專利名稱：一種含頭孢菌素的緩釋注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含頭孢菌素的緩釋注射劑，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明提供一種含頭孢菌素的緩釋注射劑和緩釋植入劑。該緩釋劑局部應(yīng)用為主，可于細菌感染局部獲得并維持有效藥物濃度。
背景技術(shù)：
隨著抗菌素的問世，細菌感染成了一種可治療的疾病。然而由于治療不規(guī)范，治療時間較長，不少病人可能就忘了及時定量用藥，因而常造成耐藥性的產(chǎn)生。不少本該治愈的細菌感染反復(fù)發(fā)作成為慢性病灶。而耐藥性病人或反復(fù)發(fā)作的慢性病灶的治療一方面將使治療時間的拖長，另一方面就是導(dǎo)致多種強效頭孢菌素和其它抗生素的開發(fā)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用，其結(jié)果是費用昂貴、新的耐藥菌株不斷被培植、有效劑量不斷提高，從而形成惡性循環(huán)。因此，研究開發(fā)新的有效的治療耐藥菌株和慢性頑固性感染的制劑或方法已經(jīng)成為急切解決的世界性課題。
目前，有不少新的抗菌藥物，特別是頭孢菌素，已經(jīng)顯示出較好的療效，然而對很多慢性病灶，特別是局部病灶而言，常規(guī)療法給藥很難獲得有效殺菌濃度。加大劑量或長期服用藥物又會有很多副作用。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含頭孢菌素的緩釋注射劑及其應(yīng)用，具體而言，是一種緩釋注射劑和緩釋植入劑。
抗生素，包括頭孢菌素主要為口服制劑，不能于病灶部位獲得有效藥物濃度。即使一般的注射劑也不夠理想。由于藥量不足、單一用藥、不規(guī)律服藥等因素，不但不能達到有效的血液濃度，不足以徹底殺滅細菌，而且誘使耐藥菌存活下來或促使細菌變異。單靠增加劑量又會受到全身毒性反應(yīng)的限制。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，將頭孢菌素制成緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)局部放置或注射不僅能夠極大地提高局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物應(yīng)用、減少療程、縮短治療時間、減少藥物的并發(fā)癥、降低病人的費用、減少單一藥物用量、增強治療效果、減少藥物耐受。對耐藥細菌特別是合并細菌感染局部病灶或慢性感染具有顯著獨特的治療效果，有效的克服了全身用藥的局限性。
以慢性膿腫為例，由于其周圍炎性反應(yīng)的屏障作用，經(jīng)常規(guī)途徑(口服或肌肉注射或點滴)應(yīng)用的抗菌藥物很難滲透至病灶內(nèi)。膿內(nèi)的藥物濃度很低，起不到殺菌或抑菌作用，反而引起耐藥菌產(chǎn)生。在超聲波和/或CT等影像學(xué)技術(shù)幫助下經(jīng)皮膚穿刺放置或注射緩釋藥物不僅可將藥物較準確地注入病灶內(nèi)，還可通過緩釋機制將藥物局限于灶內(nèi)數(shù)天到數(shù)十天，從而直接有效殺滅灶內(nèi)的細菌；此外，由于釋放出的藥物對灶周的侵蝕作用，可促使病灶的壞死物脫落排出；局部操作時也可借助于穿刺針或相應(yīng)器具(如但不限于支氣管鏡、膀胱鏡、腹腔鏡、關(guān)節(jié)腔鏡等)將局部灶清除。不僅如此，局部反復(fù)多次穿刺還可削弱灶壁的屏障作用。如此不僅有利于血液中的藥物進入病灶，還有利于肉芽組織的增生以及局部灶的凈化。同樣的病例包括但不限于慢性骨髓炎、深部膿腫、腹腔膿腫、關(guān)節(jié)炎、胸腔膿腫等。
另外，現(xiàn)有的頭孢菌素種類繁多，并非所有的頭孢菌素均可制成緩釋制劑，不同的頭孢菌素在作成緩釋制劑時必須選擇合適的緩釋輔料。因此，本發(fā)明基于以上意外發(fā)現(xiàn)，并通過后續(xù)大量的研究從數(shù)百種抗菌藥物中成功篩選出能夠適用于緩釋的有效抗菌成分-頭孢菌素，從數(shù)百種緩釋輔料中成功篩選出能夠適用于頭孢菌素緩釋的緩釋成分。最終機體內(nèi)外釋放測定而篩選出有效的組合。從而構(gòu)成本發(fā)明的主要內(nèi)容。
本發(fā)明藥物緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該緩釋注射劑由以下成分組成(a)緩釋微粒，由重量百分比如下的成分組成抗菌有效成分 1-60％緩釋輔料 40-99％助懸劑 0.0-25％以上為重量百分比和(b)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.8，選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對二氧環(huán)己酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、蛋白膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
