專利名稱：具有改善的穩(wěn)定性的含有至少一種反離子的用于涂覆微針的治療性的肽試劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及肽、多肽和蛋白治療劑組合物以及涉及用于
配制和給藥所述組合物的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及物理上穩(wěn)定 的肽、多肽和蛋白治療劑組合物以及通過控制所述的治療劑組合物在 溶液中形成原纖維的趨勢，來配制和給藥該組合物的方法。
背景技術(shù)：
在肽、多肽和蛋白的配制中，原纖維的形成通過引起制劑粘度 隨時(shí)間變化(如，增加)來影響制劑的物理穩(wěn)定性。所述的動態(tài)變化 是難以預(yù)測的，因此這是商業(yè)生產(chǎn)肽、多肽或蛋白治療劑制劑的方法 的原因。然而，無論是上述指出的出版物，還是任何其它已知的參考文 獻(xiàn)，都沒有公開用于制備物理上穩(wěn)定的肽、多肽或蛋白治療劑的制劑 或技術(shù)，特別是降低或消除原纖維形成以及所得的制劑粘度的不需要 的變化的制劑或技術(shù)。具體地說，無論是上述指出的出版物，還是任 何其它已知的參考文獻(xiàn)，都沒有公開通過制備具有合適反離子或反離 子混合物的治療劑，來用于制備物理上穩(wěn)定的肽、多肽或蛋白治療劑 的制劑或技術(shù)，這賦予了抗不期望的原纖維形成以及隨之而來的制劑 粘度隨時(shí)間的增加或變化的制劑穩(wěn)定性。肽、多肽和蛋白治療劑的這種治療劑制劑的改善的物理穩(wěn)定性， 不但提供了適于治療劑本身的延長的儲存或保存期限的優(yōu)點(diǎn)，而且增 強(qiáng)了功效，其原因在于根據(jù)用于配制和給藥本發(fā)明的組合物以及方法 一旦被穩(wěn)定化，治療劑將變得可用于各種范圍的可能的制劑，并且可 采用許多種治療劑的輸送工具來應(yīng)用。已經(jīng)開發(fā)了許多透皮劑給藥系統(tǒng)和裝置，它們使用微小的皮膚 刺穿部件來增強(qiáng)透皮劑的給藥。在下列文件中公開了所述系統(tǒng)和裝置 的實(shí)例美國專利5,879,326、 3,814,097、 5,250,023、 3,964,482、頒布 號25，637、和PCT公開號W096/37155、 W096/37256、 W096/17648、 WO97/03718 、 W098/11937 、 WO98/00193 、 WO97/48440 、 W097/48441 、 W097/48442 、 WO98/00193 、 WO99/64580 、 WO98/28037、 W098/29298、以及W098/29365;所有文件在此通過 整體引用而作為參考。在透皮劑給藥系統(tǒng)中的最新改進(jìn)包括其中將待給藥的活性劑涂 布在微凸起上而不是包含在物理容器中的系統(tǒng)、方法和制劑。這消除 對分離的物理容器的需要和開發(fā)特別適用于容器的試劑制劑或組合物 的需要。美國專利申請公開號2004/00628l3(C6>/7M/er等)、 2004/0096455(Mfl"等)，公開了通過將試劑涂布在微凸起上而用于配 制和輸送活性劑的組合物和方法，其中在此通過完全引用而作為參 考。因此，理想的是提供具有增強(qiáng)的物理穩(wěn)定性的肽、多肽和蛋白 治療劑的組合物及其配制和給藥的方法。還期望提供其中原纖維的形成被最小化和/或控制的肽、多肽 和蛋白治療劑的組合物及其配制和給藥的方法。還期望提供肽、多肽和蛋白治療劑的組合物及其配制和給藥的 方法，其中將原纖維的形成最小化和/或?qū)ζ淇刂飘a(chǎn)生了穩(wěn)定的和可預(yù) 測的組合物粘度。還期望提供具有最長或最佳保存期限的肽、多肽和蛋白治療劑 的組合物及其配制和給藥的方法。