專利名稱：降低脂質(zhì)特征的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(serm)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明特別涉及1)改善脂質(zhì)特征；2)降低循環(huán)脂質(zhì)水平的方 法；3)增加高密度脂蛋白(HDL)水平的方法；4)改變個體低密度脂 蛋白和高密度脂蛋白水平的比例的方法；5)治療動脈粥樣硬化及其 相關(guān)疾病的方法；和6)治療經(jīng)歷雄激素剝奪治療的男性前列腺癌個 體缺血的方法,，其通過給予所述個體本文所述的式(I-XI)的SERM化 合物來實(shí)現(xiàn)。
背景技術(shù)：
膽固醇、甘油三酯和其他脂質(zhì)在體液內(nèi)通過脂蛋白進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，這 些脂蛋白根據(jù)其密度可以分為，例如極低密度脂蛋白(VLDL)、中密 度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。
已知血液中高水平的LDL-膽固醇與動脈粥樣硬化有關(guān)，動脈粥 樣硬化是一種遞進(jìn)性的疾病，部分特征在于脂質(zhì)在動脈血管尤其是冠 狀動脈內(nèi)壁上沉積。還已知的是高血液水平的LDL-膽固醇與冠心病 也有關(guān)系。另外，HDL膽固醇的血液水平和冠心病之間顯示出負(fù)性 相關(guān)性。
血液中的總膽固醇水平為HDL-膽固醇、LDL-膽固醇、VLDL-膽固醇和乳糜(微)粒(chylomicron)-膽固醇的總和，其不一定能預(yù)測冠 心病和動脈粥樣硬化的危險。
然而，動脈粥樣硬化和LDL膽固醇水平之間的相關(guān)性更強(qiáng)于動 脈粥樣硬化和總血清膽固醇水平之間類似的相關(guān)性。
動脈粥樣硬化的癥狀為脂肪狀物質(zhì)的沉積，首先是膽固醇，隨后 是動脈內(nèi)壁上纖維硬化，導(dǎo)致動脈壁內(nèi)表面出現(xiàn)斑塊沉積，并在其中產(chǎn)生退化性變化。普遍存在的動脈脂肪斑塊是動脈粥樣硬化的最早期 損害，它是一種非常扁平的、富含脂質(zhì)的粥樣斑，由巨噬細(xì)胞和平滑 肌纖維組成。各種形式的較高級動脈粥樣硬化的纖維斑塊增加了內(nèi)膜 平滑肌細(xì)胞，所述細(xì)胞被結(jié)締組織基質(zhì)和不同數(shù)量的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外 脂質(zhì)所包圍。
一旦疾病發(fā)展成明顯的持久性癥狀并且功能受損時，接下來的治 療步驟通常是動脈旁路移植術(shù)以修復(fù)或替換受損傷的動脈。在美國， 冠狀動脈旁路已成為更常規(guī)的心血管外科手術(shù)主要操作之一，顯然外 科手術(shù)不是解決病理學(xué)問題的好方法，因?yàn)楹芏嗷颊卟辉敢饨邮馨殡S 其帶來的發(fā)病率和死亡率的顯著性危險。用于為疾病損傷性動脈進(jìn)行 旁路手術(shù)的患者自身的靜脈或動脈通常在手術(shù)后以比原始、受損傷的 動脈更快的速度經(jīng)歷動脈粥樣硬化帶來的變化。
另外，血管阻塞和心血管疾病包括心肌梗塞、冠心病、高血壓和 低血壓，腦血管疾病包括中風(fēng)、由中風(fēng)引發(fā)的腦血栓和失憶，外周血 管性疾病和腸道內(nèi)阻塞是由動脈粥樣硬化引起的動脈和小動脈堵塞 造成的。動脈粥樣硬化斑塊的形成在該產(chǎn)物內(nèi)是多因素的。高膽固醇
血癥，特別是升高水平的低密度脂蛋白膽固醇(LDL)對于動脈粥樣硬
化、動脈硬化及相關(guān)疾病而言是非常危險的因素。因此，目前非常需
要一種方法用于治療高循環(huán)脂質(zhì)水平，特別是LDL對于HDL水平的 高比例。
前列腺癌癥是美國男性中最常發(fā)作的一種癌癥，每年都會診斷出 幾十萬新的病例。不幸的是，超過60%的新診斷前列腺癌癥患者都 被發(fā)現(xiàn)是病理學(xué)晚期，不能進(jìn)行治療并且前景堪憂。解決這一問題的 一個方法是通過篩選程序在早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌癥，從而減少前列腺癌 晚期患者數(shù)目。然而，另一個方法是發(fā)展藥物以預(yù)防前列腺癌癥。在 超過50歲的男性中，有三分之一的人存在潛伏性前列腺癌形式，其 有可能活化為威脅生命的臨床前列腺癌癥。有證據(jù)顯示，每隔十歲潛
伏性前列腺腫瘤的這種比率有大幅增長，從50多歲(5.3-14%)到90 多歲(40-80%)。不同文化、人種和種族中具有潛伏性前列腺癌癥的人 的數(shù)量都是相同的，但是臨床惡行癌癥的比率有顯著差別。這表明環(huán) 境因素在活化潛伏性前列腺癌癥中發(fā)揮了一定作用。
在Toivola等人申請的美國專利4,696,949和5，491，173中，三苯 基烯烴化合物的代表性例子是托瑞米芬，該專利說明書在本文引用作 為參考。Jalonen等人申請的美國專利5,571,534和DeGregorio等人申 請的美國專利5,605,700中披露了包含托瑞米芬用于哺乳動物患者的 腸胃外和局部用制劑，這些專利說明書在本文引用作為參考。
Harris等人申請的美國專利4,990,538公開了含有托瑞米芬的制 劑，用于消除癌癥細(xì)胞對于細(xì)胞毒類藥物的多藥耐藥。該專利說明書 在本文引用作為參考。
此外需要治療前列腺癌癥的最佳療法，雖然治療前列腺癌癥的方 法中，最常規(guī)使用的是雄激素剝奪治療，但也具有顯著的負(fù)作用，包 括升高總膽固醇水平、提高甘油三酯(tryglyceride)、引起潮紅、男子 乳腺發(fā)育、骨質(zhì)疏松、肌肉塊減少、抑郁及其他情緒變化、性欲缺乏 和勃起機(jī)能障礙[Stege R (2000),6^p/ 10,38-42]。造成的結(jié)果
是，雄激素阻斷的并發(fā)癥顯著地增長了發(fā)病率，在某些情況下造成男 性前列腺癌癥患者的死亡率上升。
目前有更多的患者接受長期的雄激素剝奪治療，對于接受雄激素 療法的男性前列腺癌癥患者而言，高脂質(zhì)水平已成為重要的臨床副作 用。在基礎(chǔ)科學(xué)和臨床治療兩方面都迫切需要新的創(chuàng)新性方法，以降 低男性前列腺癌癥患者由于雄激素缺失誘導(dǎo)的脂質(zhì)水平變化或惡化 的發(fā)病率。

發(fā)明內(nèi)容
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供在經(jīng)歷雄激素剝奪治療(ADT)的男
性前列腺癌個體中降低循環(huán)脂質(zhì)水平的方法，所述方法包括對該個體
使用包含選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)化合物或其藥學(xué)可接受的 鹽、水合物、N-氧化物或其任意組合的組合物。
在另一個實(shí)施例中，SERM化合物為式I結(jié)構(gòu)所表示的化合物或 其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、N-氧化物或其任意組合。
CH2C1 (I)
其中&和112可以相同或不同，是H或OH， R3是OCH2CH2OH、 OCH2CH2NR4R5，其中R4和Rs可以相同或不同，是H、 1-約4個碳 原子的烷基或與氮形成的5-8元環(huán)；及其藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、 鹽、酯或N-氧化物及其混合物。
在一個實(shí)施例中，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)化合物是托 瑞米芬或其代謝物，例如ospemifene。
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種用于降低患者循環(huán)脂質(zhì)水平 的方法，其中所述方法包括對患者使用包含式I的選擇性雌激素受體 調(diào)節(jié)劑(SERM)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、N-氧化物或上 述任意組合，因此降低個體的循環(huán)脂質(zhì)水平。
(I)
其中R,和R2可以相同或不同，是H或OH， R3是OCH2CH2OH、 OCH2CH2NR4R5，其中R4和Rs可以相同或不同，是H、 1-約4個碳 原子的垸基或與N—起形成5-8元環(huán)；及其藥學(xué)可接受的載體、稀釋 劑、鹽、酯或N-氧化物及其混合物。
在一個實(shí)施例中，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)化合物是托 瑞米芬或其代謝物，例如ospemifene。
