專利名稱：負(fù)載藥物和納米磁性顆粒的可生物降解膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品領(lǐng)域中的可生物降解、磁靶向給藥和可實(shí)施藥物體外實(shí)時(shí)監(jiān)控的多效納米膠囊的制備方法，更具體指一種具有核、殼結(jié)構(gòu)的載藥的可生物降解的磁性納米膠囊，載藥磁性納米膠囊的核層由水溶性或親水性藥物與磁性納米顆粒共同組成，殼層由生物降解高分子材料組成。
背景技術(shù)：
眾所周知，納米藥物的研究是藥物研究中一個(gè)很有生命力的新方向，藥物主要通過(guò)包封和吸附等方法載入納米藥物載體中。納米技術(shù)用于藥物研究，國(guó)外已進(jìn)行了多年的工作，其粒徑范圍較寬，多在100～1000nm，稱之為納米粒(納米球和納米囊)，較大的則稱為微囊或微球。由于納米藥物的粒徑比毛細(xì)血管直徑(6～8μm)還小，因而可比較容易地進(jìn)入人體的各種組織器官中進(jìn)行控制釋放，大幅提高藥物的生物利用度。它還具有許多常規(guī)藥物所不具有的優(yōu)點(diǎn)緩釋藥物，改變藥物在體內(nèi)的半衰期，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間；制成導(dǎo)向藥物后作為“生物導(dǎo)彈”達(dá)到靶向輸藥至特定器官的目的；在保證藥效的前提下，減少藥用量，減輕或消除毒副作用；提高藥物的穩(wěn)定性，有利于存儲(chǔ)；改變膜運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)制，增加藥物對(duì)生物膜的透過(guò)性，有利于藥物透皮吸收及細(xì)胞內(nèi)藥效的發(fā)揮；增加藥物溶解度。
目前，磁性納米粒子在生物技術(shù)領(lǐng)域中的應(yīng)用前景日益受到人們的關(guān)注。磁性納米粒可以用于臨床的磁共振成像，癥斷各種疾病；磁性納米粒也可作為磁性介質(zhì)，與各種載體材料結(jié)合，制備成各種不同的磁導(dǎo)向納米載體，用于疾病治療，血液細(xì)胞分離，純化DNA，固相克隆基因片斷，分析細(xì)菌毒素等各個(gè)方面。其中用于疾病治療的磁性載藥納米粒作為抗癌藥物載體的研究較多，對(duì)治療乳腺癌，食管癌，膀胱癌，皮膚癌等已經(jīng)表現(xiàn)出了較大的優(yōu)勢(shì)。這種給藥系統(tǒng)的特點(diǎn)在于可人為控制給藥部位，使藥物在靶部位蓄積并緩慢釋放，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)乃至消除腫瘤的效果；另一方面，減少非病變部位的藥量，從而減少了藥物對(duì)正常人體組織的破壞作用。但是現(xiàn)在磁性納米粒的制備主要集中在磁性納米脂質(zhì)體(參見(jiàn)專利申請(qǐng)紫杉醇脂質(zhì)體及其制備方法，CN200410052196.5)，表面偶聯(lián)藥物的磁性納米顆?；虼判约{米顆粒包覆藥物(參見(jiàn)專利申請(qǐng)納米藥物載體的制法，CN02114356.0)等載藥體系。這些載藥體系均有一些局限，例如磁性納米脂質(zhì)在應(yīng)用中存在低包封率，儲(chǔ)存穩(wěn)定性較低和水溶性藥物釋放過(guò)快等問(wèn)題；表面偶聯(lián)藥物的磁性納米顆粒在人體中循環(huán)時(shí)，表面上的水溶性藥物，如多肽，蛋白質(zhì)等容易被人體中的各種酶所破壞；磁性納米顆粒包覆藥物的載藥體系在制備過(guò)程中需要加熱至100℃以上，不適用于一些易于熱分解或熱變性的藥物。此外，納米磁性氧化鐵用量達(dá)到一定程度時(shí)，在人體內(nèi)難以被吸收排泄，產(chǎn)生一些副作用。同時(shí)納米氧化鐵顆粒在體內(nèi)非常容易被其他正常的細(xì)胞吞噬，使藥物不能達(dá)到患病部位。
納米可生物降解高分子藥物膠囊具有很高的攜藥量和優(yōu)良的控釋性，但是靶向性較差，難以在體外實(shí)時(shí)監(jiān)控。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是要克服上述缺點(diǎn)，提供一種負(fù)載藥物和納米磁性顆粒的可生物降解膠囊的制備方法，所制得的納米膠囊具有多效功能，表現(xiàn)為高的載藥量、可實(shí)施靶向和可控釋放，可采用核磁共振方法(MR)，CT掃描等方法在體外進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控等特性。對(duì)治療疾病、研究藥物在體內(nèi)分布、開(kāi)發(fā)新藥提供了一種有效的藥物載體。
