胞)中包括靶向GRP受體的革巴向部分的本發(fā)明兩種化合物(實(shí)施例14的"Lu-化合物41和實(shí)施例15的'"Lu-化合物42)以及不包括靶向部分的本發(fā)明一種化合物(化合物94)的腫瘤靶向能力，生物分布和動力學(xué)特性。另外，將本發(fā)明的化合物與包含與化合物41和42相同的耙向部分并且已經(jīng)證實(shí)了為放療目的將放射性遞送至PC-3腫瘤的功效的化合物177Lu-AMBA。將10-50|aCiHPLC純化的化合物通過尾靜脈的靜脈內(nèi)注射對每只小鼠給藥，n-4/組。在注射后l小時(shí)，l和7天時(shí)，處死小鼠并且采集器官和組織。用Y計(jì)數(shù)器檢測放射性。將數(shù)據(jù)表示為合并了膀胱中的尿以及血庫的總體給予的放射性的百分比(。/。ID)和所有其它測試器官的總體給予的放射性/克的百分比(°/JD/g)。4條腫瘤贈腫瘤被M誠W艦蹄*尸體1'J耐/。24'J耐A7天l'J耐24'J耐7天H耐7d7天ID/gID/g線WDWD%ID礎(chǔ)％ID/g%ID/g<^^94a47±,2iao3±aoio.o〗±aoo*a39士a29aoi土aoiaoo土aoo53_9±sa6ai9±ao4*a38±ao2*^^Hl4.49±1.721.89±0.55(H9±(U30.39±at)7ClOl土aOOaOO士O.OO56.6±U30.〗4±0.02H50土a01^g#42i,82±ao6a76士a35ai2土aM1.82士ao6aoo士aooaoo士aoo5i.9±i9.7ndao7±aoi纖5.86±1,91l,82±a06a34±0,16l,23±d5Sat)2±a00aOO土O,OO414±4.30.06±(103ai7±aoi,72d，可吾、MH^亍數(shù)據(jù)證實(shí)作為不包括GRP受體靶向部分的未衍生的環(huán)己基aazta(化合物94)配合物給予的Lu-177從體內(nèi)快速清除，在任何器官或組織內(nèi)幾乎沒有殘留定位。當(dāng)用GRP靶向肽(作為在化合物41和42中)衍生該配合物時(shí)，放射性表現(xiàn)出在腫瘤中定位。數(shù)據(jù)與具有經(jīng)證實(shí)的未放療目的將放射性遞送至PC-3腫瘤的功效的化合物"'Lu-AMBA的那些數(shù)據(jù)類似。腫瘤定位和在身體另一組織中缺乏放射性l&留表明這兩種螯合物作為放射性標(biāo)記靶向劑，諸如用于體內(nèi)應(yīng)用的肽類的用品的應(yīng)用。AMBA的結(jié)構(gòu)恰好如下?；衔?4的結(jié)構(gòu)如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>化合物9權(quán)利要求1.通式(I)的化合物及其與生理學(xué)相容性堿或酸形成的鹽id="icf0001"file="A2006800227550002C1.gif"wi="64"he="32"top="41"left="69"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1為氫、任選被一個(gè)或多個(gè)羧基取代的C1-C20烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基或兩個(gè)R1基團(tuán)一起形成直鏈或環(huán)C2-C10亞烷基或鄰位-二取代的亞芳基；且R2，R3，R4，R5和FG如下(a)、(b)或(c)中所定義(a)R2為羧基；選自C1-C20烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、帶有酸性部分的基團(tuán)和帶有氨基部分的基團(tuán)的取代基團(tuán)，后者各自可以進(jìn)一步任選被能夠與能夠和生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的合適的分子結(jié)合的官能基取代；R3，R4和R5可以相同或不同，其為氫、羧基或選自C1-C20烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、帶有酸性部分的基團(tuán)和帶有氨基部分的基團(tuán)的任選取代的基團(tuán)，所述任選取代的基團(tuán)各自可以進(jìn)一步任選被能夠與能夠和生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的合適的分子結(jié)合的官能基取代；FG可以相同或不同，其為羧基、-PO3H2或-RP(O)OH基團(tuán)，其中R為氫或選自C1-C20烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、帶有酸性部分的基團(tuán)和帶有氨基部分的基團(tuán)的任選取代的基團(tuán)，所述任選取代的基團(tuán)各自可以進(jìn)一步任選被能夠與能夠和生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的合適的分子結(jié)合的官能基取代；(b)R2為氫、羧基或選自C1-C20烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、帶有酸性部分的基團(tuán)和帶有氨基部分的基團(tuán)的任選取代的基團(tuán)，所述任選取代的基團(tuán)各自可以進(jìn)一步任選被能夠與能夠和生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的合適的分子結(jié)合的官能基取代；R3，R4和R5可以相同或不同，其為氫、羧基或選自C1-C20烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