專利名稱：：氟吡汀在治療膀胱過度活動(dòng)癥及相關(guān)疾病，以及治療腸易激綜合征中的應(yīng)用的制作方法專利說明氟吡汀在治療膀胱過度活動(dòng)癥及相關(guān)疾病，以及治療腸易激綜合征中的應(yīng)用發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及預(yù)防、翻轉(zhuǎn)和醫(yī)學(xué)治療下泌尿道機(jī)能障礙，包括膀胱不穩(wěn)定和下述的其它相關(guān)疾病，包括由前列腺增生(BPH)導(dǎo)致的尿流量問題、尿急和失禁，及預(yù)防、翻轉(zhuǎn)和醫(yī)學(xué)治療腸易激綜合征(IBS)，特別關(guān)注的是在人和動(dòng)物中腹瀉占優(yōu)勢和混合腹瀉-便秘型IBS。
背景技術(shù)：
：許多人患有尿失禁。通常，據(jù)信失禁主要是由于膀胱括約肌(即，保持膀胱關(guān)閉的肌肉)和生殖泌尿道附屬部分的機(jī)能降低引起的。但是。這個(gè)觀點(diǎn)顯然并不正確。盡管在一些情況下可以發(fā)現(xiàn)括約肌的機(jī)能降低，其通常與骨盆腔中膀胱的位置太深有關(guān)，但這僅是失禁的一個(gè)方面和一種可能的原因?？梢园寻螂坠δ芸醋魇抢s肌和逼尿肌之間的巧妙平衡，逼尿肌即是負(fù)責(zé)在排泄時(shí)將尿排出膀胱的肌肉，其表示膀胱的肌肉壁。括約肌的機(jī)能障礙或張力降低通常不是主要的原因，主要原因是括約肌的緊張和逼尿肌的機(jī)能之間的不平衡。膀胱逼尿肌和括約肌的聯(lián)合是兩個(gè)平滑肌組中的一個(gè)，人(和一些動(dòng)物)可以練習(xí)通過中樞功能直接控制該組合，而其他所有的平滑肌是不能隨意控制的(其他的平滑肌表示的是肛門的括約肌)。容易理解地，對該平衡的控制包括周圍和中樞神經(jīng)功能，以便能夠產(chǎn)生自愿的排尿應(yīng)答。但是當(dāng)膀胱充滿最終引發(fā)排尿的緊迫需要時(shí)，也包括非自愿的成分。由于腎臟功能、保持膀胱閉合的括約肌活動(dòng)和由填充誘導(dǎo)但也可以通過CNS驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)功能引發(fā)的逼尿肌活動(dòng)，涉及膀胱填充的復(fù)合的回路和巧妙平衡容易被破壞。例如，應(yīng)激通常導(dǎo)致在膀胱沒有適當(dāng)?shù)奶畛鋾r(shí)就需要排尿。同時(shí)，在許多人中不能到達(dá)廁所會(huì)引發(fā)尿急，過度興奮例如大笑可以導(dǎo)致非自愿的排泄。盡管這些例子說明了平衡是如何的巧妙，但這并不是一種疾病。但如果該紊亂維持較長的時(shí)間，則可以導(dǎo)致疾病階段。紊亂的原因可以很多。慢性應(yīng)激綜合征可以導(dǎo)致尿急和失禁，但其他疾病也可以導(dǎo)致尿急并最終失禁。這些疾病可以是但不限于前列腺增生、泌尿道感染、不同的CNS疾病例如帕金森氏癥、阿爾茨海默氏病、張力障礙、焦慮癥、外傷后應(yīng)激綜合征及其他疾病。欲望性尿失禁(urgeincontinence)或不適當(dāng)?shù)哪蚣币餐ǔＪ前捕ㄋ幹委煹母弊饔谩?yīng)當(dāng)注意的是，失禁不僅是一種可能的癥狀，而且是非生理性的尿急，即需要去廁所，這表明了下列事實(shí)基于膀胱的填充并不是必要的。這些疾病可以與泌尿道的形態(tài)改變有關(guān)，例如膀胱壁增生或肥大、粘膜的炎癥或肥大、膀胱的錯(cuò)位或泌尿道其他部分例如前列腺或尿道的形態(tài)改變，但是在許多情況中，由于機(jī)能改變包括排尿的中樞控制的機(jī)能改變可以是潛在的原因，因此，不會(huì)發(fā)現(xiàn)形態(tài)的改變。特別是在患膀胱過度活動(dòng)癥并最終失禁(大多是夜間失禁)的兒童的情況中，這對于兒童和家人都是一個(gè)大問題。根據(jù)下泌尿道機(jī)能/機(jī)能障礙的命名的廣泛觀點(diǎn)，InternationalContinenceSociety(ICS)推薦使用術(shù)語膀胱過度活動(dòng)綜合征(overactivebladdersyndrome)(OAB)和逼尿肌過度活動(dòng)癥(detrusoroveractivity)來命名這組疾病。逼尿肌過度活動(dòng)癥是根據(jù)尿動(dòng)力學(xué)觀測來定義，其特征在于填充期無意識(shí)的逼尿肌收縮，其可以是本能的或是由刺激引起的。逼尿肌過度活動(dòng)癥再細(xì)分為自發(fā)性逼尿肌過度活動(dòng)癥和神經(jīng)性逼尿肌過度活動(dòng)癥。由于逼尿肌過度活動(dòng)癥是一種尿動(dòng)力學(xué)的診斷，可以在尿流動(dòng)力學(xué)檢查中記錄癥狀和標(biāo)志，以將它們與任意的無意識(shí)收縮相關(guān)聯(lián)。ICS2002報(bào)告描述了兩種類型的逼尿肌過度活動(dòng)癥(1)時(shí)相性的，其可以或可以不導(dǎo)致尿失禁；和(2)終端性的，其是單一的逼尿肌收縮，通常導(dǎo)致完全的膀胱排空。如ICS2002定義的OAB是一個(gè)新的術(shù)語，并且是一種癥狀診斷。OAB定義為尿急，具有或不具有欲望性尿失禁，并且通常具有尿頻和夜尿癥。更常使用的術(shù)語是下泌尿道機(jī)能障礙。這包括了所有用于一組可識(shí)別的疾病的術(shù)語，不管是否有共同或大部分重疊的癥狀，由于變得更好理解，其定義可以繼續(xù)擴(kuò)展。癥狀是-沖動(dòng)或尿急(膀胱已經(jīng)達(dá)到閾值的強(qiáng)烈感覺)-尿頻(每天8次或更多)-夜尿癥(伴隨需要排尿的睡眠障礙)-在一些情況下，尿流阻塞-在其他情況下，尿失禁-泌尿生殖器或骨盆痛分組在術(shù)語下泌尿道機(jī)能障礙的疾病包括-應(yīng)激尿失禁(在增加腹壓的活動(dòng)期間不能阻止漏尿)-沖動(dòng)性尿失禁由逼尿肌過度活動(dòng)癥引發(fā)的失禁發(fā)作-混合型尿失禁(兩者的混合)-膀胱過度活動(dòng)癥綜合征所包括的術(shù)語不僅是上述的那些，而且包括沒有失禁但是具有尿急、尿頻和夜尿癥的“干性”膀胱過度活動(dòng)癥。膀胱過度活動(dòng)癥也經(jīng)常發(fā)生在兒童中，導(dǎo)致尿急、夜尿癥和失禁。甚至在兒童中，通常藥理學(xué)治療表明可以預(yù)防失禁，特別是在夜間(C.PersspmdeGeeter2004，DerUrologeVolume7，第807ff頁)。-良性前列腺增生/下泌尿道癥狀OAB典型的尿儲(chǔ)存困難和尿流阻塞，同時(shí)前列腺的質(zhì)量增加-神經(jīng)性膀胱在患脊髓損傷、中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥、帕金森氏癥和其他CNS疾病的患者中災(zāi)難性地喪失膀胱的控制。所有這些疾病都共同具有一個(gè)關(guān)鍵性的癥狀膀胱的逼尿肌活動(dòng)和括約肌活動(dòng)的失衡。此外，所有這些疾病都不主要是平滑肌疾病，而是神經(jīng)系統(tǒng)疾病，因?yàn)橥ㄟ^中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)可以確立和維持巧妙的平衡。雖然所有述及的疾病都涉及膀胱的功能，在不同的疾病，腸易激綜合征(IBS)中也可以發(fā)現(xiàn)類似的情況。在IBS患者中，腸功能失調(diào)對于該疾病是主要的。