專利名稱：一種用于治療消化性潰瘍和慢性胃炎的中藥組合物及其制備方法和其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療胃、十二指腸潰瘍及慢性胃炎的中藥組合物。更具體地說，本發(fā)明涉及一種以乳香為君藥的中藥組合物及其制備方法和其用途。
背景技術(shù)：
消化性潰瘍主要指發(fā)生于胃和十二指腸的慢性潰瘍，是一多發(fā)病、常見病。絕大多數(shù)的潰瘍發(fā)生于十二指腸和胃，故又稱胃、十二指腸潰瘍。本病是全球性多發(fā)病，總發(fā)病率可能占人口總數(shù)的10～20％。本病可見于任何年齡，但以青壯年發(fā)病者居多。潰瘍病如防治不當(dāng)，可引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，如大出血、胃穿孔或幽門梗阻等。本病的病死率約為0.48～3.6％，死亡原因主要是并發(fā)大出血和穿孔。因此，積極防治本病有著極為重要的臨床意義。
慢性胃炎系指不同病因引起的胃粘膜的慢性炎癥或萎縮性病變，其實(shí)質(zhì)是胃粘膜上皮遭受反復(fù)損害后，由于粘膜特異的再生能力，以致粘膜發(fā)生改變，且最終導(dǎo)致不可逆的固有胃腺體的萎縮，甚至消失。本病十分常見，約占接受胃鏡檢查病人的80～90％，男性多于女性，且隨年齡增長發(fā)病率逐漸增高。慢性淺表性胃炎，預(yù)后良好，少數(shù)可演變?yōu)槲s性胃炎。而萎縮性胃炎伴有不典型增生者有癌變可能，其癌變率為2.55～7.46％。因此，積極防治本病同樣也有著十分重要的臨床意義。
對胃、十二指腸潰瘍的治療，目前一般主張采取綜合性治療措施，包括內(nèi)科基本治療、藥物治療、并發(fā)癥的治療和外科治療等，而且治療消化性潰瘍的目的主要在于①緩解臨床癥狀；②促進(jìn)潰瘍愈合；③防止?jié)儚?fù)發(fā)；④減少并發(fā)癥。但目前現(xiàn)有的各種療法尚不能改變消化性潰瘍的自然病程和徹底根治潰瘍。

發(fā)明內(nèi)容
胃、十二指腸潰瘍(亦稱消化性潰瘍)與慢性胃炎，是臨床常見病、多發(fā)病。一般以上腹痛為主要癥狀，屬于中醫(yī)學(xué)胃脘痛的范疇。
胃為人體受納從外界飲食的營養(yǎng)物質(zhì)的器官。谷類食物是人民歷來的主食，故古人譬之為“米倉”，古有“太倉”之稱，“水谷之?！?、“倉廩之官”之說?！捌⑽笧楹筇熘尽贝苏Z充分概括地指出胃腑在人體的重要性。
《靈樞·脹論》所述“胃脹者，胃脘痛?！笨梢姽糯缬忻洝⑼聪嚓P(guān)聯(lián)的記載。胃脘痛是以上腹劍突以下、臍以上，自覺疼痛且常反復(fù)發(fā)作為特征的疾患。由于病損程度的不同，個體痛閾的差異，表現(xiàn)疼痛癥狀的輕重常有所不等，有的自訴胃中不適、胃脹且痛，診查時應(yīng)四診合參，全面分析，辨別證侯而治之。
導(dǎo)致胃脘痛的病因有多種，但一般以飲食不當(dāng)和情志失調(diào)、勞倦過度為主，且與體質(zhì)因素有關(guān)。飲食饑飽失常，酒食不節(jié)，常進(jìn)食干硬、生冷食品，或肥甘過多，以致胃氣不和、胃絡(luò)受損。情志因素如憂思、躁怒、抑郁，或因生活節(jié)奏加快，工作過度緊張，不僅對整體健康有影響，胃氣亦受害，脾胃功能失常，肝氣犯胃，胃氣郁滯，如日久不愈，由氣滯而導(dǎo)胃絡(luò)瘀阻。