、帶有酸性部分的基團(tuán)和帶有氨基部分的基團(tuán)的任選取代的基團(tuán)，它們各自可以進(jìn)一步任選被能夠與能夠和生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的合適的分子結(jié)合的官能基取代；且其中R3，R4和R5中的至少一個(gè)為羧基、選自C1-C20烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、帶有酸性部分的基團(tuán)和帶有氨基部分的基團(tuán)的取代基團(tuán)；FG可以相同或不同，其為羧基、-PO3H2或-RP(O)OH基團(tuán)，其中R為氫或選自C1-C20烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、帶有酸性部分的基團(tuán)和帶有氨基部分的基團(tuán)的任選取代的基團(tuán)，它們各自可以進(jìn)一步任選被能夠與能夠和生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的合適的分子結(jié)合的官能基取代；或(c)R2為氫、羧基或選自C1-C20烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、帶有酸性部分的基團(tuán)和帶有氨基部分的基團(tuán)的任選取代的基團(tuán)，所述任選取代的基團(tuán)各自可以進(jìn)一步任選被能夠與能夠和生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的合適的分子結(jié)合的官能基取代；R3，R4和R5可以相同或不同，其為氫、羧基或選自C1-C20烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基，帶有酸性部分的基團(tuán)和帶有氨基部分的基團(tuán)的任選取代的基團(tuán)，所述任選取代的基團(tuán)各自可以進(jìn)一步任選被能夠與能夠和生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的合適的分子結(jié)合的官能基取代；FG可以相同或不同，其為羧基、-PO3H2或-RP(O)OH基團(tuán)，其中R為氫或選自C1-C20烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、帶有酸性部分的基團(tuán)和帶有氨基部分的基團(tuán)的任選取代的基團(tuán)，所述任選取代的基團(tuán)各自可以進(jìn)一步任選被能夠與能夠和生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的合適的分子結(jié)合的官能基取代；且其中FG基團(tuán)中的至少一個(gè)為-RP(O)OH，其中R為選自C1-C20烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、帶有酸性部分的基團(tuán)和帶有氨基部分的基團(tuán)的取代基團(tuán)。2.權(quán)利要求l的式(I)的化合物，與金屬和放射性同位素配合，所述的金屬選自具有20-31，39，42，43，44，49和57-83的原子數(shù)的金屬元素，且所述的放射性同位素選自mPb，67Ga,68Ga,72As，mIn，113In，9。Y，97Ru，62Cu，"Cu，52Fe，52mMn，14。La，175Yb，153Sm，166Ho，149Pm，177Ln，142Pr，159Gd，212Bi，47Sc，"9Pm，67Cu，mAg，199Au，161Tb，51Cr，167Tm，"1Ce，"8yb,，，165Dy，"力y，"Ru，！。3ru，186Re，188Re，"mTc，2^212]^，213Bi，214Bi，"5Rh,徹Pd，117mSn，177Sn和199An。3.權(quán)利要求2的式(I)的化合物,與選自Fe(2+),Fe(3+),Cu(2+),Cr(3+)，Gd(3+)，Eu(3+)，Dy(3+)，La(3+)，Yb(3+)和Mn(2+)的順磁離子或與放射性同位素配合。4.權(quán)利要求3的式(I)的化合物，與釓或與放射性同位素配合。5.權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中FG為任選被保護(hù)形式的羧基。6.權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中如(b)或(c)中所定義的112為甲基或選自烷基、芳基或芳烷基的基團(tuán)，所述的烷基、芳基或芳烷基任選被任選被保護(hù)的羧基或氨基取代。7.權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中113和115均為氫而114為氫或甲基。8.權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中兩個(gè)^基團(tuán)一起形成亞烷基、環(huán)亞烷基或亞芳基。9.權(quán)利要求8的式(I)的化合物，其中兩個(gè)^基團(tuán)一起形成亞乙基。10.權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中在R2，R3，R4,Rs或FG中任何一個(gè)的含義范圍內(nèi)，帶有酸性部分的基團(tuán)為帶有羧酸部分的任選取代的基團(tuán)。11.