專利名稱：：用17-aag或17-ag或其前藥與蛋白酶體抑制劑聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素或17-氨基格爾德霉素或者17-AAG或17-AG的前藥與蛋白酶體抑制劑聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤的方法。發(fā)明背景多發(fā)性骨髓瘤("MM"，也稱為骨髓瘤或漿細(xì)胞骨髓瘤)是不可治愈但可治療的槳細(xì)胞癌。漿細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要部分，它產(chǎn)生幫助抵御感染和疾病的免疫球蛋白(抗體)。MM的特征是骨髓("BM")中異常漿細(xì)胞數(shù)量過多和過量生產(chǎn)完整的單克隆免疫球蛋白(IgG、IgA、IgD或IgE;"M-蛋白")或Bence-Jones蛋白(游離的單克隆輕鏈)。高鈣血癥、貧血、腎損傷、對(duì)細(xì)菌感染的易感性增加和正常免疫球蛋白的生產(chǎn)受阻是MM的共同臨床表現(xiàn)。MM的特征常常還有彌散性骨質(zhì)疏松，通常發(fā)生在骨盆、脊柱、肋骨和顱骨。MM的治療包括化療、干細(xì)胞移植、高劑量化療與干細(xì)胞移植聯(lián)用以及補(bǔ)救治療?；煱ㄓ肨halomicf(沙利度胺)、硼替佐米、Aredia，帕米膦酸鹽)、類固醇和Zometa，唑來膦酸)治療。然而，許多化療藥對(duì)活躍分裂的非癌細(xì)胞，如BM、腸胃內(nèi)襯和毛囊的細(xì)胞有毒性。因此，化療可導(dǎo)致血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、惡心、嘔吐、腹瀉和毛發(fā)脫落。MM患者的初期或初步治療一般是常規(guī)化療或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療?；颊咭部山邮芑?，以準(zhǔn)備高劑量化療和干細(xì)胞移植。在移植前，可用誘導(dǎo)治療(在干細(xì)胞移植之前的常規(guī)化療)降低腫瘤負(fù)荷。某些化療藥比其它藥物更適合誘導(dǎo)治療，因?yàn)樗鼈儗?duì)BM細(xì)胞的毒性較小，并導(dǎo)致BM產(chǎn)生干細(xì)胞的產(chǎn)率較高。適用于誘導(dǎo)治療的化療藥的例子包括地塞米松、沙利度胺/地塞米松、VAD(長(zhǎng)春新堿、阿霉素8(多柔比星)和地塞米松聯(lián)用)和DVd(聚乙二醇化的脂質(zhì)體多柔比星(Doxif、Caelyx)、長(zhǎng)春新堿和減少用藥的地塞米松聯(lián)用)。MM的標(biāo)準(zhǔn)治療是美法侖與氯潑尼松(皮質(zhì)類固醇藥物)聯(lián)用，實(shí)現(xiàn)50%的反應(yīng)率。不幸的是，美法侖是烷化劑，不大適合誘導(dǎo)治療。皮質(zhì)類固醇(尤其是地塞米松)有時(shí)單獨(dú)用作MM治療，尤其是在年齡較大的患者和不能耐受化療的患者中。地塞米松也單獨(dú)或與其它藥物聯(lián)合用于誘導(dǎo)治療。VAD是最常用的誘導(dǎo)治療，但近年來證明，DVd在誘導(dǎo)治療中同樣有效。近年來，硼替佐米已被批準(zhǔn)用于治療MM，但它的毒性很大。然而，現(xiàn)有治療都無法提供顯著的治愈潛能。17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素("17-AAG"，有時(shí)也稱為17-烯丙基氨基格爾德霉素)是天然產(chǎn)生化合物格爾德霉素的半合成類似物(Sasaki等，1981)。可通過培養(yǎng)生產(chǎn)生物體，如吸濕鏈霉菌去勢(shì)變禾中CS^e;tow;^M/^graycop/cMvar.NRRL3602獲得格爾德霉素。另一種生物活性格爾德霉素衍生物是17-氨基格爾德霉素("17-AG")，它是17-AAG在人體中代謝產(chǎn)生的物質(zhì)。17-AG也可由格爾德霉素制備(Sasaki等1979)。雖然在上世紀(jì)90年代，己經(jīng)深入研究了作為抗癌藥的格爾德霉素和其類似物(如Sasaki等，1981;Schnur，1995;Schnur等，1999)，但它們都沒有被批準(zhǔn)用于抗癌應(yīng)用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>格爾德霉素相信17-AAG和格爾德霉素通過結(jié)合熱休克蛋白-90("Hsp90")并抑制其活性起作用(Schulte和Neckers，1998)。Hsp90用作許多細(xì)胞蛋白("客戶蛋白")的正常加工的侶伴蛋白，存在于所有哺乳動(dòng)物細(xì)胞中。應(yīng)激(缺氧、熱等)能誘導(dǎo)其表達(dá)增加數(shù)倍。還存在其它應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白(輔侶蛋白)如熱休克蛋白-70("Hsp70")，它們也在細(xì)胞應(yīng)答和應(yīng)激恢復(fù)中起作用。在癌細(xì)胞中，Hsp90抑制導(dǎo)致破壞Hsp90和其客戶蛋白如erbB2、類固醇受體、raf-l、cdk4和Akt的相互作用。例如，接觸17-AAG導(dǎo)致SKBr3乳腺癌細(xì)胞中erbB2耗盡以及Raf-l和突變p53的去穩(wěn)定(Schulte和Neckers，1998)，乳腺癌細(xì)胞中類固醇受體耗盡(Bagatell等，2001)，MEXF276L黑色素瘤細(xì)胞中Hsp90耗盡以及Raf-l和erbB2下調(diào)(Burger等，2004)，結(jié)腸腺癌細(xì)胞中Raf-l、c-Akt和Erkl/2耗盡(Hostein等，2001)，白血病細(xì)胞中胞內(nèi)Bcr-Abl和c-Raf蛋白下調(diào)以及Akt激酶活性降低(Nimmanapalli等，2001)，具有野生型Rb的肺癌細(xì)胞中cdk4、cdk6和細(xì)胞周期蛋白E降解(Jiang和Shapiro,2002)，以及NSCLC細(xì)胞中erbBl(EGFR)和erbB2(pl85)耗盡(Nguyen等，2000)。因?yàn)?7-AAG對(duì)參與腫瘤發(fā)生和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的Hsp90和其它蛋白有活性，所以許多臨床研究者在人類臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了它作為抗癌藥的有效性。在這些不同試驗(yàn)中，國(guó)家癌癥研究院(NationalCancerInstitute)的癌癥治療評(píng)價(jià)計(jì)劃(CTEP)推薦用以下2期劑量/方案進(jìn)行進(jìn)一步研究在3周中以220mg/m、每平方米患者或?qū)ο蟮捏w表面積的mg數(shù))每周給藥兩次，給予兩周；450mg/n^每周給藥一次連續(xù)給藥，或其間有停藥期或中斷期；在4周中以300mg/n^每周給藥一次，給予3周。用17-AAG進(jìn)行不同臨床試驗(yàn)的結(jié)果(幾乎僅有實(shí)體瘤患者)通常顯示出，臨床活性有限，小結(jié)如下(a)在成年實(shí)體瘤患者中進(jìn)行l(wèi)期試驗(yàn)，其中每3周的5天中，患者每天接受17-AAG。起始劑量是10mg/m2，遞增至56mg/m2，最大耐受劑量("MTD")和推薦2期劑量確定為40mg/m2。修改該方案，以排除事先患有嚴(yán)重肝病的患者，然后以相同方案用高達(dá)110mg/r^的劑量治療患者。沒有觀察到客觀腫瘤反應(yīng)。由于劑量限制性可逆肝臟毒性，進(jìn)一步修改該方案，以便以每隔一周、每周兩次的方案進(jìn)行給藥，起始劑量為每日40mg/m2。以每日劑量40和56mg/m^合藥5天后，峰值血漿濃度分別為1,860±660和3,170±1，310nM。以56mg/m"3療的患者中，17-AAG和17-AG的平均AUC值分別為6，708和5,558nM*h，平均t力分別為3.8和8.6小時(shí)。17-AAG和17-AG的清除率分別為19.9和30.8L/h/m2，Vz值分別為93和203L/m2(Grem等，2005)。(b)在第二個(gè)l期試驗(yàn)中，晚期實(shí)體瘤患者每天接受17-AAG，共計(jì)5天，起始劑量為5mg/m2。在80mg/m、t，觀察到劑量限制性毒性(肝炎、腹痛、惡心、呼吸困難)，然而在劑量達(dá)到157mg/mV天后不再繼續(xù)增加劑量。進(jìn)一步修改劑量方案，以便實(shí)現(xiàn)每周給藥兩次。在80mg/n^的劑量水平下，t^為1.5小時(shí)，血衆(zhòng)C^x為2,700nM。相似地，就17-AG而言，k為1.75小時(shí)，C^x為607nM。血漿濃度超過了體外和體內(nèi)異種移植瘤模型中實(shí)現(xiàn)細(xì)胞殺傷所需的濃度(10-500nM)(Munster等，2001)。(c)進(jìn)行17-AAG的l期試驗(yàn)，其中每4周的三周中，每周治療晚期實(shí)體瘤患者，起始劑量為10mg/m2，推薦的2期劑量為295mg/m2。劑量遞增達(dá)到395mg/n^的劑量，此時(shí)觀察到胰腺炎繼發(fā)性惡心和嘔吐以及3級(jí)疲勞。修改該給藥方案，以便實(shí)現(xiàn)在每四周的三周中每周給藥兩次；每3周的2周中每周給藥兩次。對(duì)此試驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行群體藥動(dòng)學(xué)(PK)分析。17-AAG在中央室的Vd(分布容積)為24.2L，在外周室的Vd為89.6L。17-AAG和17-AG的清除率值分別為26.7L/h和21.3L/h。代謝清除說明，46.4。/。的17-AAG代謝為17-AG。迄今為止，在此試驗(yàn)中沒有觀察到客觀腫瘤反應(yīng)。(Chen等，2005)。(d)在4周周期的3周中，每周給藥，從而在實(shí)體瘤和淋巴瘤患者中進(jìn)行另一個(gè)l期試驗(yàn)。起始劑量為15mg/m2。劑量遞增到112mg/m^寸沒有顯著毒性，激素增加劑量，目標(biāo)是達(dá)到"生物學(xué)"活性劑量范圍。在308mg/n^時(shí)達(dá)到每周給予17-AAG的MTD。迄今為止，在此試驗(yàn)中沒有觀察到客觀腫瘤反應(yīng)，經(jīng)測(cè)定，治療期間Hsp90客戶蛋白的水平未改變。沒有觀察到侶伴蛋白或客戶蛋白水平和17-AAG或17-AGPK之間的相關(guān)性。17-AAGPK和其臨床毒性之間沒有相關(guān)性(Goetz等，2005)。(e)用每周給藥一次的方案進(jìn)行另一個(gè)l期試驗(yàn)，包括ll名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。起始劑量為10mg/m2，在450mg/mV周時(shí)觀察到劑量限制性毒性(AST升高3/4級(jí))。在較高劑量(16-450mg/mV周)下，單次輸注所用的17-AAG制劑含有10-40mL二甲亞砜(DMSO)，它可能對(duì)試驗(yàn)中觀察到的胃腸道毒性起到一定作用。用320-450mg/n^治療的患者中，兩名患者顯示出放射性驗(yàn)證的長(zhǎng)期穩(wěn)定性疾病。沒有記錄到完全或部分反應(yīng)。在最高劑量水平(450mg/m、下，血漿17-AAG濃度超過10^M并在超過24小時(shí)中維持在120nM以上。最高劑量水平450mg/n^下，平均分布容積為142.6L，平均清除率為32.2L/h，平均峰值血漿水平為8,998嗎/L。劑量和所研究劑量水平的曲線下面積(AUC)之間呈線性相關(guān)。