為達(dá)上述目的，本發(fā)明的負(fù)載藥物和磁性顆粒的可生物降解納米膠囊的制備方法如下(1)將800～5000份質(zhì)量的水溶性或親水性藥物、0.1～80份質(zhì)量份質(zhì)量的磁性納米顆粒和2～30份質(zhì)量的表面活性劑或乳化劑溶解在100份質(zhì)量的水中，將其分散均勻，得分散體系A(chǔ)；(2)將1～80份質(zhì)量的可生物降解高分子材料和100份質(zhì)量的有機(jī)溶劑混合后，將其分散均勻，得分散體系B；(3)將0.1～50份質(zhì)量的表面活性劑或乳化劑與加入到100份質(zhì)量的水中，將其分散均勻，得分散體系C；(4)以1∶0.1～30的體積比將所得分散體系A(chǔ)加入到分散體系B中，分散均勻形成水/油型乳液，再以1∶1～10的體積比將此乳液加入到所得分散體系C中，使其分散均勻，得水/油/水型復(fù)乳體系；(5)將所得復(fù)乳體系充分?jǐn)嚢?，直到有機(jī)溶劑揮發(fā)完全，油相中的有機(jī)溶劑擴(kuò)散到水相并揮發(fā)，油相中的高分子固化形成納米粒，將水溶性或親水性藥物和磁性納米顆粒包覆在里面，形成核/殼結(jié)構(gòu)的載藥磁性納米膠囊。
所述可生物降解高分子物質(zhì)可以是一種，也可以是兩種或多種可生物降解的高分子物質(zhì)的混合物，不完全實(shí)例包括但不限于聚乳酸、聚乙交酯、乳酸-羥基乙酸共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚ε-己內(nèi)酯及其共聚物，聚酸酐，聚β-羥基戊酸，聚二氧雜環(huán)己烷、聚對(duì)酞酸乙醋、聚羥基丁二酸、聚羥基丙二酸以及它們的共聚物。
所述親水性或水溶性藥物的不完全實(shí)例包括但不限于是基因、多肽、蛋白質(zhì)、多核苷酸、遺傳物質(zhì)、肽核酸、染色體、他克莫司(FK506)、阿霉素、絲裂霉素、柔紅霉素或紫杉醇，以及其他任何水溶性或親水性藥物。
所述表面活性劑或乳化劑可以是一種物質(zhì)或幾種物質(zhì)的混合物，其不完全實(shí)例包括但不限于烷基羧酸鹽、烷基磺酸鹽、烷基硫酸酯鹽、烷基磷酸酯鹽、季銨鹽、烷基吡啶鹽、胺鹽、聚氧乙烯類化合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、亞砜類化合物、氮氧化合物、多元醇類化合物、環(huán)氧乙烯-環(huán)氧丙烯共聚物、胺基丙酸、咪唑啉、甜菜堿、?；撬帷⒙蚜字?、豆磷脂等。
所述有機(jī)溶劑是一種溶劑或幾種溶劑的混合物，其不完全實(shí)例包括但不限于二甲基甲酰胺、苯、吡啶、二硫化碳、二氯甲烷、二氧六環(huán)、甲醇、氯仿、石油醚、四氯化碳、四氫呋喃、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、醋酸等。
作為優(yōu)選方案，所述磁性納米顆粒是納米超順磁性四氧化三鐵，粒徑為5-50nm。為取得更好的效果，可根據(jù)藥物的特性對(duì)納米氧化鐵表面進(jìn)行相應(yīng)的親水性或憎水性改性處理。
作為最佳實(shí)施方案，所述水溶性或親水性藥物、磁性納米顆粒、分散體系A(chǔ)中的表面活性劑或乳化劑、分散體系A(chǔ)中的水、可生物降解高分子材料、有機(jī)溶劑、分散體系C中的表面活性劑或乳化劑及分散體系C中的水的質(zhì)量比為150～300∶1～60∶0.5～2∶10∶5～50∶200∶5～35∶500。
所述第(5)步驟中，有機(jī)溶劑擴(kuò)散和揮發(fā)時(shí)的優(yōu)選溫度為15～35℃，優(yōu)選壓力為1.01×105～6.70×10-2帕。
本發(fā)明的負(fù)載藥物的可生物降解型磁性納米膠囊，由于核/殼復(fù)合結(jié)構(gòu)的核層含有磁性納米顆粒，膠囊具有磁靶向給藥的特點(diǎn)，同時(shí)具有多效功能，表現(xiàn)為高的載藥量、可實(shí)施靶向和可控釋放，可采用核磁共振方法(MR)，CT掃描等方法在體外進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控等特性。對(duì)治療疾病、研究藥物在體內(nèi)分布、開(kāi)發(fā)新藥提供了一種有效的藥物載體。由于載藥的磁性納米膠囊的殼層為生物降解高分子物質(zhì)，膠囊具有在人體內(nèi)緩釋給藥的特點(diǎn)；當(dāng)膠囊的粒徑小于100nm時(shí)，可穿越血腦屏障。因而尤其適于治療腫瘤等疾病的藥物。