由于上述諸因?？慑e雜相加，使胃腑受納與腐熟水谷功能失常，胃中氣滯，久則瘀血內(nèi)停，故表現(xiàn)為血瘀氣滯證侯者，臨床甚為常見。胃腑有病，出現(xiàn)疼痛癥狀，其痛機(jī)無不與經(jīng)絡(luò)氣血功能失常有關(guān)，誠如葉桂《臨證指南醫(yī)案·卷八》“胃脘痛”篇所述“初病在經(jīng)，久病入絡(luò)，經(jīng)以主氣，絡(luò)主血，則知其治氣治血之當(dāng)然也。凡氣既入阻，血亦應(yīng)病，循行之脈絡(luò)自痹，而辛香理氣，辛柔和血之法，實(shí)為對待必然之理?！睔鉃檠獛?，血隨氣行。因胃中氣滯，氣機(jī)不暢，日久則導(dǎo)致瘀血內(nèi)留。有形瘀血停滯，故胃脘疼痛痛處固定，痛有定所；脈絡(luò)痹阻不通，不通則痛，故痛如針刺；瘀血得寒則尤甚，故痛時喜溫而畏寒；胃既有病，氣血運(yùn)行失常度，納谷及脾胃運(yùn)化功能均可減退，是以飲食不同程度減少而神倦乏力。血瘀而舌少滋榮，故舌色暗紫、暗紅；瘀血內(nèi)留，可見舌上瘀點(diǎn)瘀斑；經(jīng)絡(luò)氣血澀滯，血行不暢，故脈象細(xì)澀。綜上所述，凡本病表現(xiàn)血瘀氣滯證侯者，治當(dāng)活血化瘀，行氣和胃。鑒于胃痛病位在胃而與肝密切相關(guān)，故需治胃、治肝相輔而用，配以斂肝，以制肝木恣橫，協(xié)同理氣化瘀，剛?cè)嵯嗟靡嬲谩?br> 祖國醫(yī)學(xué)對胃、十二指腸潰瘍及慢性胃炎的治療積累了極為豐富的經(jīng)驗(yàn)，本發(fā)明是在漢·張仲景《傷寒論》芍藥甘草湯的基礎(chǔ)上加味而成，是在長期臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上，根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論及反復(fù)藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，在本方柔肝緩急止痛的基礎(chǔ)上，另加行氣活血化瘀藥物，經(jīng)精心篩選組合，選用乳香、芍藥、木香及甘草相配而組成復(fù)方制劑。旨在活血化瘀，行氣和胃；主治胃、十二指腸潰瘍及慢性胃炎血瘀氣滯證。通過初步的臨床觀察，本發(fā)明具有高效、穩(wěn)效的特點(diǎn)，同時其藥源豐富、價格低廉、服用方便，又無明顯毒副作用，具有良好的推廣應(yīng)用前景和廣闊的國內(nèi)、國際市場，將會取得明顯的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。
乳香為乳香樹的油膠樹脂，《本草綱目》異名摩勒香、浴香。辛苦、微溫，功擅活血行氣，通經(jīng)、消腫生肌，主治心腹疼痛，風(fēng)濕痹痛、經(jīng)閉痛經(jīng)、瘡潰不收等病證。《珍珠囊·補(bǔ)遺藥性賦》謂此藥“性溫?zé)o毒，入十二經(jīng)，定心腹急痛。”《本草綱目》闡名其機(jī)理為“活血定痛”。《本草正》認(rèn)為能“通血脈”，“內(nèi)能通臟腑，外可透達(dá)經(jīng)絡(luò)，既能活血化瘀，又能行氣消滯”?！稊z生眾妙方》載用乳香、胡椒為末，治急心痛。近賢張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》創(chuàng)活絡(luò)效靈丹，用乳香、沒藥、當(dāng)歸、丹參，四藥藥量相等，治氣血澀滯，心腹疼痛……一切臟腑積聚、經(jīng)絡(luò)瘀滯。并認(rèn)為“醫(yī)者但知其善入經(jīng)絡(luò)，用之以消瘡瘍，而不知用之以調(diào)臟腑之氣血”。雖為開通之品，不致耗傷氣血，誠良藥也“?，F(xiàn)代藥理及臨床研究表明，乳香有抗胃、十二指腸潰瘍作用，認(rèn)為可能與胃、十二指腸粘膜保護(hù)作用有關(guān)，并有抗炎、鎮(zhèn)痛等作用。英國諾丁漢醫(yī)院所做的臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明，病人每日口服乳香粉末后，兩周內(nèi)可使胃潰瘍?nèi)?，其作用甚至?yōu)于常用抗?jié)兾魉帄W美拉唑。實(shí)驗(yàn)證明，乳香中含有一種未知的殺菌物質(zhì)，能滲透到胃壁肌肉中殺死幽門螺桿菌?？梢娙橄慊钛觯旨婺苄袣?，對胃脘痛血瘀氣滯證作用顯著，故本方用作君藥。