在大多數(shù)患者中，這導(dǎo)致了運(yùn)動(dòng)過度和腹瀉。而在另一些中導(dǎo)致了運(yùn)動(dòng)不足和便秘，而在這兩種情況以外的情況中可以觀測到腹瀉和便秘。IBS根據(jù)慢性癥狀，可以分類為腹瀉占優(yōu)勢、便秘占優(yōu)勢或混合型。雖然疼痛包括異常疼痛是IBS癥狀的一部分，應(yīng)當(dāng)注意本發(fā)明并不涉及疼痛作為該疾病的次要癥狀，而是涉及腸功能的失調(diào)。但是，在所有這些情況中，期望可以在腸活動(dòng)的神經(jīng)控制中，即在腸神經(jīng)系統(tǒng)和其控制系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)這種紊亂。當(dāng)前對IBS的治療包括聯(lián)合施用止瀉藥、解痙藥，有時(shí)還有抗抑郁藥。在下泌尿道機(jī)能障礙和IBS這兩種情況中，治療的目的是恢復(fù)平衡和使神經(jīng)系統(tǒng)控制的功能或直接使平滑肌功能正常化。下泌尿道機(jī)能障礙是一種非常常見的高發(fā)病率的但經(jīng)常被忽視的疾病。膀胱過度活動(dòng)癥的發(fā)病率隨著年齡而增加，在25歲以下的女性中為3.8％，而在年齡＞65歲的女性中則為30.9％(P.Abrahams2003，UrologyVolume62，Supplement5B，第28ff頁)。在65歲以上的男性患者中也有類似的發(fā)病率，但是是由于BPH。其他疾病的發(fā)病率要多少低一點(diǎn)。此外IBS也是一種非常常見的疾病，而且也經(jīng)常被忽視。在美國的成年人中，IBS的發(fā)病率是12％。預(yù)計(jì)世界范圍內(nèi)的發(fā)病率也類似(H.R.Mertz.Irritablebowelsyndrome(綜述)；NewEngl和JournalofMedicine3492136-46，2003)。由于當(dāng)前可用的大多數(shù)對癥治療通常是不夠的并且不能避免副作用，因此迫切地需要新的治療方法。當(dāng)前的治療當(dāng)前的治療主要是基于抗膽堿能藥，即阻斷毒蕈堿受體的藥物。這樣的藥物介入不能完全令人滿意。盡管藥理學(xué)作用統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著，但并不足以使每次的排尿次數(shù)降低30％(使患者的排泄次數(shù)從每日15次降低到約11次)，同時(shí)這種較小的作用與令人不快的副作用，包括口干、干眼和皮膚干燥和對認(rèn)知和記憶的負(fù)面作用有關(guān)。其它副作用包括視力模糊和順應(yīng)性問題。進(jìn)一步地，用這些化合物治療，對疾病的主要方面即尿急的作用甚至更少。現(xiàn)在，對毒蕈堿受體的M3亞型具有選擇性的新藥物將要上市。盡管聲稱這些藥物在副作用和效果之間有較好的分離，這并不是完全正確的。便秘似乎是甚至更大的問題，并且也不能改善效力。由于M3受體也存在于眼睛中，仍會(huì)存在視覺模糊和順應(yīng)性的問題。使用的其他藥物包括抗抑郁藥，α腎上腺素受體拮抗劑，和僅對于BPH，5α還原酶抑制劑。所試驗(yàn)的新的靶藥物包括5HT-受體拮抗劑、鉀通道開放劑和其他靶物質(zhì)。當(dāng)前在臨床試驗(yàn)中評價(jià)的靶物質(zhì)的列表可以參見AP.Ford，DrugDiscoveryWorld，IssueFall2003，第9-17頁的文章，引入本文作為參考。盡管當(dāng)前治療IBS通常關(guān)注的是止瀉藥和解痙藥，有時(shí)甚至是抗抑郁藥，而抗膽堿能藥用于治療失禁也是有效的，因?yàn)樗鼈兪呛玫闹篂a藥。新的藥物靶點(diǎn)尤其包括鈣活化的鉀通道。根據(jù)該數(shù)據(jù)評價(jià)，我們可以推斷，在醫(yī)療中明確地需要發(fā)展出新的藥物來治療OAB，同時(shí)更廣泛地地用于治療下泌尿道機(jī)能障礙。同時(shí)也迫切地需要發(fā)展出新的藥物來治療IBS。這些藥物應(yīng)當(dāng)更好地作用于IBS和OAB的關(guān)鍵癥狀-過度活動(dòng)，同時(shí)不會(huì)降低膀胱逼尿肌完全收縮的能力(在OAB的情況中)。這種區(qū)分是重要的。松弛平滑肌的藥物通常也松弛逼尿肌(和括約肌)。這種松弛，例如由鈣拮抗劑所誘導(dǎo)的松弛可以是活化的，但是會(huì)導(dǎo)致兩種不同的危險(xiǎn)。一方面，收縮力降低可以導(dǎo)致殘留體積保存在膀胱中。該殘留體積不僅可以導(dǎo)致慢性感染，而且也可以形成膀胱結(jié)石。另一方面，通常的平滑肌松弛也可以松弛括約肌。在這種情況中，括約肌活動(dòng)和逼尿肌活動(dòng)之間的平衡不會(huì)受到積極的影響。因此，鈣拮抗劑不可以用于治療失禁。相反，鈣拮抗劑例如地爾硫卓可以用于治療高血壓和心絞痛，這是由于它們一般具有松弛平滑肌包括血管平滑肌的作用?？梢栽u價(jià)其他的靶藥物，例如鉀通道開放劑關(guān)注的是ATP敏感性鉀通道的開放。但是，盡管在反應(yīng)過度的膀胱的模型中可以實(shí)現(xiàn)有效的作用，但不能使用這些藥物，因?yàn)樗鼈円材芩沙谘艽驳钠交?，?dǎo)致對血壓的強(qiáng)烈作用。因此，這些候選的藥物都不能成為成功的藥物。用于治療OAB的新藥物應(yīng)當(dāng)對膀胱逼尿肌活動(dòng)是有效的，而且不會(huì)降低收縮力，其對血管平滑肌沒有或僅具有輕微的作用，以避免對血壓不希望的作用，應(yīng)當(dāng)是安全的，沒有其他副作用包括所有的心血管副作用。治療IBS的新藥物應(yīng)當(dāng)使活動(dòng)過度的腸的活動(dòng)正?；粫?huì)麻痹平滑肌，即它們不會(huì)干擾腸收縮的能力，而不會(huì)干擾腸運(yùn)動(dòng)的控制。發(fā)明描述我們已經(jīng)在大鼠的集中于逼尿肌活動(dòng)和沖動(dòng)性尿失禁的下泌尿道機(jī)能障礙動(dòng)物模型中試驗(yàn)了氟吡汀。所選擇的模型代表了一種方案，其中可以觀測到中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)和平滑肌(逼尿肌)活動(dòng)的相互作用。該模型也可以預(yù)測對IBS的作用。出人意料地，我們發(fā)現(xiàn)氟吡汀對于抑制由向麻醉大鼠膀胱中輸注熱鹽水誘導(dǎo)的自發(fā)性逼尿肌收縮特別有效。與使用對照組合物奧昔布寧和和度洛西汀(Yentreve/Ariclaim)相比，氟吡汀對于收縮頻率的效力大致相當(dāng)，其中奧昔布寧是一種通常在臨床上用于治療OAB和失禁的化合物，其中度洛西汀是一種用于治療婦女的中度到重度應(yīng)激尿失禁(SUI)的新藥物。與奧昔布寧相反，氟吡汀對于收縮力不會(huì)產(chǎn)生不希望的作用，而對最大收縮沒有影響，而奧昔布寧治療導(dǎo)致了收縮力的實(shí)質(zhì)性降低，這可由所記錄的收縮幅度降低看出。同時(shí)，在更高劑量的奧昔布寧時(shí)，可以觀測到收縮頻率的反轉(zhuǎn)性提高，與對照測定相比，導(dǎo)致了甚至更高的收縮率。另一方面，在度洛西汀的情況中，僅在3.0mg/kg的劑量時(shí)收縮力輕微降低，而施用較低或較高的劑量時(shí)不會(huì)影響最大收縮。但是，在3.0mg/kg的劑量時(shí)，用度洛西汀能觀測到收縮頻率的輕微升高。因此，該數(shù)據(jù)表明，在預(yù)測對逼尿肌過度活動(dòng)癥作用的該動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)氟吡汀是非常有效的。