還期望提供具有增強(qiáng)的物理穩(wěn)定性的肽、多肽和蛋白治療劑， 其中肽、多肽和蛋白治療劑被涂布在透皮給藥裝置上，該裝置具有適 于將試劑通過患者皮膚進(jìn)行給藥的多個(gè)刺穿皮膚的微凸起。根據(jù)本發(fā)明的物理上和粘性穩(wěn)定的肽、多肽和蛋白治療劑制劑 的組合物及其配制和給藥方法，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將合適的反離子的混合物加 入治療劑制劑中實(shí)質(zhì)性地減少或消除了不期望的原纖維形成以及隨之 發(fā)生的不期望的制劑粘度的變化。根據(jù)本發(fā)明，人們相信原纖維的形成是肽、多肽或蛋白的二級 結(jié)構(gòu)的函數(shù)。已經(jīng)觀測到原纖維的生長是時(shí)間的函數(shù)，經(jīng)過被認(rèn)為是 拉伸或自身締合的過程。例如，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些多肽，例如生 長激素釋放因子(GRF)類似物的ot螺旋結(jié)構(gòu)可導(dǎo)致自身締合，即結(jié)晶
狀的過程。以重復(fù)模式自身締合的化合物發(fā)生晶體形成，這只有當(dāng)基 本單元或分子彼此相同時(shí)才有可能。因此，本發(fā)明目的是提供具有增強(qiáng)的物理穩(wěn)定性的肽、多肽和 蛋白治療劑的組合物及其配制和給藥的方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供其中可原纖維的形成最小化和/或 將其控制的肽、多肽和蛋白治療劑的組合物及其配制和給藥的方法。
本發(fā)明另一個(gè)目的是提供肽、多肽和蛋白治療劑的組合物及其 配制和給藥的方法，其中可將原纖維的形成最小化和/或?qū)⑵淇刂疲a(chǎn) 生穩(wěn)定的和可預(yù)測的組合物粘度。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供肽、多肽和蛋白治療劑制劑的組合 物及其配制和給藥的方法，其中采用反離子的混合物將制劑穩(wěn)定化。
本發(fā)明的另外目的是提供使用反離子的混合物來穩(wěn)定肽、多肽 和蛋白治療劑制劑的方法。本發(fā)明還提供用于評價(jià)和/或測定所述肽、多肽或蛋白溶液形 成原纖維的趨勢的預(yù)測方法，還提供用于抑制、防止或抵制原纖維形 成的兩種或多種反離子的適宜混合物，其中所述的方法允許準(zhǔn)確地控 制治療劑制劑的粘性。當(dāng)采用兩種反離子時(shí)，兩種反離子的摩爾比優(yōu)選在約0.2:1-5:1 的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約0.5:1-2:1范圍內(nèi)。當(dāng)采用三種或多種反離子時(shí)， 任意一種反離子的摩爾量與另一種的摩爾比優(yōu)選在約0.1:1-2.5:1的范 圍內(nèi)，更優(yōu)選在約0.25:1-1:1范圍內(nèi)。反離子的混合物與肽的摩爾比 優(yōu)選在約2:1-30:1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約4:1-15:1的范圍內(nèi)。適用于含有帶有凈正電荷的肽或多肽的制劑的反離子的實(shí)例， 包括但不限于，乙酸根、丙酸根、丁酸根、戊酸根、庚酸根(heptanoate)、 乙酰丙酸、氯離子、溴離子、檸檬酸根、琥珀酸根、馬來酸根、羥乙 酸葡糖酸根、葡糖醛酸根、3-羥基異丁酸根、2-羥基異丁酸根、乳酸 根、蘋果酸根、丙酮酸根、富馬酸才艮、酒石酸才艮(tartarate)、丙醇二 酸根、硝酸根、磷酸根、苯磺酸根、曱烷磺酸根、硫酸根以及磺酸根。