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了治療個體的動脈粥樣硬化及其相 關(guān)疾病包括心血管病癥、腦血管疾病、外周血管病癥和腸血管病癥的 方法，包括給予所述個體包含式I的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM) 化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、N-氧化物或其組合的組合物。
在一個實(shí)施例中，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)化合物是托 瑞米芬或其代謝物，例如ospemifene 。
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了治療個體組織缺血的方法，包括 給予所述個體包含式I的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)化合物或 其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、N-氧化物或其組合的組合物。
在一個實(shí)施例中，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)化合物是托 瑞米芬或其代謝物，例如ospemifene。
附圖簡述
特別指出的是本發(fā)明的主題，并在該申請的結(jié)尾部分要求進(jìn)行保 護(hù)。然而，本發(fā)明還涉及結(jié)構(gòu)及操作方法，以及方案、特征及其有益 效果，在閱讀幅圖時，參考下述詳細(xì)說明能夠?qū)Πl(fā)明具有最好的理解
附

圖1使用托瑞米芬進(jìn)行治療時，對于接受ADT的前列腺癌患 者的循環(huán)脂質(zhì)水平的作用。
具體實(shí)施例方式
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于改善男性患者脂質(zhì)水平的方
法。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供1)減少循環(huán)脂質(zhì)水平的方法;2)增 加高密度脂蛋白(HDL)膽固醇水平的方法；3)降低總循環(huán)膽固醇和高 密度脂蛋白(HDL)水平的比率的方法;4)治療動脈粥樣硬化及其相關(guān) 疾病的方法；5)治療缺血的方法；6)用于提高經(jīng)歷ADT的前列腺 癌癥男性患者的脂質(zhì)水平的方法，包括對所述患者使用式(I-XI)的 SE腹和/或其N-氧化物、酉旨、異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、水合物或 上述物質(zhì)的任意組合。
在一個實(shí)施例中，術(shù)語"選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑"或"SERM" 指的是能夠影響雌激素受體活性的化合物。在一個實(shí)施例中SERM顯 示出對于雌激素的激動活性，或者，在另一個實(shí)施例中顯示出拮抗活 性，或者在另一個實(shí)施例中顯示出部分激動活性，或者在另一個實(shí)施 例中顯示出部分拮抗雌激素受體活性。在另一個實(shí)施例中，SERM以 組織依賴性的方式發(fā)揮出其對于雌激素受體(例如ERa或ERP )的作 用。
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了本文所述的SERM在降低低密 度脂蛋白(LDL)膽固醇的循環(huán)水平方面的用途。在一個實(shí)施例中，本 發(fā)明提供了本文所述的SERM在降低甘油三酯的循環(huán)水平方面的用 途。在另一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了本文所述的SERM在提高高 密度脂蛋白(HDL)膽固醇的循環(huán)水平方面的用途。在另一個實(shí)施例 中，本發(fā)明提供了本文所述的SERM在降低總循環(huán)膽固醇與HDL水 品的比率方面的用途。
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了改善接受了或正在接受雄激素剝 奪治療(ADT)的前列腺癌癥患者脂質(zhì)水平的方法。其中所述方法包括 對所述患者使用包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)化合物或其藥 學(xué)可接受的鹽、水合物、N-氧化物或其組合的組合物，從而改善接受 了雄激素剝奪治療(ADT)的前列腺癌癥患者的循環(huán)脂質(zhì)水平。
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了減少患者循環(huán)脂質(zhì)水平的方法， 其中所述患者患有前列腺癌癥并且接受了或者正在接受雄激素剝奪
治療(ADT)，該方法包括對患者使用包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 (SERM)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、N-氧化物或其組合的 組合物。
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了在經(jīng)歷或正經(jīng)歷雄激素剝奪治療 (ADT)的男性個體中提高循環(huán)高密度脂蛋白(HDL)膽固醇水平的方 法，該方法包括對患者使用包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、N-氧化物或其組合的組合物。
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了減少患者總循環(huán)膽固醇和高密度 脂蛋白(HDL)水平的比率的方法，具體為對患者使用SERM。
在另一個實(shí)施例中，本發(fā)明所述方法中使用的SERM化合物如 式I所述結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 12</formula>其中R，和R2，可以相同或不同，是H或OH， R3是OCH2CH2OH、 OCH2CH2NR4R5，其中R4和R5可以相同或不同，是H、 1-約4個碳 原子的烷基或與N—起形成5-8元環(huán)；及其藥學(xué)可接受的載體、稀釋 劑、鹽、酯或N-氧化物及其混合物。
在一個實(shí)施例中，術(shù)語"烷基"指的是飽和脂肪族烴，包括直鏈、 支鏈和環(huán)垸基基團(tuán)。在一個實(shí)施例中，烷基有l(wèi)-12個碳原子。在另 一個實(shí)施例中，烷基有l(wèi)-7個碳原子。在另一個實(shí)施例中，垸基有1-6
clc
個碳原子。在另一個實(shí)施例中，烷基有l(wèi)-4個碳原子。在另一個實(shí)施
例中，環(huán)烷基有3-8個碳原子。在另一個實(shí)施例中，環(huán)垸基有3-12 個碳原子。在另一個實(shí)施例中，支鏈烷基是被有1-5個碳原子的垸基 鏈取代的垸基。在另一個實(shí)施例中，支鏈垸基是被有1-5個碳原子的 鹵代烷基鏈取代的垸基。垸基基團(tuán)可以未取代或被下述基團(tuán)取代鹵 素、鹵代烷基、羥基、烷氧基羰基、酰氨基、垸基酰氨基、二烷基酰 氨基、氯基、C02H、硝基、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、羧基、 硫和/或硫代烷基。
在另一個實(shí)施例中，用于本發(fā)明方法的SERM化合物包括AUV-二(4-羥基苯基)-3，4-二甲基苯甲酰胺；在另一個實(shí)施例中，用于本發(fā) 明方法的SERM化合物包括N,N-二(4-羥基苯基)-4-二甲基丙基苯甲 酰胺；在另一個實(shí)施例中，用于本發(fā)明方法的SERM化合物包括3-氟_4-羥基-N-(4-羥基苯基)-N-苯基苯甲酰胺。 在另一個實(shí)施例中，用 于本發(fā)明方法的SERM化合物包括N,N-二(4-羥基苯基)-4-苯基苯甲 酰胺。在另一個實(shí)施例中，用于本發(fā)明方法的SERM化合物包括托 瑞米芬。