還測(cè)定了藥效學(xué)(PD)參數(shù)，在用320-450mg/mV周治療的9名患者的8名中觀察到誘導(dǎo)輔侶蛋白Hsp70。也在腫瘤活檢樣品中觀察到客戶蛋白耗盡9名患者的8名中CDK4耗盡，24小時(shí)時(shí)6名患者的4名中Raf-l耗盡。這些數(shù)據(jù)表明，l-5天即抑制了腫瘤中的Hsp90。(Banerji等，2005)。用彌散性GFP陽性MM病損的SCID/N0D小鼠模型研究了17-AAG的體內(nèi)抗-MM活性(Mitsiades等，2006)。存活分析顯示，該治療顯著延長(zhǎng)了總體存活時(shí)間中值，但根據(jù)非臨床數(shù)據(jù)常常無法預(yù)見臨床活性。如上所述，這尤其是17-AAG在實(shí)體瘤中的情況，其中在l期臨床試驗(yàn)中仍未證實(shí)臨床前數(shù)據(jù)的前景。因此，盡管非常努力地將17-AAG開發(fā)成抗癌藥，但沒有管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)將其用于治療任何癌癥。仍然需要定量和給予17-AAG和17-AAG前藥(和其代謝物17-AG)的方法，以便實(shí)現(xiàn)其潛在的治療益處。本發(fā)明提供了用17-AAG有效治療MM的這種方法。近年來，臨床前和臨床研究證明，硼替佐米(Velcade⑧，BZ，PS-341)可克服MM細(xì)胞對(duì)常規(guī)或高劑量細(xì)胞毒性化療的耐受性(Hideshima等，2001;Mitsiades等，2001;Mitsiades等，2003)，并改善MM病患結(jié)果。最近，硼替佐米已被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性和難治性MM(Richardson等，2003a)。臨床前研究也表明，用硼替佐米處理MM細(xì)胞引發(fā)Hsp90顯著上調(diào)，這是MM細(xì)胞的主要應(yīng)激反應(yīng)。雖然硼替佐米能夠改善病患結(jié)果，但它的毒性很高。本發(fā)明提供了能有效治療多發(fā)性骨髓瘤的17-AAG或17-AG或者它們的前藥與硼替佐米的聯(lián)合治療。本說明書的最后一部分提供了本文引用的參考文獻(xiàn)列表。將本文引用的所有文獻(xiàn)納入本文作參考，就好像將各發(fā)表物或文獻(xiàn)特別和單獨(dú)地納入本文作參考的那樣。發(fā)明概述本發(fā)明提供了在需要治療的對(duì)象中治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)的方法，所述方法包括給予所述對(duì)象治療有效劑量的17-AAG或17-AG或者17-AAG或17-AG的前藥和治療有效劑量的蛋白酶體抑制劑的步驟和任選地重復(fù)所述給藥步驟，直到不再獲得進(jìn)一步的治療益處。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括用至少兩周的時(shí)間將多個(gè)劑量的17-AAG或其前藥給予患有MM的對(duì)象，其中各劑量的范圍約為100mg/m、340mg/n^的17-AAG或等效量的17-AAG或17-AG前藥。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述劑量約為340mg/n^的17-AAG或等效量的17-AAG或17-AG前藥。在一個(gè)實(shí)施方式中，此劑量每周給予兩次，至少給予兩周。在一個(gè)實(shí)施方式中，在3周的至少兩周中，此劑量每周給予兩次，這種每三周的給藥速率稱為一個(gè)周期，對(duì)所述MM患者施予多個(gè)這種治療周期。在一個(gè)實(shí)施方式中，17-AAG或17-AAG的前藥的治療有效劑量是導(dǎo)致每劑量中17-AAG的AUC總約為2，300-19，000ng/mL化的劑量。在一個(gè)實(shí)施方式中，以一定速率和頻率給予此劑量，以使17-AAG(或前藥)的C皿、不超過9,600ng/mL(或摩爾等效量的前藥)。在一個(gè)實(shí)施方式中，以一定速率和頻率給予此劑量，以使17-AAG的C,大于1,300ng/ml。在一個(gè)實(shí)施方式中，以一定速率和頻率給予此劑量，以使17-AAG的C隨大于1,800ng/mL。在一個(gè)實(shí)施方式中，以一定速率和頻率給予此劑量，以使17-AAG的C麗大于1,300ng/mL但不超過9,600ng/mL。在一個(gè)實(shí)施方式中，以一定速率和頻率給予此劑量，以使17-AAG的Cm^大于1,800但不超過9,600ng/mL。在一個(gè)實(shí)施方式中，17-AG或17-AG的前藥(其前藥包括17-AAG)的治療有效劑量是導(dǎo)致每劑量中17-AG的AUC,s約為800ng/mL*h-17，000ng/mL嚇的劑量。在一個(gè)實(shí)施方式中，以一定速率和頻率給予此劑量，以使17-AG的C,不超過l,400ng/mL。在一個(gè)實(shí)施方式中，以一定速率和頻率給予此劑量，以使17-AG的C皿大于140ng/mL。在一個(gè)實(shí)施方式中，以一定速率和頻率給予此劑量，以使17-AG的C目x大于230ng/mL。在一個(gè)實(shí)施方式中，以一定速率和頻率給予此劑量，以使17-AG的C,大于140但不超過l,400ng/mL。在一個(gè)實(shí)施方式中，以一定速率和頻率給予此劑量，以使17-AG的Cn^大于230但不超過1,400ng/mL。在一個(gè)實(shí)施方式中，17-AAG、17-AAG的前藥、17-AG或17-AG的前藥的治療有效劑量是導(dǎo)致每劑量中17-AAG和17-AG的總AUC總約為3,500-35,000ng/mL*h的劑量。在一個(gè)實(shí)施方式中，以一定速率和頻率給予此劑量，以使17-AAG的Cma不超過9,600ng/mL和/或17-AG的Cmax不超過1,400ng/mL。在一個(gè)實(shí)施方式中，以一定速率和頻率給予此劑量，以使17-AAG的C咖x大于1,300ng/mL和/或17-AG的C隨大于140ng/mL。在一個(gè)實(shí)施方式中，以一定速率和頻率給予此劑量，以使17-AAG的Cm^大于l，800ng/mL和/或17-AG的Cm^大于230ng/mL。在一個(gè)實(shí)施方式中，以一定速率和頻率給予此劑量，以使17-AAG的C隨大于1,300但不超過9,600ng/mL和/或17-AG的C,大于140但不超過l，400ng/mL。在一個(gè)實(shí)施方式中，以一定速率和頻率給予此劑量，以使17-AAG的C隨大于1,800但不超過9,600ng/mL和/或17-AG的C隨大于230但不超過1,400ng/mL。在一個(gè)實(shí)施方式中，17-AAG或17-AAG的前藥的治療有效劑量是導(dǎo)致17-AAG的終末t,力為1.6-5.6小時(shí)的劑量。在一個(gè)實(shí)施方式中，17-AAG或17-AAG的前藥的治療有效劑量是導(dǎo)致17-AAG的終末t/2在上述范圍內(nèi)和每劑量中17-AAG的AUC總約為2,300-19,000ng/ml^h的劑量。在一個(gè)實(shí)施方式中，n-AG或17-AG的前藥的治療有效劑量是導(dǎo)致17-AG的終末t,/,為3.7-9.1小時(shí)的劑量。在一個(gè)實(shí)施方式中，17-AG或17-AG的前藥的治療有效劑量是導(dǎo)致17-AG的終末t,力在上述范圍內(nèi)和每劑量中17-AG的AUC總約為800-17,000ng/ml^H的劑量。在一個(gè)實(shí)施方式中，17-AAG或17-AAG的前藥的治療有效劑量是導(dǎo)致17-AAG的分布容積Vz為56-250L的劑量。在一個(gè)實(shí)施方式中，17-AAG或17-AAG的前藥的治療有效劑量是導(dǎo)致17-AAG的分布容積Vz在上述范圍內(nèi)和每劑量中17-AAG的AUC總約為2，300-19,000ng/ml^h的劑量。在一個(gè)實(shí)施方式中，17-AAG或17-AAG的前藥的治療有效劑量是導(dǎo)致清除率為13-85L/h的劑量。在一個(gè)實(shí)施方式中，17-AAG或17-AAG的前藥的治療有效劑量是導(dǎo)致17-AAG的清除率在上述范圍內(nèi)和每劑量中17-AAG的AUC總約為2,300-19，000ng/ml^h的劑量。在一個(gè)實(shí)施方式中，17-AAG或17-AAG的前藥的治療有效劑量是導(dǎo)致Vss為96-250L的劑量。在一個(gè)實(shí)施方式中，17-AAG或17-AAG的前藥的治療有效劑量是導(dǎo)致17-AAG的Vss在上述范圍內(nèi)和每劑量中17-AAG的AUC,&約為2,300-19,000ng/mL*h的劑量。在一個(gè)實(shí)施方式中，在單獨(dú)的藥物制劑中分別給予17-AAG、17-AG或者17-AAG或17-AG的前藥和蛋白酶體抑制劑。在另一實(shí)施方式中，17-AAG、17-AG或者17-AAG或17-AG的前藥和蛋白酶體抑制劑在同一藥物制劑中。各藥物制劑還任選地含有藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體或稀釋劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，蛋白酶體抑制劑是硼替佐米。在一個(gè)實(shí)施方式中，以輸注90或120分鐘的方式給予各劑量的17-AAG、17-AG或者17-AAG或17-AG的前藥，以靜脈內(nèi)快速推注3-5秒的方式給予各劑量的硼替佐米。在一個(gè)實(shí)施方式中，在給予各劑量的17-AAG、17-AG或者17-AAG或17-AG的前藥之前給予各劑量的硼替佐米。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括用至少2周時(shí)間給予MM患者多個(gè)劑量的硼替佐米，其中各劑量至少為1mg/m2或約為1mg/m2-1.3mg/m、朋替佐米。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括用至少2周時(shí)間給予MM患者多個(gè)劑量的硼替佐米和17-AAG、17-AG或者17-AAG或17-AG的前藥，其中各劑量的硼替佐米至少為1mg/m2或約為1-1.3mg/m2硼替佐米，各劑量的17-AAG至少為100mg/m217-AAG(或等效量的17-AG或17-AAG或17-AG的前藥)或約為100-340mg/m217-AAG(或等效量的17-AG或17-AAG或17-AG的前藥)。在優(yōu)選實(shí)施方式中，所述方法包括用至少2周時(shí)間給予MM患者多個(gè)劑量的硼替佐米和17-AAG、17-AG或者17-AAG或17-AG的前藥，其中各劑量的硼替佐米至少為1mg/n^或約為1-1.3mg/n^硼替佐米，各劑量的17-AAG、17-AG或者17-AAG或17-AG的前藥至少為150mg/m217-AAG(或等效量的17-AG或17-AAG或17-AG的前藥)或約為150-340mg/m217-AAG(或等效量的17-AG或17-AAG或17-AG的前藥)。附圖簡(jiǎn)要說明圖1顯示了劑量水平1(0.7mg/n^硼替佐米和100mg/m^7-AAG)下相對(duì)于時(shí)間的17-AAG和17-AG的血漿濃度，組合了第1天和第11天的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。圖2顯示了劑量水平2(1.0mg/n^硼替佐米和100mg/m^7-AAG)下相對(duì)于時(shí)間的17-AAG和17-AG的血漿濃度，組合了第1天和第11天的平均值和SD。