本發(fā)明可用的頭孢菌素選自頭孢菌素或它的鹽或酯，如，但不限于，氟氧頭孢鈉、拉氧頭孢鈉、氟莫頭孢、頭孢氨芐、頭孢氨芐芴甲酯、頭孢丙烯、頭孢泊肟酯、頭孢呋辛、頭孢呋辛鈉、頭孢甲肟、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢立定、頭孢克肟、頭孢克肟鈉、頭孢硫脒、頭孢美唑、頭孢米諾鈉、頭孢尼西鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢匹胺、頭孢匹胺鈉、頭孢羥氨芐、頭孢曲松鈉、頭孢噻吩、頭孢噻吩鈉(先鋒I)、頭孢噻啶(先鋒II)、頭孢噻夫、頭孢噻夫鈉、頭孢噻夫鹽酸鹽、頭孢噻肟鈉、頭孢他啶、頭孢替坦、頭孢替坦二鈉、頭孢西丁鈉、頭孢替安、頭孢替安酯、頭孢唑肟、頭孢唑肟鈉、頭孢唑林、頭孢唑林鈉、頭孢沙定、頭孢拉宗鈉、羅拉碳頭孢、頭孢吡肟、鹽酸頭孢吡肟、頭孢泊肟酯、頭孢布烯、頭孢狄尼、頭孢地嗪、頭孢來星、頭孢羅奇、頭孢孟多、頭孢孟多酯鈉、頭孢匹羅、硫酸頭孢匹羅、頭孢他美酯、頭孢特侖新戊酯、頭孢妥侖、頭孢西丁鈉、頭孢乙腈、頭孢唑南、乙烯基-吡咯烷酮頭孢菌素、7-[(間位取代的)苯基甘氨酸]1-碳代-1-去硫頭孢菌素、夫西地酸鈉、林可霉素鹽酸鹽、哌拉西林鈉。
本發(fā)明可用的頭孢菌素還選自上述藥物的鹽或酯，如，但不限于，鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琉拍酸、磷酸、氮澳酸、亞磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、馬來酸、氮碘酸、鏈烷酸、芴甲酯、新戊酯、酯鹽等。鹽趨向于更易溶于相應(yīng)的游離堿形式的含水溶劑或其它質(zhì)子溶劑中。無毒性藥用堿加成鹽包括諸如鈉、鉀、鈣、胺等堿的鹽。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員都知道許多無毒性的藥學(xué)上可接受的加成鹽。
上述抗菌藥物在緩釋劑中所占的比例因具體情況而定，可為1％-60％，以2％-50％為佳，5％-40％為最佳。
抗菌藥物及在緩釋劑中所占的重量百分比優(yōu)選為(1)2-50％的氟氧頭孢、拉氧頭孢、氟莫頭孢、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢甲肟、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢克肟、頭孢硫脒、頭孢美唑、頭孢米諾；(2)2-50％的頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢羥氨芐、頭孢曲松、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢替安；(3)2-50％的頭孢唑肟、頭孢唑林、頭孢沙定、頭孢拉宗、羅拉碳頭孢、頭孢吡肟、頭孢布烯、頭孢狄尼、頭孢地嗪、頭孢來星、頭孢羅奇；或
(4)2-50％的頭孢孟多、頭孢匹羅、頭孢他美、頭孢妥侖、頭孢乙腈、頭孢唑南、夫西地酸。
本發(fā)明抗菌緩釋微球中的有效成分及緩釋輔料的重量百分比優(yōu)選如下抗菌有效成分 2-50％緩釋輔料 50-98％助懸劑 0.0-30％緩釋輔料選自外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和蛋白膠之一或其組合。
本發(fā)明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
以上緩釋微球與含羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40或土溫80助懸劑的溶媒一起制成緩釋注射劑。其中羧甲基纖維素鈉在溶媒中的濃度可為0.1-5％，但以0.5-3％為優(yōu)選，以1-2％為最優(yōu)選。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以5,000-30,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以5,000-50,000為優(yōu)選，以10,000-30,000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)為優(yōu)選。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范圍IV(dl/g)為0.2～0.8，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度范圍為55～65℃，熔點175～185℃。
除上述輔料外，還可選用其他物質(zhì)見美國專利(專利號4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥瑁缓笈c注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗菌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或。