此外，氟吡汀不會(huì)導(dǎo)致用對照化合物度洛西汀和臨床使用的藥物奧昔布寧可以觀測到的不希望的作用，即在更高劑量時(shí)提高了頻率，并對收縮幅度具有影響。氟吡汀也不會(huì)導(dǎo)致對周圍血壓的任何作用。氟吡汀的第一個(gè)作用在十二指腸劑量為3mg/kg時(shí)變得明顯。這些劑量比在相同物種即大鼠中顯示鎮(zhèn)痛作用而報(bào)告的劑量更低。這表明，可期望氟吡汀的藥理作用在非常良好耐受的劑量時(shí)是可見的。可期望對膀胱逼尿肌活動(dòng)顯示希望的作用所需要的劑量可以更低，或與在人中止痛使用的劑量具有相同的范圍。該試驗(yàn)的詳細(xì)描述將在下面的實(shí)施例中給出。由慢性的局部流出道梗阻誘導(dǎo)的膀胱活動(dòng)過度/逼尿肌不穩(wěn)定的不同模型也可以用于評價(jià)化合物的效力。在大鼠中使用近端尿道的局部結(jié)扎可以實(shí)現(xiàn)局部的梗阻。在6周內(nèi)，這導(dǎo)致了顯著的膀胱不穩(wěn)定性和膀胱壁厚度的增加。這可以用膀胱側(cè)壓來記錄。該模型更類似于導(dǎo)致流出道梗阻的前列腺增生和其他疾病期間的情況。氟吡汀在該模型中也是有效的。在逼尿肌活動(dòng)的體外模型中測定氟吡汀。在該模型中，將分離后的大鼠膀胱的器官帶引入到分離的離體器官浴系統(tǒng)中。通過使用氯化鉀(40mM)誘導(dǎo)膀胱肌帶收縮，測定氟吡汀的松弛作用以確定IC50，即抵消50％氯化鉀的收縮應(yīng)答需要的氟吡汀濃度。在該模型中，氟吡汀確實(shí)顯示了一些活性，但是松弛膀胱帶所需的濃度相當(dāng)高。IC50是7.5μM，這遠(yuǎn)超出在以3mg/kg在十二指腸內(nèi)施用于大鼠后的濃度。這些數(shù)據(jù)表明，可以期望藥理作用的主要靶點(diǎn)是控制膀胱功能的神經(jīng)系統(tǒng)。對膀胱壁的直接作用與藥理作用的有限關(guān)聯(lián)的。確實(shí)，這和下列的觀測一致在上述涉及的體內(nèi)模型中逼尿肌的收縮力不會(huì)在對排尿頻率明顯具有藥理作用的劑量時(shí)受到影響。氟吡汀是一種具有抗感受傷害作用的三氨基吡啶化合物，其在德國和一些國家以商標(biāo)KatadolonTM銷售，用于治療中樞介導(dǎo)性疼痛。它是一種止痛藥，在歐洲用于治療與手術(shù)、癌癥、創(chuàng)傷、牙疼、變性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性膀胱炎和肝病有關(guān)的疼痛。它通過整個(gè)非阿片疼痛通路的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，可能涉及丘腦或脊椎疼痛通路。在一些但不是全部研究中，發(fā)現(xiàn)氟吡汀在緩解疼痛中與阿片類藥物一樣有效。此外，氟吡汀提供了明顯優(yōu)于阿片類藥物的優(yōu)點(diǎn)，這是因?yàn)樗粫?huì)上癮，而且也沒有濫用的報(bào)道。該藥物是耐受性良好的，并且對患者的心血管系統(tǒng)沒有作用。還沒有很好地了解該藥物的機(jī)制。由于該化合物作為具有一些松弛肌肉性質(zhì)的中樞非阿片類作用的止痛劑，已經(jīng)提供了數(shù)種不同的作用機(jī)理?；谵卓寡芯康脑缙诠ぷ魍茢?，氟吡汀的抗感受傷害作用是由于下行性去甲腎上腺素通道的激活(Szelenyi和Nickel，PostgradMedJ.1987；63Suppl357-60)。后來的工作推斷，氟吡汀限制了細(xì)胞的鈣內(nèi)流，尤其產(chǎn)生了神經(jīng)保護(hù)作用(Rupulla等人，EurJPharmacol.1995Dec29；294(2-3)469-73)。而其他作者推斷，通過增強(qiáng)鎂介導(dǎo)的對NMDA受體的阻滯，氟吡汀可以作為功能性NMDA拮抗劑(Kornhuber等人，J.NeuralTransm.1999；106(9-10)857-67)。所提出的其他機(jī)制是激活與內(nèi)部校正的鉀電流結(jié)合的G-蛋白。也公開了其可以發(fā)揮陽性GABA調(diào)節(jié)劑的作用。基于這些可用的數(shù)據(jù)，還未鑒定出氟吡汀的特定作用機(jī)制，復(fù)合的藥理學(xué)可以是由于不同作用機(jī)制的協(xié)同性。數(shù)個(gè)專利文獻(xiàn)涉及了氟吡汀的用途。早期的研究集中于止痛活性。隨后擴(kuò)展到氟吡汀在治療犬和貓科的關(guān)節(jié)炎(EP-A-1242078)中的用途?？紤]到其止痛性質(zhì)，氟吡汀也可以用于治療間質(zhì)性膀胱炎(Vahlensieck，Urologe[A]2005；4441-45)。也要求保護(hù)氟吡汀和嗎啡的聯(lián)合治療，用于進(jìn)一步改善止痛活性(EP-A-O595311)。近來在數(shù)個(gè)專利，例如EP-A-O716602，DE-A-19625582，和EP-A-0912177中特別公開了神經(jīng)保護(hù)作用和細(xì)胞保護(hù)作用。在EP-A-O912177中，這可以擴(kuò)展到例如心肌梗塞、腎休克或非休克的疾病。在DE-A-19541405或EP-A-O859613中不同的治療靶點(diǎn)限定為造血系統(tǒng)。用氟吡汀治療的其它疾病包括耳鳴，例如DE-A-10048969；肌張力，例如EP-A-0659410；纖維肌痛及相關(guān)疾病，例如WO00/59487；巴藤病，例如WO01/39760；或帕金森氏癥，例如USA-5,284,861。此外，在DE-A-10255415或EP-A-O615754中描述了不同的劑量和施用形式。但是，盡管氟吡汀普遍地使用和診察，但以前并不知道其可以用于治療下泌尿道機(jī)能障礙或IBS。本發(fā)明是基于下列發(fā)現(xiàn)氟吡汀出乎意料地可以有效地抑制或預(yù)防IBS和下泌尿道機(jī)能障礙。氟吡汀的化學(xué)形式本發(fā)明并不限于氟吡汀的任何特定化學(xué)形式，該藥物可以以游離堿或藥學(xué)可接受的衍生物例如酸加成鹽或酰胺的形式給予患者。例如，一般優(yōu)選鹽酸鹽和馬來酸鹽，但也可以使用由藥學(xué)可接受的有機(jī)或無機(jī)酸形成的其他鹽。這些酸的例子包括但不限于，氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、亞磷酸(phosphorousacid)、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、馬來酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、雙羥萘酸、庚酸等等。此外，可以使用氟吡汀與藥學(xué)可接受的酸形成的酰胺，特別是與羧酸或磺酸形成的酰胺。在DE-1,795,858和DE-3,133,519中描述了氟吡汀，2-氨基-3-乙氧甲酰基氨基-6-(4-氟芐基氨基)-吡啶及其生理學(xué)可接受的鹽的制備。劑量給患者施用的氟吡汀的每日總劑量應(yīng)當(dāng)至少是下列情況需要的量預(yù)防、降低或消除與下泌尿道機(jī)能障礙或IBS有關(guān)的一種或多種癥狀，優(yōu)選對于下泌尿道機(jī)能障礙為尿急和尿頻，對于IBS是與腹瀉相關(guān)的癥狀。對于人類患者的使用，以氟吡汀的游離堿形式為基礎(chǔ)計(jì)算，典型的每日劑量一般在50到1000mg，例如100到400mg。