圖3顯示了劑量水平3(1.0mg/m2硼替佐米和150mg/m勺7-AAG)下相對(duì)于時(shí)間的17-AAG和17-AG的血漿濃度，組合了第1天和第11天的平均值和SD。圖4顯示了劑量水平4(1.3mg/m^朋替佐米和150mg/mh7-AAG)下相對(duì)于時(shí)間的17-AAG和17-AG的血漿濃度，組合了第1天和第11天的平均值和SD。圖5顯示了個(gè)體患者的17-AAG和17-AG的AUC總。圖6顯示了個(gè)體患者的總接觸值(AUC,s(17-AAG)和AUC總(17-AG)之和)。圖7顯示了患者的血清M-峰、總IgA和尿M-蛋白的降低百分?jǐn)?shù)(患者201)。圖8顯示了患者的血清M-峰和總IgG的降低百分?jǐn)?shù)(患者204)。圖9顯示了患者的血清M-峰降低百分?jǐn)?shù)(患者307)。圖10顯示了患者的血清M-峰和尿M-蛋白的降低百分?jǐn)?shù)(患者308)。圖11顯示了給予0.7mg/m2硼替佐米和100mg/m217-AAG;1.0mg/m2硼替佐米和100mg/m217-AAG;1.0mg/m2硼替佐米和150mg/m217-AAG以及1.3mg/m2硼替佐米和150mg/mh7-AAG后20S蛋白酶體活性降低的百分?jǐn)?shù)(治療周期l，第11天)。圖12A和12B顯示了輸注17-AAG四次之后在CD138+骨髓瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡并使AKT水平降低。發(fā)明詳述定義為了幫助理解和實(shí)施本發(fā)明，以下提供本文所用某些術(shù)語的定義。在描述本發(fā)明的過程中，17-AAG濃度定義為包括17-AAG前藥的摩爾等效濃度。在描述本發(fā)明的過程中，17-AG濃度定義為包括17-AG前藥的摩爾等效濃度。"副作用"的定義與國(guó)家癌癥研究院(NationalCancerInstitute)(2003)相同。"劑量限制性毒性"(DLT使義為以下任何臨床毒性，參照國(guó)家癌癥研究院(2003)。血液毒性包括(1)4級(jí)嗜中性白血球減少癥(連續(xù)5天以上絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)<0.5x109/L)，或發(fā)熱性嗜中性白血球減少癥(ANC〈1.0x109/L，發(fā)熱》38.5。C)，(2)4級(jí)血小板減少(血小板<25.0x1(^/L或出血時(shí)需要輸入血小板)，和/或4級(jí)貧血(血紅蛋白<6.5g/dl)。非血液學(xué)毒性包括(1)任何》3級(jí)的非血液學(xué)毒性(除了3級(jí)注射部位反應(yīng)、脫發(fā)、食欲缺乏、疲勞)，(2)盡管采用了最大限度的醫(yī)學(xué)介入和/或預(yù)防，仍有之3級(jí)的惡心、腹瀉和/或嘔吐，和/或(3)由于從藥物相關(guān)毒性恢復(fù)的時(shí)間延長(zhǎng)，治療延遲4周以上。"完全反應(yīng)(CR)"定義為對(duì)血清和尿的陰性免疫固定("IF')持續(xù)至少6周。含有〈5。/。漿細(xì)胞的骨髓吸出物("BMA")可用于驗(yàn)證CR。進(jìn)行環(huán)鉆活檢，結(jié)果表明槳細(xì)胞<5%。在非分泌型骨髓瘤，6周間隔后重復(fù)骨髓活檢，以驗(yàn)證CR。溶骨性病變的大小和數(shù)量不應(yīng)該增加(發(fā)生壓縮性骨折不排除反應(yīng))，軟組織漿細(xì)胞瘤消失。'KPS行為狀態(tài)，，的定義如表1所示，該表也提供了與ECOG標(biāo)準(zhǔn)的比較。表l-KPS行為狀態(tài)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>最小反應(yīng)"定義為下述一種或多種情況血清M-蛋白減少25-49。/。，維持至少六周；尿輕鏈排泄減少50-89%，但仍超過200mg/24小時(shí)，維持至少6周；對(duì)于僅患非分泌型骨髓瘤的患者，BMA或骨環(huán)鉆活檢樣品(如果進(jìn)行活檢)中漿細(xì)胞減少25-49y。，維持至少6周；軟組織漿細(xì)胞瘤減小25-49%(經(jīng)射線照相法或臨床檢測(cè))；，溶骨性病變的大小或數(shù)量沒有增加(發(fā)生壓縮性骨折不排除反應(yīng))。(Blad6等，1998)。"無改變"定義為不滿足最小反應(yīng)或進(jìn)行性疾病的標(biāo)準(zhǔn)。(Blad6等，1998)"部分反應(yīng)(PR)"定義為滿足了一部分、而非全部CR標(biāo)準(zhǔn)的患者，包括常規(guī)電泳為陰性但未進(jìn)行IF的患者發(fā)生的反應(yīng)。參見例如Blad6等(1998)。"平臺(tái)期"定義為穩(wěn)定的副蛋白水平持續(xù)至少3個(gè)月。平臺(tái)要求在評(píng)價(jià)反應(yīng)時(shí)觀察結(jié)果在值的25%以內(nèi)，升高到25%以上是疾病進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)之一。(Blad6等，1998.)不屬于CR的患者的"疾病進(jìn)展"定義為部份緩解或平臺(tái)期的患者的疾病活性明確增加，而術(shù)語復(fù)發(fā)應(yīng)用于先前屬于CR的患者再次發(fā)生明顯疾病。參見例如Blad6等(1998)。"難治性癌癥"指對(duì)一種或多種在先治療不反應(yīng)的癌癥。"復(fù)發(fā)，，指通過一種或多種在先治療獲得一段時(shí)間改善后返回癌癥的病癥和癥狀。"由CR復(fù)發(fā)"定義為以下一種或多種情況IF或常規(guī)電泳上再次出現(xiàn)血清或尿副蛋白，通過至少一種其它實(shí)驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)并排除了寡克隆重建；BMA或環(huán)鉆骨活檢樣品中漿細(xì)胞多于5%;發(fā)生新的溶骨性病變或軟組織漿細(xì)胞瘤或殘留骨病變的大小明顯增加(發(fā)生壓縮性骨折不排除連續(xù)反應(yīng)，可能不表示進(jìn)展)；和發(fā)生不可歸因于任何其它原因的高鈣血癥(校正的血清鈣大于11.5mg/dL)。除非另有說明，"治療有效劑量"指給藥后實(shí)現(xiàn)所需治療結(jié)果所需的藥物量。實(shí)施方式本發(fā)明提供了一種采用17-AAG或17-AG和具有其抗癌效果的它們的前藥通過17-AAG或17-AG的體內(nèi)形成治療MM的重要新方法。本發(fā)明的產(chǎn)生部分借助于新方法的發(fā)現(xiàn)，所述方法用于定量和給予17-AAG以實(shí)現(xiàn)和維持治療有效血液水平的17-AAG或其主要代謝物17-AG(或17-AAG與17-AG加在一起的血液水平，因?yàn)檫@些部分在細(xì)胞試驗(yàn)中等效)，表示為AUC,a、Cmax、終末T,/。清除率和/或分布容積和/或Vss，而不達(dá)到可能引起無法控制的毒性的血液水平。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明方法包括用三周時(shí)間給予多個(gè)劑量的17-AAG或17-AAG的前藥和多個(gè)劑量的蛋白酶體抑制劑。總之，所述三周期間的劑量給藥稱為一個(gè)周期?？捎枚鄠€(gè)治療周期治療患者?？捎貌煌芷?包括與本文特別描述的實(shí)施方式相比時(shí)間較長(zhǎng)或較短或包括較多或較少劑量的周期)實(shí)施本發(fā)明，只要達(dá)到本文所述的治療有效劑量。在一個(gè)實(shí)施方式中，每個(gè)周期給予四個(gè)劑量，各劑量之間間隔3-4天。在另一實(shí)施方式中，每個(gè)周期給予四個(gè)劑量，在三周周期的前兩周每周給予兩個(gè)劑量。在一個(gè)實(shí)施方式中，在至少3周的時(shí)間中通過將多個(gè)劑量的17-AAG、或者17-AAG或17-AG的前藥、以及蛋白酶體抑制劑聯(lián)合給予(包括在至少一周內(nèi)分別給予)MM患者實(shí)現(xiàn)所述治療有效劑量，其中所述多個(gè)劑量導(dǎo)致每劑量中17-AAG的AUC總至少為2，300ng/mPh但不超過19,000ng/mPh。在一個(gè)實(shí)施方式中，每個(gè)周期給予四個(gè)劑量，各劑量至少為100或150mg/m2，各劑量之間間隔3-4天。在另一實(shí)施方式中，每個(gè)周期給予四個(gè)劑量，在三周周期中的頭兩周，每周給予兩個(gè)劑量?？山o予在體內(nèi)能轉(zhuǎn)化為17-AAG或17-AG的除17-AAG或17-AG以外的化合物(前藥)。一種類型的前藥是苯醌環(huán)被還原成氫醌環(huán)、但在對(duì)象中又代謝成苯醌環(huán)的化合物。17-AAG前藥的特定例子是17-烯丙基氨基-18,21-二氫-17-去甲氧基格爾德霉素。(Adams等，2005)。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明方法包括在需要治療的患者中治療MM的方法，其中所述方法包括用至少3周的時(shí)間將多個(gè)劑量的17-AAG或17-AG或者17-AAG或17-AG的前藥給予MM患者，其中所述多個(gè)劑量導(dǎo)致每劑量中17-AG的AUC總至少為5,000但不超過18，000ng/ml^h。在一個(gè)實(shí)施方式中，每個(gè)周期給予四個(gè)劑量，各劑量至少為150mg/m2，各劑量之間間隔3-4天。在另一實(shí)施方式中，每個(gè)周期給予四個(gè)劑量，在三周周期中的頭兩周，每周給予兩個(gè)劑量。因此，本發(fā)明的范圍內(nèi)包括采用17-AAG的前藥，術(shù)語"給予"包括用藥學(xué)等效量的給予需要治療對(duì)象后能體內(nèi)轉(zhuǎn)化為17-AAG或17-AG的化合物治療MM。Wermuth，2003中描述了選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法。蛋白酶體抑制劑是與17-AAG、17-AG或者17-AAG或17-AG的前藥聯(lián)用能有效治療MM患者或通過基本類似于硼替佐米的機(jī)制行使其治療作用的抑制蛋白酶體降解蛋白質(zhì)的任何化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，蛋白酶體抑制劑是抗腫瘤藥，并且是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中26S蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶-樣活性的可逆抑制劑。蛋白酶體抑制劑可以是天然或合成的。合適的天然蛋白酶體抑制劑包括但不限于乳胞素、環(huán)氧酮和TMC-95環(huán)肽。環(huán)氧酮的例子包括但不限于環(huán)氧霉素(epoxomicin)和艾硼霉素(eponemycin)。合適的合成蛋白酶體抑制劑包括但不限于肽醛和肽乙烯基砜。肽醛的例子包括但不限于Z-Leu-Leu-Leu-al(MG132)、Z-Ile-Glu(Obut)-Ala-Leu-al(PSI)和Ac-Leu-Leu-Nle-al(ALLN)。參見例如，Kisselev和Goldberg(2001)和Richardson等(2003b)。蛋白酶體抑制劑的例子包括但不限于PS-519(Shah等(2002))、NPI-0052(Cusack等(2005))、ZL3VS(Kadlcikova等(2004))、AdaAhx3L3VS(Kadlcikova等(2004))、艾法肽菌素(efrapeptin)(Abrahams等(1996))。