在另一個實(shí)施例中，用于本發(fā)明方法的SERM化合物包括本領(lǐng) 域已知的任何SERM，包括本文所述的SERM或者其組合，例如他 莫昔芬、ospemifene、 4-羥基他莫昔芬、艾多昔芬、4-羥基托瑞米芬 ospemifene、屈洛昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、bazedoxifene、 PPT(I、 3、 5-三(4-羥基苯基)-4-丙基-lH-吡唑)、DPN[2、 3-二(4-羥基苯基)丙烷 腈]、拉索昔芬、pipendoxifene、 EM-800、 EM-652、萘福昔定、秦哚 昔芬、替米利芬、磷酸米潑昔芬、RU58、 688、 EM139、 IC腺、384、 ICI182、 780、氯米芬、MER-25、己烯雌酚、擬雌內(nèi)酯、金雀異黃素、 GW5638、 LY353581、珠氯米芬、恩氯米芬、去氫氯地孕酮、替勃龍、 DPPE、 (JV、 iV-二乙基-2-(4-(苯基甲基)-苯氧基》乙胺)、TSE-424、 WAY-070、 WAY—292、 WAY-818、 prinaberel、 ERB-041、 WAY-397、
WAY-244、 ERB-196、 WAY-169122、 MF-lOl、 ERb-002、 ERB-037、 ERB-017、 BE-1060、 BE-380、 BE-381、 WAY-358、 [18F]FEDNP、 LSN誦500307、 AA-102、 CT-lOl、 CT畫102、 VG-101等等。
在一個實(shí)施例中，用于本發(fā)明方法的SERM化合物包括SERM 和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、水合 物、W-氧化物、前藥、酉旨、多晶型物、混雜物或結(jié)晶或上述物質(zhì)的組 合。在另一個實(shí)施例中，本發(fā)明方法包括組合物的使用，所述組合物 包含本文所述的SERM化合物；或者，在另一個實(shí)施例中，組合物 包括本發(fā)明SERM化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥 學(xué)可接受的鹽、藥物前體、水合物、N-氧化物、前藥、多晶型物、酯、 混雜物或結(jié)晶。
在一個實(shí)施例中，術(shù)語"異構(gòu)體"包括但不限于光學(xué)異構(gòu)體及類 似物、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體及類似物、構(gòu)象異構(gòu)體及類似物，等等。
在一個實(shí)施例中，術(shù)語"異構(gòu)體"包括SERM化合物的光學(xué)異 構(gòu)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，本發(fā)明SERM包括至少一個 手性中心。相應(yīng)地，本發(fā)明所述方法使用的SERM可以是或不是旋 光或消旋形式。某些化合物也可以是多晶型的?？梢岳斫獾氖?，本發(fā) 明包括任意消旋、旋光性、多晶型或者立體異構(gòu)形式或其混合物，并 且這些物質(zhì)的所有應(yīng)用都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明所述方法使用的SERM是純(R)-異構(gòu)體。 在另 一個實(shí)施例中，SERM是純(S)-異構(gòu)體。在另 一個實(shí)施例中，SERM 是(R)和(S)異構(gòu)體的混合物。在另一個實(shí)施例中，SERM是消旋混合 物，包括相等量的(R)和(S)異構(gòu)體。根據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)知識可以知道 如何制備具有旋光活性的形式(例如，通過溶解消旋形式重結(jié)晶技術(shù)， 通過有旋光性的原料進(jìn)行合成，通過手性合成，或者利用手性靜止?fàn)?態(tài)進(jìn)行色譜分離)，上述方法都被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。在某些實(shí) 施例中，如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，這些消旋形式的物質(zhì)可以通過本文所述和舉例的方法進(jìn)行合成，或者對其進(jìn)行適當(dāng)修飾。
在一個實(shí)施例中，SERM是純(E)-異構(gòu)體。在另一個實(shí)施例中， SERM是純(Z)-異構(gòu)體。在另一個實(shí)施例中，SERM是(^)和匸ZJ異構(gòu)體 的混合物。
本發(fā)明包括如本文所述的SERM的"藥學(xué)可接受的鹽"，在一 個實(shí)施例中，它可以由氨基-取代的SERM和有機(jī)及無機(jī)酸反應(yīng)制得， 所述酸類例如是擰檬酸和鹽酸。在一個實(shí)施例中，包括哌啶環(huán)的 SERM化合物的藥學(xué)可接受的鹽是鹽酸鹽。在另一個實(shí)施例中，包括 吡咯垸環(huán)的SERM化合物的藥學(xué)可接受鹽是鹽酸鹽。在另一個實(shí)施 例中，包括嗎啉環(huán)的SERM化合物的藥學(xué)可接受鹽是鹽酸鹽。在另 一個實(shí)施例中，包括哌嗪環(huán)的SERM化合物的藥學(xué)可接受鹽是鹽酸 鹽。
在其他實(shí)施例中，藥學(xué)可接受的鹽可以通過酚類化合物和無機(jī)堿 例如氫氧化鈉反應(yīng)制得。在另一個實(shí)施例中，酚類化合物的酯可以由 脂肪或芳香羧酸制得，例如是醋酸酯和苯甲酸酯。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了在本發(fā)明所述方法中可以使用 SERM化合物的衍生物。在一個實(shí)施例中，術(shù)語"衍生物"指的是本 領(lǐng)域已知的醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等等。在另 一個實(shí)施例中，本發(fā)明還包括SERM化合物的水合物。在一個實(shí)施 例中，術(shù)語"水合物"指的是本領(lǐng)域已知的半水化物、單水合物、二 水合物、三水合物等等。
在其他實(shí)施例中，本發(fā)明提供了 SERM化合物代謝物的應(yīng)用。 在一個實(shí)施例中，術(shù)語"代謝物"指的是通過新陳代謝或者代謝過程 從其他物質(zhì)產(chǎn)生的任意物質(zhì)。
在其他實(shí)施例中，本發(fā)明提供了 SERM化合物的藥學(xué)產(chǎn)品的用 途。在其他實(shí)施例中，如本文所述，術(shù)語"藥學(xué)產(chǎn)品"指的是適于藥 學(xué)應(yīng)用的組合物(藥物組合物)。
組合物
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了包含SERM的組合物的應(yīng)用， 所述組合物還可以選擇性地包括附加性治療劑。在某些實(shí)施例中，這
些組合物包括化合物I，或本文所述的任意SERM，為本文所述的任 意形式或?qū)嵤┓绞?。在某些?shí)施例中，任何組合物可包括化合物I， 為本文所述的任意形式或?qū)嵤┓椒?。在某些?shí)施例中，本發(fā)明組合物 主要由化合物I或本文所述的任意SERM組成，為本文所述的任意形 式或?qū)嵤┓绞?。在某些?shí)施例中，術(shù)語"包括"指的是包含所指出的 活性物質(zhì)例如化合物I或本文所述的任何SERM，還包括其他活性成 分，以及藥學(xué)工業(yè)已知的藥學(xué)可接受載體，輔料，潤滑劑，穩(wěn)定劑等 等。在某些實(shí)施例中，術(shù)語"主要由…組成"指的是一種組合物，該 組合物中的活性成分僅為所指明的活性成分，然而，還可能包括一些 例如具有穩(wěn)定、保存作用等的其他化合物，但這些化合物并不具有所 指明的活性成分的治療作用。在某些實(shí)施例中，術(shù)語"主要由…組成" 是指促進(jìn)活性成分釋放的部分。在某些實(shí)施例中，術(shù)語"組成"是指 一種組合物，其包括活性成分以及藥學(xué)可接受的載體或輔料。