權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中允許與能夠和生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的合適的分子結(jié)合的任何官能基選自羧基、氨基、醛類、卣代烷基、馬來酰亞氨基烷基、羥基和硫氫基。12.權(quán)利要求ll的式(I)的化合物，其中允許與能夠和生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的合適的分子結(jié)合的任何官能基選自任選被保護(hù)的羧基和氨基。13.權(quán)利要求l的式(I)的化合物，其中l(wèi)為如那里所定義的基團(tuán)，它與能夠和生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的分子結(jié)合。14.權(quán)利要求13的式(I)的化合物，其中能夠與生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的分子為肽。15.權(quán)利要求14的式(I)的化合物，其中所述的肽為血纖蛋白結(jié)合引導(dǎo)肽或胃泌素釋放肽。16.權(quán)利要求2的式(I)的化合物，用作診斷或治療劑。17.權(quán)利要求2的與順磁金屬離子配合的式(I)的化合物，用作MRI造影劑。18.權(quán)利要求2的與用于診斷的放射性同位素配合的式(I)的化合物，用作放射性成像劑。19.權(quán)利要求2的與治療放射性同位素配合的式(I)的化合物，用作放療劑。20.式(I)的化合物，用作抗腫瘤劑，其中R2,R3，R4，Rs或FG中的一個(gè)或多個(gè)與能夠選擇性結(jié)合腫瘤的分子結(jié)合，并且其中式(I)的化合物與對腫瘤治療有效的放射性金屬離子配合。21.權(quán)利要求2的式(I)的化合物在制備診斷或治療劑中的應(yīng)用。22.治療或診斷組合物，包含有效量的權(quán)利要求2的式(I)的化合物與任何藥理學(xué)可接受的栽體或賦形劑的混合物。23.式(IX)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中兩個(gè)^基團(tuán)形成直鏈或環(huán)C廣d。亞烷基或鄰位-二取代的亞芳基且R2如權(quán)利要求1，(b)中所定義。24.權(quán)利要求23的式(IX)的化合物，其中兩個(gè)R!基團(tuán)為亞乙基或亞丙基。25.任選脫保護(hù)的，與金屬配合和/或與乾向部分連接的化合物，具有式(5)，(25)，(30)或(18):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>26.使血纖蛋白結(jié)合引導(dǎo)肽與權(quán)利要求25的化合物(5)偶聯(lián)的方法，該方法包括使用選自如下的反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>27.使血纖蛋白結(jié)合引導(dǎo)肽與權(quán)利要求25的化合物(18)偶聯(lián)的方法，該方法包括下列反應(yīng)，其中37為來自權(quán)利要求26的血纖蛋白結(jié)合引導(dǎo)肽戊二酸琥珀酰亞胺酯二異丙基P胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>28.使血纖蛋白結(jié)合引導(dǎo)肽與權(quán)利要求25的化合物(30)偶聯(lián)的方法，該方法包括下列反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>29.任選被保護(hù)的或脫保護(hù)的，與金屬配合和/或與靶向部分連接的化合物，具有下式(8)，(13)，(71)，(78)，(84)，(87),(93)，(34)，(58)和(64):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或具有下式中的任一個(gè):30.任選與金屬配合的化合物，具有下式(36)，(38)，(39)，(41)和(42):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>31.如權(quán)利要求30中所述的與治療放射性同位素配合的式(41)或(42)的化合物在制備抗腫瘤劑中的應(yīng)用。32.如權(quán)利要求30中所述的與治療放射性同位素配合的式(36)，(38)或(39)的化合物在制備用于治療心血管疾病、包含血纖蛋白的血塊/血栓、斑塊或腫瘤的藥劑中的應(yīng)用。33.包含兩種或多種權(quán)利要求1的式(I)的化合物的二聚體或多聚體，其中所述的化合物通過其R2取代基，任選通過酰胺或聚酰胺鍵的形成而連接。34.使Aazta衍生物與氨基或被保護(hù)的氨基與包含羧酸基團(tuán)的單巴向部分偶聯(lián)的方法，包括下列反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>1)活化AaztaNH-CO-T2)Aazta-NH2其中T-C02H為包含羧酸基團(tuán)的靶向部分，Aazta-NH2為帶有氨基或被保護(hù)的氨基的Aazta衍生物，且AaztaNH-CO-T為帶有與包含羧酸基團(tuán)的乾向部分偶聯(lián)的氨基或被保護(hù)的氨基的Aazta衍生物，條件是如果Aazta衍生物的氨基被保護(hù)，那么在上述反應(yīng)進(jìn)行前使其脫保護(hù)。35.使帶有氨基或被保護(hù)的氨基的-Aazta衍生物與包含氨基的靶向部分偶聯(lián)的方法，包括下列反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Aazta-冊2為帶有氨基或被保護(hù)的氨基的Aazta衍生物且T-NH2為包含氨基的靶向部分，條件是如果Aazta衍生物的氨基被保護(hù)，那么在上述反應(yīng)進(jìn)行前使其脫保護(hù)。