C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、凝膠緩釋注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內(nèi)達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經(jīng)局部注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。制成凝膠注射劑的方法是任意的。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃-30℃時)。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發(fā)明緩釋劑的又一種形式是緩釋劑為緩釋植入劑。抗菌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。體積大小取決于病灶的部位、大小等因素。可為0.1-5mm(粗)×1-10mm(長)的棒狀，也可為片狀等其它形狀。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
本發(fā)明緩釋植入劑的有效成分及重量百分比優(yōu)選如下抗菌有效成分 2-50％緩釋輔料 50-98％助懸劑 0.0-30％抗菌有效成在緩釋植入劑中的重量百分比為1-50％，以2-50％為優(yōu)選，5-40％為最優(yōu)選。
本發(fā)明緩釋植入劑中抗菌有效成分優(yōu)選為(1)2-50％的氟氧頭孢、拉氧頭孢、氟莫頭孢、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢甲肟、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢克肟、頭孢硫脒、頭孢美唑、頭孢米諾；(2)2-50％的頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢羥氨芐、頭孢曲松、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢替安；(3)2-50％的頭孢唑肟、頭孢唑林、頭孢沙定、頭孢拉宗、羅拉碳頭孢、頭孢吡肟、頭孢布烯、頭孢狄尼、頭孢地嗪、頭孢來星、頭孢羅奇；或(4)2-50％的頭孢孟多、頭孢匹羅、頭孢他美、頭孢妥侖、頭孢乙腈、頭孢唑南、夫西地酸。
本發(fā)明緩釋植入劑中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠；或
(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
除此之外，所選的輔料還可為上述任意一種以上的組合。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種細菌感染的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑。所制備的藥物制劑雖然可以用于治療各種菌的感染，但優(yōu)選的致病菌為革蘭氏陽性細菌，如葡萄球菌類和鏈球菌類等；革蘭氏陰性細菌，如奈瑟氏菌屬類；細絲狀細菌，包括防線菌類和鏈霉菌類；桿菌，包括桿狀菌類、枸櫞桿菌屬、腸桿菌屬、棒狀桿菌類和梭菌類、埃希氏桿菌屬類、志賀氏菌屬類、耶爾森氏菌屬類、沙門氏菌屬類、克雷伯桿菌屬類、水棲菌屬類、嗜血桿菌類、巴斯德氏菌屬類、假單胞菌屬類、布普氏桿菌屬類、植物肥大病菌屬類、博代氏桿菌屬類、和鏈桿菌屬類；螺旋體類、彎曲桿菌屬類、弧菌屬類；和細胞內(nèi)的細菌包括立克次氏體屬類和衣原體屬類。最為優(yōu)選的致病菌為葡萄球菌屬的金黃色葡萄球菌和腐生葡萄球菌；鏈球菌屬的釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌和肺炎鏈球菌；消化鏈球菌；綠膿桿菌；腸桿菌屬的大腸桿菌；炭疽芽袍桿菌、白喉棒桿菌、產(chǎn)氣芙膜梭菌、肉毒梭菌、破傷風(fēng)梭菌、淋病奈瑟氏球菌、腦膜炎奈瑟氏球菌、銅綠假單胞菌、侵肺軍團菌、大腸埃希氏菌、鼠疫耶爾森氏菌、流感嗜血桿菌、幽門螺桿菌、胚胎彎曲桿菌、霍亂弧菌、副溶血弧菌、蒼白密螺旋體、衣氏放線菌、普氏立克次氏體、立氏立克次氏體、砂眼衣原體、鸚鵡熱衣原體、流產(chǎn)布魯氏菌、根癌土壤桿菌、卡他摩拉菌、痤瘡丙酸桿菌、變形桿菌屬(奇異變形桿菌、普通變形桿菌)、摩根氏桿菌屬、普羅威登氏菌屬、擬桿菌屬、結(jié)核桿菌、引起的感染。敏感菌引起的感染，如，但不限于，毛囊炎、癤、癰、傳染性膿皰瘡、丹毒、蜂窩織炎、淋巴管(結(jié))炎、化膿性甲溝炎、皮下膿腫、汗腺炎、感染性粉瘤、慢性膿皮癥、腹腔內(nèi)膿腫、胸腔內(nèi)膿腫、闌尾炎、乳腺炎、乳腺膿腫、肛周膿腫、外傷或手術(shù)創(chuàng)傷等繼發(fā)感染、咽喉炎、咽喉膿腫、急慢性支氣管炎、扁桃體炎、扁桃體周圍炎、扁桃體周圍膿腫、支氣管擴張(感染時)、慢性呼吸系統(tǒng)疾病繼發(fā)感染、肺炎、肺化膿癥、中耳炎、鼻竇炎、腎膿腫、臟器周圍膿腫、腎盂腎炎、膀胱炎、膽囊炎、肝膿腫、子宮附件炎、子宮內(nèi)感染、前庭大腺炎、眼瞼炎、麥粒腫、眼瞼膿腫、淚囊炎、瞼板腺炎、牙周炎、牙冠周炎、頜炎、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)膿腫、骨髓炎、結(jié)核膿腫、化膿性腦膜炎。本發(fā)明的制劑可用于全身感染的治療，但以治療局部病灶為優(yōu)選。常見的局部病灶還包括慢性疾病引起的或合并的慢性病變，如但不限于，慢性骨髓炎、重癥褥瘡、頑固性皮膚潰瘍、糖尿病足、股骨頭壞死和老年前列腺類疾病等。