在另一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了藥物組合物的應(yīng)用，所述組合 物包括本文所述的SERM，或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍 生物、藥物可接受的鹽、多晶型物、結(jié)晶、混雜物、iV-氧化物、酯、 水合物或其任意組合，以及適當(dāng)?shù)妮d體或輔料。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明所述方法中應(yīng)用的SERM可以以不同 的劑量對個體使用，在某一實(shí)施例中，個體是人類。在一個實(shí)施例中， SERM以0.1-200 mg/天的劑量應(yīng)用。在一個實(shí)施例中，SERM以0.1-10 mg的劑量應(yīng)用；或者在另一個實(shí)施例中為(U-25mg;或者在另一個 實(shí)施例中，為0.1-50mg;或者在另一個實(shí)施例中，為0.3-15mg;或 者在另一個實(shí)施例中，為0.3-30 mg;或者在另一個實(shí)施例中，為0.5-25 mg;或者在另一個實(shí)施例中，為O.5-50mg;或者在另一個實(shí)施例中，為0.75-15 mg;或者在另一個實(shí)施例中，為0.75-60 mg;或者在另一 個實(shí)施例中，為l-5mg;或者在另一個實(shí)施例中，為l-20mg;或者 在另一個實(shí)施例中，為3-15 mg;或者在另一個實(shí)施例中，為1-30 mg; 或者在另一個實(shí)施例中，為30-50 mg;或者在另一個實(shí)施例中，為 30-75 mg;或者在另一個實(shí)施例中，為100-2000 mg;或者在另一個 實(shí)施例中，為80mg;或者在另一個實(shí)施例中，為30mg。在某些實(shí) 施例中，如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的那樣，SERM的劑量根據(jù)給藥 時間、或者疾病/癥狀/嚴(yán)重程度、或年齡、或其他因素而有所不同。 本發(fā)明的SERM以不同的劑量進(jìn)行給藥。在一個實(shí)施例中， SERM的給藥劑量為1 mg。在另一個實(shí)施例中，SERM的給藥劑量
或者在另一個實(shí)施例中 或者在另一個實(shí)施例中 或者在另一個實(shí)施例中 或者在另一個實(shí)施例中 或者在另一個實(shí)施例中 或者在另一個實(shí)施例中 或者在另一個實(shí)施例中 或者在另一個實(shí)施例中 或者在另一個實(shí)施例中 或者在另一個實(shí)施例中 為100mgo
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明方法根據(jù)上文所述劑量使用SERM, 口 服，每天一次。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的那樣，雖然本發(fā)明所述方法使用 SERM化合物作為唯一的活性成分，但它們也可以和一種或多種本文 所述的其他化合物共同使用，和/或與在治療和/或預(yù)防本文所述的疾 病、病癥和/或癥狀中使用的其它藥劑共同使用。在另一個實(shí)施例中，
為5mg;或者在另一個實(shí)施例中，為3mg; 為10 mg;或者在另一個實(shí)施例中為15 mg; 為20mg;或者在另一個實(shí)施例中為25mg; 為30mg;或者在另一個實(shí)施例中為35mg; 為40mg;或者在另一個實(shí)施例中為45 mg; 為50 mg;或者在另一個實(shí)施例中為55 mg; 為60mg;或者在另一個實(shí)施例中為65mg; 為70mg;或者在另一個實(shí)施例中為75mg; 為80mg;或者在另一個實(shí)施例中為85mg; 為90mg;或者在另一個實(shí)施例中為95 mg;
SERM化合物可以和一種或多種上述藥劑連續(xù)給藥，以達(dá)到持久地治 療和預(yù)防效果。在另一個實(shí)施例中，SERM化合物可以通過不同的途 徑在不同的時間給藥，或者是二者的結(jié)合?？梢岳斫獾氖牵?lián)合治療 的任何方法都被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分，作為一個具體的實(shí)施方式。 可用于本發(fā)明所述方法的適當(dāng)藥劑包括但不限于其它的SERM 以及傳統(tǒng)的雌激素顯效劑和拮抗劑?？梢院捅景l(fā)明化合物聯(lián)合應(yīng)用的 代表性藥物例如是他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、艾多昔芬、托瑞米芬、 4-羥基托瑞米芬ospemifene、屈洛昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、 bazedoxifene、 PPT(l、 3、 5-三(4-羥基苯基)-4-丙基-lH-吡唑)、DPN[2、 3-二(4-羥基苯基)丙烷腈]、拉索昔芬、pipendoxifene、EM-800、EM-652、 萘福昔定、秦哚昔芬、替米利芬、磷酸米潑昔芬、RU58、 688、 EM139、 ICI164、 384、 ICI182、 780、氯米芬、MER-25、己烯雌酚、擬雌內(nèi) 酯、金雀異黃素、GW5638、 LY353581、珠氯米芬、恩氯米芬、去氫 氯地孕酮、替勃龍、DPPE、 ^、 ^-二乙基-2-{4-(苯基甲基)-苯氧基} 乙胺)、TSE-424、 WAY-070、 WAY-292、 WAY-818、 prinaberel、 ERB-041、 WAY響397、 WAY-2 44、 ERB-196、 WAY-169122、 MF-lOl、 ERb-002、 ERB-037、 ERB-017、 BE-1060、 BE-380、 BE-381 、 WAY-358、 [18FJFEDNP、 LSN-500307、 AA-102、 CT-lOl、 CT-102、 VG-101等 等。
在某些實(shí)施例中，可以和本發(fā)明一種或多種化合物聯(lián)合應(yīng)用的其 它藥劑包括芳香酶抑制劑，例如但不限于來曲唑、阿那曲唑、阿他美 坦、法倔唑、米那美坦、依西美坦、普洛美坦、利阿唑、NKS-Ol、 伏氯唑、YM-511、芬羅唑、4-羥基雄甾烯二酮、氨魯米特、洛太米 特。
在某些實(shí)施例中，可以和本發(fā)明化合物聯(lián)合應(yīng)用的其它藥劑包括 但不限于抗腫瘤劑，例如烷化劑。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明SERM可 以和抗生素、激素抗腫瘤劑和/或抗代謝物聯(lián)合應(yīng)用。有用的烷化劑
的例子包括烷基磺酸鹽類例如白消安、英丙舒凡和嗪消安；氮丙啶類 例如benzodizepa、卡波醌、美妥替哌和尿烷亞胺；氮丙啶類和甲基 氰尿酰胺例如六甲密胺、三亞胺嗪、三亞乙基磷酰胺、噻替派和三羥 甲蜜胺；氮芥類例如苯丁酸氮芥、chlomaphazine、環(huán)磷酰胺、雌氮芥、 異環(huán)磷酰胺、氮芥、氧氮芥鹽酸鹽、美法倉、novembichine、苯芥膽 甾醇、潑尼莫司汀、氯乙環(huán)磷酰胺和尿嘧啶氮芥；亞硝基脲素類例如 亞硝脲氮芥、氯脲菌素、福莫司汀、環(huán)己亞硝脲、尼莫司汀、雷莫司 汀、氮烯唑胺、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇和哌泊溴垸。 藥物化學(xué)和腫瘤學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員還知道更多的此類藥劑。
在某些實(shí)施例中，適于和本發(fā)明化合物聯(lián)合應(yīng)用的其它藥劑包括 蛋白合成抑制劑例如相思豆毒素、金精三羧酸、氯霉素、大腸桿菌素 E3、環(huán)己酰亞胺、白喉毒素、伊短菌素A、吐根堿、紅霉素、乙硫氨 基酪酸、氟化物、5-氟色氨酸、夫西地酸、鳥苷酰亞甲基二磷酸鹽和 鳥苷酰亞胺二磷酸、卡那霉素、春雷霉素、黃色霉素和O-甲基蘇氨 酸、蒴蓮根毒素、新霉素、戊氨酸、密旋霉素、巴龍霉素、嘌呤霉素、 篦麻毒素、a-八疊球菌、志賀(氏)毒素、焦土霉素、稀疏霉素、大觀 霉素、鏈霉素、四環(huán)素、硫鏈絲菌素和甲氧芐啶。DNA合成抑制劑 包括烷化劑例如硫酸二甲酯、絲裂霉素C、氮和芥子氣、MNNG和 NMS;嵌入試劑例如吖啶類染料、放線菌素、阿霉素、蒽、安息香 比林、溴化乙,定、propidiumdiiodide-intertwining，禾口試齊U例如偏端霄 素和紡錘菌素，也可以和本發(fā)明化合物聯(lián)合在藥物組合物中應(yīng)用。 DNA基質(zhì)類似物例如阿昔洛維、腺嘌呤、P-l-D-阿糖胞苷、氨甲蝶 呤、氨基蝶呤、2-氨基嘌呤、阿非迪霉素、8-氮雜鳥嘌呤、氮絲氨酸、 6-氮尿嘧啶、2'-疊氮基-2'-脫氧核苷、5-溴去氧胞苷、胞嘧啶、p-i-D-阿糖胞苷、重氮氧原亮氨酸、二脫氧核苷、5-氟脫氧胞啶、5-氟尿嘧 啶脫氧核苷、5-氟尿嘧啶、羥基脲和6-巰嘌呤也可以和本發(fā)明化合物 聯(lián)合應(yīng)用。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑例如香豆霉素、萘啶酸、新生霉素和奧
索利酸，細(xì)胞分裂抑制劑包括秋水仙胺、秋水仙堿、長春堿和長春新
堿，以及RNA合成抑制劑包括放線菌素D、 a-鵝膏堿和其它真菌毒 傘肽、蟲草素(3'-去氧腺苷)、二氯呋核亞硝脲苯并咪唑、利福平、曲 張鏈絲菌素和利鏈菌素也可以和本發(fā)明化合物共同用于藥物組合物 中。在某些實(shí)施例中，免疫刺激因子可以和本發(fā)明SERM共同應(yīng)用。
