專利名稱：中成藥補(bǔ)中益氣制劑在防治骨質(zhì)疏松癥的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中成藥補(bǔ)中益氣湯制劑防治骨質(zhì)疏松癥的新用途。補(bǔ)中益氣丸制劑是中醫(yī)扶正固表的經(jīng)典方劑，是國家基本藥物。具有補(bǔ)中益氣，升陽舉陷。主治脾胃虛弱，中氣下陷，體倦乏力，食少腹脹，久瀉。本課題組研究發(fā)現(xiàn)該制劑對(duì)絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松和老年性骨質(zhì)疏松具有較好的預(yù)防及治療作用，對(duì)腎上腺糖皮質(zhì)激素，環(huán)磷酰胺等藥物造成的骨質(zhì)疏松也有具有較好的預(yù)防及治療作用。
背景技術(shù)：
補(bǔ)中益氣丸源自金元時(shí)代李果《脾胃論》方，《中華人民共和國藥典》(2005年版)收載，主要由炙黃芪、黨參、白術(shù)、當(dāng)歸、升麻、柴胡、陳皮、炙甘草八味中藥組成。臨床主要用于治療脾虛證之胃下垂、子宮下垂，脫肛，崩漏，泄瀉，重癥肌無力；乳糜尿，低熱，慢性肝炎，低血壓，失眠癥，白細(xì)胞減少，慢性結(jié)腸炎，消化性潰瘍，心絞痛.放射病等。藥理研究證明，補(bǔ)中益氣九具有調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)，抗胃潰瘍和抗胃粘膜福傷，影響消化液分泌，促進(jìn)小腸吸收作用。能調(diào)節(jié)免疫功能，有強(qiáng)心和升高血壓、抗腫瘤、抗突變作用，能興奮子宮，促進(jìn)代謝，影響內(nèi)分泌，并有抑菌、耐缺氧的作用。
補(bǔ)中益氣丸用于治療骨質(zhì)疏松一直沒有見于文獻(xiàn)報(bào)道。本課題組在研究中藥預(yù)防骨質(zhì)疏松的研究中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣丸制劑對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的骨質(zhì)疏松有良好的預(yù)防作用，可用于臨床防治骨質(zhì)疏松證。骨質(zhì)疏松癥是一個(gè)世界范圍的、越來越引起人們重視的健康問題。目前全世界約2億人患有骨質(zhì)疏松，其發(fā)病率已躍居常見病、多發(fā)病的第七位。估計(jì)患病總?cè)藬?shù)已超過2億。骨質(zhì)疏松是老年人最常見的疾病。在美國和西方國家中，在年齡超過55歲絕經(jīng)后的女性中，有一半的人患程度不同的骨質(zhì)疏松癥，而在65歲以上的老年人中患骨質(zhì)疏松者高達(dá)95％以上。隨著科學(xué)的發(fā)展和人類的進(jìn)步，人均壽命不斷延長，老年人口迅速增加，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率也隨著出現(xiàn)迅速的增加。預(yù)計(jì)至2050年全世界65歲以上的老年人將由目前3.23億增加到15.55億，屆時(shí)骨質(zhì)疏松導(dǎo)致髖骨骨折發(fā)生人數(shù)也將由目前的166萬增加到626萬，其中亞洲、拉丁美洲、中東和非洲國家的患者將占70％以上。根據(jù)官方統(tǒng)計(jì)，美國每年用于骨質(zhì)疏松方面的直接和間接耗資達(dá)100億美元；英國的健康與社會(huì)保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)每年為骨質(zhì)疏松提供的資金超過5億英鎊；法國僅支付平均每年3萬股骨頸骨折的患者的住院費(fèi)用約13.5億法郎。骨質(zhì)疏松所造成的如此巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，構(gòu)成了一個(gè)嚴(yán)重的全球性問題，已經(jīng)引起世界各國的極大關(guān)注。老齡化社會(huì)的到來使骨質(zhì)疏松的發(fā)生率日趨增高，嚴(yán)重威脅人們的生活質(zhì)量。WHO已將2000-2010年確定為“骨關(guān)節(jié)病十年”。
