專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種口服溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種口服溶液，特別涉及一種治療排尿障礙的口服溶液。
背景技術(shù)：
：Silodosin是一種ci,-腎上腺素受體拮抗劑，對(duì)與良性前列腺增生有關(guān)的排尿障礙有療效。良性前列腺增生(BPH)是老年男性常見(jiàn)病之一，以前列腺的非惡性增大為特征。在60歲或以上的老年人中有50%以上患有此癥，而在85歲及以上的老年人中有90%以上者發(fā)病。前列腺的增大會(huì)壓迫尿道，導(dǎo)致膀胱尿流不暢，甚至堵塞膀胱出口。在人類(lèi)前列腺中存在a-腎上腺素受體，該受體的激活會(huì)加重尿道梗阻和排尿困難癥狀。因此，通過(guò)阻斷a-腎上腺素受體的結(jié)合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，從而改善癥狀。在對(duì)silodosin與a,-受體的結(jié)合程度進(jìn)行評(píng)估時(shí)，采用了有關(guān)silodosin與人和大鼠體內(nèi)前列腺a,-受體結(jié)合的有關(guān)參數(shù)。結(jié)果表明，口服用藥0.56小時(shí)后，被藥物結(jié)合的a,-受體比率在60%90%范圍內(nèi)，24小時(shí)后降為40%。因此說(shuō)本發(fā)明中的活性成分silodosin對(duì)尿道平滑肌的收縮具有選擇性抑制活性，可以用于治療良性前列腺增生引起的排尿障礙，但不會(huì)引起強(qiáng)烈的低血壓作用或直立性低血壓。臨床已證明用于治療排尿障礙安全有效，到目前為止，包含Silodosin、其藥物前體、藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑化合物作為活性成分的藥物組合物，已經(jīng)知道下列文獻(xiàn)。申請(qǐng)?zhí)枮?00380106248.6的專(zhuān)利文獻(xiàn)中，公開(kāi)了二氫吲哚化合物包含silodosin作為活性成分，用于治療排尿困難的固體口服制劑。其中所述的固體口服制劑為片劑和膠囊劑。同時(shí)還公開(kāi)了一種性質(zhì)穩(wěn)定性、生物利用度髙的片劑和膠囊的制備方法，根據(jù)日本藥典方法，在用水作為試驗(yàn)介質(zhì)，溶出試驗(yàn)中溶解80%的時(shí)間不超過(guò)60分鐘。申請(qǐng)?zhí)枮?3824796.8的專(zhuān)利文獻(xiàn)中，公開(kāi)了一種用于治療排尿困難的口服固體藥物晶體，介紹了作為活性成分的二氫吲哚化合物silodosin各種晶體和無(wú)定形粉末的優(yōu)缺點(diǎn)。同時(shí)公開(kāi)了包含晶型a活性成分的口服固體藥物，介紹了一種活性成分穩(wěn)定性良好且保藏過(guò)程中含量降低小的片劑和膠囊劑的制備方法。以上專(zhuān)利文獻(xiàn)中僅公開(kāi)了包含二氫吲哚化合物silodosin或a晶型的固體口服制劑，主要是片劑和膠囊，并通過(guò)對(duì)sil(Kbsin理化等性質(zhì)的研究公開(kāi)了片劑和膠囊的一些制備方法，文獻(xiàn)主要考慮到活性成分的穩(wěn)定性和輔料的相容性。主要對(duì)片劑和膠囊進(jìn)行了完整的敘述，并沒(méi)有對(duì)其他劑型做介紹?？诜芤菏侵杆幬锶苡谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑。具有無(wú)毒，潔凈，滲透性低，避光和密封性能好，裝藥液簡(jiǎn)便，重量輕，無(wú)破損，貯運(yùn)成本低，方便消費(fèi)者攜帶和飲用的突出優(yōu)點(diǎn)。