白芍苦酸、微寒，入肝、脾經(jīng)，功用為養(yǎng)血和營，緩急止痛，斂肝平肝。歷代對胸脅脘腹疼痛病證，醫(yī)家常用此藥。張山雷《本草正義》所述“凡心胃痛、腹痛、胸痛刺痛，支撐脹悶，無一非剛木克脾之端，……用白芍以益脾陰而納至陰耗散之氣，一以養(yǎng)肝陰而柔剛木桀驁之威”。闡明了用白芍之柔，制肝木之剛，對胃脘痛氣血瘀滯之證，肝胃密切相關(guān)之病機(jī)，作了較為確切并符合臨床實(shí)際的闡明，白芍苦酸，功用為養(yǎng)血和營，緩急止痛，列為臣藥。
木香辛苦，性溫，入脾、胃、肝經(jīng)，功擅行氣止痛，調(diào)中導(dǎo)滯，為胸腹脹滿，脘腹疼痛的常用藥。《本草匯言》認(rèn)為本品對“為痛為脹為結(jié)為滯之證，無不宣通”。古方治療脘腹脹痛等病證，用木香者甚多，直至現(xiàn)代，治胃脘痛用木香之方亦不勝枚舉。此藥功在行氣，氣行則血行。與乳香相配，氣血兼通，使胃中氣滯得暢，氣血運(yùn)行復(fù)其常度則疼痛自定，余癥隨之改善。胃主納，腐熟水谷，多數(shù)患病者因氣血不暢，胃脘疼痛，痞脹堵悶，常見畏寒喜暖。木香辛溫，利于氣滯消而瘀血祛，氣血流暢，故方中以木香為佐。
甘草甘平，益氣緩中，止痛，調(diào)和諸藥，方中用作使藥。
全方四藥，以溫為主，輔為酸甘，有剛有柔，剛?cè)嵯酀?jì)，溫以行瘀理氣，使氣血流暢；酸以抑制肝木之肄橫，甘以緩中，調(diào)和諸藥，使胃得安。治血治氣相兼，治胃治肝兩顧，藥味不多，配伍恰當(dāng)，功專而藥味不雜，效良而安全無毒，此亦本方特色之一。又經(jīng)現(xiàn)代科學(xué)方法，制成制劑，功效可進(jìn)一步提高，又便于服用、攜帶，實(shí)為治療胃、十一指腸潰瘍及慢性胃炎血瘀氣滯證較為理想，又具特色的新(中)藥。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種用于胃、十一指腸潰瘍及慢性胃炎血瘀氣滯證的中藥組合物，組合物中各組分的重量配比為乳香0.6-60、白芍0.6-60、木香0.4-40、甘草0.4-40，以及適量的藥學(xué)上可接受的載體。
優(yōu)選組合物中各組分的重量配比為乳香1-12、白芍3-12、木香2-8、甘草1-8；最優(yōu)選組合物中各組分的重量配比為乳香1、白芍5、木香3、甘草1。
乳香因含有大量的樹脂、樹膠，在常溫下易吸潮而結(jié)塊、粘結(jié)，在高溫下易軟化，難粉碎。本發(fā)明采用乳香在低溫下脆性增加，易于粉碎的性質(zhì)，優(yōu)化了乳香的加工工藝條件，即將物料先行冷卻，在10℃低溫，相對濕度小于60％條件下粉碎，并加入適量微粉硅膠等輔料與之混合以改善粉末的流動性和粘結(jié)性。
所以本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備本發(fā)明組合物的方法，該方法包括以下步驟1)按處方取乳香藥材，10℃以下先行預(yù)冷5小時，在25℃以下、相對濕度小于60％環(huán)境下粉碎，過100目篩，細(xì)粉得率大于90.0％。在細(xì)粉中加入適量微粉硅膠等輔料混勻成乳香混合粉，備用。；1)步中優(yōu)選的技術(shù)方案為預(yù)冷溫度4℃；相對濕度小于45％；微粉硅膠用量為細(xì)粉重量的5％。
2)按處方取木香粗粉，水浸泡2小時，加熱蒸餾收集揮發(fā)油，另存?zhèn)溆?。取藥材水煮液過濾，濃縮至相對密度1.20(50℃測定)，加入乙醇至含醇濃度達(dá)75％，靜置，濾過，得醇沉液，備用。
2)步中的優(yōu)選技術(shù)方案為提取揮發(fā)油的水用量為6倍，加熱蒸餾時間為8h；優(yōu)選50℃時水濃縮液的相對密度為1.1-1.3，更優(yōu)選相對密度為1.15-1.2；3)按處方取白芍、甘草藥材粗粉，乙醇回流2次，每次2小時，過濾，合并回流液，與木香醇沉液合并，減壓回收乙醇至相對密度1.10(50℃測定)。取濃縮液，噴霧干燥成細(xì)粉，備用。