我國是世界上人口最多的國家，其中老年人口占亞洲老年人口的1/2和世界人口的1/5。北京、上海和成都3市的骨質(zhì)疏松流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，60-69歲年齡段骨質(zhì)疏松的發(fā)生率女性與男性分別為60％和30％左右。我國人口基數(shù)大，骨質(zhì)疏松患者已達(dá)6000萬～8000萬例，這給家庭和社會(huì)帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[2]。另據(jù)統(tǒng)計(jì)2000年全國65歲以上的人有1.3億，占全國人口的10.7％，已成為典型的老年型國家。而患有骨質(zhì)疏松癥的患者在這些人群中約占90％，而髖骨骨折的病人在1年內(nèi)將有12％～40％死于各種合并癥。在存活者中也有50％的人行動(dòng)不便。這不但給病人造成了嚴(yán)重的身心摧殘，同時(shí)也給家庭和社會(huì)增加了巨大的人力及財(cái)力負(fù)擔(dān)。因此，防治骨質(zhì)疏松是抗衰老，延長壽命，保證人民的生活質(zhì)量的一個(gè)十分迫切的研究課題。
目前國內(nèi)外防治骨質(zhì)疏松癥藥物非常有限，常用的骨礦化促進(jìn)劑，如鈣劑、維生素D療效有限；骨吸收抑制劑如雌激素、降鈣素、二磷酸鹽、異丙氧黃酮等雖有一定的作用，但不良反應(yīng)也多，影響臨床應(yīng)用，骨形成促進(jìn)劑如氟化物的療效一直受爭議，美國至今還沒有上市[2-5]。在臨床治療方面，從雌激素替代療法，至二磷酸鹽類，降鈣素等藥物的防治已走過了幾個(gè)重要的發(fā)展階段，目前正轉(zhuǎn)入對(duì)骨形態(tài)蛋白及白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子的治療研究，但是，至目前為止，這些用于防治骨質(zhì)疏松的藥物，均有不少副作用，有些療效一般，有些價(jià)格昂貴，目前尚沒有一種公認(rèn)的理想藥物，因此，尋找高效低毒防治骨質(zhì)疏松的藥物仍然是藥理學(xué)工作者迫切的任務(wù)。
中成藥補(bǔ)中益氣丸收載于《中華人民共和國藥典》(2005年版)409頁，主要由由炙黃芪、黨參、白術(shù)、當(dāng)歸、升麻、柴胡、陳皮、炙甘草八味中藥組成。主治脾胃虛弱，氣虛不足所致內(nèi)傷發(fā)熱，中氣下陷之臟器下墜，脾失統(tǒng)血之崩漏，運(yùn)化失常之泄瀉、帶下。方中黃芪補(bǔ)中益氣，升陽舉陷，通達(dá)內(nèi)外為君藥。人參、甘草、白術(shù)健脾益氣為臣藥。佐以陳皮理氣和中，當(dāng)歸養(yǎng)血和血。使以升麻引陽明清氣上行，柴胡引少陽清氣上行，使脾胃下陷之清陽可舉。全方配伍，可達(dá)升陽益氣，補(bǔ)中固衛(wèi)，甘溫除熱之功。本項(xiàng)目組提出的用“中藥復(fù)方”防治“骨質(zhì)疏松癥”研究的理論和思路，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和篩選，我們發(fā)現(xiàn)該復(fù)方還具有促進(jìn)骨形成，可用于防治骨質(zhì)疏松。

發(fā)明內(nèi)容
解決這一任務(wù)的途徑是這樣實(shí)現(xiàn)的，根據(jù)《中華人民共和國藥典》(2005年版)公布的處方取黃芪、防風(fēng)、白術(shù)三藥，分別按下述工藝制備成可供臨床應(yīng)用的制劑，供臨床和實(shí)驗(yàn)應(yīng)用(1)取炙黃芪200g、黨參60g、白術(shù)(炒)60g、當(dāng)歸60g、升麻60g、柴胡60g、陳皮60g、炙甘草100g，加水煎煮二次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至1200ml，加入乙醇使含醇量達(dá)60％，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至每100ml含生藥426g，密封消毒，制備成玉屏風(fēng)口服液，4℃冰箱保存供研究應(yīng)用。
