專利名稱：鹽酸昂丹司瓊口腔崩解凍干片及其制備方法
鹽酸昂丹司瓊口腔崩解凍干片及其制備方法[技術領域]本發(fā)明涉及一種能在口腔內迅速崩解和吸收的抗腫瘤輔助藥，主要以鹽酸昂丹司瓊為主 藥，加入適當?shù)奶畛鋭┖统C味劑制成溶液，冷凍干燥后制成口腔崩解片。本發(fā)明還涉及到鹽 酸昂丹司瓊口腔崩解凍干片的制備方法。[背景技術]腫瘤是一種嚴重威脅人類生命的重大疾病。我國目前有癌癥患者450萬人，死亡率近 30%;而且每年新增的患者人數(shù)高達200萬以上。放化療是腫瘤臨床治療的有效手段，然而， 它的副作用也是明顯的，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲不振。鹽酸昂丹司瓊是第一個5羥色胺3受體拮抗劑，用于預防和治療腫瘤患者放療、化療期 間以及各科病人外科手術中引起的強烈嘔吐；鹽酸昂丹司瓊對5羥色胺3受體的高選擇性拮 抗，使其達到強力中樞鎮(zhèn)吐效果，且安全性高，無錐體外系反應，患者依從性好，利于提高 腫瘤患者和各科手術病人的生活質量。在長期、廣泛的臨床應用中，鹽酸昂丹司瓊以其極高 的效價比在鎮(zhèn)吐領域贏得了行業(yè)人士和患者的青睞。鹽酸昂丹司瓊通過選擇性阻斷5—HT與位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)化學感受區(qū)和上消化道傳入迷 走神經(jīng)上的5—HT3受體結合，控制嘔吐發(fā)生。鹽酸昂丹司瓊片英文名Terazosin Hydrochloride Tablets本品含鹽酸昂丹司瓊按昂丹司瓊(UHwN30)計算，應為標示量的90.0% 110.0%。性狀本品為白色或類白色片或薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。鑒別(l)在含量測定項下紀錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間與對照品溶液主峰的保留時間一致。(2)取含量均勻度項下的供試品溶液，照紫外-可見分光光度法(附錄VIA)測定，在248nm、 267nra與310nm的波長處有最大吸收，在282nm與257nm的波長處有最小吸收。(3)取本品的細粉適量，加水溶解后，濾過，濾液顯氯化物的鑒別反應(附錄m)。
檢査有關物質取本品的細粉適量(約相當于昂丹司瓊4mg)，置10ml量瓶中，用 流動相使鹽酸昂丹司瓊溶解并稀釋至刻度，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取適量， 加流動相制成每lml中含有4gg的溶液，作為對照品溶液。除檢測波長為在216nm外，照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液ioyi注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度，使主成分色 譜峰的峰高為滿量程的10% 15%,再精密量取供試品溶液與對照品溶液各10ul，分別注入液 相色譜儀，記錄色譜峰至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，各 雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積。含量均勻度取本品1片，置100ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解并稀釋至刻度， 搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液l()ral，置50ml量瓶中(4mg規(guī)格)或置100ral量瓶中(8mg規(guī) 格)，加0. lmol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另取鹽酸昂丹司瓊對照品 適量，精密稱定，加0. lmol/L鹽酸溶液溶解并定量制成每lml中約含昂丹司瓊8n g的溶液， 作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法(附錄VIA)，在310nm的波長 處分別測定吸光度，計算含量，應符合規(guī)定(附錄X E)。