給藥途徑取決于多種因素。為在病變部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，例如口服的、直腸的、經(jīng)粘膜的、經(jīng)皮的、或腸內(nèi)的給藥；非腸道傳遞包括肌內(nèi)的、皮下的、髓內(nèi)的注射，以及鞘內(nèi)的、直接心室內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、鼻內(nèi)的、眼內(nèi)的注射、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、病灶周或病灶內(nèi)注射或放置、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)。但以病灶局部注射(緩釋注射劑)或放置(緩釋植入劑)為優(yōu)選?？捎谑中g(shù)時或手術(shù)前后注射或放置；可經(jīng)纖支鏡等器械介入治療，如治療肺膿腫；也可經(jīng)皮穿刺病灶內(nèi)給藥介入治療；還可關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射或放置；可與全身化療同時或前后分開應(yīng)用，但局部應(yīng)用前后最好有數(shù)天的全身抗菌治療。
藥物劑量因藥物組成不同而異，但一種藥物總量可為常規(guī)途徑日給藥量的1％到200％不等，或1-1000mg/kg，可一次或數(shù)次。如頭孢氨芐的常規(guī)途徑日給劑量為，成人1～2g/日，分3～4次服用；小兒25～50mg/kg，分3～4次服用；頭孢噻吩肌內(nèi)、靜脈注射或靜脈滴注，成人2g～6g/日，2～4次/日。兒童每日50mg～100mg/kg，2～4次/日。若病灶沒有完全清除或改善，可考慮10到20天后再次放置或注射緩釋劑。為防止病灶內(nèi)菌播散，每次局部給藥前后應(yīng)適當配以全身給藥。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，激素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
緩釋微球還可用于制備其它制劑，如，但不限于，片劑、丸劑、糖錠劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿劑、泥漿劑、軟膏劑、懸浮液等。
通過如下試驗和實施例對本發(fā)明的技術(shù)方法作進一步的描述試驗1、不同方式應(yīng)用抗菌藥物(頭孢氨芐)后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將其分組后分別經(jīng)下列不同方式接受等量頭孢氨芐(20毫克)組1，腹腔注射普通頭孢氨芐注射劑；組2，季肋部皮下注射普通頭孢氨芐注射劑；組3，季肋部皮下注射頭孢氨芐緩釋注射劑；組4，季肋部皮下放置頭孢氨芐緩釋植入劑。一周、兩周、三周后分別測定局部給藥處藥物濃度。結(jié)果表明，經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高，并有效維持給藥部位的有效藥物濃度。其中以局部放置緩釋植入劑和注射緩釋注射劑的效果最好。然而，局部注射緩釋注射劑操作最方便、容易。
試驗2、不同方式應(yīng)用抗菌藥物后的體內(nèi)抑菌作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個金黃色葡萄球菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)，一周后按照試驗1的分組(10只/組)給予等量頭孢噻吩治療。隨后檢查局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動物并取局部骨髓檢菌。結(jié)果表明，注射頭孢噻吩緩釋注射劑和放置頭孢噻吩緩釋植入劑組效果最好，局部紅腫在治療后第一周開始明顯縮小，所有動物無死亡。在腹腔注射(i.p.)普通頭孢噻吩注射劑組，60％動物20天內(nèi)死亡；在局部注射普通頭孢噻吩注射劑組，30％動物20天內(nèi)死亡，但70％動物30天內(nèi)死亡。比較抑菌效果表明，經(jīng)不同方式應(yīng)用后的作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持所在部位的有效藥物濃度，其中以局部放置緩釋植入劑和注射緩釋注射劑的效果最好。不過，注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