(2)取炙黃芪200g、黨參60g、白術(shù)(炒)60g、當(dāng)歸60g、升麻60g、柴胡60g、陳皮60g、炙甘草100g，用80％的乙醇在室溫下浸漬提取3次，合并醇提液，藥渣加白術(shù)300g加水煎煮二次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至1200ml，合并醇提液，加入乙醇使含醇量達(dá)60％，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至每100ml含生藥426g，密封消毒，4℃冰箱保存供研究應(yīng)用。
本項(xiàng)目復(fù)方補(bǔ)中益氣丸制劑還可取炙黃芪200g、黨參60g、白術(shù)(炒)60g、當(dāng)歸60g、升麻60g、柴胡60g、陳皮60g、炙甘草100g，分別按上述工藝制備成可制成片劑，膠囊劑，顆粒劑，沖劑，口服液，外用制劑，注射劑和任何可供臨床應(yīng)用的的藥物制劑。供臨床和實(shí)驗(yàn)應(yīng)用。
以上復(fù)方制劑，用本研究室建立成骨細(xì)胞體外培養(yǎng)法，小白鼠骨質(zhì)疏松模型及大白鼠骨質(zhì)疏松模型分別進(jìn)行研究，證明了補(bǔ)中益氣丸有促進(jìn)骨形成的作用，對(duì)小白鼠骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型及大白鼠骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型也有較好的預(yù)防與治療作用。
具體實(shí)施例方式為觀察補(bǔ)中益氣丸水提液的抗骨質(zhì)疏松作用，我們選擇環(huán)磷酰胺做為工具藥，建立大鼠骨質(zhì)疏松模型，本實(shí)驗(yàn)同時(shí)觀察補(bǔ)中益氣湯能否對(duì)抗環(huán)磷酰胺致骨質(zhì)疏松的作用，并與葡萄糖酸鈣進(jìn)行比較?，F(xiàn)報(bào)告如下1材料與方法1.1藥品與試劑1.1.1環(huán)磷酰胺注射劑江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)為蘇衛(wèi)準(zhǔn)字(1996第112007號(hào))；取環(huán)磷酰胺0.2g溶于200ml水中，按每10g小鼠0.2ml灌胃給藥。
1.1.2補(bǔ)中益氣湯的制備稱取炙黃芪200g，黨參60g，炙甘草100g，白術(shù)60g，當(dāng)歸60g，升麻60g，柴胡60g，陳皮60g，切碎，加水煎煮二次，濾過，濾液濃縮至1700ml，冰箱保存?zhèn)溆谩?br> 1.1.3葡萄糖酸鈣片廣西南寧制藥企業(yè)集團(tuán)公司，批號(hào)為9908001，取葡萄糖酸鈣片10片溶于111ml水中，按每10g小鼠0.2ml灌胃給藥。
1.2儀器WD一10A電子萬能試驗(yàn)機(jī)(廣州試驗(yàn)機(jī)廠)；GZB測力傳感器(長沙紅旗儀器廠)；GB-50力傳感器(成都科儀廠)；SP-4B位移數(shù)顯儀(成都81信箱研究所)；IZ3-204XY函數(shù)記錄儀(上海大華儀器廠)；YJR-5A靜態(tài)應(yīng)變儀(奉化大橋精密儀器廠)；1.3實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組昆明種小鼠40只，體重(20±2)g，雌雄各半，由廣東醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號(hào)(2005A024)，按體重對(duì)等原則隨機(jī)分為4組，即A組(正常對(duì)照組)、B組(環(huán)磷酰胺模型組)、C組(環(huán)磷酰胺合用補(bǔ)中益氣湯防治組)、D組(環(huán)磷酰胺合用葡萄糖酸鈣防治組)。