專利名稱：多烯類抗生素雙酯化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及抗真菌類藥物的合成。
背景技術(shù)：
抗真菌類藥物的研究開發(fā)是抗感染藥物中重要的領(lǐng)域之一，也是藥物研究工作者一直關(guān)注的領(lǐng)域之一。隨著時(shí)代的發(fā)展，特別是艾滋病病毒的快速傳播，真菌感染也明顯上升，尤其是深部真菌感染發(fā)生率也顯著上升，并顯現(xiàn)出不斷增長(zhǎng)的趨勢(shì)。因此有效地控制深部真菌感染有著重要的臨床意義。治療真菌感染藥物其中由微生物產(chǎn)生的多烯類抗生素(如兩性霉素B、制霉菌素等)，合成藥物有聯(lián)苯芐唑、布替奈芬、酮康唑、咪康唑、舍他康唑、氟康唑等等。但在治療深部真菌感染疾病中，兩性霉素B仍是最有效的產(chǎn)品，兩性霉素B幾乎對(duì)所有真菌均有抗菌活性，且對(duì)大多數(shù)真菌的最低抑菌濃度(MIC)為0.02-1μg/ml。但是兩性霉素B的毒性大，它的治療劑量和中毒劑量非常接近，這給治療深部真菌感染患者帶來(lái)了不安全性。
九十年代，愛爾蘭首先開發(fā)出兩性霉素B脂質(zhì)體，提高了它的血藥濃度并延長(zhǎng)了其半衰期，增加了用藥的安全性；但是其制備工藝條件苛刻，乳劑粒子必需很微小很微小，設(shè)備要求極高。國(guó)外有關(guān)于兩性霉素B衍生物的研究報(bào)導(dǎo)，還涉及制備其鹽類、酰胺類、酯類等。
酯類中僅報(bào)導(dǎo)了它的甲酯衍生物，未查見有其他酯類衍生物的研究報(bào)導(dǎo)。其甲酯衍生物是美國(guó)新澤西州Rutgers大學(xué)研究的，目的是針對(duì)HIV的感染。發(fā)現(xiàn)甲酯衍生物的毒性降低了，認(rèn)為有可能成為抗艾滋病藥物。但目前已終止，未見有深入的研究報(bào)導(dǎo)。美國(guó)Rutgers大學(xué)報(bào)導(dǎo)的兩性霉素甲酯與我們制備的新化合物雙酯是不同的，甲酯必須采用化學(xué)手段在堿性條件下水解，這樣產(chǎn)品易被破壞。
而本領(lǐng)域需要提供的一種新多烯類抗生素的酯類衍生物，它能被體內(nèi)酯酶水解，條件溫和，不易被破壞，達(dá)到效果好，毒性小。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種多烯類雙酯化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供這種化合物的制備方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種由這種化合物構(gòu)成的藥物組合物。
本發(fā)明還要提供這種化合物的用途。
在本發(fā)明的第一方面，提供了一種由通式1或通式2表示的多烯類雙酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R是含有3-15個(gè)碳原子且具有1-2個(gè)直鏈或環(huán)狀碳酸酯或羧酸酯基團(tuán)。
在另一優(yōu)選例中，所述的R含有4-10個(gè)碳原子。
在另一優(yōu)選例中，所述的直鏈或環(huán)狀碳酸酯的結(jié)構(gòu)為 在另一優(yōu)選例中，所述的R選自下組
或 在另一優(yōu)選例中，所述的R選自下組 或 在本發(fā)明的第二方面，提供了一種上述的式1或式2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，它包括步驟(a)在pH7.2-11下，將式9或10所示的多烯類抗生素或其鹽和含鹵原子的酯類化合物在非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，生成式1或2所示的多烯類雙酯化合物 或
其中R是含有3-15個(gè)碳原子且具有1-2個(gè)直鏈或環(huán)狀碳酸酯或羧酸酯基團(tuán)，X＝Cl、Br或I；(b)分離獲得式1或式2所示的多烯類化合物。
在另一優(yōu)選例中，所述的非質(zhì)子溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基亞砜。
在另一優(yōu)選例中，所述的R含有4-10個(gè)碳原子。
在另一優(yōu)選例中，所述的直鏈或環(huán)狀碳酸酯的結(jié)構(gòu)為 在另一優(yōu)選例中，所述的R選自下組
或 在另一優(yōu)選例中，所述的R選自下組 或 在另一優(yōu)選例中，步驟(a)中加入有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿。
在另一優(yōu)選例中，步驟(a)中還包括步驟(a’)加入NaI。
在另一優(yōu)選例中，步驟(a)中所述的有機(jī)堿選自三乙胺、N，N-二甲苯胺、吡啶、喹啉或1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一稀-7(DBU)。
在另一優(yōu)選例中，所述的無(wú)機(jī)堿包括(但不限于)氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸氫二鈉。
在另一優(yōu)選例中，所述式9或10所示的化合物的鹽類是鈉鹽。