本發(fā)明的制備方法工藝簡(jiǎn)單，可控，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求低。所制得的磁性納米膠囊的藥物包封率可達(dá)80％左右。
具體實(shí)施例方式
下面再以實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加以進(jìn)一步說(shuō)明。但實(shí)施例不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例一取3ml的3.5％(w/v)聚乙烯醇PVA的水溶液為內(nèi)水相(即分散體系A(chǔ))，將30mg卵清蛋白和0.8mg親水性納米磁性氧化鐵顆粒分散于其中，磁性顆粒粒徑為5-50納米；有機(jī)相(即分散體系B)為溶有2.5％(w/v)PLGA的6ml二氯甲烷；外水相(即分散體系C)為攪拌溶解的0.4％(w/v)的PVA 54ml水溶液。將內(nèi)水相加入到有機(jī)相中并在均質(zhì)機(jī)中(9500rpm)使其分散均勻后，再加入到外水相中分散，充分?jǐn)嚢柚劣袡C(jī)相完全蒸發(fā)，PLGA析出固化成球，將卵清蛋白和磁性四氧化三鐵包覆在里面，形成核/殼結(jié)構(gòu)的載藥磁性納米膠囊。
實(shí)施例二取3ml的4.5％(w/v)聚乙烯醇PVA的水溶液為內(nèi)水相，將45毫克阿霉素和1.2mg納米磁性四氧化三鐵分散于其中，磁性顆粒粒徑為5-50納米；有機(jī)相為溶有6％(w/v)PLA的6ml二氯甲烷；外水相為攪拌溶解的0.5％(w/v)的PVA 65ml水溶液。將內(nèi)水相加入到有機(jī)相中并在分散機(jī)中(9500rpm)使其分散均勻后，再加入到外水相中分散，充分?jǐn)嚢枵舭l(fā)去除有機(jī)相，PLA析出固化成球，將阿霉素和磁性四氧化三鐵包覆在里面，形成核/殼結(jié)構(gòu)的載藥磁性納米膠囊。
實(shí)施例三取6ml的5％(w/v)的十二烷基磺酸鈉水溶液為內(nèi)水相，將30毫克紫杉醇和1.5mg納米磁性四氧化三鐵分散于其中；有機(jī)相為溶有10％(w/v)PLGA的6ml二氯甲烷；外水相為攪拌溶解的0.4％(w/v)的PVA 54ml水溶液。將內(nèi)水相加入到有機(jī)相中并在攪拌機(jī)中(9500rpm)使其分散均勻后，再加入到外水相中分散，充分?jǐn)嚢枵舭l(fā)去除有機(jī)相，PLGA析出固化成球，將紫杉醇和四氧化三鐵包覆在里面，形成核/殼結(jié)構(gòu)的載藥磁性納米膠囊。
實(shí)施例四取3ml的4.8％(w/v)聚乙烯醇PVA的水溶液為內(nèi)水相，將40毫克柔紅霉素和1.8mg納米磁性四氧化三鐵分散于其中；有機(jī)相為溶有1％(w/v)PLGA的8ml乙酸乙酯和丙酮的混合物；外水相為攪拌溶解的3％(w/v)的十二烷基磺酸鈉水溶液50ml。將內(nèi)水相加入到有機(jī)相中并在攪拌機(jī)中(9500rpm)使其分散均勻后，再加入到外水相中分散，充分?jǐn)嚢枵舭l(fā)去除有機(jī)相，PLGA析出固化成球，將柔紅霉素和超順磁性四氧化三鐵包覆在里面，形成核/殼結(jié)構(gòu)的載藥磁性納米膠囊。
實(shí)施例五取3ml的3％(w/v)十二烷基硫酸鈉水溶液為內(nèi)水相，將60毫克阿霉素和2.0mg納米磁性四氧化三鐵分散于其中；有機(jī)相為溶有1％(w/v)PLGA的6ml丙酮；外水相為攪拌溶解的1％(w/v)的PVA 80ml水溶液。將內(nèi)水相加入到有機(jī)相中并在分散機(jī)中(9500rpm)使其分散均勻后，再加入到外水相中分散，充分?jǐn)嚢枵舭l(fā)以去除有機(jī)相，PLGA析出固化成球，將阿霉素和超順磁性四氧化三鐵包覆在里面，形成核/殼結(jié)構(gòu)的載藥磁性納米膠囊。
權(quán)利要求
1.一種負(fù)載藥物和納米磁性顆粒的可生物降解膠囊的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)將800～5000份質(zhì)量的水溶性或親水性藥物、0.1～80份質(zhì)量的表面改性親水性磁性納米顆粒和1～50份質(zhì)量的表面活性劑或乳化劑溶解在100～5000份質(zhì)量的水中，將其分散均勻，得分散體系A(chǔ)；(2)將1～80份質(zhì)量的可生物降解高分子材料和100份質(zhì)量的有機(jī)溶劑混合后，將其分散均勻，得分散體系B；(3)將0.1～50份質(zhì)量的表面活性劑或乳化劑與加入到100份質(zhì)量的水中