在某些實(shí)施例中，適于和本發(fā)明化合物共同應(yīng)用的其它藥劑包括 強(qiáng)心藥物例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，如依那普利、賴諾普 利、卡托普利、喹那普利、喹那普利、benazopril、福辛普利、或胺 碘酮、索他洛爾、丙吡胺、地高辛、普魯卡因胺和奎尼丁；血液稀釋 劑例如阿司匹林(ASA)、華法林、氯吡格雷和噻氯匹定；P-阻滯劑 例如阿替洛爾、美托洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、比索洛爾、卡維地 洛、噻嗎洛爾、納多洛爾、倍他洛爾、噴哚洛爾和labetoloh膽固醇 降低藥物例如洛伐他汀、辛伐他汀、atorvostatin、帕伐他丁、煙酸、 考來烯胺和吉非貝齊;硝酸鹽類例如硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯; 以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他藥物。
在一個實(shí)施例中，適于和本發(fā)明化合物聯(lián)合應(yīng)用的其他藥物包括 治療高血壓的藥物例如氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦和依貝沙坦；鈣通 道阻滯劑例如硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米、氨氯地平、非洛地平、 伊拉地平、尼卡地平、尼莫地平和芐普地爾，或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已 知的其他藥物。
在一個實(shí)施例中，適于和本發(fā)明化合物聯(lián)合應(yīng)用的其他藥物包括 治療中風(fēng)的藥物例如華法林、氯吡格雷、噻氯匹啶、雙嘧達(dá)莫、肝素 和組織纖維蛋白溶酶原激活劑。
此外，本發(fā)明化合物可以單獨(dú)使用或者如上文所述聯(lián)合應(yīng)用，和 其他治療方式聯(lián)合用于預(yù)防或治療本文所述的癥狀、疾病或病癥。在 某些實(shí)施例中，所述的其他治療方式包括但不限于外科手術(shù)、放射療 法、激素補(bǔ)充給藥法、飲食調(diào)節(jié)、傷口清創(chuàng)術(shù)等等，這對于所治療的
癥狀是適當(dāng)?shù)摹＿@些可以連續(xù)完成(例如先進(jìn)行外科手術(shù)或放射療法， 然后適用本發(fā)明化合物)或共同完成(例如除了飲食療法)。
如PHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR)第53版(1999)所教
導(dǎo)，添加的活性藥物通常以治療量進(jìn)行使用，該文獻(xiàn)在此引用作為參 考，或者所屬治療有效量對于本領(lǐng)與普通技術(shù)人員而言是已知的。本 發(fā)明化合物和其他治療活性藥物以推薦最大臨床劑量或者較低劑量 進(jìn)行使用。本發(fā)明組合物中活性化合物的劑量水平根據(jù)給藥途徑、疾 病的嚴(yán)重程度和患者的響應(yīng)狀態(tài)有所變化，以達(dá)到理想的治療效果。 組合物可以是各種藥物分開單獨(dú)使用，也可以將所有的藥物合并在一 起使用。當(dāng)以組合物形式給藥時，治療藥物可以制備成分開的組合物 在相同或不同時間給藥，也可以制備成單一的組合物給藥。
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了使用本發(fā)明SERM或SERM或 組合物進(jìn)行治療的方法。在一個實(shí)施例中，術(shù)語"治療"或"處理" 包括預(yù)防和治療疾病。術(shù)語"減輕"除了常規(guī)的減少或減低含義外， 在另一個方面是指延遲或者減少疾病、病癥或癥狀的發(fā)病率、嚴(yán)重程 度或發(fā)病。在一個實(shí)施例中，術(shù)語"處理"指的是延遲進(jìn)程、緩和、 減少發(fā)病率或改善與疾病、病癥或狀況相關(guān)的癥狀。在一個實(shí)施例中， 術(shù)語"治療"、"減輕"指的是減少所屬疾病、病癥或癥狀的發(fā)病率、 死亡率或二者之和。在一個實(shí)施例中，本發(fā)明的治療方法減輕了疾病 的嚴(yán)重程度；或者在另一個實(shí)施例中，減輕了與疾病相關(guān)的癥狀的嚴(yán) 重程度；或者在另一個實(shí)施例中，減少了生病過程中所表達(dá)的生物標(biāo) 記的數(shù)量。
在一個實(shí)施例中，術(shù)語"治療"及其所包含的內(nèi)容指的是對患有 疾病、病癥或癥狀的患者給藥；或者在某些實(shí)施例中，對易于感染疾 病、病癥或癥狀的患者給藥。術(shù)語"易于感染"指的是，^&^;夢，在 所述疾病的發(fā)病率和嚴(yán)重程度等方面具有遺傳學(xué)或者家族相關(guān)的趨 勢或者統(tǒng)計學(xué)增長。在某些實(shí)施例中，術(shù)語"易于感染"指的是，
^"違，與所述疾病增強(qiáng)的危險相關(guān)的生活方式。在某些實(shí)施例中，術(shù) 語"易于感染"被認(rèn)為^&^"指的是與所述疾病相關(guān)的生物標(biāo)記的存在， 例如，對于癌癥，術(shù)語"易于感染"癌癥可能包括所述癌癥發(fā)生癌變 前其前提的存在。
在另一個是實(shí)例中，術(shù)語"給藥"指的是使患者與本發(fā)明化合物
相接觸。給藥可以在體外完成，即在試管中；或者在體內(nèi)完成，即在
有生命的有機(jī)體的細(xì)胞或組織中，例如人。在一個實(shí)施例中，本發(fā)明 包括對患者給藥本發(fā)明化合物。
化合物/組合物的給藥
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了下述方法l)改善個體的脂質(zhì)水 平；2)減少個體的循環(huán)脂質(zhì)水平；3)提高個體的高密度脂蛋白(HDL) 膽固醇水平；4)改變個體低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平的比率， 其中所述個體患有前列腺癌并且正在接受或者已經(jīng)接受了 ADT，其 中所述方法包括對所述患者使用包含SERM化合物或者其藥學(xué)可接 受的鹽、水合物、N-氧化物或其任意組合的組合物。在另一個實(shí)施例 中，SERM化合物是式I的化合物或其前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、 代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥物前體、多晶型體、結(jié)晶、混 雜物、N-氧化物、水合物或其任意組合。
在另一個實(shí)施例中，個體正在接受或者已經(jīng)接受了 ADT。術(shù)語 "經(jīng)歷受"、"正經(jīng)歷"等在某一方面指的是患者在近期內(nèi)(最近的6 個月內(nèi))或者目前正在接受任何本領(lǐng)域已知的處理或治療，以大體上 降低雄激素水平或者特別是降低睪酮水平。在另一個實(shí)施例中，該術(shù) 語指的是患者在6個月以前曾經(jīng)進(jìn)行過這樣的處理或治療。在--個實(shí) 施例中，所述處理或治療是外科手術(shù)。在另一個實(shí)施例中，所述處理 或治療是醫(yī)學(xué)方法。在另一個是實(shí)例中，所述處理或治療完全排除了 雄激素或睪酮，或者低于可檢測水平。在另一個實(shí)施例中，ADT是
處理或治療的副作用，而不能預(yù)期能夠減少雄激素或睪酮水平。上述 每一種可能性都代表了本發(fā)明的一個單獨(dú)的實(shí)施方式。
在另一個實(shí)施例中，ADT用于治療前列腺癌癥，延遲前列腺癌
癥的發(fā)展進(jìn)程、預(yù)防和/或治療前列腺癌癥的復(fù)發(fā)，其中包括使用