目前在已上市的劑型為片劑和膠囊，其優(yōu)點(diǎn)在于制作工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，藥物穩(wěn)定性較好，但是對(duì)于老人和吞咽困難的患者常帶來(lái)麻煩，另外由于片劑所采用的輔料及制作工藝等原因使崩解和藥物溶出緩慢，從而影響藥物充分吸收，將silodosin制成口服溶液具有藥物吸收良好，受食物影響不大，吸收快、生物利用度髙等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)可以避免片劑和膠囊難吞服的缺點(diǎn)，尤其利于老人服用。由于前列腺的非惡性增大的患者多數(shù)為老年人，因此將a-腎上腺素受體拮抗劑二氫吲哚化合物silodosin，做成口服液更有順應(yīng)性，具有適宜老年人口服，遮蓋藥物異味，劑量準(zhǔn)確等特點(diǎn)，而且利用本發(fā)明提供的方法制備的口服液性質(zhì)穩(wěn)定、生物利用度高。由于發(fā)明中的活性成分silodosin具有難溶于水、味苦等特點(diǎn)，因此不易制備成口服液。本公司試驗(yàn)人員通過(guò)反復(fù)試驗(yàn)研究出一種性質(zhì)穩(wěn)定、生物利用度髙、具有較強(qiáng)的順應(yīng)性、適宜老人服用的口服液。本發(fā)明提供了的口服液制劑，用于治療良性前列腺增生引起的排尿困難。本發(fā)明是以silodosin為主要活性成分配以藥物輔料制成的口服液制劑。Silodosin分子式為CmHmFsNA結(jié)構(gòu)式為是一種a:皆上腺素受體拮抗劑，對(duì)良性前列腺增生有關(guān)的排尿障礙有著較好的療效。本發(fā)明中的活性成分還可以包括silodsin藥物前提以及藥學(xué)上可接受的鹽。其藥學(xué)上可接受的鹽包括與無(wú)機(jī)酸形成的酸加成的鹽，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等;與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，如乙酸、內(nèi)酸、丁酸、嘛酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸
發(fā)明內(nèi)容分子量4訴.53馬來(lái)酸、乳酸、巳二酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、谷氨酸、天冬氨酸等。本發(fā)明說(shuō)述的口服液是指藥物溶于適宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑。本發(fā)明中的適宜溶劑可以是水也可以是乙醇，或其混合物。本發(fā)明中的可以添加輔料助溶劑、矯味劑、防腐劑、芳香劑等。由于本發(fā)明中的活性成分silodsin不溶于水，因此需加入一定量的助溶劑，使其溶于適宜溶劑中。本發(fā)明中選擇環(huán)糊精類(lèi)或環(huán)糊精類(lèi)衍生物進(jìn)行包和，優(yōu)選羥丙基e-環(huán)糊精進(jìn)行包合，使得環(huán)糊精類(lèi)進(jìn)行包和還具有使藥物更加穩(wěn)定的優(yōu)先，由于本發(fā)明中的主要活性成分silodosin對(duì)光及其不穩(wěn)定，采用糊精類(lèi)進(jìn)行包和還可以起到防光、防氧化的作用，提高藥物的穩(wěn)定性。本發(fā)明中還可以加一定量的防腐劑，增加藥品的穩(wěn)定性。由于本發(fā)明中的活性成分具有苦味，因此應(yīng)加入一定量的矯味劑。矯味劑包括多元醉及香精，如蔗糖、葡萄糖、糖精鈉、甜菊苷，可采用一種或多種同時(shí)使用多元醉的用量為5%~50%,香精包括甜橙香精、香蕉香精、蘋(píng)果香精、桔子香精、草莓香精等，香精的含量為0.01%10.0%。本發(fā)明的藥物除silodosin還可以包括其它a,-AR阻斷活性劑、抗膽堿能劑、消炎劑、抗菌劑等。