以上結(jié)果表明，頭孢噻吩經(jīng)不同途徑給藥的抑菌作用不同，以局部應(yīng)用的效果為好(P＜0.01)，其中局部注射頭孢噻吩緩釋注射劑和局部放置頭孢噻吩緩釋植入劑的效果更好。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)試驗進一步證實了這一點。
試驗3、藥物的體內(nèi)抗菌作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個金黃色葡萄球菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)，一周后分組(10只/組)并給予含不同藥物的緩釋植入劑治療。隨后檢查局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動物并取局部骨髓檢菌。結(jié)果表明，與對照組和全身給藥組相比，含氟氧頭孢、拉氧頭孢、氟莫頭孢、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢甲肟、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢克肟、頭孢硫脒、頭孢美唑或頭孢米諾的緩釋植入劑均有較好的治療效果(P＜0.01)。
本次實驗中所用的緩釋輔料為聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)和葵二酸(SA)共聚物，p-CPP∶SA為30∶70)。測定抗菌素在體內(nèi)殘留結(jié)果表明第1天釋放15左右，第3天40％左右，第5天80-90％。
試驗4、藥物的體內(nèi)抗菌作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個菌桿菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)，一周后分組(10只/組)并給予含不同藥物的緩釋注射劑治療。隨后檢查局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動物并取局部骨髓檢菌。結(jié)果表明，與對照組和全身給藥組相比，含頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢羥氨芐、頭孢曲松、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢替坦、頭孢西丁或頭孢替安的緩釋注射劑均有較好的治療效果(P＜0.01)。其中，緩釋輔料為聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)和葵二酸(SA)共聚物，p-CPP∶SA為20∶80)。結(jié)果說明聚苯丙生中對羧苯基丙烷和葵二酸的比例影響藥物釋放的速度。
同樣的結(jié)果還見于頭孢唑肟、頭孢唑林、頭孢沙定、頭孢拉宗、羅拉碳頭孢、頭孢吡肟、頭孢布烯、頭孢狄尼、頭孢地嗪、頭孢來星或頭孢羅奇。
試驗5、不同分子量聚乳酸制成的頭孢匹羅緩釋植入劑的體內(nèi)抗菌作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個金黃色葡萄球菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)，一周后分組(10只/組)并給予含由不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量頭孢匹羅緩釋植入劑治療。隨后檢查局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動物并取局部骨髓檢菌。結(jié)果表明，與全身給藥組相比，細菌抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為68％(MW5000)、76％(MW15000)、84％(MW25000)、90％(MW40000)和94％(MW60000)，P值均小于0.01。
同樣的結(jié)果還見于用聚乳酸為輔料制成的頭孢孟多、頭孢他美、頭孢妥侖、頭孢乙腈、頭孢唑南或夫西地酸緩釋劑。
試驗6、不同分子量聚乳酸制成的羥氨芐抗菌素緩釋植入劑的體內(nèi)抗菌作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個金黃色葡萄球菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)，一周后分組(10只/組)并給予含由不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA，分子量峰值為20000)承載的等量羥氨芐抗菌素緩釋植入劑治療。隨后檢查局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動物并取局部骨髓檢菌。結(jié)果表明，與全身給藥組相比，細菌抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為68％(MW5000)、76％(MW15000)、84％(MW25000)、90％(MW40000)和94％(MW60000)，P值均小于0.01。