如本文中所用的術(shù)語"透皮的"，是指將試劑給藥到和/或穿過 皮膚來用于局部或全身治療。如本文中所用的術(shù)語"透皮通量"，指透皮給藥的速率。
如本文中所用的用來引用試劑制劑的術(shù)語"穩(wěn)定的"，是指試 劑制劑不受過度化學(xué)或物理變化的影響，包括裂解、分解或失活。如 本文中所述涂層的"穩(wěn)定的"，也指機(jī)械穩(wěn)定的，即沉積了涂層的表 面不受到過度的取代或損失。如本文中所用的術(shù)語"治療劑"和"試劑"，意謂著并且包括 藥學(xué)活性劑和/或含有活性劑成分的組合物或混合物，其中當(dāng)以治療有 效量進(jìn)行給藥時(shí)它們是藥學(xué)有效的。肽治療活性劑的具體實(shí)例是 GRF?？梢岳斫獾氖强蓪⒊^一個(gè)"試劑"摻入本發(fā)明的治療劑制 劑(組合物)中，并且術(shù)語"試劑"和"治療劑"不排除使用兩種或 多種所述的試劑。
0064]如本文中所用的術(shù)語"治療有效的，，或"治療有效量"，是指 促進(jìn)或激發(fā)期望的有益結(jié)果所需要的治療性肽試劑的數(shù)量。在本發(fā)明 的涂層中，所用的治療肽試劑的量是為了達(dá)到期望效果所需要的給藥 治療肽試劑所必需的量。實(shí)際上，根據(jù)給藥的具體治療肽試劑、給藥 位置、將治療肽試劑給藥到皮組織中的崩解和釋放動力學(xué)，該數(shù)量有 很大變化。
10065如本文中所用的術(shù)語"涂層制劑"，意謂并且包括自由流動的
組合物或混合物，其被用來涂布包含一種或多種微凸起和/或其陣列的 給藥表面。如本文中所用的術(shù)語"微凸起構(gòu)件"，通常意味著包含微凸起 陣列，所述的微凸起陣列包含以適于刺穿角質(zhì)層的陣列布置的多個(gè)微 凸起。通過在薄片上蝕刻或沖壓多個(gè)微凸起并將微凸起折疊或彎曲到 薄片平面外以形成構(gòu)型，可形成微凸起構(gòu)件。還可以以其它已知的方 式形成微凸起構(gòu)件，例如通過沿著每個(gè)長片邊緣形成具有微凸起的一 個(gè)或多個(gè)長片(組)，如美國專利號.6,050,988所公開的，在此通過全 部引用作為參考。本發(fā)明所用的微凸起構(gòu)件包括但不限于，在美國專利號 6，083，196 、 6，050，988和6，091，975以及美國專利申請開號 2002/0016562中公開的構(gòu)件，在此通過全部引用作為參考。如本領(lǐng)域 技術(shù)人員所理解的，當(dāng)使用微凸起陣列時(shí)，通過改變微凸起陣列(或 膜片)的尺寸、密度等等，可調(diào)整給藥的治療劑的劑量。
發(fā)明詳述如上所示，本發(fā)明包括具有物理增強(qiáng)的穩(wěn)定性的肽治療劑的組 合物及其配制和給藥的方法，其中可將原纖維的形成最小化和/或?qū)⑵?控制。肽、多肽和蛋白質(zhì)治療劑制劑的組合物及其配制和給藥的方法， 還可將原纖維的形成最小化和/或?qū)⑵淇刂?，來產(chǎn)生穩(wěn)定的和可預(yù)測的 組合物粘度。本發(fā)明的肽、多肽和蛋白質(zhì)治療劑制劑的組合物及其配 制和給藥的方法，還便于將組合物摻入生物相容性的涂層中，該涂層 可用于涂布給藥裝置的刺穿角質(zhì)層的微凸起或多個(gè)刺穿角質(zhì)層的微凸 起，以便將生物相容性涂層穿過患者皮膚，從而提供給藥肽治療劑的 有效工具。在所用的兩種反離子中，兩種反離子的摩爾比優(yōu)選在約0.2:1-5:1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約0.5:1-2:1范圍內(nèi)。在所用的三種或多種反 離子中，任意一種反離子的摩爾量與另一種的摩爾比優(yōu)選在約0.1:1-2.5:1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約0.25:1-1:1范圍內(nèi)。反離子的混合物與肽 的摩爾比優(yōu)選在約2:1-30:1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約4:1-15:1的范圍內(nèi)。