LHRH類似物、可逆性抗雄激素(例如比卡魯胺或氟他胺)、抗雌激素、 抗癌*藥物、5-a還原酶抑制劑、芳香酶抑制劑、黃體酮、選擇性雄激 素受體調(diào)節(jié)劑(SARMS)或通過其他核激素受體發(fā)揮活性的藥物。在另 一個實(shí)施例中，ADT每月給藥一次，或者每3、 4、 6或12個月給 藥。在另一個實(shí)施例中，ADT在第一個月內(nèi)每兩周給藥，然后每四 周給藥。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種方法，其中包括對正在接受 或接受過ADT的前列腺癌患者使用SERM化合物。在一個實(shí)施例中， 本發(fā)明的SERM化合物可以在ADT之前給藥。在另一個實(shí)施例中， 本發(fā)明的SERM化合物可以和ADT同時給藥。在另一個實(shí)施例中， 本發(fā)明的SERM化合物可以在ADT之后給藥。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包括和ADT同時、在ADT之間 或之后使用本發(fā)明的SERM化合物，以預(yù)防本發(fā)明所述的所有疾病。 在一個實(shí)施例中，SERM在進(jìn)行ADT之前的l-2個星期內(nèi)給藥。在 另一個實(shí)施例中，SERM在進(jìn)行ADT之前的2-4個星期內(nèi)給藥。在 另一個實(shí)施例中，SERM在進(jìn)行ADT之前的l-2個月內(nèi)給藥。在另 一個實(shí)施例中，SERM在進(jìn)行ADT之前的2-4個月內(nèi)給藥。在另一 個實(shí)施例中，SERM在進(jìn)行ADT之前的4-6個月內(nèi)給藥。在另一個 實(shí)施例中，SERM在進(jìn)行ADT之后的l-2個星期內(nèi)給藥。在另一個 實(shí)施例中，SERM在進(jìn)行ADT之后的2-4個星期內(nèi)給藥。在另一個 實(shí)施例中，SERM在進(jìn)行ADT之后的l-2個月內(nèi)給藥。在另一個實(shí) 施例中，SERM在進(jìn)行ADT之后的2-4個月內(nèi)給藥。在另一個實(shí)施 例中，SERM在進(jìn)行ADT之后的4-6個月內(nèi)給藥。
在另一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種治療和ADT相關(guān)的任何疾病、病癥或癥狀的方法。在另一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種治 療和雄激素缺失相關(guān)的任何疾病、病癥或癥狀的方法。在另一個實(shí)施 例中，本發(fā)明提供了一種治療和睪酮缺失相關(guān)的任何疾病、病癥或癥 狀的方法。上述每一種疾病、病癥或癥狀都代表了本發(fā)明一個單獨(dú)的 實(shí)施例。
心血管細(xì)胞以及生殖的組織、骨骼、肝臟和腦均表達(dá)已知的雌激
素受體，雌激素受體-ci(ER-a)和雌激素受體-P(ER-P)。這些受體 是內(nèi)源性雌激素、雌激素補(bǔ)償療法(ERT)和藥理學(xué)雌激素促進(jìn)劑的重 要靶體。雌激素-雌激素受體復(fù)合物作為轉(zhuǎn)錄因子，用于促進(jìn)大范圍 血管作用的基因表達(dá)，包括調(diào)節(jié)血管緊張度和損傷應(yīng)答，其或許可以 阻止動脈粥樣硬化和缺血疾病的發(fā)展。其他組織例如肝臟中的雌激素 受體可以調(diào)節(jié)有益作用(例如改變脫輔基蛋白基因表達(dá)以改善脂質(zhì)特 征)和不良反應(yīng)(例如增加凝固蛋白和/或減少溶解纖維蛋白的基因表 達(dá))。目前已認(rèn)識了兩種常規(guī)雌激素-介導(dǎo)的血管作用?？焖?、暫時性 的血管舒張在雌激素暴露后的幾分鐘內(nèi)發(fā)生，不依賴于基因表達(dá)中的 變化。雌激素對于血管系統(tǒng)長時間的作用在雌激素治療后的數(shù)小時至 數(shù)天之內(nèi)發(fā)生，并作為他們血管基因表達(dá)中的標(biāo)志性變化，所述作用 例如是限制粥樣硬化病變或血管損傷的發(fā)展。黃體酮及其他激素受體 同樣在血管系統(tǒng)中表達(dá)。
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了用于改善個體脂質(zhì)水平和/或減 少循環(huán)脂質(zhì)水平的SERM，其中所述個體是經(jīng)歷了或正經(jīng)歷ADT的 患有前列腺癌癥，并且還患有一種或多種下述病癥動脈粥樣硬化及 其相關(guān)疾病、過早衰老、阿耳茨海默(氏)病、中風(fēng)、中毒性肝炎、病 毒性肝炎、周圍血管功能不全、腎病和高血糖。在另一個實(shí)施例中， 動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病選自心血管疾病、腦血管疾病、外周血管 病癥和腸血管病癥。
在某些實(shí)施例中，作為ADT的結(jié)果，前列腺癌男性患者的脂質(zhì)
水平有一定變化，但對患者的身體或健康產(chǎn)生了有害作用。在某些實(shí) 施例中，這種變化對患者疾病的發(fā)展產(chǎn)生了促進(jìn)作用、或稱為疾病發(fā) 展的預(yù)兆或原因。
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了用于治療、預(yù)防、減少患者心血
管和/或腦血管疾病發(fā)病率的危險性的方法，包括使用含有SERM、 式I的化合物及其前藥、酯、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥 學(xué)可接受的鹽、藥物前體、多晶型體、結(jié)晶、混雜物、N-氧化物、水 合物或其任意組合的組合物。在另一個實(shí)施例中，SERM化合物是式 I的化合物。
在一個實(shí)施例中，心血管疾病包括，^^苳老，冠狀動脈的動脈粥 樣硬化、心絞痛和心肌梗塞。在一個實(shí)施例中，腦血管疾病包括，尤 顱內(nèi)或顱外動脈的動脈粥樣硬化、中風(fēng)、暈厥和短暫腦缺血發(fā)作。
根據(jù)這一方面，在一個實(shí)施例中，患者是正在接受或已經(jīng)接受了 ADT的男性前列腺癌癥患者。
在另一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了下述方法1)治療動脈粥樣 硬化；2)治療腦血管疾病；3)治療外周血管疾??；4)治療腸血管病 癥。所述方法包括使用含有SERM、式I的化合物及其前藥、酯、類 似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥物前體、多晶 型體、結(jié)晶、混雜物、N-氧化物、水合物或其任意組合的組合物。在 另一個實(shí)施例中，SERM化合物是式I的化合物。
根據(jù)這一方面，在一個實(shí)施例中，患者是正在接受或已經(jīng)接受了 ADT的男性前列腺癌癥患者。
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明方法/化合物/組合物用于治療具有心血 管疾病或腦血管疾病的一種或多種危險因素的患者，所述危險因素 例如是血膽固醇過多、高血壓、糖尿病、抽煙、具有家族史或病史的 冠心病、腦血管疾病和心血管疾病。血膽固醇過多通常定義為血清總
膽固醇濃度超過約5.2mmol/L(約200mg/dL)。在某些實(shí)施例中，危 險因素可包括高血壓(特別是收縮壓高于160 mmHg)、心臟病、短暫 腦缺血發(fā)作、糖尿病、頸動脈血管雜音和鐮狀紅細(xì)胞病。肥胖癥、坐 式的生活方式、抽煙、酒精消耗、血清膽固醇和脂質(zhì)水平升高也可以 認(rèn)為是腦血管疾病的危險因素。
根據(jù)這一方面，在一個實(shí)施例中，個體是正在接受或已經(jīng)接受了 ADT的男性前列腺癌癥患者。
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明方法/化合物/組合物用于改善脂質(zhì)特征， 其中患者患有動脈粥樣硬化。在另一個實(shí)施例中，患者為過早衰老。 在另一個實(shí)施例中，患者為中風(fēng)。在另一個實(shí)施例中，患者為中毒性 肝炎。在另一個實(shí)施例中，患者為病毒性肝炎。在另一個實(shí)施例中， 患者為病毒性肝炎或周圍血管功能不全。在另一個實(shí)施例中，患者為 腎病。在另一個實(shí)施例中，患者為高血糖。
根據(jù)這一方面，在一個實(shí)施例中，個體是正在接受或已經(jīng)接受了 ADT的男性前列腺癌癥患者。
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了下述方法1)治療、預(yù)防、遏 制、抑制動脈粥樣硬化；2)治療、預(yù)防、遏制、抑制由脂肪沉著體 引起的肝細(xì)胞損害，所述方法包括對個體使用本文所述的SERM/s， 和/或類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥物前 體、N-氧化物、水合物、酯、前藥、多晶型體、結(jié)晶、或其任意組合； 或者包含與上述相同物質(zhì)的組合物，以有效劑量治療、預(yù)防或抑制動 脈粥樣硬化和由脂肪沉著體引起的肝細(xì)胞損害。
根據(jù)這一方面，在一個實(shí)施例中，個體是正在接受或已經(jīng)接受了 ADT的男性前列腺癌癥患者。