溶出度取本品，照溶出度測定法(附錄XC第二法)，以0. lmol/L鹽酸溶液500ml(4mg 規(guī)格)或1000ml (8mg規(guī)格)為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液 適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取鹽酸昂丹司瓊對照品適量，精密稱定，用0. lmol/L 鹽酸溶液溶解并制成每lml中約含昂丹司瓊8y g的溶液，作為對照品溶液。取供試品與對照 品溶液，照紫外-可見分光光度法(附錄VIA)，在310nm的波長處分別測定吸光度，計算每 片的溶出量。限度為標示量的80%，應符合規(guī)定。其它應符合片劑項下有關的各項規(guī)定(附錄I A)。含量測定取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于昂丹司瓊8mg)， 用流動相溶解并制成每lml中約含昂丹司瓊80ixg的溶液，搖勻，濾過，照鹽酸昂丹司瓊含 量測定項下的方法測定，并以結果乘以0.8895，即得。類別同鹽酸昂丹司瓊規(guī)格(1) 4mg(2) 8mg (以CwHwN30計)貯藏遮光，密封，在陰涼干燥處保存。目前國內上市的同類品種有鹽酸昂丹司瓊普通片劑，注射液?？谇槐澜鈨龈善瑸檩d有藥 物的開放網(wǎng)狀結構基質，能夠在少量的水中迅速崩解和均勻分散，從而提高藥物的溶出速度
和生物利用度，更有效的發(fā)揮治療作用并且避免局部藥物的濃度過高而減少不良反應的產(chǎn)生， 同時也使老年患者、吞咽困難患者和在缺水情況下的服藥變得更為方便。本發(fā)明的目的在于彌補現(xiàn)有技術的不足，向廣大患者和醫(yī)務工作者提供一種一種能在口 腔內迅速崩解和吸收的抗腫瘤輔助用藥，主要以鹽酸昂丹司瓊為主藥，加入適當?shù)奶畛鋭┏C 味劑制成溶液，冷凍千燥后制成口腔崩解片。本發(fā)明還涉及到鹽酸昂丹司瓊口腔崩解凍干片 的制備方法。采取下述制備方法即可制得本發(fā)明所涉及的鹽酸昂丹司瓊口腔崩解凍干片。[制備方法]1. 配制溶液將鹽酸昂丹司瓊溶于水中，形成溶液A;將填充劑、矯味劑加水混合溶解， 形成溶液B;將溶液A和溶液B混合，并加適量水，充分攪拌。2. 凍結將上述混合溶液放入所需規(guī)格的模具中，然后放入冷凍機內在-25°C -40'C 溫度下迅速凍結。3. 升華干燥將凍結的裝藥模具放入冷凍千燥機中，在真空低溫條件下升華，除去水分。4. 壓膜包裝將凍干后得到的片劑壓膜包裝。[有益效果]鹽酸昂丹司瓊通過選擇性阻斷5—HT與位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)化學感受區(qū)和上消化道傳入迷 走神經(jīng)上的5—HT3受體結合，控制嘔吐發(fā)生。目前國內上市的同類品種有鹽酸昂丹司瓊普通 片劑，注射液?？谇槐澜鈨龈善瑸檩d有藥物的開放網(wǎng)狀結構基質，能夠在少量的水中迅速崩解和均勻分 散，吸收快、生物利用度高?？谇槐澜鈨龈善捎绊懰幬锏娜芙馑俾?，特別是對難溶藥物溶 解速率的影響，故制成口腔崩解片可提高藥物的生物利用度，口腔崩解片不必用水送服，唾 液即可使其崩解或溶解，即可按普通劑吞服，又可放于水中崩解后送服，還可以不需用水吞 咽服藥。尤其適用于老人、小兒吞咽困難的病人及取水不便者服藥提供了方便?？谇槐澜鈨?干片腸道殘留少，副作用低在藥物到達胃腸道之前能迅速崩解并分散成細微的顆粒，造成藥 物在胃腸道大面積分布，吸收點增多，從而降低了藥物對胃腸道的局部剌激。此外由于口腔 崩解片在口中迅速崩解，除大部分隨吞咽動作進入胃腸道外，也有相當部分經(jīng)口腔吸收，因 而起效快、首過效應小。
利用口腔崩解凍干片技術制成的鹽酸昂丹司瓊口腔崩解凍千片能夠在少量的水中迅速崩 解和均勻分散，更有效的發(fā)揮治療作用并且避免局部藥物的濃度過高，同時也使老年患者、 吞咽困難患者和在缺水情況下的服藥變得更為方便。[具體實施方式