其它a,-AR阻斷活性劑例如鹽酸哌唑嗪和鹽酸他索羅辛業(yè)用于排尿困難，如膀胱頸部硬化、慢性前列腺炎和神經(jīng)源性膀胱等。本發(fā)明的實(shí)用，活性成分的劑量要根據(jù)個(gè)體患者的年齡、體重、疾病的情況等確定，通常在l-50mg/天/成人范圍內(nèi)，優(yōu)選4-20mg/天/成人。具體實(shí)施實(shí)施例1:處方ssilodosin20g乙醇(99.5%)200ml山梨醇500g甜菊苷50g水_2000ml1000支工藝將主藥silodosin溶于乙醇中，攪拌使之完全溶解。然后加入全量蒸餾水或去離子水，并加入山梨醇、甜菊苷，攪拌使之溶解，進(jìn)一步分裝、封口、檢査、包裝。實(shí)施例2:處方ssilodosin20g羥丙基e-環(huán)糊精100g葡萄糖200g蘋(píng)果香精2g水2000ml1000支工藝將silodosin和羥丙基e-環(huán)糊精溶于1600ml蒸餾水或去離子水中，攪拌使之完全溶解，將葡萄糖、蘋(píng)果香精加入溶液中，加水至全量，進(jìn)一步滅菌、分裝、封口、檢査、包裝。實(shí)施例3:處方ssilodosin20g環(huán)糊精50gD-甘露醇200g檸樣香精5g水_60g1000支工藝將silodosin和環(huán)糊精溶于1600ml蒸餾水或去離子水中，攪拌使之完全溶解，將D-甘露醇、檸檬香精、蘋(píng)果香精加入溶液中，加水至全量，進(jìn)一步滅菌、分裝、封口、檢査、包裝。試驗(yàn)結(jié)果將以上:！組處方工藝制備的樣品及市售品在溫度為25'C、濕度609tRH，遮光條件下放置12個(gè)月，分別在0月、3月、6月、9月、12月檢查有關(guān)物質(zhì)。有關(guān)物質(zhì)具體檢査方法如下:波長(zhǎng)270nm柱Intertsil0DS流動(dòng)相將3.9g二水合磷酸二氫鈉和2.5ml磷酸水溶液(l:20)溶解在水中，制備1000ml溶液，然后將此溶液與乙腈以5:2的比例混合，制備流動(dòng)相。流速1.0ml/min結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由以上結(jié)果可知，本發(fā)明中的口服液的穩(wěn)定性和市售品無(wú)較大區(qū)別，但是本品具有服用方便、吸收快、生物利用度髙等特點(diǎn)。權(quán)利要求1、一種口服溶液，其特征在于是以silodosin為主要活性成分配以藥物輔料制備的口服溶液。2、根據(jù)權(quán)力要求l所述的口服溶液，其特征在于主要活性成分的分子式為C^^NA結(jié)構(gòu)式為分子量4訴.533、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種口服溶液，其特征在于所述的主要活性成分可以是silodsin也可以是其藥物前體以及藥學(xué)上可接受的鹽。4、根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種口服溶液，其特征在于該口服溶液的溶劑可以是水或乙醇也可以為兩者混合物。全文摘要本發(fā)明提供了一種用于治療排尿困難的口服溶液。它包含silodosin為主要活性成分，或者是silodosin藥物前體、藥學(xué)上可接受的鹽。該口服液的溶劑可以是水也可以是乙醇或者兩者混合。解決了片劑和膠囊等固體制劑不易服用，溶出慢、生物利用度不高等缺點(diǎn)。本發(fā)明中的口服溶液性質(zhì)穩(wěn)定，具有較好的順應(yīng)性和生物利用度，特備適于老年患者服用。文檔編號(hào)A61P13/08GK101108182SQ20061004724公開(kāi)日2008年1月23日申請(qǐng)日期2006年7月20日優(yōu)先權(quán)日2006年7月20日發(fā)明者李獻(xiàn)陽(yáng)申請(qǐng)人:李獻(xiàn)陽(yáng)