在一個實(shí)施例中，本文所述的SERM/s可用于a)治療、預(yù)防、 遏制、抑制或減輕動脈粥樣硬化。
在一個實(shí)施例中，動脈粥樣硬化是指一種慢性的復(fù)雜疾病，其有可能是由動脈的最內(nèi)層損傷引起的。在另一個實(shí)施例中，引起動脈壁 損傷的原因可能包括a)血液膽固醇水平升高；b)高血壓；C)抽煙； d)糖尿病。在另一個實(shí)施例中，抽煙者的疾病是可治療的，盡管抽 煙會使動脈粥樣硬化嚴(yán)重惡化，并且在冠狀動脈、腿部大動脈和動脈 中加速硬化的生長。相似地，在另一個實(shí)施例中，本發(fā)明方法可用于 治療有早產(chǎn)兒心血管疾病家族史的患者，所述患者具有升高的動脈粥 樣硬化危險。
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了用于治療、預(yù)防或改善個體缺血的方法，其中包括給予所述個體包含選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM) 化合物或其藥物可接受的鹽、水合物、N-氧化物或其任意組合的組合物。在一個實(shí)施例中，個體任何組織的缺血都可通過下述方法治療，包括對個體使用包含選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)化合物或其藥 物可接受的鹽、水合物、N-氧化物或其任意組合的組合物。在一個實(shí) 施例中，所述組織為腦組織；在另一個實(shí)施例中，所述組織為胃腸組 織；在另一個實(shí)施例中，所述組織為血管組織；或其任意組合。根據(jù) 這一方面，在一個實(shí)施例中，缺血可通過下述方法治療，使用如本文 所述的式ISERM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、 藥學(xué)可接受的鹽、藥物前體、水合物、N-氧化物、酯、前藥、多晶型 體、結(jié)晶或其任意組合。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了本文所述的SERM和/或包含該 物質(zhì)的組合物的用途，用于治療前列腺癌男性患者的任何疾病、病癥 或癥狀，其作為患者ADT治療的后果，能夠被患者的脂質(zhì)水平調(diào)節(jié) 所影響。
在某些實(shí)施例中，所述疾病、病癥或癥狀包括中風(fēng)。在某些實(shí)施 例中，術(shù)語"中風(fēng)"在某方面指的是由于經(jīng)常性的血液供給不足引起 的腦部神經(jīng)元細(xì)胞損傷，血液供給不足是因?yàn)檠鼙鸦蜓恨q塊造 成的。在某些實(shí)施例中，所述疾病、病癥或癥狀包括心臟病。術(shù)語"心臟病"在某方面指的是心臟正常功能和活性的機(jī)能障礙，包括心力衰 竭。
在另一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種用于治療或預(yù)防男性個體
的外周血管性疾病(PVD)的方法，所述個體正在患有或者曾經(jīng)患有前 列腺癌癥，其中外周血管性疾病是ADT的后果。根據(jù)這一方面，在 一個實(shí)施例中，該方法包括使用本發(fā)明SERM用于調(diào)節(jié)血液的流變 學(xué)以改善微循環(huán)。在另一個實(shí)施例中，PVD可能是由高血壓引起的， 是脂質(zhì)促進(jìn)性高血壓的結(jié)果。在另一個實(shí)施例中，PVD是由血管閉 合引起的，是促進(jìn)血管閉合的脂質(zhì)水平的結(jié)果。
在一個實(shí)施例中，短語"血管閉合事件"指的是這樣一種狀況， 其特征在于局部或全身的血管內(nèi)徑減小，阻礙了患者體內(nèi)的血液流動 和/或其是一種病理學(xué)狀態(tài)。在一個實(shí)施例中，血管閉合狀況包括支 架、血管移植或血管的病理學(xué)收縮或閉合。在一個實(shí)施例中，短語"病 理學(xué)狹窄或閉合"指的是異常性和/或疾病相關(guān)性狹窄或閉合。血管 閉合事件包括引起血管狹窄或閉合的事件(例如形成血栓、血栓栓子 和內(nèi)膜增生)，以及由上述血管狹窄收縮造成的情形(例如心肌梗塞和 缺血性中風(fēng))。
血栓形成包括血栓栓子，這是一種非常嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)狀況，因?yàn)樗?們能夠造成重要器官如腦和心肌的血流量減少。血栓形成的例子包括 但不限于動脈血栓形成，包括支架和移植物血栓形成、心內(nèi)血栓形成、 冠狀動脈血栓形成、心瓣膜血栓形成和靜脈血栓形成。心內(nèi)血栓形成 是心臟內(nèi)的血栓癥。動脈血栓形成是動脈內(nèi)的血栓癥。冠狀動脈血栓 形成是冠狀動脈內(nèi)阻塞性血栓的發(fā)展，通常會造成突發(fā)性死亡或者心 肌梗塞。靜脈血栓形成是靜脈內(nèi)的血栓癥。心瓣膜血栓形成是心瓣膜 上的血栓癥。支架血栓形成是由血管支架附近引起的血栓癥和/或位 于血管支架附近的血栓癥。移植物血栓形成是由植入性移植物特別是 血管移植物附近引起的血栓癥和/或位于上述位置的血栓癥。可以理
解的是，上述任何狀況都可能使患者不適當(dāng)?shù)闹|(zhì)水平的產(chǎn)物，可能
是ADT治療的后果。
由血栓形成造成的癥狀或疾病的例子包括但不限于心肌梗塞、中 風(fēng)、短暫腦缺血發(fā)作、 一時性黑矇、主動脈瓣狹窄、心腔狹窄、冠狀 動脈狹窄和肺動脈狹窄。狹窄是管或溝的收縮或束緊。冠狀動脈狹窄 是冠狀動脈的收縮或束緊。心腔狹窄是任何心臟通道或腔的收縮或束 緊。肺動脈狹窄是肺動脈和右心室之間通道的收縮。主動脈瓣狹窄心 臟或主動脈的主動脈口的收縮。
血管閉合事件還包括這樣的疾病，其中血管收縮造成的結(jié)果不一 定是血栓，而是血管壁增厚，例如內(nèi)膜的超常增生。內(nèi)膜超常增生指 的是血管壁內(nèi)膜層細(xì)胞的異常增殖。
因此，本發(fā)明的一個方面涉及用于降低血栓形成危險性的方法/ 化合物/組合物。在一個實(shí)施例中，該方法降低了中風(fēng)的危險性。中 風(fēng)是由腦部缺氧、 一種或多種閉塞性血栓造成的。根據(jù)腦部受影響的 面積，中風(fēng)可以引起從短暫腦缺血發(fā)作到死亡的大量癥狀(例如昏迷、 可逆或不可逆性麻痹、語言障礙或癡呆)。在優(yōu)選的實(shí)施例中，中風(fēng) 是不出血的。
在其他實(shí)施例中，本發(fā)明的方法/化合物/組合物涉及降低心肌梗 塞的危險性。心肌梗塞指的是一種對于心肌的不可逆性損傷。心肌梗 塞通常由冠狀動脈形成的血栓造成的閉合(例如血栓栓塞)而引起的 冠狀動脈血流量突然降低所造成。在很多情況下，血栓是在不健康的 冠狀動脈中動脈粥樣硬化斑塊破裂后形成的。這種損傷與例如抽煙、 高血壓和脂質(zhì)累計等因素密切相關(guān)。
短暫性缺血發(fā)作是一種短暫的急性神經(jīng)學(xué)機(jī)能障礙，由腦循環(huán)中 的血栓栓塞造成。 一時性黑矇是短暫的單眼失明，由視網(wǎng)膜血管系統(tǒng) 中的血栓栓塞造成。
本發(fā)明的方法/化合物/組合物可用于降低初發(fā)或繼發(fā)血管閉合事
件例如血栓形成的危險性，或用于抑制上述事件的進(jìn)展。初發(fā)血管閉 合事件指的是患者第一次感覺到的血管閉合事件；繼發(fā)血管閉合是指
在已知或已診斷出曾經(jīng)有過血管閉合事件(即初發(fā)血管閉合事件)的 患者身上再次出現(xiàn)的血管閉合事件。
可以理解的是，使用本發(fā)明的化合物/組合物對于上述任何情況、 遺傳、癥狀、副作用等肯定具有一定的作用，這種應(yīng)用被認(rèn)為是本發(fā) 明的一個具體實(shí)施方式
。另外，在本發(fā)明的實(shí)施例中，上述情況、遺
傳、癥狀、副作用等是患者已接受或正在接受ADT的后果，并且患 者循環(huán)脂質(zhì)分布、組織脂質(zhì)分布或脂質(zhì)比率的變化對于上述任何情 況、遺傳、癥狀、副作用等肯定具有一定的作用。
實(shí)施例
實(shí)施例1:
托瑞米芬降低了正在接受雄激素剝奪治療(ADT)的前列腺癌患 者的循環(huán)LDL膽固醇和甘油三酯水平，并升高了 HDL水平。 方法
1392名50歲或以上的男性前列腺癌患者，所述患者接受了ADT。 在一項臨床試驗(yàn)中，將這些患者隨機(jī)分為托瑞米芬(80 mg/日)或?qū)φ?治療組。對于前197名患者，分析從0-12個月的循環(huán)脂質(zhì)水平變化， 已完成第一年的研究從而確定相應(yīng)患者的總膽固醇、低密度脂蛋白 (LDL)膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)膽固醇、甘油三酯和總循環(huán)膽固 醇和HDL水平的比率的變化。
