專利名稱：使用預分選技術(shù)制備乳糖的方法以及由此形成的藥物制劑的制作方法
專利說明使用預分選技術(shù)制備乳糖的方法以及由此形成的藥物制劑 發(fā)明領域 本發(fā)明總的說來涉及制備乳糖的方法以及由此形成的藥物制劑。

背景技術(shù)：
在吸入療法領域，通常希望使用粒徑(即，直徑)為1-10微米的治療分子。用于吸入治療制劑的載體分子或賦形劑，例如乳糖，還包括明顯更大直徑的顆粒(例如100-150微米)，其通常沒有像活性組分那樣進入上呼吸道。對于具有確定比例的粗乳糖和細乳糖的乳糖或乳糖混合物，通常優(yōu)選使用較小的粒徑。
在多種情況下，乳糖的粒徑和分布還將顯著影響藥物和生物學特性，例如生物利用度。例如，已知的是晶型中的粗乳糖具有相當?shù)牧魉俸土己玫奈锢矸€(wěn)定性，而細乳糖粉末，例如通過常規(guī)精磨或碾磨產(chǎn)生的那些，通常缺少良好的流動性。通過常規(guī)噴霧干燥制備的乳糖或者缺乏所需的流動性，或者含有太多的大尺寸乳糖晶體。
已知與制備藥物級乳糖的傳統(tǒng)方法有關的一個特別缺點涉及粒徑、形態(tài)和分布中的不希望的差別。由于在使用這種乳糖的藥物制劑的微細顆粒質(zhì)量(“FP質(zhì)量”)中通常產(chǎn)生過度和不希望的差別，這種生產(chǎn)方法特別成問題。FP質(zhì)量為達到所需尺寸氣道以產(chǎn)生效果的給定劑量中的藥物的重量。例如通過激光散射工藝測定，所需尺寸可以限定為約1微米至10微米。
乳糖形態(tài)被認為是需要控制的另一重要參數(shù)，并且人們相信表面粗糙度可以影響乳糖顆粒和賦形劑之間的相互作用，并且因而現(xiàn)在通常作為乳糖選擇標準的一級分而測量。例如參見Pharmaceutical TechnologyEurope April 2004，第23頁。
兩個乳糖顆粒可能被測量為具有相同粒徑，然而如果一個光滑，例如未研磨晶體蔗糖，并且另一為粗糙表面研磨蔗糖，這可能與活性的不同程度有關，并且影響產(chǎn)品的初始FP質(zhì)量性能或壽命穩(wěn)定性性能。
發(fā)明概述 本發(fā)明試圖解決與制備乳糖的常規(guī)方法有關的上述問題，并且提供了制備具有降低的粒徑分布和顆粒形態(tài)差異的乳糖的方法。
本發(fā)明一方面提供了形成適用于藥物制劑并具有預定粒徑分布的乳糖的方法。所述方法包括提供含有不超過10％重量/重量的體積平均粒徑約為70微米或更低的乳糖顆粒的大量乳糖顆粒；將大量乳糖顆粒研磨以得到平均粒徑(D50)約50微米至約100微米的大量研磨過的乳糖顆粒；然后將大量研磨過的乳糖顆粒分選成含有細粒級分和粗粒級分的至少兩個級分，其中細粒級分具有約3微米至約50微米的平均粒徑(D50)，并且粗粒級分具有約40微米至約250微米的平均粒徑(D50)。在一個實施方案中，適當量的粗粒級分和細粒級分可以與至少一種藥物組合以形成藥物制劑。
本發(fā)明包括這些和其它方面。
附圖簡述