細菌抑制率為70-96％(P＜0.01)。
試驗7、不同分子量聚乳酸制成的羧芐西林鈉緩釋注射劑的體內(nèi)抗菌作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個金黃色葡萄球菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)，一周后分組(10只/組)并給予含由不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量羧芐西林鈉緩釋注射劑(黏度為600cp(20℃-30℃時))治療。隨后檢查局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動物并取局部骨髓檢菌。結(jié)果表明，與全身給藥組相比，細菌抑制率為80-100％(P＜0.01)。同樣的效果還見于萘夫西林鈉、抗菌素鈉(鉀)、羧芐抗菌素、羧芐西林鈉、氨芐抗菌素、氨芐抗菌素三水合物、羥氨芐抗菌素、羥氨芐抗菌素三水合物、他唑西林、酞氨西林、替卡西林鈉、鹽酸侖氨芐西林、伊米配能、依匹西林、治平霉素、甲氧苯抗菌素、乙氧蔡抗菌素、芐星抗菌素緩釋注射劑。
特別注意的是，本發(fā)明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡單方便、重復(fù)性好。不僅療效好，毒副作用小。
進一步的研究發(fā)現(xiàn)，最適宜的緩釋輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白膠之一或其組合；最適宜的助懸劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40、土溫80之一或其組合。
總之，局部放置或局部注射單一抗菌藥物緩釋劑對菌生長均有明顯的抑制作用，兩種或兩種以上藥物的聯(lián)合會明顯增效，所表現(xiàn)出的治療作用和增效作用均與其局部獲得的有效藥物濃度有關(guān)?，F(xiàn)有的眾多頭孢菌素中，并非所有的頭孢菌素均可制成緩釋制劑，不同的頭孢菌素在作成緩釋制劑時必須選擇合適的緩釋輔料。因此，本發(fā)明所述的緩釋劑的有效成分為一種或以上藥物的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的(混懸)注射劑(包括凝膠注射劑)為優(yōu)選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發(fā)明作進一步說明，并非對其內(nèi)容和使用作任何限制。
具體實施方式
實施例1.
將90、90和80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物分別放入(甲)、(乙)及(丙)三個容器中，然后每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別加入10mg氟氧頭孢、10mg頭孢噻吩、20mg頭孢唑林，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％氟氧頭孢、10％頭孢噻吩及20％的頭孢唑林注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為350cp-550cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為7-14天，在小鼠皮下的釋藥時間為15-25天左右。
實施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是所含抗菌有效成分及其重量百分比為(1)2-50％的氟氧頭孢、拉氧頭孢、氟莫頭孢、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢甲肟、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢克肟、頭孢硫脒、頭孢美唑或頭孢米諾；(2)2-50％的頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢羥氨芐、頭孢曲松、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢替坦、頭孢西丁或頭孢替安；(3)2-50％的頭孢唑肟、頭孢唑林、頭孢沙定、頭孢拉宗、羅拉碳頭孢、頭孢吡肟、頭孢布烯、頭孢狄尼、頭孢地嗪、頭孢來星或頭孢羅奇；或(4)2-50％的頭孢孟多、頭孢匹羅、頭孢他美、頭孢妥侖、頭孢乙腈、頭孢唑南或夫西地酸。
實施例3.