一些患者對更高的劑量是耐受的，在頑固性的情況中，以及在接受可以降低氟吡汀的血清濃度和半衰期(例如，細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)化合物例如carbamacepine、苯妥英、苯巴比妥和利福平)的伴隨藥物治療的患者和吸煙者中可以考慮使用2000mg或更高的每日劑量。相反，老年患者，腎或肝功能異常的患者，及接受抑制細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的伴隨性藥物的患者應(yīng)當(dāng)接受較低的起始和維持劑量，例如25到200mg。這些劑量是簡單的指導(dǎo)，對于患者個(gè)體選擇的實(shí)際劑量將會(huì)由主治醫(yī)師根據(jù)臨床情況并使用本領(lǐng)域公知的方法來確定。氟吡汀可以以單一或多個(gè)劑量方案或按照需要提供。例子是患者可以每日三次口服100mg的氟吡汀，或可替代地每日兩次口服200mg的氟吡汀。也可以根據(jù)個(gè)體的癥狀及緩解所要達(dá)到的程度和時(shí)間，每日一次施用。在EP-A-O615754中描述了控制釋放制劑，在DE-A-10255415中描述了皮膚制劑，也可以使用其它制劑，但是對所述疾病的臨床作用并不取決于這些特定劑型的使用。劑型和給藥途徑任何給藥途徑和劑型都是與本發(fā)明相容的，氟吡汀可以作為唯一的活性劑或與其他治療活性藥物聯(lián)合施用。盡管優(yōu)選適合口腔遞送的組合物，但也可以使用其他的途徑，包括口服、內(nèi)服、肺、直腸、鼻、陰道、舌、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)和皮下途徑。具體的劑型包括片劑、丸劑、膠囊、粉劑、氣霧劑、栓劑、皮膚貼劑、腸胃外制劑和口服液體包括油的水性混懸液、溶液和乳液。可以使用持續(xù)釋放劑型?？梢杂帽绢I(lǐng)域的常規(guī)方法制備所有的劑型(參見，例如Remington′sPharmaceuticalSciences，16thed.，A.OsloEditor，EastonPA(1980))。美國專利U.S.4,668,684；5,503,845；和5,284,861提供了對制備用于各種遞送途徑的劑型的具體指導(dǎo)?？梢詫⒎镣∨c任意在藥物制劑中常用的載體和賦形劑結(jié)合，例如滑石、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂、水性或非水性溶劑、油、石蠟衍生物、甘油等等。也可以向該制劑，特別是口服制劑中加入著色劑或芳香劑。可以用水和生理相容的有機(jī)溶劑例如乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇、二甲亞砜、脂肪醇、甘油三酯、甘油的偏酯等等來制備溶液。可以用常規(guī)技術(shù)制備包含氟吡汀的腸胃外組合物，包括無菌等張鹽水、水、1，3-丁二醇、乙醇、1，2-丙二醇、與水混合的聚二醇、林格溶液等等。醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥本發(fā)明可以用于，包括在患有或?qū)Π螂撞环€(wěn)定性或尿失禁，或者更普遍地，下泌尿道機(jī)能障礙或IBS敏感的患者中分別誘導(dǎo)、輔助或維持需要的膀胱控制或腸功能控制。本發(fā)明也包括在發(fā)生癥狀一段時(shí)間后預(yù)防、治療或抑制癥狀的復(fù)發(fā)(預(yù)防復(fù)發(fā))。癥狀可以是下泌尿道機(jī)能障礙、與膀胱有關(guān)的泌尿疾病和膀胱不穩(wěn)定性、尿急包括夜間遺尿癥(尿床)、夜尿癥、排泄障礙、和尿失禁。同時(shí)可治療或可預(yù)防的是繼發(fā)于前列腺肥大的膀胱不穩(wěn)定性，和引起這些癥狀作為癥狀學(xué)的一部分的其他疾病，例如帕金森氏癥、阿爾茨海默氏病等等。一旦需要，氟吡汀也可以用于促進(jìn)排尿的暫時(shí)延遲。該發(fā)明也用于穩(wěn)定膀胱，治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中的具有欲望性尿失禁、應(yīng)激性尿失禁或欲望性尿失禁與應(yīng)激性尿失禁的組合(也稱作混合型欲望性和應(yīng)激性失禁)的失禁。本發(fā)明也包括輔助預(yù)防或治療與次級癥狀例如前列腺肥大有關(guān)的尿失禁。本發(fā)明也可以用于允許受者控制尿急和尿頻。本發(fā)明包括治療、預(yù)防、抑制和緩解欲望性尿失禁(也稱為膀胱不穩(wěn)定性)、神經(jīng)性膀胱、排泄障礙、膀胱活動(dòng)過度、逼尿肌活動(dòng)過度、逼尿肌反射亢進(jìn)或膀胱無抑制病。如上所述，本發(fā)明包括治療、預(yù)防、抑制或緩解不穩(wěn)定的膀胱、神經(jīng)性膀胱或反射亢進(jìn)的膀胱的過度活動(dòng)癥狀。這些用途包括但不限于，其中尿急與前列腺炎、前列腺肥大、間質(zhì)性膀胱炎、泌尿道感染或陰道炎有關(guān)的膀胱活動(dòng)和不穩(wěn)定性。本發(fā)明也可以用于輔助抑制或校正尿頻-尿急綜合征和緩慢性膀胱(也稱作罕見排泄綜合征(Infrequentvoidingsyndrome))的情況。本發(fā)明涉及治療下泌尿道機(jī)能障礙，包括對各自的疾病和/或病癥發(fā)揮作用，而不是僅僅提供止痛活性，因此，不包含間質(zhì)性膀胱炎的疼痛治療。優(yōu)選地，下泌尿道機(jī)能障礙不包括間質(zhì)性膀胱炎。此外，本發(fā)明也可以用于治療、預(yù)防、抑制或限制尿失禁、泌尿不穩(wěn)定性或與施用其他藥物有關(guān)或由施用其他藥物導(dǎo)致的尿急，其中所述的其他藥物包括利尿劑、加壓素拮抗劑、抗膽堿能藥物、鎮(zhèn)靜藥或催眠劑、麻醉藥、α-腎上腺素能激動(dòng)劑、α-腎上腺素能拮抗劑或鈣通道阻滯劑。此外，本發(fā)明可以用于誘導(dǎo)或幫助泌尿膀胱的控制，或者在需要這種緩解的人，包括成人和兒童中預(yù)防或治療此處所述的疾病。但是，它也可以用于獸醫(yī)學(xué)的用途，特別是包括犬科和貓科的膀胱控制方法。如果需要，本發(fā)明也可以用于其他寵物或家畜，例如羊、豬和馬類。本發(fā)明也可以用于治療或預(yù)防IBS的癥狀，特別是與腹瀉和運(yùn)動(dòng)過度相關(guān)的癥狀。治療方法氟吡汀的耐受性是非常良好的。因此，可以給予預(yù)定的有效劑量，而無需出于安全性的原因滴定可能的有效劑量。但是，根據(jù)在疾病模型中的良好活性，人們可以以較低的劑量開始施用。開始時(shí)可以給予患者較低劑量的氟吡汀，例如每日100mg。盡管以每日小于600mg的劑量使用時(shí)氟吡汀都是相對安全的，但是也報(bào)道了很多副作用。其中包括頭暈、嗜睡、puritus、口干，以及較少發(fā)生的惡心、抑郁、睡眠障礙和頭痛。如果患者沒有發(fā)生有害作用，并且如果在所選擇初始劑量時(shí)沒有達(dá)到對癥狀的完全控制，可以逐漸增加劑量，直至達(dá)到癥狀令人滿意。氟吡汀的每日劑量可以作為單片劑或膠囊施用，但是一般優(yōu)選將每日劑量分成兩個(gè)或更多相等的分離部分?？商娲兀颊呖梢愿鶕?jù)需要只服用氟吡汀，直至最高耐受的每日劑量。根據(jù)患者的個(gè)體需要，氟吡汀可以與其他治療活性劑例如抗膽堿能藥或在IBS的情況中可以與抗抑郁藥和其他CNS活性藥聯(lián)合施用。用于治療上述疾病的氟吡汀與其他試劑的聯(lián)合治療是特別令人感興趣的，因?yàn)橛梅镣≈委熡欣诳朔谶@些疾病中常用的化合物導(dǎo)致的成癮性。