3)步中的優(yōu)選技術(shù)方案為用6倍量70％乙醇回流2次；醇濃縮液的相對密度為1.0-1.3，更優(yōu)選相對密度為1.1；4)將木香揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包合成揮發(fā)油干粉，與乳香混合粉及木香、白芍、甘草噴霧干燥粉混合，加入藥學(xué)上可接受的輔料適量，混勻，制備成制劑即得。
本發(fā)明的組合物可為本領(lǐng)域熟知的口服劑型，如所述適合于本發(fā)明的劑型可以為片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、散劑或滴丸等?？刹捎帽绢I(lǐng)域熟知的制劑技術(shù)手段來制備完成本發(fā)明組合物的制備。所述的藥物可接受載體為本領(lǐng)域熟知用于制備口服制劑的常用賦形劑或輔料，如淀粉，微晶硅膠等。
本發(fā)明的還一目的在于提供本發(fā)明的組合物在治療消化性潰瘍和慢性胃炎的應(yīng)用。
本發(fā)明組合物的常用劑量范圍為每日1-4粒/片，每日三次(膠囊/片)，優(yōu)選劑量范圍每日2-3粒/片，每日三次。
具體實(shí)施例方式
以下將結(jié)合實(shí)施例具體說明本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。
實(shí)施例1組合物的配比組成為乳香100g白芍500g木香300g甘草100g微粉硅膠適量微晶纖維素 適量β-環(huán)糊精 適量淀粉適量共制成1000粒膠囊(0.30g/粒)制備方法1)按處方取乳香藥材，10℃以下先行預(yù)冷5小時，在20℃，RH＜50％環(huán)境下粉碎，過100目篩，細(xì)粉得率大于90.0％。在細(xì)粉中加入細(xì)粉重量的5％微粉硅膠、50％微晶纖維素混勻成乳香混合粉，備用。
2)按處方取木香粗粉，用6倍量水浸泡2小時，加熱蒸餾8小時，收集揮發(fā)油，另存。取藥材水煮液過濾，濃縮至相對密度1.20(50℃測定)，加入乙醇至含醇濃度達(dá)75％，靜置，濾過，得醇沉液，備用。
3)按處方取白芍、甘草藥材粗粉，用6倍量，70％乙醇回流2次，每次2小時，過濾，合并回流液，與木香醇沉液合并，減壓回收乙醇至相對密度1.10(50℃測定)。取濃縮液，噴霧干燥成細(xì)粉，出粉率大于12.0％，備用。
4)將木香揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包合成揮發(fā)油干粉，與乳香混合粉及木香、白芍、甘草噴霧干燥粉混合，加入淀粉適量，混勻，過80目篩，灌裝膠囊。
以下通過藥效試驗(yàn)例或毒性試驗(yàn)例來以驗(yàn)證本發(fā)明藥物組合物的治療效果。試驗(yàn)例所用的藥物為本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的組合物干粉，試驗(yàn)時用蒸餾水配成所需濃度的混懸液供試。除非另有說明，本發(fā)明試驗(yàn)例的給藥劑量標(biāo)準(zhǔn)均以生藥計。
試驗(yàn)例1、本發(fā)明組合物對幽門結(jié)扎性胃潰瘍的影響取體重180～200g的大鼠60只，雌雄各半，隨機(jī)分為6組模型組、洛賽克組、三九胃泰組、本發(fā)明組I(低劑量，簡稱I組)、II(中劑量，簡稱II組)、III(高劑量，簡稱III組)組，每組10只，各組均灌胃給藥，空白組給等量的蒸餾水，每日1次，連續(xù)4天，第四次于術(shù)前8h給藥。各試驗(yàn)組大鼠均于術(shù)前禁食36h(禁食期間自由飲水、正常給藥)后進(jìn)行幽門結(jié)扎將大鼠置鐘罩內(nèi)，用乙醚麻醉后，固定在鼠板上。自胸骨劍突下沿腹中線切開腹壁，切口約1～2cm。