圖1說明根據(jù)實施例1形成的乳糖的粒徑分布。
圖2說明根據(jù)實施例2形成的乳糖的粒徑分布。
圖3說明根據(jù)實施例3形成的乳糖的粒徑分布。
圖4說明根據(jù)實施例2形成的乳糖與兩種常規(guī)生產(chǎn)批料粒徑分布的比較。
圖5說明實施例1、2和3中使用的初始晶體A進料乳糖的粒徑分布。這表明乳糖的變化量處于小于60微米的區(qū)域。
圖6表明已經(jīng)分選以除去大多數(shù)較小結(jié)晶乳糖顆粒后晶體A進料乳糖的粒徑分布。
圖7表明進料乳糖批料的D10和Span之間的相互關系。
圖8表明預分選乳糖、粗粒級分的粒徑分布。
發(fā)明詳述 現(xiàn)在將根據(jù)此處所述的實施方案描述本發(fā)明。應當理解的是，這些實施方案用于說明本發(fā)明，并且本發(fā)明并不限于這些實施方案。
此處上下文引用的所有出版物、專利和專利申請書以其全文并入此處作為參考，如同每個出版物、專利和專利申請書特別和分別表明并入此處作為參考。
必須注意到，除非另外明確指出該量，說明書和所附權(quán)利要求中使用的術(shù)語“一個”、“一種”、 “所述”和“該”可包括多于一個。
此處使用的術(shù)語“D50”定義為50％的顆粒基于體積超過或低于以微米計的該尺寸。
根據(jù)本發(fā)明形成乳糖的方法可包括各種實施方案。例如在一個實施方案中，研磨大量乳糖顆粒以得到大量乳糖顆粒的步驟可包括得到平均粒度(D50)為約50、55、60、65、70或75微米至約70、75、80、85、90、95或100微米的那些顆粒。在一個實施方案中，例如通過Malvern篩分分析測量，將大量研磨過的乳糖顆粒分選成至少兩個級分的步驟可導致具有從約3、10、15、20、25、30或35微米至約30、35、40、45或50微米的平均粒度(D50)的細粒級分和具有從約40、75、100、125或150微米至約100、125、150、175、200、225或250微米的平均粒度(D50)的粗粒級分。
根據(jù)本發(fā)明，此處使用的術(shù)語“乳糖”具有廣泛解釋。作為一個實例，乳糖意圖包括乳糖的物理、結(jié)晶、無定形和多晶型物，包括但不限于立體異構(gòu)體α-乳糖一水合物合β-無水乳糖，以及α-無水乳糖?？梢允褂蒙鲜龅慕M合。
乳糖優(yōu)選從干酪乳清中得到，根據(jù)使用的方法，其可以不同形式制備。此處使用的術(shù)語“顆粒”將廣泛地解釋以包括各種形狀、尺寸和/或結(jié)構(gòu)的那些，其可包括具有不同不規(guī)則度、不均勻度等的那些，或者其可具有規(guī)則和/或均勻性質(zhì)。
本發(fā)明方法中使用的大量乳糖顆?？赏ㄟ^多種方法得到。在一個實施方案中，大量乳糖顆粒以晶體或未研磨乳糖的形式存在。在一個實施方案中，提供含有不超過10％重量/重量的具有約70微米或更低的體積平均粒度的乳糖顆粒的乳糖顆粒的初始步驟，包括由結(jié)晶過程得到大量乳糖顆粒?？梢允褂玫暮线m的結(jié)晶過程的一個實例公開在與此同時申請的序列號為No.60/651,754的題為“Process for Crystallizing LactoseParticles for Use in Pharmaceutical Formulations”的美國共同申請中。應當理解的是還可以使用其它方法。
在另一實施方案中，提供含有不超過10％重量/重量的具有約70微米或更低的體積平均粒度的乳糖顆粒的乳糖顆粒的初始步驟，包括通過篩分乳糖源以產(chǎn)生大量乳糖顆粒而得到大量乳糖顆粒。市場上可買到的過篩裝置的典型實例得自Russell Finex of Charlotte，North Carolina和Alpine Sieves of Augsburg，Germany。
在另一實施方案中，含有不超過10％重量/重量的具有約70微米或更低的體積平均粒度的乳糖顆粒的大量乳糖顆?？赏ㄟ^將乳糖源分選成含有不超過10％重量/重量的具有約70微米或更低的體積平均粒度的乳糖顆粒的大量乳糖顆粒和其余細粒級分的兩個級分得到。商業(yè)上優(yōu)選的分選器的一個實例購自Hosakawa of Cheshire，United Kingdom。乳糖的其余細粒級分為未研磨或晶體乳糖。在分選之前顆粒任選進行篩分。
圖5說明在較小晶體已經(jīng)通過分選除去之前初始進料批料的全粒徑分布圖。圖6表示較小晶體已經(jīng)通過分選過程除去后的全粒徑分布圖。這導致更加均勻的進料進行研磨。
Span通常為表示顆粒分布窄/寬的參數(shù)。Span通過以下公式給出 (D90-D10)/D50＝Span 術(shù)語“D90”定義為基于體積90％的顆粒低于以微米計的該尺寸。
術(shù)語“D10”定義為基于體積10％的顆粒低于以微米計的該尺寸。
雖然不受理論所限制，對于具有類似D50的顆粒，Span越小，顆粒的分布越緊密。具有較小Span值的進料乳糖批料通常最好將材料進料到磨機中，這將產(chǎn)生較窄的粒徑分布。從圖7中可以看出，對于典型晶體A進料乳糖批料，D10值越高則Span值越小。下表1-2表明，晶體A進料乳糖分選后得到的粒徑分布越緊密，則產(chǎn)生更優(yōu)選的向磨機的進料。
表1 表2 將大量乳糖顆粒研磨以得到大量研磨過的乳糖顆粒的步驟可使用已知方法進行。例如在一個實施方案中，研磨可使用沖擊研磨機(例如空氣分選研磨機(ACM))，由此藥物級乳糖的粉碎為研磨和分選的組合。在一個實施方案中，研磨使用裝有研磨轉(zhuǎn)子和研磨定子、分選輪和研磨軌道的標準空氣分選研磨機。商業(yè)上優(yōu)選的研磨機的一個實例為購自Hosakawa的MikroPul ACM。
此處所述方法適于提供多種吸入應用的乳糖，包括需要非常細的乳糖的那些以及需要粗得多的乳糖的那些。因此在一個實施方案中，粗粒級分單獨可適于藥物應用，并且另一實施方案中，超細粒級分單獨可適于藥物應用。在一個實施方案中，吸入裝置所需的FP質(zhì)量性能包括但不限于Advair，其把合適量的粗粒和細粒級分的組合作為指標。其可包括從100％粗粒級分+0％細粒級分到100％細粒級分+0％粗粒級分的全部范圍。所需的精確比例將取決于粗粒和細粒級分本身的粒徑分布。
例如，上述合并步驟可通過混合實現(xiàn)，不過可以使用其它方法。通常使用的混合器為軌道螺旋式，例如購自Hosakawa的Vrieco-NautaConical Blender。
另一方面，本發(fā)明可包括通過此處所述各種方法形成的藥物制劑。
本發(fā)明目的的藥物包括多種藥物活性組分，例如可用于吸入療法的那些。術(shù)語“藥物”通常被廣泛解釋并且包括但不限于活性物、藥物和生物活性劑，以及生物制藥。各種實施方案可包括微粒形式的藥物。適當?shù)乃幬镆蚨蛇x自例如鎮(zhèn)痛藥(例如可待因、二氫嗎啡、麥角胺、芬太尼或嗎啡)；心絞痛制劑(例如地爾硫卓)；抗過敏藥(例如色甘酸鹽、酮替芬或奈多羅米)；抗感染藥物(例如頭孢菌素、青霉素、鏈霉素、磺胺藥、四環(huán)素和戊烷脒)；抗組胺藥(例如美沙吡林)；抗炎藥(例如二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、氟尼縮松、布地縮松、羅氟奈德、莫米松糠酸酯、環(huán)索奈德、曲安奈德，6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-(2-氧代-四氫呋喃-3-基)酯)，(6α，11β，16α，17β)-6，9-二氟-17-{[(氟甲基)硫代]羰基}-11-羥基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基2-糠酸酯，和(6α，11β，16α，17β)-6，9-二氟-17-{[(氟甲基)硫代]羰基}-11-羥基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸酯)；鎮(zhèn)咳藥(例如諾斯卡品)；支氣管擴張藥，例如舒喘靈(例如作為硫酸鹽)、沙美特羅(例如作為羥萘甲酸鹽)、麻黃堿、腎上腺素、非諾特羅(例如作為氫溴酸鹽)、福莫特羅(例如作為富馬酸鹽)、異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺、苯腎上腺素、苯丙醇胺、吡布特羅(例如作為乙酸鹽)、茶丙特羅(例如作為鹽酸鹽)、利米特羅、叔丁喘寧(例如作為硫酸鹽)、α-乙基異丙腎上腺素(isoetharine)、妥洛特醇、4-羥基-7-[2-[2-[[3-(2-(henyl乙氧基)丙基)磺?