在一個(gè)實(shí)施方式中，肽醛的醛基被硼酸取代，形成肽硼酸。在一個(gè)實(shí)施方式中，肽硼酸是二肽硼酸，優(yōu)選硼替佐米。硼替佐米是抗腫瘤改性的二肽硼酸，它是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中26S蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶-樣活性的可逆抑制劑。Adams等(1998、2000、2001、2003和2004)和Gupta(2004)中介紹了硼替佐米的制備和使用以及合適的藥物劑型和給藥方式。硼替佐米以商品名Velcade⑧出售(MillenniumPharmaceuticals,Inc.,Cambridge,MA)，批準(zhǔn)用于治療接受過至少一次治療并且在在先治療后顯示疾病進(jìn)展的MM患者。含有硼替佐米的藥物制劑可含有約0.9%鹽水和1.0mg/mL甘露醇。硼替佐米的一個(gè)劑量可以是至少約0.7-1.3mg/m2?？赏ㄟ^注射給予硼替佐米，通過直接注射或靜脈內(nèi)輸注在3-5秒內(nèi)將整個(gè)劑量注射到對(duì)象體內(nèi)。出于本發(fā)明目的，需要治療的對(duì)象一般是患有MM的人患者，但本發(fā)明方法也可用于獸醫(yī)目的，只要適當(dāng)調(diào)節(jié)單位劑量以獲得與本文所述AUCs或其它PK和PD參數(shù)等效的用于感興趣的具體哺乳動(dòng)物(包括貓、牛、犬、馬等)的劑量。藥物科學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員通過本發(fā)明公開的劑量和人體治療的PK參數(shù)能了解并不難確定感興趣物種的適用轉(zhuǎn)換系數(shù)。然而，所述方法一般用于使人對(duì)象受益，所述對(duì)象一般顯示出一些MM的組織學(xué)證據(jù)，包括以下一種或多種情況血清或尿中的M-峰、BM漿細(xì)胞增多>30%、貧血、腎衰竭、高鈣血癥和/或溶骨性病變。在一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)Durie-Salmon系統(tǒng)診斷為III期MM的患者顯示出以下一種或多種癥狀血紅蛋白值〈8.5g/dL，血清鈣值"2mg/dL，晚期溶骨性病變(3級(jí))，高M(jìn)-組分生產(chǎn)率(IgG值〉7g/dL;IgA值〉5g/dl;BenceJones蛋白M2g/24小時(shí))?；蛘?，根據(jù)InternationalStagingSystem(ISS)系統(tǒng)診斷為III期MM的對(duì)象p-2微球蛋白血清水平>5.5g/dL。在一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)Durie-Salmon系統(tǒng)診斷為II期MM的對(duì)象沒有III期MM但顯示出以下一些癥狀而非全部癥狀血紅蛋白值>10g/dL、血清鈣值^12mg/dL、骨x射線顯示正常骨結(jié)構(gòu)(O級(jí))或僅有骨漿細(xì)胞瘤、低M組分生產(chǎn)率(IgG值<5g/dL;IgA值〈5g/dL)?；蛘撸鶕?jù)ISS系統(tǒng)將該對(duì)象診斷為II期MM而非III期MM，其沒有<3.5g/dL的p-2微球蛋白血清水平和^3.5g/dL的清蛋白血清水平。在另一實(shí)施方式中，所述患者具有一種或多種以下MM病癥或癥狀血清M蛋白的水平升高(如>3g/dL)，和/或來自對(duì)象的BM樣品中10。/。以上的細(xì)胞是槳細(xì)胞。在另一實(shí)施方式中，在治療前患者的Karnofsky行為狀態(tài)(KPS)至少為70。/。。在另一方面，患者的KPS至少為60Q/。、50%、40%、30%、20%或10%。在一個(gè)方面，所述患者的ECOG至少為0、1、2或3。17-AAG、17-AG或者17-AAG或17-AG的前藥的治療有效劑量和蛋白酶體抑制劑的治療有效劑量是是在一個(gè)治療每次聯(lián)合給予對(duì)象能帶來治療結(jié)果的17-AAG、17-AG或者17-AAG或17-AG的前藥以及蛋白酶體的量。治療結(jié)果可以是癌癥的進(jìn)展或擴(kuò)散的速率減慢或停止一段時(shí)間。在一些患者中，治療結(jié)果可以是完全或部分消除了MM。在一些患者中，可用一個(gè)治療周期實(shí)現(xiàn)治療結(jié)果。在其它患者中，僅在多個(gè)治療周期后才能實(shí)現(xiàn)治療結(jié)果。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，任何抗癌治療都無法保證每位MM患者獲得治療結(jié)果。如上所述，在一個(gè)實(shí)施方式中，各治療周期是三周。在其它實(shí)施方式中，可采用其它治療周期時(shí)間，如2或4周(或一個(gè)月)，只要實(shí)現(xiàn)本文所述的等效AUCfi或其它PK和PD參數(shù)。每個(gè)治療周期中，各周期中采用的單位劑量給予至少一次，至多8次。一般地，每個(gè)治療周期中所述劑量給予2-4次。在一個(gè)實(shí)施方式中，在各個(gè)三周的治療周期的2周中，每周給予該劑量?jī)纱?次。例如，如果在給予第一個(gè)劑量時(shí)開始周期，那么在一個(gè)實(shí)施方式中，在治療周期的頭兩周而非第三周中給予該單位劑量一次或兩次。在一個(gè)實(shí)施方式中，在各治療周期的第l、4、8和11天給予該劑量，第l天是給予第一個(gè)劑量的那天。17-AAG的各單位劑量是不大于最大耐受劑量("MTD")的劑量，MTD可定義為接受該治療方法的六名對(duì)象中一名或更少的對(duì)象顯示出無法進(jìn)行支持性護(hù)理的血液學(xué)或非血液學(xué)毒性的最大劑量。17-AAG的給藥量?jī)?yōu)選等于或小于MTD。17-AAG的給藥量?jī)?yōu)選為不導(dǎo)致不可接受和/或無法控制的血液學(xué)或非血液學(xué)毒性的劑量。單位劑量17-AAG或17-AG或其前藥的治療有效量是經(jīng)過一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明給藥周期后，在至少一段時(shí)間，如3周、6周、2個(gè)月、6個(gè)月、一年或幾年中，產(chǎn)生完全反應(yīng)(CR)、部分反應(yīng)(PR)、最小反應(yīng)(MR)、穩(wěn)定性疾病(StD)狀況、血清單克隆蛋白(血清M蛋白)減少或?qū)ο驜M中漿細(xì)胞減少的量(Blad6等，1998)。在一個(gè)實(shí)施方式中，給予17-AAG導(dǎo)致MM患者的血清和/或尿M蛋白減少、BM漿細(xì)胞減少、貧血減輕、腎衰竭減輕、高鈣血癥減輕和/或溶骨性病變減輕/緩解。在一個(gè)實(shí)施方式中，一些患者不會(huì)從CR復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展出現(xiàn)顯著延遲。在一個(gè)單位劑量中給予的17-AAG量可以是每劑量100-340mg/m2。每三周的兩周中，每周給予17-AAG兩次時(shí)，17-AAG的給藥量為每劑量100-340mg/m2。優(yōu)選地，17-AAG的給藥量為每劑量150-340mg/m2。17-AAG的給藥量也可以是每劑量220-340mg/m2。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，17-AAG或17-AG前藥或者17-AG本身的單位劑量可通過本文提供的17-AAG劑量以及提供的17-AAG和17-AG的PK參數(shù)以及前藥或17-AG的分子量和相對(duì)生物利用度計(jì)算。也可按照每個(gè)治療周期17-AAG的給藥量來描述本發(fā)明方法。每個(gè)周期的劑量一般大于400mg/m2，更通常大于600mg/n^。每個(gè)周期的劑量一般為至少880mg/m2。在各種實(shí)施方式中，17-AAG的給藥量至少為600-1,360mg/m"治療周期；880-1,360mg/m2/治療周期和1,100-1,360mg/m2/治療周期。當(dāng)?shù)鞍酌阁w抑制劑是硼替佐米時(shí)，單個(gè)劑量中的給藥量可以是每劑量0.7-1.3mg/m2。一個(gè)單位劑量中的給藥量可以是每劑量0.7、1.0或1.7mg/m2。每三周的兩周中，每周給予硼替佐米兩次時(shí)，給藥量可以是每劑量0.7-1.3mg/m2。也可根據(jù)硼替佐米給藥量/治療周期描述本發(fā)明方法。每個(gè)周期的量一般大于2.8，更通常大于4.0mg/n^。每個(gè)周期的量一般為至少5.2mg/m2?；蛘?，硼替佐米給藥量至少為2.8-5.2mg/m々治療周期或4.0-5.2mg/m々治療周期。如上所述，給予單位劑量的頻率為每周一次或每周兩次。在本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方式中，每3或4周的2周中，每周靜脈內(nèi)給予該藥物制劑兩次。在一個(gè)實(shí)施方式中，給予該患者治療前藥物，以預(yù)防或緩解治療相關(guān)毒性。以下實(shí)施例中描述了說明性治療前用藥。在本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方式中，在各周期的第l、4、8和11天給予17-AAG或17-AG或其前藥，該周期時(shí)間是3周。一般通過靜脈內(nèi)輸注給予17-AAG，輸注時(shí)間至少為30、60、90或120分鐘。就體表面積("BSA，，)大于2.4n^的患者而言，可按照本文所述方法用最大BSA2.4mH十算劑量。在本發(fā)明方法的人類臨床試驗(yàn)中，將不達(dá)到劑量限制性毒性("DLT")的以下給藥方案用于任何治療患者在三周的兩周中(第l、4、8和11天，周期時(shí)間為21天)，每次給予275mg/m217-AAG，每周給藥兩次。如上所述，給予17-AAG后，在對(duì)象中出現(xiàn)本身具有抗癌活性的主要代謝物17-AG。因此，17-AAG和17-AG各自并一起產(chǎn)生本發(fā)明方法的治療益處。17-AAG的治療有效劑量和給藥方案是在本文所述對(duì)象中實(shí)現(xiàn)17-AAG和/或17-AG的曲線下面積(AUC總)的劑量和方案。以下實(shí)施例中介紹了各種治療有效劑量和給藥方案。也可根據(jù)終末半衰期fe)、清除率(CL)和/或消除期或穩(wěn)態(tài)的分布容積(Vz和/或Vss灘述本發(fā)明提供的17-AAG禾n/或17-AG的治療有效劑量和給藥方案。治療開始后3、6、12、18或24周，即可在對(duì)應(yīng)對(duì)象中觀察到本發(fā)明治療方法的治療益處。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述治療的治療益處是患者的血清蛋白和/或BUN或血清鈣減少。在各種實(shí)施方式中，減少了至少25%;至少50%-80%;至少90%;和100%。可通過(例如)血清蛋白電泳或免疫固定技術(shù)測(cè)定血清M蛋白的減少。在治療一段時(shí)間后測(cè)定患者的血清蛋白、BUN或鈣的水平降低百分?jǐn)?shù)，然后與臨治療前測(cè)定的患者的血清M蛋白、BUN或鈣的水平作比較。血清蛋白是在血清中水平升高時(shí)表明該對(duì)象患有MM的蛋白質(zhì)。這種血清蛋白包括但不限于血清M蛋白(也稱為血清M副蛋白)、卩2-微球蛋白、輕鏈和總蛋白?？赏ㄟ^本發(fā)明獲得的其它治療益處包括以下一種或多種益處BM漿細(xì)胞減少、貧血減輕、腎衰竭減輕、高鈣血癥減輕和/或溶骨性病變減輕/緩解。