對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是將少量第三種反離子加到 可抑制所述肽的原纖維形成的兩種反離子的工作混合物中，顯著地導(dǎo) 致第三種反離子與其余反離子摩爾量的摩爾比超出了上述的工作范 圍。因此，所述的技巧顯然也落入本申請的范圍內(nèi)。
治療劑在本領(lǐng)域中已知當(dāng)適當(dāng)?shù)亟o藥到具有所述的治療劑可發(fā)揮有益 效果的條件的病人中時(shí)，大量和各種肽、多肽以及蛋白治療劑具有治 療性優(yōu)點(diǎn)。這些治療劑包括幾種非常寬范圍的種類，包括激素、蛋白 質(zhì)、抗原、免疫球蛋白、阻抑蛋白/激活蛋白、酶等。


圖1舉例說明了刺穿角質(zhì)層的微凸起陣列的一個(gè)實(shí)施方案，其 中所述的微凸起陣列用于本發(fā)明的組合物及其配制和給藥的方法。如 圖1所示，微凸起陣列5包括多個(gè)微凸起10。微凸起10以基本上與 具有開口 14的薄片12成卯度進(jìn)行延伸。如圖5所示，薄片12被摻 入包含薄片12的基座的給藥膜片中?；?5還包含用于將基座15 和微凸起陣列5粘附于患者皮膚的粘合層。在該實(shí)施方案中，通過從 薄片平面中蝕刻或沖壓出多個(gè)微凸起，可形成微凸起IO。重要的是采用所述的微凸起裝置，將具有肽治療劑的生物 相容性涂層均勻地涂布微凸起、甚至優(yōu)選僅限于涂布微凸起本身。一 旦將裝置施用到皮膚并刺穿角質(zhì)層，這使得肽治療劑溶解于組織液 中。另外，在儲存期間和插入皮膚期間，均勻涂層可提供更高的機(jī)械 穩(wěn)定性。在制造和儲存期間，弱的和/或不連續(xù)的涂層很可能會脫落， 并在應(yīng)用中被皮膚擦去。另外，通過固態(tài)的并基本上干燥的生物相容性涂層，可獲得 試劑的最佳穩(wěn)定性和保存期限。然而，涂層溶解和試劑釋放的動力學(xué) 會隨許多因素而發(fā)生看得見的變化。容易理解的是除了是儲存穩(wěn)定 的外，生物相容性涂層應(yīng)當(dāng)允許所需的治療劑的釋放。00104]取決于釋放的動力學(xué)性質(zhì)，需要將涂布的微凸起以與皮膚呈 刺穿關(guān)系保持延長的時(shí)間(如，直至約8小時(shí))。例如在Co/tw/w等 人描述的美國專利號6,230,051 (其內(nèi)容在此通過全部引用而作為參 考)中，通過使用粘合劑將微凸起構(gòu)件錨定于皮膚，通過利用錨定微 凸起，來實(shí)現(xiàn)上述目的。
00105]本發(fā)明的組合物及其制備方法提供了允許制劑的粘度被控制 的額外的優(yōu)點(diǎn)，這有利于將治療劑(或含有治療劑的生物相容性涂層) 應(yīng)用到微凸起的給藥裝置，例如具有至少一個(gè)刺穿角質(zhì)層的微凸起的 給藥裝置上，優(yōu)選具有多個(gè)刺穿角質(zhì)層的微凸起的給藥裝置上。釆用 所述的裝置，應(yīng)控制涂層制劑的粘度，使得釋放動力學(xué)必需確保治療 劑的足夠通量。同時(shí)， 一些制劑粘度有助于制造所述的微凸起裝置， 因?yàn)橐恍┲苿┱扯仍试S更多的涂層被沉積在微凸起構(gòu)件的可利用的表 面積上。如7VflM纟mflw等人的出版物所述，涂布裝置僅將涂層施加到微 凸起上，并非施加到微凸起從其伸出的基片/薄片上。因此在活性(或 有效)試劑的成本比較高的情況下，需要將含有有益試劑的涂層只涂 布在刺穿患者內(nèi)角質(zhì)層的微凸起陣列的部件上。如圖2所示，其它的涂布技術(shù)，例如微流體(microfluidic)噴 霧或印跡技術(shù)，還可用于將涂層精確地沉積在微凸起10的針頭上。