；鵠乙基]-氨基]乙基-2(3H)-苯并噻唑酮]、3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺、3-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]]}}}}}}氧基]丙基]苯磺酰胺、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯芐基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚、2-羥基-5-((1R)-1-羥基-2-{[2-(4-{[(2R)-2-羥基-2-苯乙基]氨基}苯基)乙基]氨基}乙基)苯甲酰胺、8-羥基-5-{(1R)-1-羥基-2-[(2-{4-[(6-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯基-3-基)氨基]苯基}乙基)氨基]乙基}喹啉-(1H)-酮、5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)苯基氨基]苯基}乙氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮；利尿劑(例如氨氯吡脒；抗膽堿能藥，例如異丙托銨(例如作為溴化物)、噻托溴銨、阿托品或氧托溴銨)；激素(例如可的松、氫化可的松或氫化潑尼松)；含茶堿(例如氨茶堿、膽茶堿、賴氨酸茶堿或茶堿)；治療蛋白和肽(例如胰島素)。對本領域熟練技術(shù)人員來說清楚的是，如果合適的話，這些藥物可以鹽形式(例如堿金屬鹽或胺鹽或酸加成鹽)，或酯形式(例如低級烷基酯)，或溶劑化物(水合物)形式使用以最優(yōu)化藥物的活性和/穩(wěn)定性。對本領域熟練技術(shù)人員來說清楚的是，如果合適的話，這些藥物可以純異構(gòu)體的形式使用，例如R-舒喘靈或RR-福莫特羅。
根據(jù)本發(fā)明，用于使用藥物制劑給藥的特定藥物包括抗過敏藥、支氣管擴張藥、β激動劑(例如長效β激動劑)，以及通過吸入療法治療此處定義的呼吸疾病的甾體抗炎藥，例如色甘酸鹽(例如作為鈉鹽)、舒喘靈(例如作為游離本體(base)或硫酸鹽)、沙美特洛(例如作為羥萘甲酸鹽)、比托特羅、福莫特羅(例如作為富馬酸鹽)、叔丁喘寧(例如作為硫酸鹽)、茶丙特羅(例如作為鹽酸鹽)、倍氯米松酯(例如二丙酸鹽)、氟替卡松酯(例如丙酸酯)、莫米松酯(例如糠酸酯)、布地縮松、地塞米松、氟尼縮松、氟羥強的松龍、tripredane、(22R)-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基-16α，17α-丙基亞甲基二氧-4-孕烯-3，20-二酮。還可使用用于勃起功能障礙治療的藥物(例如PDE-V抑制劑，例如鹽酸伐地那非以及前列地爾和西地那非檸檬酸鹽)。應當清楚的是，可用于吸入療法的藥物并不限于此處所述的那些。
可以使用沙美特洛(salmeterol)，尤其是沙美特洛羥萘甲酸鹽(xinafoate)、舒喘靈、氟替卡松(fluticasone)丙酸鹽、二丙酸氯地米松以及其生理學可接受的鹽和溶劑化物。
本領域熟練技術(shù)人員應當理解的是，如果需要的話，根據(jù)本發(fā)明的制劑可含有兩種或更多種藥物。含有兩種活性組分的制劑已知用于治療和/或預防呼吸障礙例如哮喘和COPD，并且可含有例如福莫特羅(例如作為富馬酸鹽)和布地縮松、沙美特洛(例如作為羥萘甲酸鹽)，以及氟替卡松(例如作為丙酸酯)、舒喘靈(例如作為游離本體或硫酸鹽)和倍氯米松酯(例如二丙酸鹽)。
在一個實施方案中，可以使用的特定組合為β激動劑(例如長效β激動劑)和甾體抗炎藥的組合。一個實施方案包括氟替卡松丙酸鹽和沙美特洛或其鹽(特別是羥萘甲酸鹽)的組合。本發(fā)明制劑中沙美特洛與氟替卡松丙酸鹽的比例優(yōu)選為4∶1-1∶20。兩種藥物可以多種方式以相同或不同比例同時、連續(xù)或單獨給藥。在各個實施方案中，每次計量劑量或吸入器的活動通常將含有25微克至100微克的沙美特洛和25微克至500微克的氟替卡松丙酸鹽。作為根據(jù)每次出現(xiàn)的制劑，藥物制劑可以每天給藥。在一個實施方案中，藥物制劑每天給藥兩次。
可用于各種藥物制劑的特定藥物組合的實施方案如下 1)氟替卡松丙酸鹽100微克/沙美特洛羥萘甲酸鹽72.5微克(相當于沙美特洛本體(base)50微克) 2)氟替卡松丙酸鹽250微克/沙美特洛羥萘甲酸鹽72.5微克(相當于沙美特洛本體50微克) 3)氟替卡松丙酸鹽500微克/沙美特洛羥萘甲酸鹽72.5微克(相當于沙美特洛本體50微克) 在不同實施方案中，藥物制劑可以各種可吸入制劑的形式存在。在一個實施方案中，藥物制劑以干粉制劑的形式存在，其配制可根據(jù)已知技術(shù)進行。本發(fā)明還包括含有可吸入制劑的吸入裝置。對于用于吸入器或吹入器的制劑，通過吸入局部遞送到肺部的干粉制劑例如可以明膠的膠囊和藥筒，或例如層疊鋁箔的沙眼的形式存在。粉末混合物制劑通常含有本發(fā)明化合物用于吸入的粉末混合物和含有乳糖和任選至少一種其它賦形劑(例如載體，稀釋劑等)的合適的粉末。在不同實施方案中，每個膠囊或藥筒中通?？珊?0微克至10毫克的至少一種藥物。在一個實施方案中，制劑可例如通過共沉淀或涂層方式形成含有至少一種藥物和賦形劑材料的顆粒。當以干粉的形式使用時，制劑的包裝可適于單位劑量或多次劑量遞送。在多次劑量遞送的情形中，制劑可以預先計量(例如在Diskus_，參見GB 2242134/美國專利號6,032,666、5,860,419、5,873,360、5,590,645、6,378,519和6,536,427,或Diskhaler，參見GB2178965、2129691和2169265、美國專利號4,778,054、4,811,731、5,035,237)或者在使用中計量(例如Turbuhaler，參見EP 69715，或美國專利號6,321,747中所述的裝置)。單位劑量的實例參見Rotahaler(參見GB 2064336)。在一個實施方案中，Diskus_吸入裝置包括由具有多個沿著其長度的凹進空間的基板形成的長條，和可剝離地密封以限定多個容器的蓋板，每個容器中具有包含至少一種藥物、乳糖、任選的其它賦形劑的可吸入制劑。所述長條優(yōu)選足夠柔韌以彎成團。蓋板和基板將優(yōu)選具有沒有彼此密封的前端部分并且至少一個前端部分連接到彎曲裝置。還優(yōu)選基板和蓋板之間沿著其全部寬度氣密密封。蓋板優(yōu)選從基板的第一端以縱向從基板上剝離。
在一個實施方案中，制劑可使用合適的推進劑以懸浮液或氣霧劑的形式從加壓包裝中釋放出來使用，推進劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1，1，2-四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。這些制劑可通過加壓吸入器遞送，例如定量吸入器(MDI)。示例性的MDI通常包括適于遞送藥物制劑的筒。筒經(jīng)常包括能夠經(jīng)受得住使用的推進劑的蒸氣壓的容器，例如塑料或塑料涂覆的玻璃瓶，或優(yōu)選金屬容器，例如任選陽極化處理、涂漆和/或塑料涂覆的鋁容器，該容器使用定量閥關閉。特別優(yōu)選的是內(nèi)表面涂有碳氟聚合物的鋁容器。這些聚合物可由多種以下單體制成四氟乙烯(PTFE)、氟化乙丙烯(FEP)、全氟烷氧烷烴(PFA)、乙烯四氟乙烯(EFTE)、偏二氟乙烯(PVDF)和氯化乙烯四氟乙烯。MDI的全部或部分內(nèi)表面使用涂層的實施方案公開在美國專利號6,143,277、6,511,653、6,253,762、6,532,955和6,546,928中。
MDI還可包括計量閥，用來在每次驅(qū)動時提供定量藥劑，并且加入墊圈以防止推進劑通過閥門泄漏。墊圈可包括任意合適的彈性體材料，例如低密度聚乙烯、氯丁基、黑和白丁腈橡膠、丁基橡膠和氯丁橡膠。合適的閥門可從氣霧劑工業(yè)中公知的制造商那里從市場上買到，例如法國Valois(例如DF10、DF30、DF60)、英國Bespak plc(例如BK300、BK356)和英國3M-Neotechnic Ltd(例如SpraymiserTM)。計量閥的實施方案公開在美國專利號6,170,717、6,315,173和6,318,603中。
在不同實施方案中，MDI還可與其它結(jié)構(gòu)連接，例如但不限于用于儲存和容納MDI的外包裝(包括美國專利號6,390,291中所述的那些)，以及劑量計數(shù)裝置，例如但不限于美國專利號6,360,739和6,431,168中所述的那些。