，將其分散均勻，得分散體系C；(4)以1∶0.1～30的體積比將所得分散體系A(chǔ)加入到分散體系B中，分散均勻形成水/油型乳液，再以1∶1～10的體積比將此乳液加入到所得分散體系C中，使其分散均勻，得水/油/水型復(fù)乳體系；(5)將所得復(fù)乳體系充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)直到有機(jī)溶劑揮發(fā)完全，油相中的有機(jī)溶劑擴(kuò)散到水相并揮發(fā)，油相中的高分子固化形成納米粒，將水溶性或親水性藥物和磁性納米顆粒包覆在里面，形成核/殼結(jié)構(gòu)的載藥磁性納米膠囊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述可生物降解的高分子材料是聚乳酸、聚乙交酯、乳酸-羥基乙酸共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚ε-己內(nèi)酯及其共聚物，聚酸酐，聚β-羥基戊酸，聚二氧雜環(huán)己烷、聚對(duì)酞酸乙醋、聚羥基丁二酸、聚羥基丙二酸以及它們的共聚物中的一種或任意一種以上的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述親水性或水溶性藥物是基因、多肽、蛋白質(zhì)、多核苷酸、遺傳物質(zhì)、肽核酸、染色體、他克莫司、阿霉素、絲裂霉素、柔紅霉素或紫杉醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述表面活性劑或乳化劑是烷基羧酸鹽、烷基磺酸鹽、烷基硫酸酯鹽、烷基磷酸酯鹽、季銨鹽、烷基吡啶鹽、胺鹽、聚氧乙烯類化合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、亞砜類化合物、氮氧化合物、多元醇類化合物、環(huán)氧乙烯-環(huán)氧丙烯共聚物、胺基丙酸、咪唑啉、甜菜堿、牛磺酸、卵磷脂、豆磷脂中的一種或一種以上的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑是二甲基甲酰胺、苯、吡啶、二硫化碳、二氯甲烷、二氧六環(huán)、甲醇、氯仿、石油醚、四氯化碳、四氫呋喃、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、醋酸中的一種或一種以上的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述磁性納米顆粒是超順磁性納米四氧化三鐵，粒徑為5-50nm。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述水溶性或親水性藥物、磁性納米顆粒、分散體系A(chǔ)中的表面活性劑或乳化劑、分散體系A(chǔ)中的水、可生物降解高分子、有機(jī)溶劑、分散體系C中的表面活性劑或乳化劑及分散體系C中的水的質(zhì)量比為150～300∶1～60∶0.5～2∶10∶5～50∶200
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種同時(shí)負(fù)載藥物和納米磁性顆粒的可生物降解膠囊的制備方法將水溶性或親水性藥物、改性納米磁性顆粒和表面活性劑或乳化劑溶解在水中，得分散體系A(chǔ)；將可生物降解高分子物質(zhì)和有機(jī)溶劑混勻，得分散體系B；將表面活性劑或乳化劑與加入到水中，將其分散均勻，得分散體系C；將分散體系A(chǔ)與分散體系B混勻后，再與分散體系C混勻，得復(fù)乳體系；將所得復(fù)乳體系充分?jǐn)嚢?，形成?殼結(jié)構(gòu)的載藥磁性納米膠囊。本發(fā)明的方法工藝簡(jiǎn)單、可控，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求低。所制得的磁性納米膠囊的藥物包封率高，可達(dá)80％左右，具備多效功能，可實(shí)施靶向和可控釋放，并可采用核磁共振，CT掃描等方法在體外進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控等特性。
文檔編號(hào)A61K48/00GK1857231SQ20061003416
公開(kāi)日2006年11月8日 申請(qǐng)日期2006年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月8日
發(fā)明者任山, 崔秀環(huán), 陳衛(wèi)豐, 冉丕鑫, 劉志剛 申請(qǐng)人:中山大學(xué)