另一治療益處是患者KPS改善了10y?；蚋?、20%或更多、30%或更多、40%或更多或者50%或更多。另一治療益處是患者EC0G改善了1或更多、2或更多或者3或更多。理想地，實(shí)施本發(fā)明不產(chǎn)生無法控制的血液學(xué)或非血液學(xué)毒性。要避免的血液學(xué)毒性包括4級(jí)嗜中性白血球減少癥、4級(jí)血小板減少和/或4級(jí)貧血。非血液學(xué)毒性包括任何S級(jí)的非血液學(xué)毒性(除了注射部位反應(yīng)、脫發(fā)、食欲缺乏和/或疲勞)、惡心、腹瀉和/或嘔吐23級(jí)(盡管采用最大限度的醫(yī)學(xué)介入和/或預(yù)防)和/或由于從藥物相關(guān)毒性恢復(fù)的時(shí)間延長(zhǎng)而使治療延遲4周以上。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到，癌癥患者中可能出現(xiàn)各種毒性；本發(fā)明方法提供了減少或消除這些毒性的發(fā)生的益處。藥物制劑含有可引起過敏反應(yīng)的其它化合物(如克列莫佛"時(shí)，可給予其它藥物以預(yù)防或減輕過敏反應(yīng)，如(a)氯雷他定或苯海拉明，(b條莫替丁和(c)甲潑尼龍或地塞米松。本發(fā)明也在各種實(shí)施方式中提供了，通過與蛋白酶體抑制劑和第三種抗癌化合物聯(lián)合給予17-AAG或17-AG或其前藥治療MM的方法，所述另一種抗癌化合物可以是(例如)Thalomid⑧、Aredia⑧和Zometa⑧或Revlimicf(來那度胺)?？梢詥挝粍┝亢捅绢I(lǐng)域目前采用的給藥方案給予另一種抗癌藥物或藥劑。可用本發(fā)明治療至少一種現(xiàn)有的抗癌治療方案失敗，即患有難治性或復(fù)發(fā)的難治性MM的MM患者。這些現(xiàn)有的抗癌治療包括但不限于單一治療(單一藥物治療)或以下治療和抗癌藥的聯(lián)合治療化療、干細(xì)胞移植、Thalomid、Velcad^和Revlimid?；煱婪▉龊吐葷娔崴陕?lián)合治療(MP)、VAD或者烷化劑單用或與其它藥物聯(lián)用。如環(huán)磷酰胺+依托泊甙或依托泊甙、地塞米松、多柔比星的聯(lián)合治療?？赡苡幸嬗趯?shí)施本發(fā)明的診斷和實(shí)驗(yàn)室的方法和測(cè)試是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。參見例如，Pagana和Pagana，《Mosby診斷和實(shí)驗(yàn)室測(cè)試手冊(cè)》(Mosby'sManualofDiagnosticandLaboratoryTests),第2版，Mosby-YearBook,2002;Jacobs禾卩DeMott《實(shí)驗(yàn)室測(cè)試手冊(cè)》(LaboratoryTestHandbook),第5版，Jacobs等(編)，Lexi-Comp，Inc.,2001(各自納入本文作參考)?？捎肍reeliteTM(TheBindingSiteInc.,英國(guó)伯明翰)測(cè)定血清中游離的K和游離的A輕鏈濃度。用于本發(fā)明方法的活性藥物成分("API"，17-AAG、17-AG、前藥、蛋白酶體抑制劑、其它抗癌化合物等)可配制成適合口服或靜脈內(nèi)給藥的固體或液體形式。參見Gennaro編，《雷明頓藥物科學(xué)和實(shí)踐》(7em〖"gto",7TzeSc/ewce朋t/尸rac"ceo/P/^m^c力，第20版(LippincottWilliams&Wilkins2003)，納入本文作參考。API可與(例如)用于溶液、乳液、懸液或適合經(jīng)腸給藥或胃腸道外給藥的任何其它形式的藥學(xué)上可接受的無毒運(yùn)載體或賦形劑混合。藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體包括適合用于制備液化形式的制劑的水和其它運(yùn)載體。此外，可采用輔助性穩(wěn)定劑、增稠劑和著色劑。用于本發(fā)明方法的API可配制成微膠囊、納米顆粒或納米懸液。這些制劑的總體方案參見(例如)《醫(yī)學(xué)和藥學(xué)中的微膠囊和納米顆粒》(MicrocapsulesandNanoparticlesinMedicineandPharmacy),MaxDonbrow編，CRCPress(1992)和Bosch等(1996)、DeCastro(1996)和Bagchi等(1997)。通過提高表面積與體積的比率，這些制劑尤其適用于遞送17-AAG或另一種相對(duì)不溶的API。可用維生素E或其PEG化衍生物將17-AAG配制成乳液。用這些賦形劑配制制劑的一般方法參見Quay等(1998)和Lambert等(2000)?？蓪?7-AAG溶解于含有乙醇(優(yōu)選少于P/。w/v)的水溶液中。加入維生素E或PEG化維生素E。然后去除乙醇，以形成可配成用于靜脈內(nèi)或口服給藥途徑的預(yù)制乳劑?？捎糜诒景l(fā)明方法的藥物制劑的另一種制備方法包括將17-AAG或其它API包入脂質(zhì)體中。形成作為藥物遞送載體的脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域熟知的。適合本發(fā)明的合適方法包括Boni等(1997)、Straubinder等(1995)和Rahman等(1995)(紫杉醇)以及Sonntag等(2001)(大環(huán)內(nèi)酯)所述的方法，已作必要改動(dòng)。在可用于這些制劑的各種脂質(zhì)中，值得注意的是磷脂酰膽堿和聚乙二醇-衍生的二硬脂酰磷脂酰-乙醇胺?？膳c載體物質(zhì)混合產(chǎn)生一種或單位劑型的17-AAG或其它API取決于所治療的對(duì)象和具體的給藥方式。例如，用于靜脈內(nèi)的制劑的17-AAG含量約為1mg/mL-25mg/mL，優(yōu)選約為5mg/mL，更優(yōu)選約為10mg/mL。一般在臨用前用注射用水(WFI)、生理鹽水或5%右旋糖溶液將靜脈內(nèi)制劑稀釋約2-30倍。在許多情況下，稀釋約5-10倍。在本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方式中，將17-AAG配制成含有溶解于載體的17-AAG的藥物溶液制劑，所述載體含有(i)第一組分即乙醇；(ii)第二組分即聚乙氧基化蓖麻油；和(iii)選自丙二醇、PEG300、PEG400、甘油或其組合的第三組分，如Zhong等(2005)所述。可以采用的另一種17-AAG的制劑是基于二甲亞砜("DMSO")和卵磷脂的制劑，如Tabibi等(2004)所述。然而，由于DMSO的某些特性(氣味、患者副反應(yīng))，與本文所述不含DMSO的制劑相比不大優(yōu)選這種制劑?？捎糜诒景l(fā)明方法的其它l7-AAG制劑參見Ulm等(2003)、Ulm等(2004)、Mansfield等(2006)、Desai等(2006)和Isaacs等(2006)。在另一實(shí)施方式中，在用無菌WFI給藥前，可以1:7地稀釋藥物制劑USP(—份未稀釋的藥品加入6份無菌WFI)。在無菌控制條件下進(jìn)行稀釋。以17-AAG為例，最終稀釋的藥品濃度至少為1.00mg/mL，如約1.43、約2.00或約10.00mg/mL。根據(jù)BSA和指定劑量，17-AAG或其它API的劑量需要將不同體積的藥品加入混合包中。可計(jì)算過充盈，以說明給藥裝置的損失。優(yōu)選地，含有稀釋藥品的藥物制劑的pH為中性，該溶液為高滲溶液，約為600mOsm。該藥物制劑可于-2(TC避光保存。在混合之前使藥品升溫至室溫，然后通過溫和顛倒混合。稀釋后，該藥品應(yīng)該在室溫下穩(wěn)定約10小時(shí)以上(稀釋度1:7)。下述實(shí)施例描述了上面以小結(jié)方式詳細(xì)描述的本發(fā)明。實(shí)施例1—用17-AAG和硼替佐米聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤患者在開放標(biāo)記、劑量遞增的臨床試驗(yàn)中檢測(cè)本發(fā)明方法。設(shè)計(jì)試驗(yàn)以確定在持續(xù)3周的給藥周期的第1、4、8和11天通過60分鐘IV輸注與硼替佐米共同給藥的17-AAG的MTD。此試驗(yàn)的劑量遞增組分從硼替佐米推薦劑量的約50%開始給藥，用前述制劑將17-AAG起始劑量設(shè)定為稍低于單一藥物劑量的50。/。(100mg/m2)。然后逐漸增加各藥物的劑量，直到可以確定此聯(lián)合用藥的MTD。每?jī)蓚€(gè)治療周期(大約每6周)后評(píng)價(jià)疾病反應(yīng)。根據(jù)按照標(biāo)準(zhǔn)化骨髓瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)作出的客觀腫瘤評(píng)價(jià)在穩(wěn)定或有反應(yīng)的患者中測(cè)定抗腫瘤效力。在開始治療前28天內(nèi)進(jìn)行所有基線成像腫瘤評(píng)價(jià)，然后每6周(約每?jī)蓚€(gè)周期)再評(píng)價(jià)一次。檢測(cè)具有對(duì)應(yīng)腫瘤的所有患者(CR或PR)，以確認(rèn)第一次記錄反應(yīng)后6周的反應(yīng)。按照Blad6等(1998)的指南制訂所用的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。僅在第一個(gè)治療周期中獲得藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)樣品。在藥物相關(guān)性嚴(yán)重副作用(SAEs)和/或4級(jí)毒性的情況下，額外收集PK樣品。此研究中征集的MM患者是先前至少經(jīng)歷兩種抗癌治療方案失敗的患者。征集標(biāo)準(zhǔn)為(1)患者年齡至少為18歲；(2)KPS行為狀態(tài)〉70。/。；(3)有MM的組織學(xué)證據(jù)但不一定能檢測(cè)到疾病，但一定在治療開始前28天內(nèi)評(píng)價(jià)疾?。?4)根據(jù)先前進(jìn)行的任何化療、手術(shù)或放療的所有副作用，轉(zhuǎn)變?yōu)镹CICTCAE(3.0版)級(jí)另^2;禾口(5)17-AAG給藥10天內(nèi)產(chǎn)生以下實(shí)驗(yàn)室結(jié)果血紅蛋白28g/dL，絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)21.5x109/L，血小板計(jì)數(shù)275x109/L，血清膽紅素^2x正常值上限(ULN)，AST^2.5xULN，血清肌酸酐^2xULN。按照表1所述的KPS行為狀態(tài)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行分級(jí)。如果患者有以下情況如先前存在神經(jīng)病、懷孕、哺乳、最近接受過化療等，則將該患者排除在本研究之外?；颊咭驳脻M足某些血液學(xué)條件，才能符合征集的條件。17-AAG在血漿中與蛋白質(zhì)高度結(jié)合(在采用人血的體外實(shí)驗(yàn)中結(jié)合率約為95%);然而，藥物結(jié)合的血漿蛋白和結(jié)合親和力未知。征集到試驗(yàn)中后，對(duì)接受已知與蛋白質(zhì)高度結(jié)合的藥物的患者進(jìn)行密切臨床監(jiān)測(cè)。體外研究表明，細(xì)胞色素P450酶參與了17-AAG代謝。沒有用17-AAG和作為細(xì)胞色素P450-3A4的底物、抑制劑或誘導(dǎo)物的藥物進(jìn)行正式的藥物相互作用研究。