除了上述以外，該藥物制劑還可用于膠囊、袋劑、口腔片劑、錠劑、紙或其它容器中。此外，制劑還可為片劑、丸劑、粉劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿、膠囊(例如軟膠囊或硬膠囊)、栓劑、無菌注射液和無菌包裝的粉末形式。可任選使用賦形劑、載體、稀釋劑等。
通過本發(fā)明方法形成的藥物制劑可用于治療多種呼吸疾病，其例如包括維持治療和/或預防。這些呼吸疾病非限制性地包括與可逆氣道阻塞有關的疾病和病癥，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)(例如慢性和氣喘支氣管炎、肺氣腫)、呼吸道感染和上呼吸道疾病(例如鼻炎，如過敏性和季節(jié)性鼻炎)。這種治療通過將藥劑遞送到哺乳動物進行。因此并且考慮到以上所述，本發(fā)明另一方面提供了治療呼吸道疾病的方法，包括向哺乳動物例如人給藥藥學有效量的藥物制劑的步驟。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“藥學有效量”寬泛解釋并且包括疾病的治療。在一個實施方案中，給藥通過此處所述的吸入裝置進行。在一個實施方案中，給藥通過鼻或口吸入進行。
本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)提供了潛在優(yōu)點。例如，本發(fā)明能夠提高通過該方法形成的乳糖的粒徑分布的控制，即，能夠從乳糖給藥實現(xiàn)更加均勻的粒徑分布和/或更加均勻的表面形態(tài)，而與乳糖給藥的粒徑分布無關。特別地，通過本發(fā)明方法形成的乳糖能夠表現(xiàn)更加連續(xù)的粒徑分布，即，與X.M.Zeng等人，International Journal of Pharmaceutics，176(1998)99-110所述的分布相反，非常少或者幾乎沒有粒徑分布間隙。
本發(fā)明非常有利。例如在一個實施方案中，可以選擇分選切點以使得粗粒級分適用于沒有細粒級分的藥物制劑。在一個實施方案中，至少部分細粒級分(0、5、10、15、20、25、30、35、40或45至55、60、65、70、75、80、85、90、95或100重量％)可以與至少部分粗粒級分(0、5、10、15、20、25、30、35、40或45至55、60、65、70、75、80、85、90、95或100重量％)組合(例如混合)，以使得所得乳糖組合物適用于藥物制劑。在一個實施方案中，細粒級分可用于沒有任何粗粒級分的藥物制劑。對于上述實施方案，優(yōu)選乳糖以足夠的細粒材料使用以足以滿足FP質(zhì)量要求，使用含有2％至10％(體積基準)的通過Sympatec測量的小于4.5微米的乳糖得到通常20％至30％(重量基準)的藥劑含量。
如上所述在一個實施方案中，本發(fā)明可另外包括將至少一種藥劑與乳糖組合物結(jié)合以形成藥物制劑。在這樣的實施方案中，乳糖組合物中可含有0、5、10、15、20、25、30、35、40或45至55、60、65、70、75、80、85、90、95或100重量％的粗粒級分和0、5、10、15、20、25、30、35、40或45至55、60、65、70、75、80、85、90、95或100重量％的細粒級分。并且，在一個實施方案中，本發(fā)明可另外包括將至少部分粗粒級分和至少一部分細粒級分組合以形成乳糖組合物；然后將該乳糖組合物與至少一種藥劑結(jié)合以形成藥物制劑?；蛘咴谝粋€實施方案中，本發(fā)明可包括將(i)0、5、10、15、20、25、30、35、40或45至55、60、65、70、75、80、85、90、95或100重量％的粗粒級分，(ii)0、5、10、15、20、25、30、35、40或45至55、60、65、70、75、80、85、90、95或100重量％的細粒級分，和(iii)至少一種藥物制劑同時組合以形成藥物制劑。
由于大多數(shù)小顆粒已經(jīng)通過研磨產(chǎn)生，其通常全部具有相似的表面粗糙度。比較起來，如果引入到研磨機的乳糖物料含有體積平均粒徑小于70微米的顆粒，則這些顆粒將基本上無須通過研磨作用降低粒徑而通過研磨機。因此與研磨的乳糖顆粒相比，這些顆粒將表現(xiàn)出更為平滑的晶體表面，其隨后將導致與活性分子的不同相互作用。
因此，通過從到研磨機的進料中顯著減少或除去這些小結(jié)晶顆粒，不僅可以控制研磨的粒徑，并且這些顆粒還可表現(xiàn)出更加均勻的表面形態(tài)。
Malvern方法 此處所述的Malvern測量將根據(jù)以下確定 設備 Malvern Mastersizer，裝有300毫米焦距透鏡的激光衍射粒徑分析儀。
MS15不銹鋼流動-通過測量元件，2.2毫米通路寬度(Malvern)。
MSX1小體積顯示裝置(Malvern)。
維通(Viton)管4.8毫米內(nèi)徑，1.6毫米壁厚(Watson-Marlow)。
維通或氯丁橡膠(Neoprene)管約15毫米內(nèi)徑，2毫米壁厚(Watson-Marlow)。
具有0.22微米最大孔膜過濾型GV的正壓或真空過濾設備(Sartorius/Millipore)。
精確到4位小數(shù)點的最小起稱點為30克的分析天平(Mettler，電子)。
用于樣品轉(zhuǎn)移的刮刀。
溶劑HPLC級異辛烷。
測試方法 本節(jié)說明用于測量乳糖一批料的方法。對于每個批料，優(yōu)選三個代表性樣品一式兩份測量。
液體分散劑的制備 為了制備2升液體分散體，在10立方厘米異辛烷中超聲溶解0.7克卵磷脂NF以產(chǎn)生分散劑濃縮液。
使用真空過濾設備和0.22微米過濾盤充分過濾異辛烷。在該過濾期間向溶劑中加入分散劑濃縮液以使得其也得到過濾并且混合。儲存在預先凈化的Winchester溶劑容器中(液體分散劑)。
當不使用時，將過濾的液體分散劑儲存在溶劑柜中。
如上所述分析后液體分散劑可以通過再過濾而再循環(huán)并使用異辛烷補足體積。
Malvern Mastersizer的準備 對于試驗試樣在Malvern Mastersizer上建立以下測量參數(shù) 安裝MSX1小體積指示裝置，確保從指示裝置到流過元件的維通管總長不超過30厘米。將適當尺寸(內(nèi)徑約15毫米)的維通或氯丁橡膠管(廢液管)的一端連接到廢水排放口，并且將另一端連接到置于底部的紅色非氯化廢溶劑容器。
使用液體分散劑和廢液沖刷指示裝置和元件。
使用異辛烷/卵磷脂分散劑再次填充，并使用11點(1500±100rpm)的攪拌速度校準激光束。激光強度應處于“好”區(qū)。
一旦激光校準，優(yōu)選攪拌速度不應改變。
樣品測量 使用刮刀將粉末樣品加入到指示裝置以得到0.18-0.22的遮蔽值。
保持60秒使得分散體平衡并穩(wěn)定遮蔽值。
測量粒徑分布。如被認為合適的那樣重復測量。
Sympatec方法 使用以下技術(shù)以進行此處所述的Sympatec測量 儀器參數(shù) Sympatec HELOS裝有RODOS干粉分散裝置和VIBRI振動式給料器。
在這些測量中，軟件結(jié)合測量設備使用。
對于RODOS分散體系，注射器的初始壓力應當使用壓力控制刻度盤調(diào)節(jié)。初始壓力應當為1.3-1.7巴，不過對于每次運行應當以1.5巴的壓力為目標。注射器真空應當使用調(diào)節(jié)環(huán)優(yōu)化。調(diào)節(jié)環(huán)轉(zhuǎn)動的方向(順時針或逆時針)對所得真空沒有不利影響。在使用RODOS/M分散體系的儀器上，初始壓力可使用軟件算法調(diào)節(jié)。注射器真空應當通過單擊“Auto-adjust depr”按鈕最大化。如果注射器真空在1.3-1.7巴下小于55毫巴時則不應使用該儀器。
樣品分析 通過在一個方向緩慢滾翻轉(zhuǎn)動樣品罐至少十次，并且在其它方向轉(zhuǎn)動至少十次，在分析之前將樣品勻化。這是在從樣品罐中第一次取出樣品時唯一必要的。
使用Kartell“匙狀/扁平”通用刮刀將2±1克乳糖樣品轉(zhuǎn)移到連接到VIBRI的漏斗內(nèi)(Fisher目錄No SMJ-410-091M，體積約1.8cm3)。
一滿勺乳糖粉末已經(jīng)表明樣品為2.0-3.0克。
本發(fā)明將根據(jù)以下實施例進行說明。應當理解的是，實施例僅僅用于說明性目的，而并不限制如權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的范圍。
實施例1 乳糖加工 選擇兩批粗晶乳糖A。兩者區(qū)別在于顯示出不同的D50。根據(jù)Malvern激光顆粒篩選技術(shù)，第一批具有110-130微米的D50，而第二批具有160-180微米的D50。
然后使用空氣分選器將這些批料分成細粒和粗粒級分。分選點標稱約80微米。