這些組合的例子包括在逼尿肌活動(dòng)過度中的毒蕈堿受體激動(dòng)劑，和在前列腺增生情況中的5-α-還原酶抑制劑，在IBS情況中使用的解痙劑和抗抑郁藥。除了這些化合物，在治療或預(yù)防這些疾病各階段癥狀中常用的其他化合物也適合用于聯(lián)合治療。由于氟吡汀的分子靶既不是毒蕈堿受體也不是酶5-α-還原酶或其他藥理活性藥物的靶，因此，期望上述任意的聯(lián)合治療可以至少提供附加的作用。附圖簡述附圖1不同十二指腸(i.d.)劑量的馬來酸氟吡汀對于節(jié)律性膀胱收縮的頻率[n/10分鐘](A)和幅度[mmHg](B)的作用。條形表示峰的平均數(shù)字[n/10分鐘]＝頻率(上圖，陰影條)，或峰的平均高度[mmHg]＝幅度(下圖，非陰影條)，它們的標(biāo)準(zhǔn)偏差(sd)，紀(jì)錄為“前”＝□和“后”＝□20-30分鐘；■50-60分鐘，co＝對照組。條上面的值是基礎(chǔ)值的平均百分比變化(Δ％)。附圖2不同i.d.劑量的鹽酸奧昔布寧對于節(jié)律性膀胱收縮的頻率[n/10分鐘](A)和幅度[mmHg](B)的作用。條形表示峰的平均數(shù)字[n/10分鐘]＝頻率(上圖，陰影條)，或峰的平均高度[mmHg]＝幅度(下圖，非陰影條)，它們的標(biāo)準(zhǔn)偏差(sd)，紀(jì)錄為“前”＝□和“后”＝□20-30分鐘；■50-60分鐘，co＝對照組。條上面的值是基礎(chǔ)值的平均百分比變化(Δ％)。附圖3不同i.d.劑量的鹽酸度洛西汀對于節(jié)律性膀胱收縮的頻率[n/10分鐘](A)和幅度[mmHg](B)的作用。條形表示峰的數(shù)字[n/10分鐘]＝頻率(上圖，陰影條)，或峰的平均高度[mmHg]＝幅度(下圖，非陰影條)，它們的標(biāo)準(zhǔn)偏差(sd)，紀(jì)錄為“前”＝□和“后”＝□20-30分鐘；■50-60分鐘，co＝對照組。條上面的值是基礎(chǔ)值的平均百分比變化(Δ％)。實(shí)施例膀胱過度活動(dòng)癥(OAB)的大鼠模型中的氟吡汀1介紹膀胱過度活動(dòng)癥(OAB)是一種嚴(yán)重的疾病，直至今日仍然沒有有效并且沒有不需要的副作用的治療方法。OAB通常是尿失禁的原因，但通常也可看到?jīng)]有失禁，而是尿急綜合征。OAB可以是復(fù)雜疾病例如良性前列腺增生或帕金森氏癥的一個(gè)癥狀，但是其本身也作為一種疾病存在。在所有年齡段的人包括兒童和老年人中都可以見到OAB。如果治療的保守處理形式失敗，當(dāng)前在大多數(shù)情況中是引進(jìn)抗膽堿能藥(例如鹽酸奧昔布寧)形式的藥物療法。鹽酸奧昔布寧是一種具有抗膽堿能和鈣拮抗作用的藥物，可以從外圍降低膀胱的收縮性，但是存在副作用例如抑制唾液產(chǎn)生和增加尿的殘留量(Wein，Exp.OpinInvestDrugs1065-83，2001)。在新藥物的研究中，感興趣的化合物作用于涉及排尿的中樞神經(jīng)系統(tǒng)回路和周圍神經(jīng)，導(dǎo)致排泄反射的頻率降低，而對膀胱收縮性沒有影響。在焦點(diǎn)為OAB的對治療下泌尿道機(jī)能障礙的藥物的研究中，我們建立了一種動(dòng)物模型來評價(jià)可能的藥物候選者。該方法利用了麻醉大鼠中泌尿膀胱的自發(fā)性、容量-誘導(dǎo)的收縮，其是由Dray(J.Pharmacol.Meth.13157-165，1985)研發(fā)和第一次描述的，用于評價(jià)具有阿片性質(zhì)的物質(zhì)對膀胱功能的中樞活性。由于該模型清楚地模擬了平滑肌功能和其神經(jīng)控制之間的相互作用，因此該模型也可以用于預(yù)測藥物對于不同疾病即腸易激綜合征(IBS)的作用。中樞作用藥物化合物是度洛西汀(Yentreve/Ariclaim)，其近來引入了EU市場，用于治療婦女的輕度到重度應(yīng)激尿失禁(SUD(Lilly和BoehringerIngelheim)。度洛西汀的細(xì)胞/分子機(jī)制是5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素重?cái)z取的中樞作用的選擇性抑制劑。馬來酸氟吡汀(KatadolonTM)是另一種中樞作用的非阿片類止痛藥。氟吡汀的機(jī)制尚未完全了解。盡管已經(jīng)公開了其對于集中于NMDA受體功能的谷氨酸神經(jīng)傳遞具有功能性或直接的拮抗作用，而另一些人則發(fā)現(xiàn)了該化合物具有GABAA拮抗性質(zhì)和可以增加鉀電導(dǎo)作用(Friedel和Fitton，Drugs45548-569，1985)。此外，如果以高濃度體外施用，馬來酸氟吡汀顯示了具有musculutropic-解痙作用。為了評價(jià)馬來酸氟吡汀對于下泌尿道機(jī)能障礙(為了方便，這里也稱作膀胱活動(dòng)過度)是否具有活性，和評價(jià)氟吡汀對IBS是否也有活性，我們在OAB的大鼠模型中試驗(yàn)了該化合物。研究目標(biāo)為了表現(xiàn)馬來酸氟吡汀對于膀胱功能的止痛作用的特征，我們在烏拉坦麻痹的大鼠中使用了泌尿大鼠容量誘導(dǎo)的收縮的模型。試驗(yàn)鹽酸奧昔布寧和鹽酸度洛西汀作為參照。將劑量范圍0.1-10mg/kg的化合物通過十二指腸施用于麻醉的大鼠。選擇十二指腸途徑是為了模擬口腔途徑，并避免使用靜脈內(nèi)施用必需的溶劑。2材料和方法2.1動(dòng)物物種SpragueDawley大鼠性別雌性體重200-270g飼養(yǎng)者CharlesRiver，Sulzfeld食物/自來水糖丸，ssniffM/R15，隨意地，SpezialditenGmbH，Soest/Westfalen，F(xiàn)RG動(dòng)物圈養(yǎng)條件將每組6只動(dòng)物常規(guī)保持在4號macrolon籠中室溫20-24℃相對濕度40-70％，在清洗過程中可能導(dǎo)致最大范圍的偏差亮/暗規(guī)律12/12小時(shí)亮/暗循環(huán)，在6:00a.m.開燈。在通過十二指腸施用藥物前16小時(shí)禁食。可以隨意地飲用自來水。2.2化學(xué)品受試化合物馬來酸氟吡汀化學(xué)名[馬來酸(2-氨基-6-(4-氟苯基)-甲基-氨基-3-吡啶基)-氨基甲酸乙酯]制造商ASTAMedicaGmbH，F(xiàn)rankfurt，F(xiàn)RG馬來酸氟吡汀的分子量420.4g/mol氟吡汀游離堿的分子量304.33g/mol參照化合物鹽酸奧昔布寧化學(xué)名鹽酸(α-苯基環(huán)己烷羥乙酸4-[二乙基氨基]-2-丁炔基酯制造商SigmaChemieDeisenhofen，F(xiàn)RG奧昔布寧HCl的分子量394.0g/mol奧昔布寧游離堿的的分子量357.54g/mol參照化合物鹽酸度洛西汀商品名Yentreve，Ariclaim化學(xué)名(+)-(S)-N-甲基-N-[3-(萘亞甲基-1-氧)-3-(2-噻吩基)丙基]胺鹽酸鹽制造商BoehringerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG，Ingelheim，F(xiàn)RG批次A069673A，有效期至03/2006度洛西汀HCl的分子量333.88g/mol度洛西汀游離堿的分子量297.38g/mol載體化學(xué)名羥乙基纖維素(tylose)供應(yīng)商Merck-Schuchardt，Hohenbrunn，F(xiàn)RG麻醉劑INN烏拉坦供應(yīng)商SigmaChemie，Deisenhofen，F(xiàn)RG給藥途徑皮下劑量1.25g/kgbw.2.3藥物施用方案/劑量使用體積0.4ml/100g體重(b.w.)