雖然將任何藥物與17-AAG同步使用沒有禁忌征，但將17-AAG與蛋白質(zhì)高度結(jié)合的藥物(如華法林)和作為細(xì)胞色素P450-3A4的底物、抑制劑或誘導(dǎo)物的藥物聯(lián)用時(shí)應(yīng)該小心。不將激素避孕藥施用于征集到該試驗(yàn)中有懷孕可能的婦女。在整個(gè)研究期間(從第一次給藥前3周直至治療評(píng)價(jià)結(jié)束)不允許有其它試驗(yàn)藥。PK評(píng)價(jià)包括以下測(cè)試僅在第一次和第四次給予17-AAG后(第1天和第11天)收集用于測(cè)定母體化合物及其初級(jí)代謝物的濃度的血樣。收集的PK樣品總數(shù)約為115mL全血(7-8大湯匙)。如果患者顯示出可能與藥物有關(guān)的SAE，額外收集PK樣品。用留置導(dǎo)管從輸注部位的對(duì)側(cè)手臂抽血，以避免多次扎針。就17-AAG樣品而言，將5mL血液抽入含有肝素作為抗凝劑的真空管中。將該血液試管顛倒數(shù)次，立即將該試管置于冰水中，等待血漿分離。如果用導(dǎo)管采血，在每次樣品采集之前完全抽出導(dǎo)管中的液體并丟棄。在采集和離心過程中，將血漿樣品保持在冰水上。將血漿樣品分入兩個(gè)凍存管中，然后冷凍于-70。C。通過經(jīng)驗(yàn)證的LC/MS法測(cè)定17-AAG和其初級(jí)代謝物17-AG的血漿濃度。(Egorin等，1998)。PD評(píng)價(jià)包括以下測(cè)試(l)臨床相關(guān)性將感興趣特定毒性的情況(如嚴(yán)重性、持續(xù)時(shí)間和可逆性)與PK參數(shù)(如清除率、接觸值、清除半衰期、最大血漿濃度和目標(biāo)血漿濃度以上的時(shí)間)作比較。這些毒性包括肝臟毒性和胃腸道毒性。(2)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞(i)MM細(xì)胞表面表達(dá)IL-6R、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體-l(IGF-lR);(ii)MM細(xì)胞中磷酸化-Akt、Akt、Hsp90和Hsp70的總表達(dá)；和(iii)基因表達(dá)概況分析以鑒定有關(guān)藥物敏感性和耐受性的其它可能生物標(biāo)記物。純化在基線(第一次給予研究藥物前至多3周)、第四次輸注17-AAG和硼替佐米(第11天)后3-4小時(shí)和治療結(jié)束后(或在發(fā)生進(jìn)行性疾病時(shí))獲得的骨髓(BM)吸出物中的MM細(xì)胞。用磁珠技術(shù)根據(jù)CD138表達(dá)從BM吸出物中純化MM細(xì)胞，并經(jīng)流式細(xì)胞術(shù)分析確認(rèn)>95%是CD138+MM細(xì)胞。流式細(xì)胞術(shù)分析用熒光素異硫氰酸酯(FITC)-偶聯(lián)的抗-人IGF-1R單克隆抗體(R&DSystems,Minneapolis,MN)評(píng)價(jià)了IGF-1R表面表達(dá)。免疫印跡分析評(píng)價(jià)了磷酸化-Akt、AKT、Hsp90和Hsp70的總水平。(3)外周血單核細(xì)胞獲得PBMC(治療前以及第1天和第11天靜脈內(nèi)推注硼替佐米后4小時(shí))，并通過Western印跡檢測(cè)Hsp70、Hsp90和其它蛋白的改變。在PBMC分離中，將血液采集到不含防腐劑的肝素(袋)中，通過Ficoll-P叫ue密度梯度離心分離PBMC。(4)按照Lightcap等(2000)的方法評(píng)價(jià)蛋白酶體功能的抑制百分?jǐn)?shù)(通過測(cè)定20S蛋白酶體活性評(píng)價(jià))。輸注前，第1天和第11天IV推注硼替佐米1、4和24小時(shí)后獲得全血裂解物。(5)血漿將全血(每個(gè)時(shí)間點(diǎn)8cc)收集到含有EDTA的試管中。進(jìn)行治療結(jié)束評(píng)價(jià)的方法如下。計(jì)劃的治療時(shí)間為24周(8個(gè)周期)。在沒有進(jìn)行性級(jí)別或不可接受的治療相關(guān)毒性的情況下治療患者。對(duì)接受至少一個(gè)記錄的研究藥物和因?yàn)槿魏卧?除了死亡)停止治療的患者進(jìn)行治療結(jié)束評(píng)價(jià)。在最后一次接受17-AAG后長(zhǎng)達(dá)28天進(jìn)行該評(píng)價(jià)，其包括體檢，測(cè)量體重和生命指征，記錄KPS行為狀態(tài)、血液學(xué)概況、血凝和化學(xué)/電解質(zhì)測(cè)定，尿液分析，評(píng)價(jià)患者目前的醫(yī)學(xué)狀況和發(fā)生的臨床副作用(如果有)。只有在停藥前4周以上進(jìn)行先前評(píng)價(jià)時(shí)，才進(jìn)行腫瘤評(píng)價(jià)(骨髓瘤實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)，評(píng)價(jià)髓外疾病、BM吸出物和其它射線照相分級(jí)，如果適合)。在每3周的兩周中(第1、4、8和11天)，每周通過快速注射(3-5秒)以遞增劑量(以mg/m2計(jì))靜脈內(nèi)給予硼替佐米(購(gòu)得)兩次。按照藥品說明書(納入本文作參考)給予硼替佐米。硼替佐米的起始劑量為0.7mg/m2;根據(jù)觀察到的毒性增加劑量。該劑量不超過它在此群體中進(jìn)行單一藥物治療中的推薦劑量(1.3mg/m2)。每3周的2周中(第1、4、8和11天)，每周在先前用藥后靜脈內(nèi)給予劑量遞增的17-AAG(以mg/mH十)兩次，輸注時(shí)間為60分鐘。對(duì)于體表面積(BSA)大于2.4m2的患者，用最大BSA2.4ii^計(jì)算劑量。17-AAG的制備和給藥如下。在藥瓶中將17-AAG溶解于30%丙二醇、20%克列莫佛8￡1^和50%乙醇，至濃度為10mg/mL。藥品裝在帶有20mm瓶口的20mL1型透明玻璃瓶中(含有200mg/小瓶)。用灰色20mm涂有特氟龍的血清塞和白色20mm旋出式白色噴漆旋蓋密封該藥瓶。用無菌WFI給藥前1:7稀釋USP(l份未稀釋的藥品加入6份無菌WFI)。在無菌控制條件下進(jìn)行稀釋。最終稀釋的藥品濃度約為1.43mg/mL。用玻璃真空容器或相容性非PVC、非DEHP(二(2-乙基己基)鄰苯二甲酸酯)IV混合包制備17-AAG。兩種系統(tǒng)需要不含PVC和DEHP的給藥裝置和嵌入式0.22pm濾器或采用含有這種濾器的增設(shè)裝置。由于17-AAG的光敏性，建議避光保存。對(duì)于玻璃收集單位，相容性設(shè)備的例子包括Baxter1A8502(或等效裝置)，該設(shè)備采用裝有0.22pm空氣濾清器的增設(shè)裝置(Baxter1C8363或等效裝置)的Baxter2C1106或等效IV給藥裝置。對(duì)于非PVC、非DEHP混合袋，相容性混合袋可以是空的或預(yù)先裝有250ccWFI。相容性混合袋的例子包括Excel(250ccWFI;由聚烯烴制成)。根據(jù)個(gè)體患者的體表面積和指定劑量，17-AAG的劑量需要將不同量的藥品加入混合包中?？捎?jì)算過充盈，以說明給藥設(shè)備的損失。如上所述，每3周的2周中，每周靜脈內(nèi)給予17-AAG兩次。將遞送的總劑量四舍五入至毫克。按如下方法進(jìn)行在先用藥治療。在每次輸注17-AAG之前，所有患者都經(jīng)過在先用藥。根據(jù)17-AAG治療后可能觀察到的克列莫佛②誘導(dǎo)性超敏反應(yīng)以及該超敏反應(yīng)的類型和嚴(yán)重性的病史，對(duì)每個(gè)患者采用合適的在先用藥方案。標(biāo)準(zhǔn)的在先用藥方案是在輸注17-AAG之前30分鐘先施用氯雷他定lOmgp.o.、法莫替丁20mgp.0.和甲潑尼龍40-80mgIV或地塞米松10-20mgIV。根據(jù)研究者的判斷選擇抗組胺劑和皮質(zhì)類固醇、給藥途徑、17-AAG輸注之前的劑量，但類似于其它含有克列莫佛@的產(chǎn)品(如泰素@，紫杉醇)的預(yù)防作用。如果患者同步接受氯潑尼松則降低皮質(zhì)類固醇的劑量。高劑量在先用藥方案是在輸注17-AAG之前至少30分鐘先施用苯海拉明50mgIV、法莫替丁20mgIV和甲潑尼龍80mgIV或地塞米松20mgIV(或者分成10mg口服劑量在輸注前6小時(shí)和12小時(shí)給藥)。研究藥物的劑量和方案的選擇如下?；颊咴?周周期中的第1、4、8和11天接受治療。通過靜脈內(nèi)快速(3-5秒)推注進(jìn)行由硼替佐米組成的治療，然后通過60分鐘靜脈內(nèi)推注(IV)給予17-AAG。如果劑量較高時(shí)給藥體積需要，則將17-AAG的輸注延長(zhǎng)到90或120分鐘。在初次給藥中，將17-AAG和硼替佐米給予所有患者，除了恰好在進(jìn)入研究前硼替佐米治療失敗的患者。最初的患者組接受劑量為0.7mg/m2的硼替佐米，然后靜脈內(nèi)輸注劑量為100mg/r^的17-AAG(第1組)。隨后按照每個(gè)下述遞增方案征集一組患者劑量為1.0mg/n^的硼替佐米和劑量為100mg/m2的17-AAG(第2組)，劑量為1.0mg/m2的硼替佐米和劑量為150mg/m2的17-AAG(第3組)，劑量為1.3mg/m2的硼替佐米和劑量為150mg/m2的17-AAG(第4組)，劑量為1.3mg/m2的硼替佐米和劑量為220mg/m2的17-AAG(第5組)，劑量為1.3mg/m2的硼替佐米和劑量為275mg/m2的17-AAG(第6組)，劑量為1.3mg/m2的硼替佐米和劑量為340mg/m2的17-AAG(第7組)。每組分配三名患者。如果在可進(jìn)行評(píng)價(jià)以決定增加劑量的組中沒有觀察到DLT("可評(píng)價(jià)"定義為在三周中接受了四次治療或由于藥物相關(guān)毒性而退出)，則評(píng)價(jià)下一劑量水平。如果一名或多名患者發(fā)生DLT，那么將患者組增加到六名可評(píng)價(jià)患者。如果患者組的六名可評(píng)價(jià)患者中兩名或多名進(jìn)入DLT組，則認(rèn)為已經(jīng)超過MTD;所有其它試驗(yàn)都在前一劑量水平上進(jìn)行。如果六名患者中不超過1名患者發(fā)生DLT，則評(píng)價(jià)下一劑量水平。一旦確定MTD后，再征集一定數(shù)量的患者，以使MTD劑量水平的患者總數(shù)達(dá)到12名。按照這種方案治療18名患者。在這18名患者中，9名男性、9名女性。他們的年齡中值為63歲(年齡范圍是44-81歲)。他們的亞型是72%為IgG，28%為IgA。KPS中值為90(范圍是70-100)。在先化療次數(shù)為4次(范圍是2-16次)。在先化療包括硼替佐米、沙利度胺、VAD/VdD、美法侖和來那度胺等。先前移植的患者數(shù)量為12(67%)。有髓外疾病的患者數(shù)量為4(22%)?；€(3-2微球蛋白的中值為3.7(范圍是1.4-9.7)。診斷為MM以來的時(shí)間的中值為61個(gè)月(范圍是14-238個(gè)月)。三名患者(第1組；患者101-103)首先接受0.7mg/m2硼替佐米(3-5秒靜脈內(nèi)快速推注)，然后接受100mg/r^劑量的17-AAG(—小時(shí)靜脈內(nèi)輸注)，每3周的2周中每周給藥2次(第一個(gè)治療周期的第1天和第11天)。患者平均進(jìn)行3.3個(gè)治療周期。在這三名患者中沒有觀察到DLT。這三名患者治療后，在接受了5個(gè)治療周期的一名患者中觀察到穩(wěn)定性疾病(以此劑量水平治療的所有患者的33%)，在兩名患者中觀察到進(jìn)行性疾病(以此劑量水平治療的所有患者的67%)。三名患者(第2組；患者201、203和204)首先接受1.0mg/m、朋替佐米(3-5秒靜脈內(nèi)快速推注)，然后接受100mg/m2劑量的17-AAG(—小時(shí)靜脈內(nèi)輸注)，每3周的2周中每周給藥2次(第一個(gè)治療周期的第1天和第11天)?