如下詳述，基于電荷分布、化學(xué)計(jì)量和熱力學(xué)的考慮，本發(fā) 明還提供用于評價(jià)、預(yù)測和抑制肽的自組裝的方法。的確，自身締合 是結(jié)晶狀的過程。另外，結(jié)晶僅僅發(fā)生在能夠以重復(fù)模式進(jìn)行自身締 合的化合物，這只有當(dāng)基本單元或分子彼此相同時(shí)才有可能。因此， 將幾種反離子引入肽試劑中將使得制劑具有不同肽的混合物的性質(zhì)， 這使得很難進(jìn)行自組裝。例如，在pH5.5時(shí)，每個(gè)TH 9507分子具有 四個(gè)正電荷，并因此可與四個(gè)帶負(fù)電荷的反離子的分子締合。如果乙 酸根(或氯離子)是唯一的反離子，則僅僅形成一種肽鹽，并有利于 自身締合。如果乙酸根和氯離子以等摩爾量存在，那么在溶液中存在 16種不同的肽鹽，因此防止了自身締合。
實(shí)施例通過Bachem AG制備第一批GRF類似物TH 9507。這一批 包括與肽的摩爾比為約6.5的乙酸根反離子。通過將lOmg的TH 9507乙酸鹽溶液分別對10-4M鹽酸和曱 磺酸溶液進(jìn)行徹底透析，來制備TH 9507的鹽酸鹽和曱磺酸鹽。隨后 冷凍干燥所得的鹽溶液，產(chǎn)生TH 9507六鹽酸鹽和TH 9507六甲磺酸 鹽。從這些制備了 50mg/ml的肽鹽溶液，其中含有下列比例的TH9507 六鹽酸鹽與六甲磺酸鹽1、 0.8、 0.67、 0.57、 0.5、 0.43、 0.33、 0.2、 0。根據(jù)本發(fā)明，認(rèn)為由某些多肽顯示的自身締合是結(jié)晶狀的過 程。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，結(jié)晶僅僅發(fā)生在以重復(fù)模式進(jìn)行自 身締合的化合物，這只有當(dāng)基本單元或分子彼此相同時(shí)才有可能。將 合適的反離子加入肽試劑中，將使得制劑具有不同肽的混合物的性 質(zhì)，這使得很難進(jìn)行自組裝。因此，本發(fā)明具有提高物理穩(wěn)定性、特別是提高肽治療劑制 劑的粘度穩(wěn)定性的用途。原纖維形成可在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，并危害最 終產(chǎn)品的制備，特別是對于制劑粘度是重要的那些產(chǎn)品來說。因此， 對于包含在生物相容性涂層中的治療劑制劑而言，控制制劑的粘度是 很重要的，其中所述的涂層被涂布到微凸起構(gòu)件或裝置的多個(gè)刺穿角 質(zhì)層的微凸起上。另外，不管肽治療劑制劑是否是液體、固體、半固 體或干燥物，通過本發(fā)明的組合物及其配制和給藥的方法來減輕或消 除原纖維形成，會給產(chǎn)物帶來最長或最佳的保存期限。 [00137盡管前述的實(shí)施方案描述了經(jīng)由被涂布到給藥裝置的刺穿角 質(zhì)層的微凸起(或多個(gè)刺穿角質(zhì)層的微凸起)上的生物相容性涂層來 給藥穩(wěn)定的肽治療劑制劑，然而可以采用各種能以液體、固體或半固 體以及干燥物的形式進(jìn)行給藥的其它給藥模式系統(tǒng)、裝置以及方法來 使用本發(fā)明的肽治療劑制劑的組合物及其配制和給藥方法。因此，可 以采用口服給藥(丸劑或模式)、灌輸、注射、植入、氣溶膠、被動 式和主動式透皮給藥、以及其它給藥模式、系統(tǒng)、裝置和制劑來使用