在左側(cè)肋緣部位，用指輕輕往上推，使胃幽門下穿一線(勿傷及血管)將幽門結(jié)扎(不要將鄰近的其它血管結(jié)扎)；同時十二指腸給藥1次，然后縫合腹壁切口，用碘酒消毒創(chuàng)口，每鼠腹腔注射青霉素20萬U，以防感染。幽門結(jié)扎后，禁食禁水，經(jīng)18h處死大鼠打開腹腔。在近賁門處結(jié)扎食道，將胃取出，注射1％的甲醛溶液8ml于胃內(nèi)，并浸泡于1％的甲醛溶液中。1h后沿胃大彎切開胃壁，洗凈胃內(nèi)容物，將胃壁展開，用肉眼或放大鏡觀察胃粘膜面，用游標(biāo)卡尺測量潰瘍面積。根據(jù)每鼠的潰瘍總面積確定潰瘍指數(shù)。潰瘍面積與指數(shù)對照如下潰瘍面積(mm2) 1～1213～2526～3738～50≥50或穿孔潰瘍指數(shù) 1 23 4 5若潰瘍面積小于1mm2者，其指數(shù)為0。

以潰瘍指數(shù)為指標(biāo)比較各組間的差異。結(jié)果見表1。
表1 本發(fā)明組合物組對大鼠幽門結(jié)扎性潰瘍的影響(X±S，n＝10)

與模型組比較*p＜0.05，**p＜0.01實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明組合物組三個劑量組的潰瘍指數(shù)顯著低于模型組，其中III組(3.0g/kg)的潰瘍抑制率與陽性藥洛賽克組相近，病理組織學(xué)檢查結(jié)果表明幽門結(jié)扎胃潰瘍模型制作成功。用藥組與模型組、陽性藥組相比，胃黏膜病變有明顯差異。陽性組療效明顯，藥物低劑量組、中劑量組和高劑量組均對胃黏膜有保護(hù)作用，其中中、高劑量組更加明顯，效果與陽性藥相當(dāng)。提示其對幽門結(jié)扎性胃潰瘍有明顯的拮抗作用。
試驗(yàn)例2、本發(fā)明組合物對醋酸性胃潰瘍的影響取體重150～180g大鼠90只，雌雄兼用，禁食12小時后，將動物放入鐘罩內(nèi)，用乙醚麻醉后將其仰臥位固定于手術(shù)臺上。剪去腹部的毛，用碘酒、酒精常規(guī)消毒。劍突下腹部正中切口2～2.5cm，用彎止血鉗子在右側(cè)肝臟下方將十二指腸輕輕勾出，然后將腺胃部輕輕拉到腹外，在胃的腹側(cè)面，胃體部和幽門竇交界處，用0.25ml的注射器將10％醋酸0.05ml注于漿膜下，形成丘疹。將胃輕輕送回，縫合腹壁肌層，然后縫合皮膚。用碘酒、酒精消毒，每鼠腹腔注射青霉素20萬U，連續(xù)3天，常規(guī)飼養(yǎng)。將手術(shù)后的大鼠隨機(jī)均分6組模型組、洛賽克組、三九胃泰組、本發(fā)明I、II、III組。從手術(shù)次日起，各組均灌胃給藥。連續(xù)治療12天。第14天處死，開腹、結(jié)扎幽門和賁門，注射1％的甲醛溶液10ml于胃內(nèi)，并浸于1％的甲醛溶液中，固定10分鐘。沿胃大彎剪開，將胃外翻，倒掉內(nèi)容物，再用乳頭吸管輕輕沖掉食物殘渣。潰瘍呈圓形或橢圓形，中心凹陷，四周微微隆起，密布毛細(xì)血管。已愈合的潰瘍，周圍稍有降起，表面紅潤，可見有放射狀細(xì)紋。用潰瘍的最長徑和最短徑的均值表示潰瘍指數(shù)，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計算潰瘍愈合百分率，評定藥物對潰瘍愈合的促進(jìn)作用。結(jié)果見表2。

表2.本發(fā)明組合物對醋酸性潰瘍的影響(X±S)

與模型組比較*p＜0.05，**p＜0.01實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，I、II、III組的潰瘍指數(shù)明顯低于模型組，陽性藥三九胃泰組。病理組織學(xué)檢查結(jié)果表明醋酸浸潤大鼠胃潰瘍模型制作成功。用藥組胃黏膜病變較與模型組為輕，特別是高劑量組，潰瘍小且數(shù)目少。與陽性組相比，本發(fā)明組合物對胃黏膜保護(hù)作用在高劑量組優(yōu)于三九胃泰，但遜于洛賽克。不同劑量間比較存在量效關(guān)系。提示香芍胃藥膠囊對醋酸性大鼠潰瘍胃黏膜具有顯著的保護(hù)作用。