每組10只。正常對(duì)照A組灌胃給予生理鹽水10ml/(kg·d)，環(huán)磷酰胺模型B組灌胃給予環(huán)磷酰胺20mg/(kg·d)；補(bǔ)中益氣湯防治C組灌胃給予環(huán)磷酰胺20mg/(kg·d)的同時(shí)灌胃給予補(bǔ)中益氣湯20ml/(kg·d)；葡萄糖酸鈣防治D組灌胃給予環(huán)磷酰胺20mg/(kg·d)的同時(shí)灌胃給予葡萄糖酸鈣0.5mg/(kg·d)。四組動(dòng)物均自由飲水和進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)飼料。于實(shí)驗(yàn)第30d稱重后，處死動(dòng)物，取肝臟，脾臟，胸腺稱重，根據(jù)動(dòng)物體重計(jì)算器官指數(shù)，同時(shí)，取右側(cè)股骨供骨生物力學(xué)測定用。
1.4標(biāo)本處理及測定方法骨生物力學(xué)參數(shù)的測定[6]取右側(cè)股骨，剔除所附著的肌肉組織，用生理鹽水紗布和錫紙包裹保濕于-20℃保存，測定時(shí)取出放入生理鹽水中，室溫(20℃)下浸泡復(fù)濕3～4小時(shí)，將解凍的股骨置于流變儀上進(jìn)行股骨三點(diǎn)彎曲實(shí)驗(yàn)，加載速度為5mm/min，跨距為8mm。記錄載荷-變形曲線，從曲線上計(jì)算最大載荷，最大橈度，彈性載荷，剛性系數(shù)及能量吸收。
1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理實(shí)驗(yàn)結(jié)果用x±s表示，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。
2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果2.1實(shí)驗(yàn)前后動(dòng)物體重的變化實(shí)驗(yàn)前后動(dòng)物體重的變化見表1表1實(shí)驗(yàn)前后動(dòng)物體重的變化

注和A組比較*P＜0.05，**P＜0.01；和B組比較☆P＜0.05，☆☆P＜0.01由表1可見，各組體重均呈上升趨勢，各組體重?zé)o顯著性差異。
2.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物免疫器官及骨重的變化實(shí)驗(yàn)動(dòng)物免疫器官及骨重的變化見表2表2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物免疫器官及骨重的變化(mg/10g體重)

注和A組比較*P＜0.05，**P＜0.01；和B組比較☆P＜0.05，☆☆P＜0.012.3補(bǔ)中益氣湯對(duì)環(huán)磷酰胺致小鼠骨質(zhì)疏松骨生物力學(xué)的影響補(bǔ)中益氣湯對(duì)環(huán)磷酰胺致小鼠骨質(zhì)疏松骨生物力學(xué)的影響結(jié)果見表3表3補(bǔ)中益氣湯對(duì)環(huán)磷酰胺致小鼠骨質(zhì)疏松骨生物力學(xué)的影響

注和A組比較*P＜0.05，**P＜0.01；和B組比較☆P＜0.05，☆☆P＜0.01從表3可見，模型組(B組)與空白組(A組)比較，多項(xiàng)生物力學(xué)指標(biāo)最大載荷、彈性載荷、剛度系數(shù)均呈顯著性減少(P＜0.05)；補(bǔ)中益氣湯組(C組)與模型組比較生物力學(xué)指標(biāo)均表現(xiàn)出不同程度的提高，其中最大載荷和剛性系數(shù)呈顯著性提高；葡萄糖酸鈣組(D組)與模型組比較生物力學(xué)指標(biāo)均表現(xiàn)出不同程度的提高，其中最大載荷和剛性系數(shù)呈極顯著性提高。兩給藥組和空白組比較補(bǔ)中益氣組和葡萄糖酸鈣組主要力學(xué)指標(biāo)基本能達(dá)到空白組水平，且程度略有提高；與葡萄糖酸鈣陽性對(duì)照組比較，補(bǔ)中益氣組表現(xiàn)為各生物力學(xué)指標(biāo)與葡萄糖酸鈣組相似，程度略有降低，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示無顯著性差異。