本發(fā)明的組合物和制劑。在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可 對本發(fā)明進(jìn)行各種改變和修飾，來適應(yīng)各種用法和條件。同樣地，這 些改變和修飾是適當(dāng)?shù)摹⒑侠淼?，并預(yù)計(jì)落入與下列權(quán)利要求相當(dāng)?shù)?所有范圍中。
權(quán)利要求
1.一種用于涂布具有刺穿角質(zhì)層的微凸起的透皮給藥裝置的組合物，包括用來實(shí)質(zhì)性地減少組合物中原纖維的形成和粘度變化的治療有效量的肽試劑和至少一種反離子的制劑。
2. 權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述的肽試劑處于熱力學(xué) 上不利于自身締合的二級結(jié)構(gòu)中。
3. 權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述的肽試劑與水溶性的 生物相容的聚合物締合。
4. 權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述的肽試劑選自生長激 素釋放激素(GHRH)、生長激素釋放因子(GHRF)、胰島素、胰島調(diào)理 素、降鈣素、奧曲肽、內(nèi)啡肽、生長因子例如生長因子釋放因子(GFRF)、 bMSH、血小板源生長因子釋放因子、腦垂體激素(hGH)、 ANF、 ACTH、胰島淀粉樣肽、血管緊張肽、血管生成素、抗炎性肽、BNP、 內(nèi)皮肽、GLIP、水蛭素、神經(jīng)肽Y、 PTH、 VIP、促生長激素抑制素、 人絨毛膜促性腺素、促紅細(xì)胞生成素、胰高血糖素、水蛭素同系物、 a-干擾素、P-干擾素、Y-干擾素、白介素、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺 激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、促卵泡生長激素(尿 促卵泡素(FSH)和LH)、鏈激酶、組織纖溶酶原激活物、尿激酶、ANP、 ANP清除抑制劑、抗利尿激素激動劑、與降釣素基因相關(guān)的肽 (CGRP)、 IGF-I、噴替吉肽、蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S、胸腺素a誦l、 a畫 MSH、 VEGF、 PYY以及從這組肽試劑衍生得到的肽類似物和衍生物。
5. 權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述的肽試劑是生長激素 釋放因子或生長激素釋放因子的類似物或衍生物。
6. 權(quán)利要求1中所述的組合物，其中在制劑的pH下，所述的 至少 一種反離子以足以中和所述肽試劑的凈電荷的數(shù)量存在。
7. 權(quán)利要求1中所述的組合物，其中在制劑的pH下，所述的 肽試劑具有凈正電荷，并且所述的至少一種反離子具有凈負(fù)電荷。
8. 權(quán)利要求1中所述的組合物，其中在制劑的pH下，所述的 肽試劑具有凈負(fù)電荷，并且所述的至少一種反離子具有凈正電荷。
9. 權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述的至少一種反離子是 弱或強(qiáng)的、無機(jī)或無機(jī)的、酸或堿、表面活性劑、聚合物或具有凈電 荷的其它部分。
10. 權(quán)利要求7中所述的組合物，其中所述的至少一種反離子選 自乙酸根、丙酸根、丁酸根、戊酸根、己酸根、庚酸根、乙酰丙酸根、 氯離子、溴離子、檸檬酸根、琥珀酸才艮、馬來酸根、羥乙酸根、葡糖 酸根、葡糖醛酸根、3-羥基異丁酸根、2-羥基異丁酸根、乳酸根、蘋 果酸根、丙酮酸根、富馬酸根、酒石酸根、丙醇二酸根、硝酸根、磷 酸根、苯磺酸根、甲烷磺酸根、硫酸才艮以及磺酸根。