]1. 配方按重量計，主藥鹽酸昂丹司瓊填充劑矯味劑=10 : 20 : io。其中填充劑為 甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、麥芽糖、甘氨酸、可溶性糊精、黃原膠、明膠、 水解明膠、阿拉伯膠、果膠、瓜爾膠、桃膠、果膠、黃芪膠、金合歡膠、羥甲基纖維素納、 聚乙烯、吡咯垸酮、卡波姆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚乙烯醇以 及海藻酸鹽中的一種或一種以上的混合物。2. 配制溶液將鹽酸昂丹司瓊溶于水中，形成溶液A;將填充劑、粘合劑加水混合溶解，形成溶液B;將溶液A和溶液B混合，并加適量水，充分攪拌。3. 凍結將上述混合溶液放入所需規(guī)格的模具中，然后放入冷凍機內在-25°C -4(TC溫 度下迅速凍結。4. 升華干燥將凍結的裝藥模具放入冷凍干燥機中，在真空低溫條件下升華，除去水分。5. 壓膜包裝將凍干后得到的片劑壓膜包裝。 實例規(guī)格每片含鹽酸昂丹司瓊4mg將4克鹽酸昂丹司瓊加200ml水溶解，形成溶液A;將7.5g明膠，0. 5g水解明膠，14g 甘露醇，1.5g阿司巴甜，1.4g薄荷醇，O.lg新橙皮苷二氫査爾酮溶于100ml水中，形成溶 液B;將溶液A和溶液B混合，并加適量水稀釋至350ml，充分攪拌。將上述混合溶液放入所 需規(guī)格的模具中，然后放入冷凍機內在-25〔 -4(TC溫度下迅速凍結。將凍結的裝藥模具置 于冷凍干燥機中，在真空低溫條件下升華，除去水分。壓膜包裝將凍干后得到的1000片， 壓膜包裝。
權利要求
1.一種抗腫瘤輔助藥鹽酸昂丹司瓊口腔崩解凍干片，特征在于它是以鹽酸昂丹司瓊作為主藥，加入適當?shù)奶畛鋭┖统C味劑制成溶液，冷凍干燥而成。
2. 根據(jù)權利要求1所述的鹽酸昂丹司瓊口腔崩解凍干片，其特征在于所述的填充劑為甘露 醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、麥芽糖、甘氨酸、可溶性糊精、黃原膠、明膠、水 解明膠、阿拉伯膠、果膠、瓜爾膠、桃膠、果膠、黃芪膠、金合歡膠、羥甲基纖維素納、 聚乙烯、吡咯垸酮、卡波姆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚乙烯醇以及海藻酸鹽中的一種或一種以上的混合物。
3. 根據(jù)權利要求l所述的鹽酸昂丹司瓊口腔崩解凍干片，其特征在于所述的矯味劑為蔗糖、 阿司巴甜、甜菊素、巧克力香精、冬青油、薄荷醇、新橙皮苷二氫査爾酮中的一種或一種 以上的混合物。
4. 根據(jù)權利要求l所述的鹽酸昂丹司瓊口腔崩解凍干片，其特征在于按重量計，主藥鹽酸昂丹司瓊:填充劑:矯味劑=5 15 :10 40 : 5 25。
5. 根據(jù)權利要求4所述的鹽酸昂丹司瓊口腔崩解凍干片，其特征在于按重量計，主藥鹽酸昂丹司瓊填充劑矯味劑-io : 20 : io。
6. 根據(jù)權利要求i所述的鹽酸昂丹司瓊口腔崩解凍干片的制備方法，其特征在于按照配方量，將鹽酸昂丹司瓊溶于水中，形成溶液A;將填充劑、矯味劑加水混合溶解，形成溶液 B;將溶液A和溶液B混合，充分攪拌，加入到模具中，低溫冷凍，升華干燥，壓封包裝，得到凍干片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能在口腔內迅速崩解和吸收的抗腫瘤輔助藥，以鹽酸昂丹司瓊為主藥，加入適當?shù)奶畛鋭?、矯味劑制成溶液，冷凍干燥后制成口腔崩解片。其優(yōu)點是患者服用，無需用水，在口腔中30秒以下即可崩解，使病人得到及時治療。
文檔編號A61K9/20GK101134024SQ200610151919
公開日2008年3月5日 申請日期2006年8月31日 優(yōu)先權日2006年8月31日
發(fā)明者張建強, 王小樹 申請人:海南海靈制藥廠有限公司;海南高升醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司