將mg/kgb.w.的試驗(yàn)劑量轉(zhuǎn)換成游離堿的含量和分子量/kg體重用于從十二指腸施用的受試化合物的混懸液的制備將馬來酸氟吡汀或鹽酸奧昔布寧懸浮于羥乙基纖維素(0.5％)的去礦質(zhì)水中。將該物質(zhì)在研缽中用杵磨碎。在定量過程前和期間將該混懸液放置于磁力攪拌器上。在早上制備該新鮮的物質(zhì)，并以0.4ml/100g體重的體積通過十二指腸使用。對照大鼠接受羥乙基纖維素(0.5％)i.d.。對于鹽酸度洛西汀混懸液的制備，使用的是包含鹽酸度洛西汀和輔助物質(zhì)的商業(yè)可用的Yentreve40mg硬的耐胃酸的膠囊。每個(gè)40mg的膠囊中填充物的總量是0.2192-0.2227g(最小-最大)。在研缽中用杵磨碎由小球組成的填充物。然后將磨碎后的物質(zhì)懸浮于羥乙基纖維素(0.5％)的去礦質(zhì)水中。在定量過程前和期間將該混懸液放置于磁力攪拌器上10分鐘。在早上制備該新鮮的物質(zhì)，并以0.4ml/100g體重的體積通過十二指腸使用。對照大鼠接受相同量的羥乙基纖維素(0.5％)i.d.。2.4試驗(yàn)方法通過皮下注射烏拉坦(1.25g/kg)將雌性SpragueDawley大鼠(200-270g)麻醉。通過加熱的小手術(shù)桌和2個(gè)紅的熱燈將其體溫維持在37℃。準(zhǔn)備好左頸動(dòng)脈，插入導(dǎo)管以連續(xù)測定血壓。并連接到Statham壓力傳感器(ModelP23Db)上，用計(jì)算機(jī)控制的生理記錄儀(PMSPR800，MumedSystemsLtdLondon，GB)連接。對于十二指腸的藥物施用，將聚乙烯導(dǎo)管插入到十二指腸的較上部分，幽門下約5cm，并用荷包縫合術(shù)來固定。將兩側(cè)的輸尿管結(jié)扎到膀胱上，以防止膀胱中充滿尿。將腎中的尿用腹部的棉頭拭子擦干。通過使用充滿生理鹽水的PE50聚乙烯管經(jīng)尿道插入到泌尿的膀胱中，并在尿道的較低部分通過結(jié)扎固定。用“T”型連接器將膀胱導(dǎo)管用生理記錄儀(PMSPR800)連接到Statham壓力傳感器(ModelP23Db)上，以測定囊泡內(nèi)的壓力和連接到輸尿泵(TSE，F(xiàn)RG)。在4個(gè)通道的LinearcorderWR3310(WesternGraphtec，Inc.，USA)上得到囊泡內(nèi)壓力和動(dòng)脈血壓的連續(xù)記錄。通過最大體積達(dá)1.0ml的輸注泵將熱的鹽水(37-38℃)注入膀胱(0.05ml/分鐘)以刺激膀胱有節(jié)律的收縮，以開始試驗(yàn)。在達(dá)到最終體積或泌尿膀胱開始收縮后停止輸注。在15分鐘的等容期后，進(jìn)行泌尿膀胱收縮的十二指腸(0.4ml_/100gbw)藥物的使用。連續(xù)記錄持續(xù)1小時(shí)。以15分鐘的間隔從開始前5分鐘(基線)到施用物質(zhì)后高達(dá)60分鐘內(nèi)評價(jià)泌尿膀胱收縮的幅度。在開始前10分鐘(基線)到施用物質(zhì)后5，20，35和50分鐘開始，以10分鐘為間隔的觀察期中評價(jià)10分鐘的頻率。對于十二指腸的給藥，將藥物以0.5％羥乙基纖維素的經(jīng)十二指腸聚乙烯管施用于動(dòng)物。3結(jié)果在烏拉坦麻醉的大鼠中通過用熱的生理溶液填充來快速膨脹泌尿的膀胱，產(chǎn)生一系列的有節(jié)律的膀胱排泄收縮。通過檢查很多動(dòng)物(25只動(dòng)物)的膀胱內(nèi)壓圖，我們觀測到，排泄收縮的平均基礎(chǔ)頻率是0.81個(gè)峰/分鐘(10分鐘觀測到8.1個(gè)峰，范圍是6-13個(gè)峰)?；A(chǔ)峰的幅度的平均值是31.0mmHg(范圍16-48mmHg)?；A(chǔ)的平均動(dòng)脈壓是91.4mmHg(范圍75-128mmHg)。在用于評價(jià)馬來酸氟吡汀和鹽酸奧昔布寧的4只對照大鼠中，通過十二指腸施用載體(0.4mL/100gbw羥乙基纖維素0.5％)在1小時(shí)的觀測期內(nèi)對膀胱收縮沒有明顯的抑制作用。在3只對照動(dòng)物中觀測到單個(gè)幅度少于2-4倍或者最多有6分鐘沒有排泄收縮。平均收縮幅度最大平均降低了11％，而且在整個(gè)時(shí)段中排泄頻率沒有改變(-3％)。平均動(dòng)脈壓降低了10％(見表1)。在用于評價(jià)鹽酸度洛西汀的6只對照大鼠中，通過十二指腸施用載體(0.4mL/100gbw羥乙基纖維素0.5％)在1小時(shí)的觀察期中對膀胱收縮沒有明顯的抑制作用。在3只對照動(dòng)物中觀測到單個(gè)幅度少于1-4倍或者最多有6分鐘沒有排泄收縮。平均收縮幅度最大平均降低了12％，而且在整個(gè)時(shí)段中排泄頻率只有輕微的降低(-3％)。平均動(dòng)脈壓降低了11％(見表2)。表3和4顯示的是在55分鐘的時(shí)間里在存在或不存在膀胱收縮時(shí)馬來酸氟吡汀、鹽酸奧昔布寧和鹽酸度洛西汀對每只動(dòng)物排泄頻率和壓力幅度的影響(在通過十二指腸施用載體或藥物混懸液后5-8分鐘開始)。附圖1-3顯示的是在麻醉大鼠中不同i.d.劑量的氟吡汀(1)、奧昔布寧(2)或度洛西汀(3)對于泌尿膀胱收縮的平均頻率和平均幅度的作用。通過十二指腸施用在水性tylose中的混懸液形式的藥物，來試驗(yàn)劑量范圍0.1-10mg/kg的馬來酸氟吡汀，鹽酸奧昔布寧和鹽酸度洛西汀。在較低劑量時(shí)，藥物活性主要在3-5分鐘內(nèi)開始發(fā)作，導(dǎo)致施用藥物后20-30分鐘的平頂曲線效應(yīng)。在較高劑量時(shí)，從使用藥物后3-5分鐘開始，以不同的時(shí)間間隔長度阻斷了非常頻繁的排泄收縮(見表3和4及附圖1-3)。馬來酸氟吡汀0.1mg/kgi.d.在三分之二的動(dòng)物中誘導(dǎo)了對膀胱收縮的短暫阻斷(分別持續(xù)4或8分鐘)?？梢杂^測到對殘余收縮的頻率和幅度沒有作用。劑量1mg/kgi.d.的馬來酸氟吡汀在三分之二的動(dòng)物中導(dǎo)致了對膀胱收縮的短暫阻斷。在一只動(dòng)物中，觀測到兩次阻斷，每次持續(xù)4-5分鐘。在第二只動(dòng)物中，收縮阻斷了16分鐘。在這些動(dòng)物中當(dāng)收縮再次發(fā)生后，頻率分別降低了17％和23％。收縮的幅度保持不變。在剩余的大鼠中，馬來酸氟吡汀(1mg/kgi.d.)對于容量誘導(dǎo)的膀胱收縮沒有影響。劑量為3mg/kgi.d.的馬來酸氟吡汀在全部三只受試的動(dòng)物中都導(dǎo)致了膀胱收縮的短暫阻斷(持續(xù)5-14分鐘)，并且通過將再次發(fā)生收縮降低40％明顯降低了平均收縮頻率。在一只動(dòng)物中，在觀察期結(jié)束時(shí)，觀測到再次發(fā)生收縮阻斷。排泄收縮的幅度保持不變。在整個(gè)觀測期劑量為10mg/kgi.d.的馬來酸氟吡汀在三分之一的動(dòng)物中消除了排泄收縮。在其他兩只大鼠中，馬來酸氟吡汀在使用藥物后(3-5分鐘)立即開始部分阻斷膀胱收縮(持續(xù)26或29分鐘)。當(dāng)泌尿膀胱的收縮再次出現(xiàn)時(shí)(以40-60分鐘的時(shí)間間隔)，這些動(dòng)物顯示出峰幅度降低了26％，排泄頻率降低了57％。在所有3只動(dòng)物中，馬來酸氟吡汀對平均動(dòng)脈壓沒有影響。而在對照動(dòng)物中，觀測到血壓的輕微降低(約11％)，因此不能將血壓降低歸因于藥物治療。