；颊咂骄M(jìn)行11.3個(gè)治療周期。在這三名患者中沒有觀察到DLT。這三名患者治療后，治療導(dǎo)致所有三名患者出現(xiàn)MR(以此劑量水平治療的所有患者的100%)。三名患者中一名是沒有用過硼替佐米的患者。兩名患者進(jìn)行了至少9個(gè)治療周期。一名患者以此劑量水平進(jìn)行9個(gè)治療周期，然后增加到劑量水平3進(jìn)行第IO個(gè)治療周期，之后觀察到MR。此患者至少進(jìn)行了13個(gè)治療周期。八名患者(第3組；患者301-308)首先接受1.0mg/n^硼替佐米(3-5秒靜脈內(nèi)快速推注)，然后接受150mg/m2劑量的17-AAG(—小時(shí)靜脈內(nèi)輸注)，每3周的2周中每周給藥2次(第一個(gè)治療周期的第1天和第11天)，以下是例外情況三名患者的輸注時(shí)間為1.6-2小時(shí)(患者303、305和306)。患者平均進(jìn)行4.3個(gè)治療周期(治療仍在進(jìn)行)。通過6.0或更多個(gè)治療周期，一名患者被鑒定為4級(jí)肝臟毒性、肝臟中出現(xiàn)1.4cm的漿細(xì)胞瘤、肝臟和心臟中出現(xiàn)淀粉樣病變以及ALT/AST升高。由于無關(guān)原因(心臟淀粉樣病變)造成一名患者死亡。在兩名患者中觀察到nCR。這兩名患者中一名是沒有用過硼替佐米的患者。在一名患者中觀察到MR。在兩名患者中觀察到SD。這兩名患者中，一名是沒有用過硼替佐米的患者。觀察到一名患者發(fā)生PD。兩名患者無法評(píng)價(jià)。四名患者(第4組；患者401-404)首先接受1.3mg/m2硼替佐米(3-5秒靜脈內(nèi)快速推注)，然后接受150mg/m2劑量的17-AAG(—小時(shí)靜脈內(nèi)輸注)，每3周的2周中每周給藥2次(第一個(gè)治療周期的第1天和第U天)?；颊咂骄M(jìn)行4.5個(gè)治療周期(治療仍在進(jìn)行)。一名患者被鑒定為3級(jí)胰腺炎(評(píng)價(jià)仍未確定)。觀察到三名患者發(fā)生MR。這三名患者中，一名是沒有用過硼替佐米的患者。在這些患者中觀察到的其它藥物相關(guān)性毒性包括1-2級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高、惡心、疲勞、腹瀉、貧血、肌痛、皮疹和輸液反應(yīng)、以及血小板減少。按照如下安排采集血液進(jìn)行血漿藥物濃度的PK分析給藥前，開始輸注后30分鐘，恰好在輸注結(jié)束(EOI)之前以及輸注后5、15、30分鐘和1、2、4、8和24小時(shí)。對(duì)于每位患者(除了患者#301)而言，到第4天母體化合物和代謝物都檢測(cè)不到，在各3周周期的第11天重復(fù)PK。血漿概況顯示，母體藥物(17-AAG)快速清除，代謝物(17-AG)清除較慢。第1組和第2組的所有六名患者都接受100mg/mh7-AAG。六名患者的一名(患者103)的72小時(shí)樣品中檢測(cè)到代謝物，濃度為10.2ng/mL。圖1禾卩2顯示了這兩個(gè)劑量水平下17-AAG和17-AG的血漿濃度概況。輸注結(jié)束后，第1天和第11天給藥的17-AAG和17-AG的血漿概況類似。鑒于第11天未收集輸注結(jié)束樣品，曲線可能無法區(qū)分。第11天給藥前血漿中也有代謝物濃度。用Kinetica軟件4.3版(Innaphase，ChampssurMarne，法國(guó))憑借非隔室分析法分析相對(duì)于時(shí)間的血漿濃度的結(jié)果，以確定17-AAG和17-AG的藥代動(dòng)力學(xué)概況?；颊咂骄Y(jié)果和統(tǒng)計(jì)學(xué)小結(jié)見表2(17-AAG)和3(17-AG)。表2(第11部分)一17-AAG的PK參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>頁表2(第III部分)一17-AAG的PK參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表3(第I部分)一17-AG的PK參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表3(第II部分)一17-AG的PK參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表2和3的數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，17-AG的AUC^與母體藥物17-AAG的AUC的平均比例為82.5±90.5%。劑量為100mg/m2時(shí)平均總接觸值(17-AAG加17-AG)為7,513±3,891ng/mL*h，劑量為150mg/n^時(shí)其值為10,313±6,076ng/mL*h。圖5顯示了代謝物和母體藥物的AUC,s的相對(duì)值。圖6顯示了代謝物和母體藥物加在一起的總接觸值。劑量與總接觸值的相關(guān)性不是非常強(qiáng)，R2=0.682。17-AAG的終末清除半衰期為2.43±0.9小時(shí)，17-AG為6.52±1.74小時(shí)。17-AAG的全身總清除率為51.58±16.16L/h或28.83±8.51L/h/m2。17-AAG的分布容積為Vz=174.88±68.2L或98.05±36.41L/m2和Vss=153.44±62.3L或85.25±31.60L/m2。前四個(gè)劑量組的結(jié)果表明，硼替佐米對(duì)17-AAG代謝無影響。藥效學(xué)分析評(píng)價(jià)蛋白酶體功能顯示，輸注結(jié)束時(shí)檢測(cè)的4個(gè)劑量水平的蛋白酶體功能下降了37%-50%(圖11)。也在槳細(xì)胞(CD138+)中觀察到誘導(dǎo)凋亡和AKT水平降低(圖12)。AKT是骨髓瘤細(xì)胞中上調(diào)的對(duì)骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和進(jìn)展至關(guān)重要的Ras/Raf/MAPK胞內(nèi)通路上的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。在該細(xì)胞凋亡(程序性細(xì)胞死亡)前觀察到線粒體電位異常。在沒有用過硼替佐米和硼替佐米-難治性患者中觀察到抗骨髓瘤活性。觀察到患者201、204、307和308的血清和尿中各種蛋白質(zhì)減少?；颊?01先前接受過VAD治療、每周美法侖-皮質(zhì)類固醇治療和VAD與沙利度胺⑧聯(lián)合治療。在所有前述治療后都觀察到疾病進(jìn)展?；颊?01進(jìn)行了9個(gè)治療周期，產(chǎn)生MR。圖7和表4顯示了血清M-峰、總IgA和尿M-蛋白降低。_表4—患者201血清和尿蛋白讀數(shù)階段M-峰(g/dL)總lgA(mg/dL)尿M-蛋白(mg/24h)基線3.946,62097.2周期l后4.577,23060.2周期2后3395,7700周期3后3,064,5500周期4后2.93ND0周期5后2.734,0000周期6后2.673,9200周期7后3.4ND0患者204先前接受過MP和Velcade/Doxil/沙利度胺⑧治療。患者204進(jìn)行了至少6個(gè)治療周期，產(chǎn)生MR。圖8和表5顯示了患者204的血清M-峰和總IgG降低。患者307先前接受過VAD、依托泊甙/環(huán)磷酰胺、干擾素、沙利度胺⑧和硼替佐米/Doxil/沙利度胺⑧治療?；颊?07進(jìn)行了至少8個(gè)治療周期。圖9顯示患者307的血清M-峰降低。治療患者307導(dǎo)致nCR?；颊?08先前接受過地塞米松和沙利度胺⑧/地塞米松治療。患者308進(jìn)行了至少8個(gè)治療周期。圖10顯示患者308的血清M-峰和尿M-蛋白降低。治療患者308導(dǎo)致nCR。雖然參照具體實(shí)施方式詳細(xì)描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，修改和改進(jìn)都屬于本發(fā)明范圍和構(gòu)思。目前通過書面描述的方式描述本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，可以各種實(shí)施方式來實(shí)施本發(fā)明，上述說明的目的僅為說明，而非限制所附權(quán)利要求書。參考文獻(xiàn)Abrahams等(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA93(18):9420-9424，"ThestructureofbovineFl-ATPasecomplexedwiththepeptideantibioticefrepeption.，，(與肽抗生素efrepeption復(fù)合的牛F1-ATP酶的結(jié)構(gòu))Adams等(1998)US5,780,454Adams等(2000)US6,083,903Adams等(2001)US6,297,217BlAdams等(2003)US6,617,317BlAdams等(2004)US6,747,150B2Adams等(2005)，WO2005/063714。Bagatell等(2001)C//".Owcer7:2076-2084，"DestabilizationofSteroidReceptorsbyHeatShockProtein90-bindingDrugs:ALigand-independentApproachto表5—患者204血清蛋白質(zhì)讀數(shù)階段M-峰(g/dL)總IgG(mg/mL)ooooo65o274o767221118416465322后后后后^123441W1f一一J二_」、二"，一-「，基期期期欺周周周周HormonalTherapyofBreastCancer.，，(用熱休克蛋白90-結(jié)合性藥物使類固醇受體去穩(wěn)定乳腺癌激素治療的配體非依賴性方法)。Bagchi等(1997)US5,662,883.Banerji等(2005)/.C7/".(9wco/.23(1):4152-4161，"PhaseIPharmacokineticandPharmacodynamicStudyof17-Allylamino,17-DemethoxygeldanamycininPatientswithAdvancedMalignancies."(17-烯丙基氨基,17-去甲氧基格爾德霉素在晚期惡性腫瘤患者中的I期藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究)。Blad6等(1998)///aemoto/.102(5):1115隱23，"CriteriaforEvaluatingDiseaseResponseandProgressioninPatientswithMultipleMyelomaTreatedbyHigh-doseTherapyandHaem叩oieticStemCellTransplantation."(用高劑量療法和造血干細(xì)胞移植治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的疾病反應(yīng)和進(jìn)展的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn))。Boni等(1997)US5,683,715。Bosch等(1996)US5,510,118。Burger等(2004)顛'-C露er/>喂15(4):377-387，"17-(Allylamino)-17-demethoxygeldanamycinactivityinhumanmelanomamodels."