結(jié)果
對于已接受雄激素剝奪治療(ADT)的前列腺癌患者，比較托瑞米 芬組和對照組。托瑞米芬治療組顯示出更低的總循環(huán)膽固醇(-7.1%; p=0.001)、 LDL (-9.0%;卩=0.003)和甘油三酯(陽20.1%; p^0.009)水平， 總膽固醇/HDL比率降低(-11.7%; p〈0.001)以及高HDL水平(+5.4%; p-0.018)(附圖1)。
同時給藥他汀類藥物的患者表現(xiàn)出更低的總膽固醇水平，然而托 瑞米芬治療組中顯示出的脂質(zhì)變化的大小超過了同時接受他汀類藥 物的患者治療組。相應(yīng)地，接受托瑞米芬治療的患者在所有測量的脂 質(zhì)參數(shù)方面具有統(tǒng)計學(xué)上顯著的改善。
實(shí)施例2:
舉例說明SERM化合物能夠降低LDL膽固醇水平 除了托瑞米芬，其他的SERM化合物例如Ospemifene同樣也可 以用于臨床試驗(yàn)。該化合物可以如實(shí)施例1所述進(jìn)行相同的給藥，并 且在改變患者脂質(zhì)水平方面能夠取得相同的結(jié)果，所述患者為接受了 ADT的前列腺癌患者。
雖然本文舉例并說明了本發(fā)明的某些特征，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人 員可以知道還存在很多修飾、替換、變形或同等物。因此，可以理解 的是，附加的權(quán)利要求用于覆蓋本發(fā)明實(shí)質(zhì)含義內(nèi)的所有修飾和變 形。
權(quán)利要求
1. 降低經(jīng)歷雄激素剝奪治療(ADT)的男性前列腺癌個體中循環(huán)脂質(zhì)水平的方法，所述方法包括給予所述個體包含選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、N-氧化物或其任意組合的組合物。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述降低的脂質(zhì)水平包括甘油三酯、 低密度脂蛋白(LDL)膽固醇或其組合。
3. 權(quán)利要求1方法，其中所述方法包括提高所述個體的循環(huán)高 密度脂蛋白(HDL)膽固醇水平。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括降低所述個體 的總循環(huán)膽固醇水平和高密度脂蛋白(HDL)水平的比率。
5. 權(quán)利要求1的方法，其中所述個體還患有動脈粥樣硬化及其 相關(guān)疾病、過早衰老、阿耳茨海默氏病、中風(fēng)、中毒性肝炎、病毒性 肝炎、周圍血管功能不全、腎病、高血糖或其任意組合。
6. 權(quán)利要求1的方法，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑化合 物由式I的結(jié)構(gòu)所代表<formula>see original document page 2</formula>其中R,和R2可以相同或不同，是H或OH， R3是OCH2CH20H 或OCH2CH2NR4R5，其中R4和R5可以相同或不同，是H、 l-約4個 碳原子的烷基或與N —起形成5-8元環(huán)；以及其藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、鹽、酯或N-氧化物及其混合物。
7.用于降低個體循環(huán)脂質(zhì)水平的方法，所述方法包括給予包含 式I的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、 水合物、N-氧化物或其任意組合的組合物CH2C1 (I)其中R,和R2可以相同或不同，是H或OH， R3是OCH2CH2OH、 OCH2CH2NR4R5，其中R4和Rs可以相同或不同，是H、 1-約4個碳 原子的烷基或與N—起形成5-8元環(huán)；以及其藥學(xué)可接受的載體、稀 釋劑、鹽、酯或N-氧化物及其混合物。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中所述脂質(zhì)選自三甘油脂、低密度脂 蛋白(LDL)膽固醇或其組合。
9. 權(quán)利要求7的方法，其中所述個體的循環(huán)高密度脂蛋白(HDL) 膽固醇水平被提高。
10. 權(quán)利要求7的方法，其中所述方法還降低所述個體的總循環(huán) 膽固醇和高密度脂蛋白(HDL)水平的比率。
11. 權(quán)利要求7的方法，其中所述式I的化合物是托瑞米芬、其 藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、鹽、酯或N-氧化物及其混合物。
12. 權(quán)利要求7的方法，其中所述個體患有一種或多種選自以下 的病癥動脈粥樣硬化、過早衰老、阿耳茨海默氏病、中風(fēng)、中毒性肝炎、病毒性肝炎、周圍血管功能不全、腎病和高血糖。
13. 權(quán)利要求7的方法，其中所述個體是健康的，并且尋求他 或她的最佳健康狀態(tài)。
14. 權(quán)利要求7的方法，其中所述組合物是腸胃外制劑，其包含 脂質(zhì)體及所述SERM化合物與環(huán)糊精化合物的復(fù)合物。
15. 治療個體動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病包括心血管病癥、腦血 管疾病、外周血管病癥和腸血管病癥的方法，所述方法包括給予所述 個體包含式I的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)化合物或其藥學(xué)可 接受的鹽、水合物、N-氧化物或其組合的組合物<formula>see original document page 4</formula>其中R,和R2可以相同或不同，是H或OH， R3是OCH2CH20H、 OCH2CH2NR4R5，其中R4和Rs可以相同或不同，是H、 1-約4個碳 原子的垸基或與N—起形成5-8元環(huán)；以及其藥學(xué)可接受的載體、稀 釋劑、鹽、酯或N-氧化物及其混合物；從而可以治療患有動脈粥樣 硬化及其相關(guān)疾病的個體。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中所述式I的化合物是托瑞米芬、其 藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、鹽、酯或N-氧化物及其混合物。
17. 權(quán)利要求15的方法，其中所述組合物是腸胃外制劑，其包 含脂質(zhì)體及所述SERM化合物和環(huán)糊精化合物的復(fù)合物。
18. 治療個體組織缺血的方法，其包括給予所述個體包含選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、N-氧化物或其任意組合的組合物。
19. 權(quán)利要求18的方法，其中所述組織是腦組織、胃腸組織、 血管組織或其任意組合。
20. 權(quán)利要求18的方法，其中所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑化 合物由式I的結(jié)構(gòu)所代表<formula>see original document page 5</formula>其中R1和R2可以相同或不同，是H或OH， R3是OCH2CH2OH、 OCH2CH2NR4R5，其中R4和Rs可以相同或不同，是H、 1-約4個碳 原子的垸基或與N —起形成5-8元環(huán)；以及其藥學(xué)可接受的載體、稀 釋劑、鹽、酯或N-氧化物及其混合物。
全文摘要
本發(fā)明特別涉及1)改善脂質(zhì)特征；2)降低循環(huán)脂質(zhì)水平的方法；3)增加高密度脂蛋白(HDL)水平的方法；4)改變個體低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平的比例的方法；5)治療動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病的方法；和6)治療經(jīng)歷雄激素剝奪治療的男性前列腺癌個體缺血的方法，所述方法通過給予所述個體本文所述的式(I-XI)的SERM和/或其N-氧化物、酯、異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、水合物或它們的任意組合形。
文檔編號A61K31/045GK101204384SQ20061006404
公開日2008年6月25日 申請日期2006年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月21日
發(fā)明者米切爾·S.·斯坦納 申請人:Gtx公司