鹽酸奧昔布寧0.1mg/kgi.d.導(dǎo)致了對膀胱收縮零星的重復(fù)性的阻斷。在每只動(dòng)物中，可以觀測到發(fā)生1-4次對排泄收縮的阻斷，每次持續(xù)4-6分鐘。再次發(fā)生收縮的頻率降低。此外，在觀測期開始時(shí)或期間觀測到排泄頻率稍微升高。幅度的平均壓力峰值輕微降低了13％。劑量為1mg/kgi.d.的鹽酸奧昔布寧誘導(dǎo)了對膀胱收縮零星的重復(fù)性的阻斷(阻斷發(fā)生了3-6次，持續(xù)4-30分鐘)。在2/3的動(dòng)物中，還發(fā)生了殘余收縮的平均頻率明顯降低了68％。在剩余的大鼠中，在施用藥物后3到30分鐘開始，觀測到2次排泄阻斷(2次，持續(xù)9到30分鐘)。在該動(dòng)物中，在觀測期結(jié)束時(shí)沒有再出現(xiàn)排泄收縮。幅度的平均壓力峰值降低了20％。鹽酸奧昔布寧(10mg/kgi.d.)在所有受試動(dòng)物中導(dǎo)致了對膀胱收縮零星的重復(fù)性的阻斷(最短到最長持續(xù)時(shí)間為4-30分鐘)。此外，在所有三只動(dòng)物中觀測到間歇性地發(fā)生了收縮頻率升高。在所有受試動(dòng)物中，平均頻率升高了22％。幅度的平均壓力峰值最多降低了38％，在鹽酸奧昔布寧中，觀測到平均動(dòng)脈壓輕微降低(24％)。鹽酸度洛西汀0.1mg/kgi.d.(每組n＝3只動(dòng)物)導(dǎo)致了對膀胱收縮零星的重復(fù)性的阻斷。在每只動(dòng)物中，可以觀測到發(fā)生2-4次對排泄收縮的阻斷，每次持續(xù)2-5分鐘(最短-最長)。所有受試動(dòng)物的平均頻率降低了47％。幅度的平均壓力峰值保持在相同水平(輕微降低了1.7％)。藥物對平均動(dòng)脈壓沒有影響(輕微降低了15％)。劑量為1mg/kgi.d.的鹽酸度洛西汀(每組n＝3只動(dòng)物)誘導(dǎo)了對膀胱收縮零星的重復(fù)性的阻斷(阻斷發(fā)生了1-6次，持續(xù)2.5-10分鐘)。在1/3的動(dòng)物中，還發(fā)生了殘余收縮的平均頻率明顯降低了70％。在2只大鼠中，在觀測期開始時(shí)或期間在阻斷后再次發(fā)生收縮顯示了排泄頻率短暫升高(重復(fù)性發(fā)作)。所有受試動(dòng)物的平均頻率降低了60％。幅度的平均壓力峰值輕微降低了5.4％。藥物對平均動(dòng)脈壓沒有影響(輕微降低了1.8％)。劑量為3mg/kgi.d.的鹽酸度洛西汀(每組n＝3只動(dòng)物)誘導(dǎo)了對膀胱收縮零星的重復(fù)性的阻斷(阻斷發(fā)生了1-2次，持續(xù)5-28分鐘)。3只動(dòng)物中有2只對間歇性發(fā)生有應(yīng)答，收縮頻率升高。在剩余的動(dòng)物中，排泄頻率緩慢降低，導(dǎo)致從32分鐘開始到60分鐘完全停止了膀胱收縮。幅度的高度沒有變化。所有受試動(dòng)物的平均頻率輕微降低(2.8％)。幅度的平均壓力峰值降低了14％。藥物對平均動(dòng)脈壓沒有影響(輕微降低了11％)。鹽酸度洛西汀(10mg/kgi.d.)在4/5的受試動(dòng)物中導(dǎo)致了對膀胱收縮零星的重復(fù)性的阻斷(最短到最長持續(xù)時(shí)間為2-10分鐘)。在這4只動(dòng)物中，可以觀測到間歇性地發(fā)生收縮頻率升高，重復(fù)性的微收縮(重復(fù)性發(fā)作)或變形的不規(guī)則收縮增加。在整個(gè)觀測期平均血壓升高。在剩余的大鼠中，高劑量的度洛西汀(10mg/kg)導(dǎo)致了在i.d.施用藥物后20-30分鐘的時(shí)間里頻率極大地提高了最多110％。5分鐘后，在第35分鐘的時(shí)間點(diǎn)幅度的高度開始降低，觀測到排泄收縮的阻斷。對排泄的該作用，還伴隨有在第60分鐘平均動(dòng)脈壓降低到0mmHg和動(dòng)物的死亡。所有受試動(dòng)物的平均頻率輕微降低了4.8％。幅度的平均壓力峰值輕微降低了3.4％。高劑量的鹽酸度洛西汀導(dǎo)致了平均動(dòng)脈壓持續(xù)升高(平均為21％)。結(jié)論以0.1-10mg/kgi.d.(0.24-23.7μmol/kgi.d.)范圍的單劑量馬來酸氟吡汀治療動(dòng)物導(dǎo)致了對排泄收縮劑量依賴性地阻斷。再次發(fā)生排泄收縮的頻率劑量依賴性地降低。在烏拉坦麻醉的雌性大鼠中在高達(dá)3mg/kgi.d.的劑量時(shí)該作用并不伴隨有排泄收縮的壓力幅度的降低。在高劑量10mg/kgi.d.時(shí)，在施用藥物后3-5分鐘開始對排泄收縮產(chǎn)生不同持續(xù)時(shí)間的阻斷。此外10mg/kgi.d.將幅度的峰降低了26％，排泄頻率降低了57％。中樞性作用的止痛藥馬來酸氟吡汀對于膀胱功能的效力與鹽酸奧昔布寧(一種毒蕈堿解痙藥)相當(dāng)，但是具有不同的作用譜，避免了收縮頻率的零星升高，并且對排泄收縮的幅度沒有較強(qiáng)的作用。鹽酸度洛西汀是一種中樞性作用的化合物，也是以該方式作用，但是增加劑量也會(huì)導(dǎo)致如鹽酸奧昔布寧所見的那樣使小的不規(guī)則的膀胱收縮頻率升高，而這并不能認(rèn)為是可接受的藥物作用，而是不想有的副作用。因此從這些結(jié)果中可以看出，氟吡汀不僅是有效的，而且如在兩種藥物中所觀測到的那樣也不會(huì)誘導(dǎo)出對膀胱的不想有的作用，一種藥物直接作用于膀胱的毒蕈堿受體，一種藥物作用于排尿的中樞控制機(jī)制。表1在通過十二指腸施單獨(dú)施用后，在烏拉坦麻醉的大鼠中馬來酸氟吡汀和鹽酸奧昔布寧對于容量誘導(dǎo)的節(jié)律性泌尿膀胱收縮(幅度/頻率)和平均動(dòng)脈壓的作用以及對膀胱收縮的阻斷說明數(shù)據(jù)以平均值±sd給出，施用化合物前和后20-60分鐘或30-60分鐘的時(shí)間和基礎(chǔ)值百分比的改變(Δ％)CB＝在有或沒有分離收縮時(shí)的完全阻斷(消除了收縮)阻斷＝阻斷(持續(xù)時(shí)間，分鐘)平均BP＝平均動(dòng)脈壓表2在通過十二指腸單獨(dú)施用后，在烏拉坦麻醉的大鼠中鹽酸度洛西汀對于容量誘導(dǎo)的節(jié)律性泌尿膀胱收縮(幅度/頻率)和平均動(dòng)脈壓的作用以及對膀胱收縮的阻斷說明數(shù)據(jù)以平均值±sd給出，施用化合物前和后20-60分鐘或30-60分鐘的時(shí)間和基礎(chǔ)值百分比的改變(Δ％)阻斷＝阻斷(持續(xù)時(shí)間，分鐘)平均BP＝平均動(dòng)脈壓表3在烏拉坦麻醉的大鼠中馬來酸氟吡汀和鹽酸奧昔布寧對于節(jié)律性泌尿膀胱收縮的作用該表顯示了在55分鐘的時(shí)間(從每次從十二指腸施用劑量后5-8分鐘開始)存在/不存在膀胱的收縮。說明未阻斷＝在持續(xù)時(shí)間為55-60分鐘的觀測期里存在容量誘導(dǎo)的節(jié)律膀胱收縮，單個(gè)收縮幅度降低了2-4倍，阻斷＝阻斷，在一個(gè)時(shí)期里消除了容量誘導(dǎo)的泌尿膀胱收縮+或(+)＝在5-10分鐘的持續(xù)時(shí)間里消除了收縮，++＝在10-30分鐘的時(shí)間里消除了收縮，+++＝＝在30-60分鐘的時(shí)間里消除了收縮動(dòng)物號＝受試動(dòng)物的內(nèi)部編號表4在烏拉坦麻醉的大鼠中鹽酸度洛西汀對于節(jié)律性泌尿膀胱收縮的作用該表顯示了在55分鐘的時(shí)間(從每次從十二指腸施用劑量后5-8分鐘開始)存在/不存在膀胱的收縮。