在每種情況下除去細粒級分并且將粗粒級分在空氣分選器磨機(ACM)中研磨，以使得研磨產(chǎn)品的D50通常為60-70微米。
然后將研磨過的乳糖批料以25微米的標稱分選點分選，以形成細粒級分和粗粒級分。
將得自各個研磨批料的合適比例的粗粒級分和細粒級分混合在一起，以使得小于4.5微米的乳糖的百分比為 (i)6.7％+/-0.3％；得自批料1 (ii)5.0％+/-0.3％；得自批料1 (iii)3.3％+/-0.3％；得自批料1 (iv)6.7％+/-0.3％；得自批料2(V)5.0％+/-0.3％；得自批料2 (v)3.3％+/-0.3％；得自批料2 以上技術(shù)通過以下方案舉例說明 以下研發(fā)方案的目的是由不同進料晶態(tài)乳糖A批料制造具有相同全面粒徑分布的乳糖批料。
乳糖的進料、研磨、分選和混合可以如下進行 1)能夠混合100千克材料的中試規(guī)?；旌掀?“中試規(guī)模分選器”) 2)適用于全規(guī)模生產(chǎn)的以獨立設備使用的全規(guī)模分選器(“全規(guī)模分選器”) 可以使用以下實驗方法 1.選擇兩批晶態(tài)乳糖顆粒A，其中小于80微米的乳糖的百分數(shù)彼此不同。晶態(tài)乳糖A用作進料乳糖，并且可購自Borculo Domo Ingredientsof Borculo，Netherlands。
這些定義為D50在120-130微米的批料1和具有170-180微米D50的批料2。批料1中小于15微米的百分比應大于3％，而批料2中應具有小于1.5％的小于15微米的乳糖。
2.使用全規(guī)模分選器，各個完整批料盡可能完全地分離成兩個級分，一個小于80微米，并且另一個大于80微米。對于這兩種批料應當使用相同設置，并且在分選期間最好沒有變化。
3.對于批料1和2僅僅研磨大于80微米的級分。將研磨機設定在與商業(yè)供應中使用的相同標稱，然而降低乳糖的通過速率使得研磨機和分選器中的構(gòu)建更加有效地作用。一旦設置，除去任何測試研磨并且然后以相同的設置研磨各個大于80微米的批料。
4.使用全規(guī)模分選器，各個研磨的批料盡可能完全地分離成兩個級分，一個標稱小于25微米，并且另一個標稱大于25微米。對于這兩個批料應當使用相同設置，并且在分選期間最好沒有變化。
5.通過混合進行重新組合使用得自分選級分的各個批料的合適等分試樣，在中試規(guī)?；旌掀髦兄匦陆M合乳糖以得到 a-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比為6.7+/-0.3％的產(chǎn)品-得自進料批料1 b-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比為5.0+/-0.3％的產(chǎn)品-得自進料批料1 c-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比為3.3+/-0.3％的產(chǎn)品-得自進料批料1 可以使用得自第二進料批料的乳糖重復該過程，(d)應當盡可能與(a)相似。
d-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比為6.7+/-0.3％的產(chǎn)品-得自進料批料2 e-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比為5.0+/-0.3％的產(chǎn)品-得自進料批料2 f-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比為3.3+/-0.3％的產(chǎn)品-得自進料批料2 6.將乳糖從混合器中分配到20Kg扎緊密封的聚乙烯袋中，在箔片層壓包中熱封，并且包裝在紙箱內(nèi)。每批至少包裝5個紙箱。
實施例2 乳糖加工 選擇兩批粗晶乳糖A。兩者區(qū)別在于顯示出不同的D50。根據(jù)Malvern激光顆粒篩選技術(shù)，第一批具有110-130微米的D50，而第二批具有160-180微米的D50。
然后使用空氣分選器將這些批料分成細粒和粗粒級分。分選點標稱約80微米。
在每種情況下除去細粒級分并且將粗粒級分在空氣分選器磨機(ACM)中研磨，以使得研磨產(chǎn)品的D50標稱為60-70微米。
然后這兩種研磨的乳糖批料通過150微米篩子。與實施例1相比，這是額外的步驟。
研磨的乳糖批料然后以標稱25微米的分選點分選，以形成細粒級分和粗粒級分。
得自各個研磨批料的合適比例的粗粒級分和細粒級分混合，以使得小于4.5微米的乳糖的百分比為 (i)6.7％+/-0.3％；得自批料1 (ii)5.0％+/-0.3％；得自批料1 (iii)3.3％+/-0.3％；得自批料1 (i)6.7％+/-0.3％；得自批料2 (ii)5.0％+/-0.3％；得自批料2 (iii)3.3％+/-0.3％；得自批料2 該方案的單元操作適合于進料的分選，乳糖的研磨、分選、篩分和混合。
可以使用以下設備 中試規(guī)模混合器 全規(guī)模分選器 該實施例的目的在于制造與不同進料批料具有相同全粒徑分布的乳糖批料。該工作將使用全規(guī)模分選器。
上述技術(shù)通過以下方案舉例說明 1.選擇晶態(tài)乳糖A的兩個批料，批料1具有120-130微米的D50并且小于15微米的乳糖的百分比大于3％，而批料2具有170-180微米的D50并且小于15微米的乳糖的百分比小于1.5％。然而對于該方案的目的而言，改變D50范圍以使得批料1的D50為110-130微米，并且批料2的D50為160-180微米。
以如步驟2至步驟5所述的相同方式處理這些大袋子(bag)的每一個。
2.使用全規(guī)模分選器，將全部批料盡可能完全地分離成兩個級分，一個小于80微米，而另一個大于80微米。應當使用與實施例1中相同的設置，并且在分選期間最好沒有變化。
3.研磨得自步驟2的粗粒級分。將研磨設置在與典型乳糖研磨中相同的標稱。一旦研磨已經(jīng)設置，除去任何測試研磨并且然后以相同設置研磨粗粒級分。
4.通過150微米篩子篩分研磨的材料。
5.用全規(guī)模分選器，將各個研磨的批料盡可能完全地分離成兩個級分，一個小于25微米，而另一個大于25微米。在批料分選期間這些設置應當保持不變。
6.通過混合重新組合使用在階段5末期從批料1和2得到的合適的粗粒級分和細粒級分，在中試規(guī)?；旌掀髦兄匦陆M合乳糖以得到 a-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比為6.7+/-0.3％的產(chǎn)品-(批料1，細粒進料) b-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比為6.7+/-0.3％的產(chǎn)品-(批料2，粗粒進料) 對于這些組合沒有給出D50的目標，60-90微米將比較合適。
7.將乳糖從混合器中分配到20千克扎緊密封的聚乙烯袋中，在箔片層壓包中熱封，并且包裝在紙箱內(nèi)。每批至少包裝5個紙箱。
實施例3 乳糖加工 選擇兩批粗晶乳糖A。兩者區(qū)別在于顯示出不同的D50。根據(jù)Malvern激光顆粒篩選技術(shù)，第一批具有110-130微米的D50，而第二批具有160-180微米的D50。
然后使用空氣分選器將這些批料分成細粒和粗粒級分。分選點標稱約80微米。
在每種情況下，除去細粒級分并且將粗粒級分在空氣分選器磨機(ACM)中研磨，以使得研磨產(chǎn)品的D50標稱為60-70微米。
然后將研磨過的乳糖批料以25微米的標稱分選點分選，以形成細粒級分和粗粒級分。
得自各個研磨批料的合適比例的粗粒級分和細粒級分混合，以使得小于4.5微米的乳糖的百分比為 (i)6.3％+/-0.3％；得自批料1 (ii)6.0％+/-0.3％；得自批料1 (iii)5.5％+/-0.3％；得自批料1 (iv)6.3％+/-0.3％；得自批料2 (v)6.0％+/-0.3％；得自批料2 (vi)5.5％+/-0.3％；得自批料2 以上技術(shù)通過以下方案舉例說明 該方案的單元操作適合于進料的分選，乳糖的研磨、分選、篩分和混合。
該實施例的目的在于從不同進料批料制造具有相同全粒徑分布的乳糖批料。該工作將使用全規(guī)模分選器。
該方案如下 1.選擇晶態(tài)乳糖A的兩個批料，批料1具有120-130微米的D50并且小于15微米的乳糖的百分比大于3％，而批料2具有170-180微米的D50并且小于15微米的乳糖的百分比小于1.5％。然而對于該方案的目的而言，改變D50范圍以使得批料1的D50為110-130微米，并且批料2的D50為160-180微米。
以如步驟2至步驟4所述的相同方式處理這些大袋子的每一個。