3.討論3.1環(huán)磷酰胺可使小鼠股骨的最大載荷、彈性載荷、剛性系數(shù)明顯下降本實(shí)驗(yàn)我們觀察到，小鼠用環(huán)磷酰胺20mg/(kg·d)灌胃給藥30天，體重?zé)o顯著性差異，胸腺萎縮，骨生物力學(xué)檢測可見股骨的最大載荷、彈性載荷、剛性系數(shù)等明顯下降，說明了環(huán)磷酰胺在本實(shí)驗(yàn)用量下對(duì)骨結(jié)構(gòu)性質(zhì)和骨材料性質(zhì)均有明顯的不良影響，提示了環(huán)磷酰胺致骨質(zhì)疏松不但有明顯的骨形態(tài)學(xué)的改變，也有明顯的骨生物力學(xué)的變化。骨質(zhì)量包括骨的結(jié)構(gòu)、骨量和骨的強(qiáng)度3個(gè)方面。力學(xué)功能是骨骼的主要功能，骨質(zhì)量顯著地影響骨組織的力學(xué)性能。骨生物力學(xué)特性的檢測是評(píng)價(jià)骨質(zhì)量不可缺少的指標(biāo)。它將經(jīng)典力學(xué)與骨科學(xué)相結(jié)合，對(duì)骨的力學(xué)問題進(jìn)行分析，直接反映骨的結(jié)構(gòu)與骨宏觀力學(xué)效應(yīng)(強(qiáng)度、硬度、韌性等)之間的關(guān)系。小鼠骨生物力學(xué)測試以彎曲試驗(yàn)最適用，常用的是3點(diǎn)彎曲試驗(yàn)，測定骨組織在外力作用下的力學(xué)特征和骨在受力后的生物學(xué)效應(yīng)。三點(diǎn)彎曲實(shí)驗(yàn)中骨的結(jié)構(gòu)力學(xué)指標(biāo)有最大載荷、彈性載荷、能量吸收，反映骨的結(jié)構(gòu)力學(xué)特征的變化，主要反映其抵抗破壞的能力大??；而骨的材料力學(xué)指標(biāo)有剛性系數(shù)、彈性模量，則是反映骨的內(nèi)在質(zhì)量，即其抵抗變形的能力的大小。本實(shí)驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺會(huì)使骨生物學(xué)的各項(xiàng)指標(biāo)，如最大載荷、彈性載荷、剛性系數(shù)等下降，提示我們環(huán)磷酰胺對(duì)骨結(jié)構(gòu)性質(zhì)和骨材料性質(zhì)均有影響。本實(shí)驗(yàn)室在前期的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺會(huì)使小鼠骨鈣及骨羥脯氨酸含量下降[2]，骨羥脯氨酸是骨膠原的重要組成成分，主要由成骨細(xì)胞合成與分泌，是骨合成的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。因此環(huán)磷酰胺使骨結(jié)構(gòu)性質(zhì)和材料性質(zhì)下降，可能是其對(duì)成骨細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，使其合成和分泌膠原減少，進(jìn)而引起骨鈣沉積減少，并最終導(dǎo)致骨的質(zhì)量下降。
3.2葡萄糖酸鈣對(duì)環(huán)磷酰胺致小鼠骨質(zhì)疏松骨生物力學(xué)的影響本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，葡萄糖酸鈣能提高骨生物學(xué)的各項(xiàng)指標(biāo)，能夠提高骨質(zhì)量。骨的形成是鈣磷形成羥磷灰石等骨礦物質(zhì)沉積在骨中的過程，鈣是骨礦物質(zhì)的主要成份，是骨形成過程中不可缺少的重要元素。應(yīng)用葡萄糖酸鈣可以對(duì)抗環(huán)磷酰胺引起的骨質(zhì)量下降，可能與其能夠提供鈣離子，從而增加骨中礦物質(zhì)的含量有關(guān)。