說明未阻斷＝在持續(xù)時(shí)間為55-60分鐘的觀測期里存在容量誘導(dǎo)的節(jié)律性膀胱收縮，單個(gè)收縮幅度降低了2-4倍，阻斷＝阻斷，在一個(gè)時(shí)期里消除了容量誘導(dǎo)的泌尿膀胱收縮+或(+)＝在5-10分鐘的持續(xù)時(shí)間里消除了收縮，++＝在10-30分鐘的時(shí)間里消除了收縮，+++＝＝在30-60分鐘的時(shí)間里消除了收縮動(dòng)物號＝受試動(dòng)物的內(nèi)部編號討論膀胱過度活動(dòng)癥的關(guān)鍵癥狀是逼尿肌的活動(dòng)過度，導(dǎo)致尿急而在膀胱沒有適當(dāng)?shù)奶畛鋾r(shí)排尿。因此，降低膀胱的排泄收縮頻率的藥物是特別令人感興趣的。但是，由于膀胱的完全收縮是實(shí)現(xiàn)膀胱的完全排空所必需的，因此該作用不能伴隨有對收縮力的作用。在麻醉大鼠的容量誘導(dǎo)的排泄收縮模型中可以觀測到逼尿肌的收縮頻率和肌肉力量。劑量范圍0.1-10mg/kgi.d.的馬來酸氟吡汀僅僅對排泄的頻率有活性，在一個(gè)時(shí)期內(nèi)誘導(dǎo)的膀胱收縮的完全消除一般與所施用的劑量相關(guān)。另一方面，當(dāng)再次出現(xiàn)收縮時(shí)收縮一般與施用藥物前(基礎(chǔ)值)具有相同的幅度。也可以看到，高劑量的10mg/kgi.d.馬來酸氟吡汀除了顯著地將頻率降低到最低，還可以阻斷膀胱收縮及其后的復(fù)發(fā)。鹽酸奧昔布寧誘導(dǎo)了壓力峰的幅度降低，通常還伴隨有剩余收縮的頻率間歇性地升高。在10mg/kg的劑量時(shí)頻率的升高是顯著的。幅度的降低值一般不超過基礎(chǔ)值的60％。在較高劑量時(shí)，可以觀測到完全的阻斷。當(dāng)再次出現(xiàn)收縮時(shí)，它們的幅度低于在基礎(chǔ)觀測期顯示的值。鹽酸度洛西汀(0.1-10mg/kgi.d.)劑量依賴性和長效地降低了排泄頻率。頻率的降低伴隨著排泄收縮的暫時(shí)性完全阻斷，其中在一些動(dòng)物中所述阻斷的持續(xù)時(shí)間隨著劑量的增加而增加。但是在較低劑量時(shí)對排泄頻率的作用被在最高受試劑量看到的頻率的反常增加所掩蓋。結(jié)果，由于分別在2/3動(dòng)物和4/5動(dòng)物中排泄的零星增加結(jié)果在較高劑量3.0和10mg/kgi.d.時(shí)導(dǎo)致平均頻率沒有降低。劑量0.1、1.0和10mg/kg對排泄收縮的平均幅度沒有影響，而3.0mg/kg的劑量在1/3的動(dòng)物中導(dǎo)致了從30-60分鐘的完全阻斷，3只動(dòng)物的平均幅度降低了14％。在我們的試驗(yàn)中沒有達(dá)到度洛西汀的閾劑量，因?yàn)樵趧┝?.1mg/kg時(shí)，頻率降低了約47％。在進(jìn)一步的檢查中應(yīng)當(dāng)試驗(yàn)0.01mg/kgi.d.的劑量以確定閾劑量。在目標(biāo)在于確定臨床止痛劑量的藥理學(xué)研究中，較高劑量(25-50mg/kgp.o.)的馬來酸氟吡汀在嚙齒類中顯示了第一效力(Jakovlev等人1985，Arzneim.Forsch/DrugRes3530-43，1985)。在小鼠的Haffner試驗(yàn)中，在12.5-50mg/kgp.o.的劑量范圍時(shí)顯示了劑量依賴性的止痛作用，ED50值為28mg/kgp.o.。在大鼠的炎癥誘導(dǎo)的疼痛試驗(yàn)(Randall-Selitto試驗(yàn))中，馬來酸氟吡汀是有活性的，ED50值為39mg/kgp.o.。在泌尿膀胱的容量誘導(dǎo)的收縮模型中，劑量1-3mg/kgp.o.時(shí)馬來酸氟吡汀具有治療作用，表明在該模型中其活性是氟吡汀的3-10倍高。因此，以低于誘導(dǎo)止痛作用的劑量使用時(shí)，馬來酸氟吡汀對于患膀胱過度活動(dòng)癥的人是有效的。將氟吡汀與奧昔布寧和度洛西汀相比較，我們可以推斷，這三種化合物是等效的，但是具有不同的藥物作用譜?？梢钥吹今R來酸氟吡汀的主要作用是作用于排泄頻率，也導(dǎo)致了所有收縮的暫時(shí)性完全阻斷，其持續(xù)時(shí)間隨著劑量的增加而增加，而鹽酸奧昔布寧和鹽酸度洛西汀也影響頻率，但是也伴隨有反常的作用，導(dǎo)致頻率增加。此外，發(fā)現(xiàn)鹽酸奧昔布寧活性的核心部分是降低收縮的幅度，表明其向肌性解痙作用，而且在馬來酸氟吡汀中不能看到相同程度的向肌性解痙作用。這些數(shù)據(jù)表明，氟吡汀是治療下泌尿道機(jī)能障礙，此外治療IBS的令人非常感興趣的候選藥物。權(quán)利要求1.氟吡汀或其藥理學(xué)可接受的衍生物作為活性劑在制備治療、抑制或預(yù)防哺乳動(dòng)物下泌尿道機(jī)能障礙或腸易激綜合征的藥物中的應(yīng)用。2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中該藥物是用于在哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)或維持膀胱或腸易激綜合征控制。3.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中該藥物是用于治療、抑制或預(yù)防哺乳動(dòng)物尿失禁。4.權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中尿失禁選自欲望性尿失禁、由前列腺肥大繼發(fā)的尿失禁以及欲望性和應(yīng)激性失禁混合型的尿失禁。5.權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中尿失禁是由導(dǎo)致膀胱機(jī)能障礙的任意疾病繼發(fā)的，或作為該疾病癥狀的一部分，或是藥物治療的結(jié)果。6.權(quán)利要求1-5任一的應(yīng)用，其中哺乳動(dòng)物是人。7.權(quán)利要求1-6任一的應(yīng)用，其中哺乳動(dòng)物是寵物動(dòng)物，特別是貓或狗。8.權(quán)利要求1-7任一的應(yīng)用，其中活性劑是藥理學(xué)可接受的鹽或酰胺。9.權(quán)利要求1-8任一的應(yīng)用，其中以氟吡汀的游離堿為基礎(chǔ)計(jì)算，活性劑是以每日50到1000mg的日劑量施用。10.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中以氟吡汀的游離堿為基礎(chǔ)計(jì)算，活性劑是以每日100到400mg的日劑量施用。11.權(quán)利要求1-9任一的應(yīng)用，其中該藥物是用于從口腔途徑施用。12.權(quán)利要求1-9任一的應(yīng)用，其中該藥物是用于從腸胃外途徑施用。13.一種治療、抑制或預(yù)防哺乳動(dòng)物下泌尿道機(jī)能障礙的方法，該方法包括給需要的哺乳動(dòng)物施用藥理學(xué)有效量的氟吡汀或其藥學(xué)可接受的衍生物。全文摘要本發(fā)明是涉及預(yù)防、翻轉(zhuǎn)和醫(yī)學(xué)治療下泌尿道機(jī)能障礙，包括膀胱不穩(wěn)定和其他下列的相關(guān)疾病，包括由前列腺增生(BPH)引起的尿流量問題，尿急和失禁，及預(yù)防、翻轉(zhuǎn)和醫(yī)學(xué)治療腸易激綜合征(IBS)，特別關(guān)注的是在人和動(dòng)物中腹瀉占優(yōu)勢和混合腹瀉-便秘型IBS。文檔編號A61P13/10GK101132793SQ200680003698公開日2008年2月27日申請日期2006年1月31日優(yōu)先權(quán)日2005年1月31日發(fā)明者C·朗德費(fèi)爾特,H·庫斯,R·德拉黑姆,K·博諾斯特申請人:埃爾比昂股份公司