2.使用全規(guī)模分選器，將全部批料盡可能完全地分離成兩個級分，一個小于80微米，而另一個大于80微米。應當使用與實施例2中相同的設置，如以下表3所示。在分選期間優(yōu)選設置沒有變化。
表3 3.使用具有表4中設置的全規(guī)模分選器，將各個研磨的批料盡可能完全地分離成兩個級分，一個標稱小于25微米，而另一個標稱大于25微米。
表4 上述設置能夠提供含有約80重量/重量％粗粒物質(zhì)和20重量/重量％細粒物質(zhì)的批料。
4.通過混合重新組合使用在階段3末期從批料1和2得到的合適的粗粒和細粒等分試樣，在中試規(guī)模混合器中重新組合乳糖以得到 a-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比為6.3+/-0.3％的產(chǎn)品-得自進料批料1 b-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比為6.0+/-0.3％的產(chǎn)品-得自進料批料1 c-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比為5.5+/-0.3％的產(chǎn)品-得自進料批料1 使用得自第二進料批料的乳糖重復該過程。
d-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比為6.3+/-0.3％的產(chǎn)品-得自進料批料2 e-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比為6.0+/-0.3％的產(chǎn)品-得自進料批料2 f-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比為5.5+/-0.3％的產(chǎn)品-得自進料批料2 -在每對組合中使用相同量的細粒和粗粒。
-確保Malvern和Sympatec圖表(sheet)中的數(shù)據(jù)與所述表中的數(shù)據(jù)一致。
表5-典型乳糖生產(chǎn)中的粒徑數(shù)據(jù) 實施例1-3方案中所述參數(shù)的一個重要方面為全部初始階段相同，而不管在所制造的最終產(chǎn)品中所需的細粒乳糖的量。對于在最終產(chǎn)品中需要更細乳糖的乳糖批料，所需細粒乳糖的不同量通過組合合適比例的粗粒和細粒級分實現(xiàn)，并且沒有“更猛烈”地研磨。表6和7顯示了這些試驗中使用的通過Malvern和Sympatec測得的進料坯料A晶體的粒徑。
從這三個實施例中可以看出，全部初始階段即使不相同也相似。存在變化的僅有階段為混合階段，其中將加入更細的乳糖以實現(xiàn)小于4.5微米的所需百分數(shù)目標。
表6和7表明了實施例1、2和3中使用的粗粒和細粒進料乳糖的粒徑數(shù)據(jù)(Malvern和Sympatec)。
表6-分選之前進料乳糖的粒徑數(shù)據(jù)-Malvern 表7-分選之前進料乳糖的粒徑數(shù)據(jù)-Sympatec 結(jié)論 通過在這三個實施例中選擇粗粒和細粒進料乳糖，已經(jīng)涵蓋了較寬范圍的進料乳糖。其含有不同量的將通過研磨機(基本上沒有研磨的)和包裝產(chǎn)品中最終產(chǎn)物(end up)的乳糖。
在實施例1-3每一個中，大多數(shù)這些小顆粒通過分選過程除去以使所得進料在進至研磨機時更加均勻。一個目標是將粒徑小于70微米的顆粒的量降低到低于10％。另一種表達方式為所得乳糖的通過Sympatec測量的D10應當大于70微米。
這三個實施例的結(jié)果如表8所示。
表8-初始分選步驟后從結(jié)晶進料乳糖中得到的粗粒級分-Sympatec 從表8中可以看出，對于除去小于70微米的細粒材料的目標，有兩種情況沒有完全實現(xiàn)，不過66和67微米的值足夠接近而沒有影響試驗的結(jié)果。
分選進料的研磨 然后將每個粗粒級分研磨以將D50降低至60-70微米(通過Malvern測得)。實施例1中的數(shù)據(jù)表明，需要略微猛烈的研磨，所以對實施例2和3進行調(diào)整。
結(jié)果如表9(Malvern)和表10(Sympatec)所示 表9-研磨的“粗?！奔壏帧Ｍㄟ^Malvern的粒徑數(shù)據(jù) 表10-研磨的“粗?！奔壏帧Ｍㄟ^Sympatec的粒徑數(shù)據(jù) 研磨乳糖的分選 然后使用與從輸入進料乳糖分離出細粒乳糖的相同分選器將研磨過的乳糖分成粗粒和細粒級分。所得粒徑如表11、12、13和14所示。
表11-粗晶進料級分研磨和分選后通過Malvern的細粒級分 表12-粗晶進料級分研磨和分選后通過Malvern的粗粒級分 表13-粗晶進料級分研磨和分選后通過Sympatec的細粒級分 表14-粗晶進料級分研磨和分選后通過Sympatec的粗粒級分 通過混合重新組合 實施例1-3然后將合適量的細粒和粗粒級分混合在一起以使得所得混合物含有所需量的小于4.5微米的乳糖。這是為了達到沙美特羅羥萘甲酸鹽和氟替卡松丙酸鹽吸入制劑FP質(zhì)量性能的所需值。這些目標值列于實施例1-3中，并且結(jié)果如表15-17所示。
表15-得自實施例1的最終包裝產(chǎn)品的粒徑數(shù)據(jù)-Sympatec 從這些實施例1數(shù)據(jù)可以看出，小于4.5微米的百分數(shù)的Sympatec目標值在每種情況下都符合。
表16-得自實施例2的最終包裝產(chǎn)品的粒徑數(shù)據(jù)-Sympatec 從這些實施例2粒徑數(shù)據(jù)可以看出，Sympatec目標值在每種情況下都符合。
表17-得自實施例3的最終包裝產(chǎn)品的粒徑數(shù)據(jù)-Sympatec 從這些實施例3數(shù)據(jù)可以看出，得自粗粒進料的三個批料符合Sympatec目標值，然而得自細粒進料的那些不符合。
與本發(fā)明方法相比較，評價了常規(guī)生產(chǎn)的細粒和粗粒級分的D10、D50、D90和小于10微米百分數(shù)的平均值和相對標準偏差值。結(jié)果如表17所示。全部值為Malvern數(shù)據(jù)并且常規(guī)生產(chǎn)為18個月期間內(nèi)生產(chǎn)的相同乳糖產(chǎn)品的全部批料。
表17-實施例1、實施例2和實施例3數(shù)據(jù)粒徑一致性的評價 表17中的結(jié)果表明，與常規(guī)生產(chǎn)期間得到的那些相比較，盡管在實施例1與實施例2和實施例3之間需要對研磨設置作出調(diào)節(jié)，粗粒和細粒級分的粒徑更加一致。如表18所示，如果實施例1數(shù)據(jù)從評價中除去，則粒徑上的差異將更少。
表18-僅僅實施例2和實施例3數(shù)據(jù)的評價-Malvern 實施例1、實施例2和實施例3粒徑分布 實施例1-3中制成的三對乳糖的每一對的全部分布如圖1-3所示。
可以看出，盡管來源于各種情況的“粗?！焙汀凹毩！边M料，三對曲線相當相似。為了進行比較，圖4表示與兩個常規(guī)生產(chǎn)的類似乳糖重疊的數(shù)據(jù)形式實施例2。這表明在常規(guī)生產(chǎn)中可以得到的不同分布中的極端值。
實施例4 乳糖生產(chǎn) 以下實施例表明適用于吸入制劑的乳糖的生產(chǎn)，其已經(jīng)通過無須將細粒級分組合到粗粒級分的方法產(chǎn)生。
可以使用以下試驗方法 1.將2噸晶態(tài)乳糖A分選以使得大部分小于70微米的細粒晶體轉(zhuǎn)移到細粒級分。
剩余的粗粒級分必須符合下表19中的接受標準。
表19 3.對于D50的研磨產(chǎn)品，僅僅將乳糖的粗粒級分研磨到60微米+/-3微米的目標。
4.使用中試規(guī)模混合器，使用最大分選器轉(zhuǎn)速和合適的氣流參數(shù)將300千克研磨的批料分離成細粒和粗粒級分，以實現(xiàn)可以達到的最低微米分選點。這將留下含有盡可能多細粒乳糖的粗粒級分。(產(chǎn)品A) 5.除了降低分選器轉(zhuǎn)速并將氣流保持在相同設置之外，以另外300千克研磨的乳糖重復4。這將產(chǎn)生相對較粗的粗粒級分。(產(chǎn)品B) 6.除了另外降低分選器轉(zhuǎn)速并將氣流保持在相同設置之外，以另外300千克研磨的乳糖再次重復4。這將產(chǎn)生更粗的粗粒級分。(產(chǎn)品C) 7.不向粗粒級分中加入任何細粒級分，而將每個粗粒級分混合以確保均勻性。將混合的乳糖裝入20千克扎緊密封的聚乙烯袋中，然后熱封成箔片層壓包。
每批至少包裝7×20千克紙箱，并且通過Sympatec記錄最終產(chǎn)品的粒徑分布。