11. 權(quán)利要求8中所述的組合物，其中所述的至少一種反離子選 自鈉、鉀、鈣、鎂、銨、乙醇胺、二羥乙基胺、三乙醇胺、氨基丁 三醇、賴氨酸、組氨酸、精氨酸、嗎啉、甲基葡萄糖胺以及葡糖胺。
12. 權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述的至少一種反離子與 所述肽試劑的摩爾比在約2:1至30:1的范圍內(nèi)。
13. 權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述的肽試劑是生長激素 釋放因子或生長激素釋放因子的類似物或衍生物，并且所述的反離子 是乙酸根或氯離子。
14. 權(quán)利要求1中所述的組合物，其中含有反離子的混合物。
15. 權(quán)利要求14中所述的組合物，其中反離子的混合物包括兩種 反離子，并且兩種反離子的摩爾比在約0.2:1至5:1的范圍內(nèi)。
16. 權(quán)利要求14中所述的組合物，其中反離子的混合物包括三種 或多種反離子，并且任意一種反離子與其它反離子的摩爾總量的摩爾 比在約0.1:1至2.5:1的范圍內(nèi)。
17. 權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述的肽試劑是生長激素 釋放因子或生長激素釋放因子的類似物或衍生物，并且所述的反離子 包括乙酸才艮或氯離子。
18. 權(quán)利要求1中所述的組合物，還包含具有至少一個(gè)被構(gòu)造成用來刺穿角質(zhì)層的微凸起的透皮給藥裝置。
19. 權(quán)利要求18中所述的組合物，其中將所述的組合物涂布在所 述的微凸起上并進(jìn)行干燥。
20. —種用于將生物相容性涂層施加到具有至少一個(gè)刺穿角質(zhì)層 的微凸起的透皮給藥裝置的方法，該方法包括下列步驟提供用來實(shí)質(zhì)性地減少組合物中原纖維的形成和粘度變化的肽 試劑和至少一種反離子的制劑；將所述的制劑施加到所述裝置上；和 干燥所述的制劑。
21. 權(quán)利要求20中所述的方法，其中將所述制劑施加到至少一個(gè) 微凸起上。
22. 權(quán)利要求20中所述的方法，還包括在施加到所述裝置之前， 將所述制劑進(jìn)行干燥、冷凍干燥、噴霧干燥或噴霧冷凍干燥。
23. 權(quán)利要求20中所述的方法，還包括形成生物相容性涂層制劑 的步驟，其中所述的涂層制劑包含肽和至少 一種反離子的制劑。
24. 權(quán)利要求20中所述的方法，其中所述的肽試劑處于熱力學(xué)上 不利于自身締合的二級構(gòu)象中。
25. 權(quán)利要求20中所述的方法，其中所述的肽試劑與水溶性的、 生物相容的聚合物締合。
26. 權(quán)利要求20中所述的方法，其中所述的肽試劑選自生長激素 釋放激素(GHRH)、生長激素釋放因子(GHRF)、胰島素、胰島調(diào)理素、 降鈣素、奧曲肽、內(nèi)啡肽、生長因子例如生長因子釋放因子(GFRF)、 bMSH、血小板源生長因子釋放因子、腦垂體激素(hGH)、 ANF、 ACTH、胰島淀粉樣肽、血管緊張肽、血管生成素、抗炎性肽、BNP、 內(nèi)皮肽、GLIP、水蛭素、神經(jīng)肽Y、 PTH、 VIP、促生長激素抑制素、 人絨毛膜促性腺素、促紅細(xì)胞生成素、胰高血糖素、水蛭素同系物、 ot-干擾素、P-干擾素、Y-干擾素、白介素、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺 激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、促卵泡生長激素(尿 促卵泡素(FSH)和LH)、鏈激酶、組織纖溶酶原激活物、尿激酶、ANP、 ANP清除抑制劑、抗利尿激素激動劑、與降釣素基因相關(guān)的肽 (CGRP)、 IGF-I、噴替吉肽、蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S、胸腺素a-l、 ct-MSH、 VEGF、 PYY以及從這組肽試劑衍生得到的肽類似物和衍生物。