將70mg分子量峰值為10000的聚乳酸(PLGA，75∶25)分別放入(甲)、(乙)及(丙)三個容器中，然后每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向三個容器中加入30mg頭孢氨芐、30mg頭孢克洛、30mg頭孢呋辛，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30％頭孢氨芐、30％頭孢克洛、30％頭孢呋辛的注射用微球。將干燥后的微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為500cp-650cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為7-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為15-25天左右。
實施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是所含抗菌有效成分及其重量百分比為2-50％的氟氧頭孢、拉氧頭孢、氟莫頭孢、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢甲肟、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢克肟、頭孢硫脒、頭孢美唑或頭孢米諾。
實施例5.
將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克頭孢噻吩和10毫克頭孢噻肟，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％頭孢噻吩和10％頭孢噻肟的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為5-12天，在小鼠皮下的釋藥時間為14-22天左右。
實施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所含抗菌有效成分為2-50％的頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢羥氨芐、頭孢曲松、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢替坦、頭孢西丁或頭孢替安。
實施例7.
將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為30∶70)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入30mg頭孢唑林或30mg頭孢羅奇，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30％頭孢唑林或30％頭孢羅奇的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為5-10天，在小鼠皮下的釋藥時間為10-20天左右。
實施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是所含抗菌有效成分為2-50％的頭孢唑肟、頭孢唑林、頭孢沙定、頭孢拉宗、羅拉碳頭孢、頭孢吡肟、頭孢布烯、頭孢狄尼、頭孢地嗪、頭孢來星或頭孢羅奇。
實施例9將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg頭孢匹羅和15mg頭孢妥侖，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含15％頭孢匹羅和15％頭孢妥侖注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為7-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是所含抗菌有效成分為2-50％的頭孢孟多、頭孢匹羅、頭孢他美、頭孢妥侖、頭孢乙腈、頭孢唑南或夫西地酸。
實施例11將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為40∶60)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入30mg頭孢氨芐，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30％頭孢氨芐的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為7-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所含抗菌有效成分為10-30％的氟氧頭孢、拉氧頭孢、氟莫頭孢、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢甲肟、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢克肟、頭孢硫脒、頭孢美唑或頭孢米諾。
實施例13將85mg分子量峰值為15000的聚乳酸(PLGA，25∶75)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg頭孢噻吩，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含15％頭孢噻吩的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為15-20天左右。
實施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11、13相同，但所不同的是所含抗菌有效成分及重量百分比為(1)20％的氟氧頭孢、拉氧頭孢、氟莫頭孢、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢甲肟、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢克肟、頭孢硫脒、頭孢美唑或頭孢米諾；(2)20％的頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢羥氨芐、頭孢曲松、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢替坦、頭孢西丁或頭孢替安；(3)20％的頭孢唑肟、頭孢唑林、頭孢沙定、頭孢拉宗、羅拉碳頭孢、頭孢吡肟、頭孢布烯、頭孢狄尼、頭孢地嗪、頭孢來星或頭孢羅奇；或(4)20％的頭孢孟多、頭孢匹羅、頭孢他美、頭孢妥侖、頭孢乙腈、頭孢唑南或夫西地酸。
實施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量峰值為5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)；b)分子量峰值為5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。。