表20-分選的進料乳糖的結(jié)果-粗粒級分 從表20的數(shù)據(jù)可以看出，這些讀數(shù)符合表19中列出的說明。
通過Sympatec得到的最終產(chǎn)物A、B和C的全粒徑分布的結(jié)果列于表21。
表21 這些數(shù)據(jù)還如圖8所示圖表表示。從圖8中可以看出，在小于25微米高尺寸區(qū)域存在的乳糖與商業(yè)上用于吸入級乳糖的圖4中所述的為相同的數(shù)量級。因此，這些粗粒級分被認為能夠顯示合適的細粒質(zhì)量(FPM)性能，使其可用作吸入級乳糖。
結(jié)論 全部試驗、實施例1、實施例2和實施例3已經(jīng)評價了在釋放和在25℃、75％相對濕度加速老化時的CI性能。系列表22A、22B和22C表明了在研究細粒質(zhì)量(FP質(zhì)量)、咽喉(throat)、預分選和階段0、(TPO)和階段3+4穩(wěn)定性研究期間得到的初始平均數(shù)據(jù)。
表22A i使用常規(guī)細粒乳糖的75微克沙美特羅羥萘甲酸鹽(相當于50微克沙美特羅本體)和100微克氟替卡松丙酸鹽制劑的初始平均細粒質(zhì)量數(shù)據(jù) 表22A ii使用常規(guī)細粒乳糖的50微克沙美特羅本體/100微克氟替卡松丙酸鹽制劑的初始平均TPO數(shù)據(jù) 表22A iii使用常規(guī)細粒乳糖的50微克沙美特羅本體/100微克氟替卡松丙酸鹽制劑的初始平均階段3+4數(shù)據(jù) Advair50/100的NB.規(guī)范如下 FP FP質(zhì)量，21-30；SX FP質(zhì)量，9-13 FP階段3+4，11-19；SX階段3+4，4-8 FP TPO，55-80；SX TPO，28-42 表22B i使用常規(guī)中等乳糖的50微克沙美特羅本體/250微克氟替卡松丙酸鹽制劑的初始平均細粒質(zhì)量數(shù)據(jù) 表22B ii使用中粒乳糖的50微克沙美特羅本體/250微克氟替卡松丙酸鹽制劑的初始平均TPO數(shù)據(jù) 表22B iii使用常規(guī)中粒乳糖的50微克沙美特羅本體/250微克氟替卡松丙酸鹽制劑的初始平均階段3+4數(shù)據(jù) 用于Advair 50/250的NB.規(guī)范如下 FP FP質(zhì)量，51-75；SX FP質(zhì)量，9-13 FP階段3+4，29-48；SX階段3+4，5-8 FP TPO，140-200；SX TPO，28-42 表22C i使用常規(guī)粗粒乳糖的50微克沙美特羅本體/500微克氟替卡松丙酸鹽制劑的初始平均細粒質(zhì)量數(shù)據(jù) 表22C ii使用常規(guī)粗粒乳糖的50微克沙美特羅本體/500微克氟替卡松丙酸鹽制劑的初始平均TPO數(shù)據(jù) 表22C iii使用常規(guī)粗粒乳糖的50微克沙美特羅本體/500微克氟替卡松丙酸鹽制劑的初始平均階段3+4數(shù)據(jù) 用于Advair 50/500的NB.規(guī)范如下 FP FP質(zhì)量，106-150；SX FP質(zhì)量，10-14 FP階段3+4，60-95；SX階段3+4，5-9 FP TPO，290-400；SX TPO，28-42 考慮到全部因素，數(shù)據(jù)表明與常規(guī)方法產(chǎn)生的乳糖相比較，進料晶體的預分選以除去低于約70微米的小乳糖晶體看起來沒有明顯改變性能。此外并且有利地是，本發(fā)明提供了與常用方法相比提高粒徑分布控制的形成乳糖的方法。
實施例5 穩(wěn)定性測試 在25℃和75％相對濕度的無保護條件下，與根據(jù)本發(fā)明形成的乳糖一起評價了分別含有100微克氟替卡松丙酸鹽和50微克沙美特羅本體的不同制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。如表23所示，這些數(shù)據(jù)在不同時間點評價。如表所示，由根據(jù)本發(fā)明方法制成的制劑顯示出良好的穩(wěn)定性特征。
表23 實施例6-8 穩(wěn)定性研究 實施例6-8說明評價了穩(wěn)定性的不同藥物制劑。在用于制備購自英國GlaxoSmithkline of Brentford的Advair_的常規(guī)方法處理之前，批料01、02和03根據(jù)本發(fā)明方法使用預分選階段處理。批料04使用Advair_制造方法制成。在表24-28中，符號“T”表示根據(jù)STM-195方法通過級聯(lián)撞擊評價的沙美特羅羥萘甲酸鹽和氟替卡松丙酸鹽的粒徑分布。
表29-31表示在1-5階段以百分數(shù)、正規(guī)化結(jié)果表示的回收藥物的平均改變，以考慮每個裝置的總藥物回收率。這種改變在方案所定義的初始時間和最終時間點之間確定并且通過以下方程式計算
表32-34提供穩(wěn)定性研究的總結(jié)，其陳述在表35-130中。這些表說明級聯(lián)撞擊結(jié)果。
表中參考如下 “500/50微克”指的是制劑中含有乳糖中的50微克沙美特羅本體和500微克氟替卡松丙酸鹽。
“250/50微克”指的是制劑中含有乳糖中的50微克沙美特羅本體和250微克氟替卡松丙酸鹽。
“100/50微克”指的是制劑中含有乳糖中的50微克沙美特羅本體和100微克氟替卡松丙酸鹽。
“MDPI”指的是多劑量干粉吸入器。
A*指的是使用試驗。裝置從25℃/60％RH儲存中除去并且除去外包裝。樣品在25℃/75％RH返回儲存。參見表25和27。
在表32-34中，批料A、E和I相應于批料01。批料B、F和J相應于批料02。批料C、G和K相應于批料03。批料D、H和L相應于批料04。
表24-25100/50微克測試方案 表24 表25 表26250/50微克測試方案 表27-28500/50微克測試方案 表27 表28 表29階段1-5中回收的藥物的平均變化(100/50微克) 表30階段1-5中回收的藥物的平均變化(250/50微克) 表31階段1-5中藥物還原的平均變化(500/50微克) 表32100/50微克MDPI穩(wěn)定性研究總結(jié)(實施例6) 表33250/50微克MDPI穩(wěn)定性研究總結(jié)(實施例7) 表34500/50微克MDPI穩(wěn)定性研究總結(jié)(實施例8) 表35具有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
表36具有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表37具有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表38具有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
表39沒有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
注NGT＝不大于(續(xù)) 表40沒有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
表41沒有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存14個月
(續(xù)) 表42沒有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存14個月
表43具有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表44具有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表45具有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表46具有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
注NGT＝不大于 表47沒有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表48沒有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
表49沒有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存14個月
(續(xù)) 表50沒有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存14個月