試驗(yàn)例3、本發(fā)明組合物對大鼠胃酸、胃蛋白酶分泌的影響(滴定法、蛋白毛細(xì)玻管法)手術(shù)與胃液收集取體重180～200g健康SD大鼠，雌雄各半，隨機(jī)分為6組模型組、洛賽克組、三九胃泰組、本發(fā)明組合物I、II、III組，每組10只。禁食24小時后(自由飲水)，用乙醚輕度麻醉動物，剪去腹部的毛，常規(guī)消毒皮膚，于劍突下沿腹白線開一個約長2.5cm切口，小心提起胃，在幽門與十二指腸結(jié)合部用縫線結(jié)扎，小心避開血管。立即十二指腸給藥，模型組動物同法給等體積蒸餾水?？p合創(chuàng)口后送回籠中，術(shù)后禁食禁水，5小時后脫頸椎處死動物，取出胃，收集胃液于刻度離心管，以3000rpm離心15分鐘，吸取上清液計算胃液量，并進(jìn)行胃液分析。
胃液分析(1)胃酸測定①取清晰胃液2ml置小燒杯中，加入甲基橙及酚酞指示劑各2滴，含游離酸時呈櫻紅色，如呈黃色則指示無游離酸。②用滴定管慢慢用0.1108mol/L氫氧化鈉溶液滴定，同時不斷搖動，恰至紅色消失，出現(xiàn)姜黃色為止，即為游離酸滴定終點(diǎn)，記錄消耗氫氧化鈉溶液的毫升數(shù)。③繼續(xù)用氫氧化鈉滴定直至微紅色不退為止，即為總酸度滴定終點(diǎn)，記錄兩次滴定所消耗0.1108mol/L氫氧化鈉溶液的總毫升數(shù)。
④結(jié)果計算游離酸(mEq/L)＝游離酸滴定終點(diǎn)消耗的氫氧化鈉溶液毫升數(shù)×10總酸度(mEq/L)＝兩次滴定消耗的氫氧化鈉毫升數(shù)×10總酸排出量(Eq/h)＝總酸度×每小時的胃液量。
胃蛋白酶測定(麥特氏毛細(xì)玻管測定法)將內(nèi)徑1～2mm粗細(xì)勻稱的毛細(xì)玻管裁成10cm長，洗凈烤干。用雞蛋一枚，取其蛋清充分打勻后用紗布過濾，將上述毛細(xì)玻管利用虹吸作用，灌滿蛋清(注意管內(nèi)應(yīng)無氣泡)。然后放在85℃熱水中使蛋白凝固，貯冰箱中備用。試驗(yàn)時取胃液1ml放入50ml的三角燒瓶中，加0.05mol/L鹽酸溶液15ml搖勻，放進(jìn)蛋白管二根。塞好瓶口，在37℃恒溫箱中孵育24小時，取出蛋白管，用游標(biāo)卡尺測量蛋白管兩端透明部分的長度(mm)，以四端之值求其平均值。
胃蛋白酶活性單位＝平均值2×16胃蛋白酶排出量(活性單位/h)＝胃蛋白酶活性單位×每小時的胃液量結(jié)果見表3，4。
表3 本發(fā)明組合物對大鼠胃液、胃酸分泌的影響(X±S)


與模型組比較*p＜0.05，**p＜0.01，括號內(nèi)為n＝動物數(shù)。
表4.本發(fā)明組合物對胃蛋白酶活性及其排出量的影響(X±S)

與模型組比較*p＜0.05，**p＜0.01，括號內(nèi)為n＝動物數(shù)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明組合物III組能顯著減少胃酶和總酸排出量。本發(fā)明組合物的三個劑量組對胃酶活性、游離酸、總酸度及pH值均無明顯影響，但均能顯著減少胃液的生成量。試驗(yàn)例4、本發(fā)明組合物對幽門螺桿菌的體外抑菌試驗(yàn)大鼠含藥血清制備SD大鼠12只，♀♂各半。按體重隨機(jī)將動物分為2組。A組為給藥組，8只動物。給藥劑量為3.0g/kg體重(臨床日用量的20倍)，ig給藥，給藥容量為10ml/kg體重，每日分2次給藥，間隔8h，連續(xù)7d。B組為空白對照組，4只動物。給予等量蒸餾水。最后依次給藥后1h，戊巴比妥ip麻醉動物，頸動脈取血。3000rpm×10min分離血清，56℃滅活30min，-20℃儲存?zhèn)溆谩?br> 直接加藥試驗(yàn)的藥物配制用肝浸液(內(nèi)含43％馬血清，22.0ug/ml兩性霉素，51.0ug/ml萬古霉素)將藥物配成倍比系列濃度，依此為2.0、1.0、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.0312、0.0156g/ml。