36.使帶有一個(gè)或多個(gè)羧酸側(cè)鏈的Aazta衍生物與包含氨基的靶向部分偶聯(lián)的方法，其中所述羧酸側(cè)鏈中的一個(gè)或多個(gè)可以被保護(hù)，該方法包4舌選自如下的反應(yīng)1)活化Aazta-C02HAaztac。NH-T2)T-NH2和/，d活化"GWH-TAazta--AaztaW2)兩2\C0NHTZC02H其中Aazta-C02H或Aazta\C02H為帶有一個(gè)或多個(gè)羧酸側(cè)鏈的Aazta衍生物，其中所述羧酸側(cè)鏈中的一個(gè)或多個(gè)可以被保護(hù)，T-NH2為包含氨基的靶向部分，yC02H且AaztaCONH-T或Aazta\C02H為帶有一個(gè)或多個(gè)羧酸側(cè)鏈的Aazta衍生物，其中所述羧酸側(cè)鏈中的一個(gè)或多個(gè)被保護(hù)，與包含氨基的耙向部分偶聯(lián)，條件是如果所述Aazta衍生物的羧酸側(cè)鏈中的一個(gè)或多個(gè)被保護(hù)，那么在該反應(yīng)進(jìn)行前使它們脫保護(hù)。37.通式(I)的化合物及其與生理學(xué)相容性堿或酸形成的鹽fgfgr4人j~r4IfA31r1r3其中R，為氫、任選被一個(gè)或多個(gè)羧基取代的C廣C2。烷基、C廠d。環(huán)烷基、C廣C2。環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基或兩個(gè)^基團(tuán)彼此形成直鏈或環(huán)c2-c10亞烷基或鄰位-二取代的亞芳基R,為氫、羧基或選自d-"烷基、C廣d。環(huán)烷基、CrC2。環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、帶有酸性部分的基團(tuán)和帶有氨基部分的基團(tuán)的任選取代的基團(tuán)，所述任選取代的基團(tuán)各自可以進(jìn)一步任選被能夠與能夠和生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的合適的分子結(jié)合的官能基取代；R3,114和115可以相同或不同，其為氫、羧基或選自C廣C2。烷基、C3-C10環(huán)烷基、CrG環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、帶有酸性部分的基團(tuán)和帶有氨基部分的基團(tuán)的任選取代的基團(tuán)，所述任選取代的基團(tuán)各自可以進(jìn)一步任選被能夠與能夠和生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的合適的分子結(jié)合的官能基取代；FG可以相同或不同，其為羧基、_P03H2或-RP(0)0H基團(tuán)，其中R為氫或選自d-C2。烷基、C廣d。環(huán)烷基、C廣Q環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、帶有酸性部分的基團(tuán)和帶有氨基部分的基團(tuán)的任選取代的基團(tuán)，所述任選取代的基團(tuán)各自可以進(jìn)一步任選被能夠與能夠和生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的合適的分子結(jié)合的官能基取代。38.給患者成像的方法，包括下列步驟對這類患者給予有效量的診斷成像劑，該成像劑包含在診斷可接受的載體中的如權(quán)利要求2中所述的與順磁金屬或與用于診斷的放射性同位素配合的式(I)的化合物；并且給所述患者成像。39.治療患者的方法，包括下列步驟對這類患者給予有效量的治療劑，該治療劑包含在生理學(xué)可接受的栽體中的如權(quán)利要求2中所述的與治療放射性同位素配合的式(I)的化合物。40.權(quán)利要求39的方法，其中欲治療所述患者的腫瘤。41.權(quán)利要求40的方法，其中使式(I)的化合物與選擇性結(jié)合肺瘤的分子結(jié)合并且治療放射性同位素為對腫瘤在治療上有效的放射性金屬。42.治療癌癥的方法，該方法包括對有此需要的患者給予治療有效量的在藥學(xué)或獸藥可接受的載體中的與治療放射性同位素配合的權(quán)利要求30的化合物(41)或(42)。43.治療心血管疾病、包含血纖蛋白的血塊/血栓、斑塊或腫瘤的方法，該方法包括對有此需要的患者給予治療有效量的在藥學(xué)或獸藥可接受的栽體中的與治療放射性同位素配合的權(quán)利要求30的化合物(36),(38)或(39)。全文摘要通式(I)的化合物其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅和FG如說明書和權(quán)利要求中所定義，其任選與能夠和生理系統(tǒng)發(fā)生相互作用的合適分子結(jié)合；及其與具有20-31，39，42，43，44，49和57-83的原子數(shù)的金屬元素，和放射性同位素的二-三價(jià)離子的螯合物；及其與生理學(xué)相容性堿或酸形成的鹽。文檔編號A61K49/10GK101233117SQ200680022755公開日2008年7月30日申請日期2006年6月20日優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日發(fā)明者C·卡瓦羅蒂,G·B·吉奧文扎納,G·帕爾米薩諾,L·卡拉比,L·拉圖阿達(dá),M·斯思逖,P·莫羅希尼,R·坎達(dá)勒迪亞,R·斯文森,S·艾米申請人:伯拉考成像股份公司