(17-(烯丙基氨基)-17陽去甲氧基格爾德霉素在人黑色素瘤模型中的活性)。Chen等(2005)C獻(xiàn)erC/zemW/ze廣55:237-243，"Populationpharmacokineticanalysisof17-(allylamino)-17-demethoxygeldanamycin(17AAG)inadultpatientswithadvancedmalignancies."(17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)在晚期惡性腫瘤成年患者中的群體藥動(dòng)學(xué)分析)。Cusack等(2005)ASCO2005GastrointestinalCancerSymp.，摘要編號(hào)276，"NPI-0052,anoveloraladministeredmarineproductthatpromoteschemosensitivityinacolonca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征在于，所述劑量每周給予兩次，至少給藥兩周。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，在3周時(shí)間內(nèi)，所述劑量每周給予兩次，至少給藥兩周。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，對(duì)所述對(duì)象施用多個(gè)治療周期，其中各治療周期由在三周中至少兩周每周給予兩次所述劑量組成。7.—種在需要治療的對(duì)象中治療MM的方法，所述方法包括給予治療有效量的蛋白酶體抑制劑和使每個(gè)劑量中17-AAG的AUC總約為2,300-19,000ng/mL*h的治療有效量的17-AAG或17-AAG前藥的步驟。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，以一定速率和頻率給予所述劑量的17-AAG，以使17-AAG的Craax不超過9,600ng/mL。9.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，以一定速率和頻率給予所述劑量的17-AAG，以使17-AAG的(3^大于1,300ng/mL。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，以一定速率和頻率給予所述劑量的17-AAG，以使17-AAG的Cmax大于1,800ng/mL。11.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，以一定速率和頻率給予所述劑量的17-AAG,以使17-AAG的Cmax大于1,300但不超過9,600ng/mL。12.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，以一定速率和頻率給予所述劑量的17-AAG，以使17-AAG的C咖x大于1,800但不超過9,600ng/mL。13.—種在需要治療的對(duì)象中治療MM的方法，所述方法包括將治療有效量的蛋白酶體抑制劑和使每個(gè)劑量中17-AG的AUC總約為800-17,000ng/mL*h的治療有效量的17-AG或17-AG前藥給予所述對(duì)象的步驟。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，以一定速率和頻率給予所述劑量的17-AG，以使17-AAG的C咖x不超過1,400ng/mL。15.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，以一定速率和頻率給予所述劑量的17-AG，以使17-AAG的Cm肌大于140ng/mL。16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，以一定速率和頻率給予所述劑量的17-AG，以使17-AAG的Cmax大于230ng/mL。17.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，以一定速率和頻率給予所述劑量的17-AG，以使17-AAG的C脂x大于140但不超過1,400ng/mL。18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，以一定速率和頻率給予所述劑量的17-AG，以使17-AAG的Cmax大于230但不超過1,400ng/mL。19.一種在需要治療的對(duì)象中治療MM的方法，所述方法包括將治療有效量的蛋白酶體抑制劑和使每個(gè)劑量中17-AAG禾n17-AG的總AUC,s約為3,500-35,000ng/mL*h的治療有效量的17-AAG、17-AAG前藥、17-AG或17-AG前藥給予所述對(duì)象的步驟。20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，以一定速率和頻率給予所述劑量的17-AAG、17-AAG前藥、17-AG或17-AG前藥，以使17-AAG的C咖x不超過9,600ng/mL或17-AG的Cm^不超過1,400ng/mL。21.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，以一定速率和頻率給予所述劑量的17-AAG、17-AAG前藥、17-AG或17-AG前藥，以使17-AAG的C腿x大于1,300ng/mL或17-AG的C脂x大于140ng/mL。22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，以一定速率和頻率給予所述劑量，以使17-AAG的Cmax大于1,800ng/mL或17-AG的Q^x大于230ng/mL。23.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，以一定速率和頻率給予所述劑量的17-AAG、17-AAG前藥、17-AG或17-AG前藥，以使17-AAG的0^大于1,300但不超過9,600ng/mL或17-AG的Cmax大于140但不超過1，400ng/mL。24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，以一定速率和頻率給予所述劑量，以使17-AAG的C咖x大于1,800但不超過9,600ng/mL或17-AG的C薩大于230ng/mL但不超過1,400ng/mL。25.—種在需要治療的對(duì)象中治療MM的方法，所述方法包括將治療有效量的蛋白酶體抑制劑和使17-AAG的終末7>2為1.6-5.6小時(shí)的治療有效量的17-AAG或17-AAG前藥給予所述對(duì)象的步驟。26.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述劑量的17-AAG或17-AAG前藥使每個(gè)劑量中17-AAG的AUC總約為2,300-19,000ng/mL*h。27.—種在需要治療的對(duì)象中治療MM的方法，所述方法包括將治療有效量的蛋白酶體抑制劑和使17-AG的終末1>2為3.7-9.1小時(shí)的治療有效量的17-AG或17-AG前藥給予所述對(duì)象的步驟。28.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，所述劑量的17-AG或17-AG前藥使每個(gè)劑量中17-AG的AUC總約為800-17,000ng/mL*h。29.—種在需要治療的對(duì)象中治療MM的方法，所述方法包括將治療有效量的蛋白酶體抑制劑和使17-AAG的分布容積Vz為56L-250L的治療有效量的17-AAG或17-AAG前藥給予所述對(duì)象的步驟。30.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述劑量的17-AAG或17-AAG前藥使每個(gè)劑量中17-AG的AUC總約為2,300-19,000ng/mL*h。31.—種在需要治療的對(duì)象中治療MM的方法，所述方法包括將治療有效量的蛋白酶體抑制劑和使17-AAG的清除率為13-85L/h的治療有效量的17-AAG或17-AAG前藥給予所述對(duì)象的步驟。32.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述劑量的17-AAG或17-AAG前藥使每個(gè)劑量中17-AG的AUC總約為2,300-19,000ng/mL*h。33.—種在需要治療的對(duì)象中治療MM的方法，所述方法包括將治療有效量的蛋白酶體抑制劑和使17-AAG的分布容積Vss為96-250L的治療有效量的17-AAG或17-AAG前藥給予所述對(duì)象的步驟。34.如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述劑量的17-AAG或17-AAG前藥使每個(gè)劑量中17-AG的AUC總約為2,300-19,000ng/mL*h。。35.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述硼替佐米的各個(gè)劑量在約1.0-1.3mg/m2的范圍內(nèi)。36.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述蛋白酶體抑制劑是肽醛。37.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述肽醛是肽硼酸。38.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述肽硼酸是二肽硼酸。39.如權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于，所述二肽硼酸是硼替佐米。40.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述給藥步驟導(dǎo)致在所述對(duì)象的外周血單核細(xì)胞中誘導(dǎo)HSP70。41.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，在所述給藥步驟后l天可以觀察到所述HSP70誘導(dǎo)。42.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述給藥步驟導(dǎo)致所述對(duì)象的骨髓吸出物細(xì)胞中CD138+細(xì)胞凋亡增加。43.如權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于，在所述給藥步驟后4小時(shí)可以觀察到所述CD138+細(xì)胞凋亡增加。44.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述給藥步驟導(dǎo)致所述對(duì)象的骨髓吸出物細(xì)胞中總AKT減少。45.如權(quán)利要求44所述的方法，其特征在于，所述給藥步驟后4小時(shí)可以觀察到所述總AKT減少。全文摘要本發(fā)明提供了一種治療對(duì)象的多發(fā)性骨髓瘤的方法，即將17-烯丙基氨基-17-去甲氧基-格爾德霉素或17-氨基格爾德霉素或者17-AAG或17-AG的前藥與蛋白酶體抑制劑聯(lián)合給予所述對(duì)象。文檔編號(hào)A61K31/395GK101166526SQ200680014005公開日2008年4月23日申請(qǐng)日期2006年4月26日優(yōu)先權(quán)日2005年4月29日發(fā)明者A·L·漢納,G·F·克羅普,J·M·謝里爾,R·G·小約翰遜,周憶清申請(qǐng)人:高山生物科學(xué)股份有限公司