實(shí)驗(yàn)方法和結(jié)果取不同濃度藥物肝浸液1.0ml，于滅菌試管內(nèi)，置50℃空腸彎曲菌選擇瓊脂(內(nèi)含10％綿羊血)9.0ml，迅速混勻，傾入24孔細(xì)胞培養(yǎng)板內(nèi)，每孔2.0ml。藥物在培養(yǎng)基內(nèi)的終濃度分別為200、100、50、25、12.5、6.25、3.12和1.56mg/ml。另用1.0ml肝浸液加9.0ml空腸彎曲菌選擇瓊脂每孔2.0ml，作為陰性對照。
取培養(yǎng)48h的HP，用生理鹽水配成5×108/ml菌液，取2μl，點(diǎn)種于孔內(nèi)培養(yǎng)基上，置37℃微氧環(huán)境(5％O2，85％N2，10％CO2)培養(yǎng)48h，觀察結(jié)果。
每個藥物濃度每株菌株作2個復(fù)孔，實(shí)驗(yàn)重復(fù)進(jìn)行二次。
結(jié)果如表5所示。
表5.本發(fā)明組合物對HP菌株的抑菌作用

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明組合物對檢測HP各型菌株，顯示有一定的抑菌株作用。試驗(yàn)例5.本發(fā)明組合物的毒理研究結(jié)果1.急性毒性試驗(yàn)研究結(jié)果本發(fā)明組合物灌胃給藥的最大給藥量試驗(yàn)結(jié)果表明20只小鼠給藥后均無明顯的毒性反應(yīng)，一周內(nèi)亦無死亡。因此，本發(fā)明組合物灌胃給藥的小鼠最大給藥量為91g(生藥)/kg。如按臨床成人每日口服劑量9.0g(生藥)/60kg計算，則該藥的小鼠一日灌胃劑量給藥量為臨床成人一日口服量的606倍。
2.長期毒性試驗(yàn)研究結(jié)果本發(fā)明組合物3.0g/kg、6.0g/kg和12.0g/kg三個劑量組連續(xù)灌胃給藥六個月以及停藥后恢復(fù)期對大鼠體重增長、攝食量、尿常規(guī)無明顯影響。整個給藥期間，除本發(fā)明組合物高劑量組有少數(shù)大鼠精神較差，毛發(fā)松散，活動呆板和個別動物死亡外，三個劑量組及對照組大鼠健康狀況良好，外觀、行為、排泄物等方面均無明顯異常。大鼠解剖后經(jīng)肉眼觀察，各臟器均未見異常。
血常規(guī)檢查，見給藥三個月后高劑量組雄性大鼠紅細(xì)胞數(shù)較對照組明顯減少，給藥六個月后高、中劑量組雄性大鼠紅細(xì)胞數(shù)和血紅蛋白含量較對照組明顯減少，其他指標(biāo)未見異常，恢復(fù)期各組各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常。
血液生化檢查結(jié)果表明，給藥三個月時高劑量組雄性大鼠TP、Cr較對照組明顯增加，雌性大鼠TP較對照組明顯增加。給藥六個月時，雄性大鼠高、中、低三個劑量組BUN明顯低于對照組，高劑量組ALT、ALB與對照組比較有明顯升高，雌性大鼠高、中劑量組BUN明顯低于對照組，高、中、低劑量組T-Bil均明顯高于對照組，但上述變化均在本室測定值范圍內(nèi)波動。
組織學(xué)檢查結(jié)果表明，本發(fā)明組合物連續(xù)給藥三個月、六個月及給藥后停藥一個月對大鼠心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟、腦、腦垂體、腎上腺、胸腺、睪丸、附睪、卵巢、胃等臟器的組織學(xué)結(jié)構(gòu)基本無影響，未見病理性改變。
表明本發(fā)明組合物長期連續(xù)灌胃給藥六個月，對大鼠的生長發(fā)育，肝功能，腎功能以及各主要臟器官無明顯不良影響。
權(quán)利要求