表51具有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表52具有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

(續(xù)) 表53具有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

(續(xù)) 表54具有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
表55沒有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

表56沒有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
表57沒有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存14個月
(續(xù)) 表58沒有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存14個月
表59具有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
注NGT＝不大于(續(xù)) 表60具有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表61具有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表62具有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
表63沒有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表64沒有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
表65沒有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存14個月
(續(xù)) 表66沒有包裝的DISKUS_100/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存14個月
表67具有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表68具有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表69具有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表70具有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
表71沒有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表72沒有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
表73沒有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存17個月
(續(xù)) 表74沒有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存17個月
表75具有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表76具有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表77具有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表78具有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
表79沒有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表80沒有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
表81沒有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存17個月
(續(xù)) 表82沒有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存17個月
表83具有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表84具有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

(續(xù)) 表85具有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

(續(xù)) 表86具有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

表87沒有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表88沒有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

表89沒有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存17個月
(續(xù)) 表90沒有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存17個月
表91具有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

(續(xù)) 表92具有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表93具有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表94具有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
表95沒有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表96沒有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
表97沒有包裝的DISKUS(_)250/50微克60劑重產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存17個月
(續(xù)) 表98沒有包裝的DISKUS_250/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存17個月
表99具有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表100具有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表101具有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表102具有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
表103沒有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表104沒有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
表105沒有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存17個月
(續(xù)) 表106沒有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存17個月

表107具有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

(續(xù)) 表108具有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

(續(xù)) 表109具有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表110具有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
表111沒有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

(續(xù)) 表112沒有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

表113沒有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存17個月

(續(xù)) 表114沒有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存17個月

表115具有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

(續(xù)) 表116具有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表117具有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表118具有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
表119沒有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

(續(xù)) 表120沒有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

表121沒有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存17個月

(續(xù)) 表122沒有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存17個月

表123具有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

(續(xù)) 表124具有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

(續(xù)) 表125具有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表126具有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
表127沒有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
(續(xù)) 表128沒有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

表129沒有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存17個月

(續(xù)) 表130沒有包裝的DISKUS_500/50微克60劑量產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，樣品預先在25℃/60％RH包裝下儲存17個月
本發(fā)明已經(jīng)根據(jù)上述實施方案進行了說明。應當注意的是，如權(quán)利要求所限定的那樣，這些實施方案僅僅用于說明性目的，而不應限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種形成適用于藥物制劑的乳糖的方法，所述方法包括
提供含有不超過10％重量/重量的體積平均粒徑約為70微米或更低的乳糖顆粒的大量乳糖顆粒；
將所述大量乳糖顆粒研磨以得到平均粒徑(D50)約50微米至約100微米的大量研磨過的乳糖顆粒；
然后將所述大量研磨過的乳糖顆粒分選成含有細粒級分和粗粒級分的至少兩個級分，其中細粒級分具有約3微米至約50微米的平均粒徑(D50)，而粗粒級分具有約40微米至約250微米的平均粒徑(D50)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述提供含有不超過10％重量/重量的體積平均粒徑約為70微米或更低的乳糖顆粒的大量乳糖顆粒的步驟包括通過結(jié)晶過程得到大量乳糖顆粒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述提供含有不超過10％重量/重量的體積平均粒徑約為70微米或更低的乳糖顆粒的大量乳糖顆粒的步驟包括通過篩分乳糖源以產(chǎn)生含有不超過10％重量/重量的體積平均粒徑約為70微米或更低的乳糖顆粒的大量乳糖顆粒來得到所述大量乳糖顆粒。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述提供含有不超過10％重量/重量的體積平均粒徑約為70微米或更低的乳糖顆粒的大量乳糖顆粒的步驟包括通過將乳糖源分選成兩個級分來得到所述大量乳糖顆粒，其中所述兩個級分包括細粒級分和所述含有不超過10％重量/重量的體積平均粒徑約為70微米或更低的乳糖顆粒的大量乳糖顆粒。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項的方法，其中所述乳糖選自無水乳糖、乳糖一水合物以及其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，另外包括將至少一種藥劑與乳糖組合物組合以形成藥物制劑，其中乳糖組合物包括0-100重量％的粗粒級分和0-100重量％的細粒級分。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，另外包括
將至少一部分粗粒級分和至少一部分細粒級分組合以形成乳糖組合物；并且
將該乳糖組合物與至少一種藥劑組合以形成藥物制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，另外包括將(i)0-100重量％的粗粒級分，(ii)0-100重量％的細粒級分，和(iii)至少一種藥劑組合，以形成藥物制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述藥物制劑為適于吸入的干粉藥物制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述至少一種藥劑選自鎮(zhèn)痛藥、心絞痛制劑、抗感染藥物、抗組胺藥、抗炎藥、鎮(zhèn)咳藥、支氣管擴張藥、利尿劑、抗膽堿能藥、激素、黃嘌呤、治療蛋白質(zhì)和肽，其鹽、其酯、其溶劑化物，以及其組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述至少一種藥劑包括至少一種β激動劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述至少一種β激動劑選自舒喘靈、叔丁喘寧、沙美特羅、比托特羅、福莫特羅，其酯、其溶劑化物、其鹽，以及其組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述至少一種β激動劑包括沙美特羅羥萘甲酸鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述至少一種β激動劑包括舒喘靈硫酸鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述至少一種藥劑包括至少一種甾體抗炎藥。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述至少一種甾體抗炎藥選自糠酸莫米松、倍氯米松、布地縮松、氟替卡松、地塞米松、氟尼縮松、氟羥強的松龍，其酯、其溶劑化物、其鹽，以及其組合。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述至少一種甾體抗炎藥包括氟替卡松丙酸鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述至少一種藥劑包括至少一種β激動劑和至少一種甾體抗炎藥。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述至少一種β激動劑包括沙美特羅羥萘甲酸鹽并且所述至少一種甾體抗炎藥包括氟替卡松丙酸鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述至少一種藥劑選自倍氯米松、氟替卡松、氟尼縮松、布地縮松、羅氟奈德、糠酸莫米松、氟羥脫氫皮質(zhì)醇、諾司咳平、舒喘靈、沙美特羅、麻黃素、腎上腺素、非諾特羅、福莫特羅、異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺、叔丁喘寧、噻托溴銨、ipatropium、苯腎上腺素、苯丙醇胺、吡布特羅、茶丙特羅、利米特羅、α-乙基異丙腎上腺素、妥洛特醇、(-)-4-氨基-3，5-二氯[α]-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]甲基]苯甲醇，其酯、其溶劑化物、其鹽，以及其組合。
21.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中至少一種藥劑選自舒喘靈硫酸鹽、沙美特羅羥萘甲酸鹽、氟替卡松丙酸鹽、二丙酸倍氯米松，以及其組合。
22.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述藥物制劑另外包括至少一種其它賦形劑。
全文摘要
一種形成適用于藥物制劑的乳糖的方法，包括提供含有不超過10％重量/重量的體積平均粒徑約為70微米或更低的乳糖顆粒的大量乳糖顆粒；將大量乳糖顆粒研磨以得到平均粒徑(D50)約50微米至約100微米的大量研磨過的乳糖顆粒；然后將大量研磨過的乳糖顆粒分選成含有細粒級分和粗粒級分的至少兩個級分，其中細粒級分具有約3微米至約50微米的平均粒徑(D50)，并且粗粒級分具有約40微米至約250微米的平均粒徑(D50)。
文檔編號A61K31/7016GK101155590SQ200680011583
公開日2008年4月2日 申請日期2006年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月10日
發(fā)明者S·紐曼, R·J·達姆惠斯 申請人:葛蘭素集團有限公司, 弗里斯蘭布蘭茲股份有限公司