實施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-10相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
以上實施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
本發(fā)明所公開和保護的內(nèi)容見權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種含頭孢菌素的緩釋注射劑及其應(yīng)用，其特征在于該緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括頭孢菌素1-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-25％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或蛋白膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，選自羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之緩釋注射劑，其特征在于該緩釋注射劑用于有效獲得和維持病灶局部有效藥物濃度的同時降低藥物的全身分布，用于治療敏感細菌引起的人和動物的急慢性感染。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之緩釋注射劑，其特征在于頭孢菌素選擇自氟氧頭孢、拉氧頭孢、氟莫頭孢、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢甲肟、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢克肟、頭孢硫脒、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢羥氨芐、頭孢曲松、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢替安、頭孢唑肟、頭孢唑林、頭孢沙定、頭孢拉宗、羅拉碳頭孢、頭孢吡肟、頭孢布烯、頭孢狄尼、頭孢地嗪、頭孢來星、頭孢羅奇、頭孢孟多、頭孢匹羅、頭孢他美、頭孢妥侖、頭孢乙腈、頭孢唑南或夫西地酸及其鹽或酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之緩釋注射劑，其特征在于緩釋輔料中a)聚乳酸的分子量峰值選自5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，對羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述之藥物緩釋注射劑，其特征在于該緩釋注射劑中的緩釋微球用于制備緩釋植入劑，用于有效獲得和維持病灶局部有效藥物濃度的同時降低藥物的全身分布，用于治療敏感細菌引起的人和動物的急慢性感染。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述之抗菌緩釋植入劑，其特征在于抗菌緩釋植入劑中抗菌有效成分的重量百分比為2-50％。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述之抗菌緩釋植入劑，其特征在于緩釋輔料選自外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、蛋白膠之一或其組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述之所述之抗菌緩釋植入劑，其特征在于緩釋輔料中(1)聚乳酸的分子量峰值選自5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；(2)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；(3)聚苯丙生中，對羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
10.根據(jù)權(quán)利要求2和6所述之敏感細菌為葡萄球菌屬、鏈球菌屬、消化鏈球菌屬、痤瘡丙酸桿菌、大腸桿菌、枸櫞桿菌屬、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、摩根氏桿菌屬、普羅威登氏菌屬、流感嗜血桿菌、擬桿菌屬、結(jié)核桿菌、淋球菌或腦膜炎球菌；所述之急慢性感染為毛囊炎、癤、癰、傳染性膿皰瘡、丹毒、蜂窩織炎、淋巴管炎、淋巴管結(jié)、化膿性甲溝炎、皮下膿腫、汗腺炎、感染性粉瘤、慢性膿皮癥、腹腔內(nèi)膿腫、胸腔內(nèi)膿腫、闌尾炎、乳腺炎、乳腺膿腫、肛周膿腫、外傷或手術(shù)創(chuàng)傷等繼發(fā)感染、咽喉炎、咽喉膿腫、急慢性支氣管炎、扁桃體炎、扁桃體周圍炎、扁桃體周圍膿腫、支氣管擴張合并的感染、慢性呼吸系統(tǒng)疾病繼發(fā)感染、肺炎、肺化膿癥、中耳炎、鼻竇炎、腎膿腫、臟器周圍膿腫、腎盂腎炎、膀胱炎、膽囊炎、肝膿腫、子宮附件炎、子宮內(nèi)感染、前庭大腺炎、眼瞼炎、麥粒腫、眼瞼膿腫、淚囊炎、瞼板腺炎、牙周炎、牙冠周炎、頜炎、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)膿腫、骨髓炎、結(jié)核膿腫、化膿性腦膜炎、慢性骨髓炎、重癥褥瘡、頑固性皮膚潰瘍、糖尿病足、股骨頭壞死和老年前列腺炎。
全文摘要
一種含頭孢菌素的緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成，緩釋微球含緩釋輔料和頭孢菌素，溶媒為含羧甲基纖維素鈉等助懸劑的特殊溶媒，黏度為100cp－3000cp(20℃－30℃時)；緩釋輔料選自EVAc、聚苯丙生、PLA、PLGA、癸二酸共聚物、蛋白膠、明膠等；緩釋微球也可制成緩釋植入劑和軟膏劑。緩釋植入劑和緩釋注射劑在菌灶局部放置或注射能將藥物在局部病灶緩慢釋放5到30天以上，在有效獲得和維持局部灶有效藥物濃度的同時明顯降低其全身毒性。對葡萄球菌屬、鏈球菌屬、消化鏈球菌屬、痤瘡丙酸桿菌、腸桿菌屬、結(jié)核桿菌、淋球菌或腦膜炎球菌等引起的感染，特別是局部病灶如慢性骨髓炎、重癥褥瘡、頑固性皮膚潰瘍、糖尿病足、股骨頭壞死和各種膿腫等具有顯著獨特的治療效果。
文檔編號A61K47/30GK1843360SQ200610200488
公開日2006年10月11日 申請日期2006年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月24日
發(fā)明者孔慶忠, 張紅軍, 鄒會鳳 申請人:山東藍金生物工程有限公司, 孔慶忠