1.一種用于治療消化性潰瘍和慢性胃炎的中藥組合物，組合物中各組分的重量配比為乳香0.6-60、白芍0.6-60、木香0.4-40、甘草0.4-40，以及適量的藥學(xué)上可接受的載體。
2.如權(quán)利要求1所述的中藥組合物，組合物中各組分的重量配比為乳香1-12、白芍3-12、木香2-8、甘草1-8。
3.如權(quán)利要求2所述的中藥組合物，組合物中各組分的重量配比為乳香1、白芍5、木香3、甘草1。
4.如權(quán)利要求1-3任一所述的中藥組合物，組合物中的乳香為生乳香。
5.如權(quán)利要求4所述的中藥組合物，該組合物可為常用的口服劑型。
6.如權(quán)利要求5所述的中藥組合物，所述的口服劑型選自片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、散劑或滴丸或其相應(yīng)的緩控釋劑型。
7.如權(quán)利要求1-6任一所述的中藥組合物，在制備用于治療消化性潰瘍和慢性胃炎藥物中的應(yīng)用。
8.一種制備權(quán)利要求1-7任一所述中藥組合物的方法，包括如下步驟1)按處方取乳香藥材，10℃以下先行預(yù)冷5小時，在25℃以下、相對濕度小于60％的環(huán)境下粉碎，過100目篩，在細(xì)粉中加入適量微粉硅膠等輔料混勻成乳香混合粉，備用。2)按處方取木香粗粉，水浸泡2小時，加熱蒸餾收集揮發(fā)油，另存?zhèn)溆谩Ｈ∷幉乃笠哼^濾，濃縮至相對密度1.20(50℃測定)，加入乙醇至含醇濃度達(dá)75％，靜置，濾過，得醇沉液，備用。3)按處方取白芍、甘草藥材粗粉，乙醇回流2次，每次2小時，過濾，合并回流液，與木香醇沉液合并，減壓回收乙醇至相對密度1.10(50℃測定)。取濃縮液，噴霧干燥成細(xì)粉，備用。4)將木香揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包合成揮發(fā)油干粉，與乳香混合粉及木香、白芍、甘草噴霧干燥粉混合，加入藥學(xué)上可接受的輔料適量，混勻，制備成制劑即得。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，優(yōu)選1)步中的技術(shù)方案為預(yù)冷溫度4℃；相對濕度小于45％，微粉硅膠用量為細(xì)粉重量的5％。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，優(yōu)選2)步中的技術(shù)方案為提取揮發(fā)油的水用量為6倍，加熱蒸餾時間為8h；優(yōu)選50℃時水濃縮液的相對密度為1.1-1.3，更優(yōu)選相對密度為1.15-1.2。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，優(yōu)選3)步中的技術(shù)方案為用6倍量70％乙醇回流2次；醇濃縮液的優(yōu)選相對密度為1.0-1.3，更優(yōu)選相對密度為1.1。
12.如權(quán)利要求8所述的方法，優(yōu)選4)步中的技術(shù)方案為優(yōu)選β-環(huán)糊精用量是木香揮發(fā)油的6-12倍，更優(yōu)選6倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療治療胃、十二指腸潰瘍及慢性胃炎的中藥組合物及其制備方法和其用途。該組合物以乳香為君藥，選用乳香、芍藥、木香及甘草相配而組成，旨在活血化淤，行氣和胃；主治胃、十二指腸潰瘍及慢性胃炎血淤氣滯。本發(fā)明的組合物毒理作用研究表明本發(fā)明組合物療效確切、安全無毒。
文檔編號A61K9/20GK1833687SQ20061003764
公開日2006年9月20日 申請日期2006年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月9日
發(fā)明者朱學(xué)東, 顧偉偉, 夏培源, 刁勇 申請人:南京易亨制藥有限公司