27. 權(quán)利要求20中所述的方法，其中所述的肽試劑是生長激素釋 放因子或生長激素釋放因子的類似物或衍生物。
28. 權(quán)利要求20中所述的方法，其中在制劑的pH下，所述的至 少 一種反離子以足以中和肽試劑的凈電荷的數(shù)量存在。
29. 權(quán)利要求20中所述的方法，其中在制劑的pH下，所述的肽試劑具有凈正電荷，并且所述的至少一種反離子具有凈負(fù)電荷。
30. 權(quán)利要求20中所述的方法，其中在制劑的pH下，所述的肽 試劑具有凈負(fù)電荷，并且所述的至少一種反離子具有凈正電荷。
31. 權(quán)利要求20中所述的方法，其中所述的至少一種反離子是弱 或強(qiáng)的、無機(jī)的或無機(jī)的、酸或堿、表面活性劑、聚合物或具有凈電 荷的其它部分。
32. 權(quán)利要求29中所述的方法，其中所述的至少一種反離子選自 乙酸根、丙酸根、丁酸根、戊酸根、己酸根、庚酸根、乙酰丙酸根、 氯離子、溴離子、檸檬酸根、琥珀酸根、馬來酸根、羥乙酸根、葡糖 酸根、葡糖醛酸根、3-羥基異丁酸根、2-羥基異丁酸根、乳酸根、蘋 果酸才艮、丙酮酸根、富馬酸根、酒石酸根、丙醇二酸根、硝酸根、磷 酸根、苯磺酸根、曱烷磺酸根、硫酸根以及磺酸根。
33. 權(quán)利要求30中所述的方法，其中所述的至少一種反離子選自 鈉、鉀、釣、鎂、銨、單乙醇胺、二羥乙基胺、三乙醇胺、氨基丁三 醇、賴氨酸、組氨酸、精氨酸、嗎啉、甲基葡萄糖胺以及葡糖胺。
34. 權(quán)利要求20中所述的方法，其中所述的至少一種反離子與所 述的肽試劑的摩爾比在約2:1至30:1的范圍內(nèi)。
35. 權(quán)利要求20中所述的方法，其中所述的肽試劑是生長激素釋 放因子或生長激素釋放因子的類似物或衍生物，并且所述的反離子是 乙酸根或氯離子。
36. 權(quán)利要求20中所述的方法，其中含有反離子的混合物。
37. —種用于透皮給藥肽試劑的方法，該方法包括下列步驟 提供具有至少一個(gè)刺穿角質(zhì)層的微凸起的透皮給藥裝置，其中微凸起包含生物相容性涂層，所述的涂層包含用來實(shí)質(zhì)性地減少涂層中 原纖維的形成和粘度變化的所述肽試劑和至少一種反離子的干燥制 劑；和將所述的給藥裝置應(yīng)用于患者，來給藥所述的生物活性劑。
全文摘要
肽、多肽和蛋白質(zhì)治療劑制劑的組合物及其配制和給藥的方法，其中使用至少一種反離子可增強(qiáng)治療劑制劑的物理穩(wěn)定性，并且可最小化和/或控制原纖維的形成，來產(chǎn)生穩(wěn)定的和可預(yù)測的組合物粘度。本發(fā)明的肽、多肽和蛋白治療劑制劑的組合物及其配制和給藥的方法還便于將組合物摻入生物相容的涂層中，該涂層可用于涂布給藥裝置的刺穿角質(zhì)層的微凸起，或多個(gè)刺穿角質(zhì)層的微凸起，以便將生物相容性涂層穿過患者皮膚，從而提供了給藥肽治療劑的有效工具。優(yōu)選的反離子是乙酸根和氯離子。
文檔編號A61K47/02GK101106979SQ200680002845
公開日2008年1月16日 申請日期2006年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月21日
發(fā)明者M·J·N·科爾米爾, M·阿梅里 申請人:阿爾扎公司