3.3補(bǔ)中益氣湯對(duì)環(huán)磷酰胺致小鼠骨質(zhì)疏松骨生物力學(xué)的影響本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，補(bǔ)中益氣湯能夠改善環(huán)磷酰胺引起的骨質(zhì)量下降，其中，反映骨結(jié)構(gòu)力學(xué)指標(biāo)的最大載荷、彈性載荷，反映骨材料力學(xué)指標(biāo)剛性系數(shù)都有顯著性提高，提示我們補(bǔ)中益氣湯能從整體上改善環(huán)磷酰胺引起的骨質(zhì)量下降。補(bǔ)中益氣湯的君藥黃芪能夠抑制去卵巢大鼠的骨吸收，體外試驗(yàn)表明它能夠提高成骨細(xì)胞的增殖，黃芪是“補(bǔ)藥之長”，補(bǔ)氣固表、利尿化毒、斂瘡生肌?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明黃芪能“促進(jìn)蛋白質(zhì)合成”，從而促使膠原蛋白合成增加，促進(jìn)成骨細(xì)胞分泌類骨質(zhì)；黃芪“護(hù)肝”，可促進(jìn)肝臟膽固醇的合成，為類固醇激素的合成提供原料，間接促進(jìn)性激素的生成；黃芪補(bǔ)脾健脾，為“補(bǔ)骨”提供物質(zhì)源泉，故黃芪能從整體上改善去卵巢大鼠的骨代謝。補(bǔ)中益氣湯能從整體改善環(huán)磷酰胺引起的骨質(zhì)量，可能與黃芪對(duì)骨的這些作用有關(guān)。
4.結(jié)論環(huán)磷酰胺能使小鼠環(huán)磷酰胺使骨結(jié)構(gòu)性質(zhì)和材料性質(zhì)下降；葡萄糖酸鈣能夠提高環(huán)磷酰胺致小鼠骨質(zhì)疏松的骨生物力學(xué)指標(biāo)，對(duì)環(huán)磷酰胺致小鼠骨質(zhì)疏松具有防治作用；補(bǔ)中益氣湯對(duì)環(huán)磷酰胺致小鼠骨質(zhì)疏松也有一定的改善。
權(quán)利要求
1.由黃芪、黨參、白術(shù)、當(dāng)歸、升麻、柴胡、陳皮、炙甘草八味中藥組成的中成藥補(bǔ)中益氣制劑在防治骨質(zhì)疏松癥的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的由黃芪、黨參、白術(shù)、當(dāng)歸、升麻、柴胡、陳皮、炙甘草八味中藥組成的中成藥補(bǔ)中益氣制劑，可制成片劑，膠囊劑，顆粒劑，沖劑，口服液，外用制劑，注射劑和任何可供臨床應(yīng)用的的藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了由炙黃芪、黨參、白術(shù)、當(dāng)歸、升麻、柴胡、陳皮、炙甘草八味中藥組成的中成藥補(bǔ)中益氣制劑防治骨質(zhì)疏松癥的新用途，該復(fù)方制劑對(duì)絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松和老年性骨質(zhì)疏松具有較好的預(yù)防及治療作用，對(duì)腎上腺糖皮質(zhì)激素，環(huán)磷酰胺等藥物造成的骨質(zhì)疏松也有具有較好的預(yù)防及治療作用。以上復(fù)方制劑，可制成臨床可接受的丸劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、注射劑、皮膚外用制劑中的任何一種。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1973868SQ20061014915
公開日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2006年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月18日
發(fā)明者吳鐵, 崔燎, 林堅(jiān)濤, 于瓊 申請(qǐng)人:廣東醫(yī)學(xué)院