在另一優(yōu)選例中，所述的含鹵原子的酯類化合物選自下組新戊酰氧碘甲基酯、1-碘乙基異丙基碳酸酯、新戊酰氧氯甲基酯或乙酰氧溴乙基酯。
在另一優(yōu)選例中，pH為7.5-9.5，更佳地pH為8-9。
在另一優(yōu)選例中，反應(yīng)中通入氮?dú)狻?br> 在另一優(yōu)選例中，步驟(b)中所述的有機(jī)溶劑為醇類、酮類、鹵代烴、芳烴等，較佳地為甲醇、乙醇或丙酮。
在另一優(yōu)選例中，將反應(yīng)后得到的粗品加入有機(jī)溶劑，過(guò)濾除去未反應(yīng)的原料及不溶性雜質(zhì)，溶液通過(guò)脫色處理，濃縮、干燥得到產(chǎn)品。
在另一優(yōu)選例中，真空烘干為成品，較佳地40-60℃。
在本發(fā)明的第三方面，提供了一種藥物組合物，它含有治療有效量的如式1或式2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物選自以下劑型粒劑、粉劑、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、乳劑、酊劑、懸浮液、溶液的形式口服或非口服給藥。
在本發(fā)明的第四方面，提供了上述的式1或式2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗真菌或HIV的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供上述化合物抗真菌或治療艾滋病的方法。
據(jù)此，本發(fā)明提供了一種新多烯類抗生素的酯類衍生物，它能被體內(nèi)酯酶水解，條件溫和，不易被破壞，達(dá)到效果好，毒性小。
具體實(shí)施例方式
發(fā)明人經(jīng)過(guò)廣泛而深入的研究，利用制備兩性霉素B或制霉菌素的雙酯前藥來(lái)改善它們的吸收；在體內(nèi)它們經(jīng)酯酶的水解釋放出原形藥物而發(fā)揮藥效。這樣可以大大提高它們?cè)隗w內(nèi)的吸收，提高它們的血藥濃度也延長(zhǎng)了它們的半衰期，從而提高了它們的治療效果或減少它們的用藥劑量。
具體而言，使兩性霉素B或制霉菌素的羧酸基制成雙酯以改善它們的吸收，增加它們的治療效果從而達(dá)到降低它們用藥劑量毒性的目的。
而且雙酯是在體內(nèi)被酯酶水解的，不必用酸堿等化學(xué)方法水解，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物不會(huì)被酸堿等破壞。
如本文所用，兩性霉素B是指結(jié)構(gòu)如式9的化合物 如本文所用，制霉菌素是指結(jié)構(gòu)如式10的化合物 化合物本發(fā)明提供的是多烯類抗生素的雙酯衍生物，其結(jié)構(gòu)如式1或式2
其中R含有1-15個(gè)碳原子且具有1-2個(gè)直鏈或環(huán)狀碳酸酯或羧酸酯基團(tuán)。較佳地，R含有1-10個(gè)碳原子。更佳地，R選自如下組的結(jié)構(gòu)式中的一種 或 本發(fā)明提供的結(jié)構(gòu)如式1和2的化合物屬于同一類化合物，其區(qū)別僅在于式2在共軛烯烴部分少了一個(gè)雙鍵，即多了兩個(gè)氫原子。
本發(fā)明提供的多烯類雙酯化合物可以與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，所述無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸和磷酸，有機(jī)酸如草酸，富馬酸、馬來(lái)酸、蘋果酸，檸檬酸、酒石酸和谷氨酸等。
化合物的制備本發(fā)明提供的如通式1或2所示的化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法獲得，在一些優(yōu)選例中，起始原料是如式9或10的兩性霉素B或制霉菌素。可以使用市售的兩性霉素B或制霉菌素，或者使用本領(lǐng)域熟知的方法制得。
或
式中R是含有3-15個(gè)碳原子且具有1-2個(gè)直鏈或環(huán)狀碳酸酯或羧酸酯基團(tuán)，X＝Cl、Br或I。
反應(yīng)物是如式9或10的化合物時(shí)，可以在反應(yīng)體系中進(jìn)入NaI，使反應(yīng)更容易進(jìn)行。
反應(yīng)物還可以是如式9或10所示化合物的鹽類，所述的鹽類選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽，其中優(yōu)選鈉鹽。
本發(fā)明將多烯類抗生素和含鹵原子的酯類化合物在堿性條件下反應(yīng)，得到含多烯類雙酯化合物的反應(yīng)混合物，然后從上述的反應(yīng)混合物中分離獲得多烯類雙酯化合物。
一種優(yōu)選的方法是將兩性霉素B或制霉菌素溶于二甲基甲酰胺(或二甲基亞砜)中，通入氮?dú)?，在?℃下加入堿性溶劑，然后加入含鹵原子的酯類化合物進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完成后將產(chǎn)物脫色、過(guò)濾、濃縮濾液、干燥得成品。
所述的含鹵原子的酯類化合物含有1-15個(gè)碳原子，1-3個(gè)鹵原子，較佳地含有1-10個(gè)碳原子，1個(gè)鹵原子。在一些優(yōu)選例中含有如式3-8的結(jié)構(gòu)，其中包括(但不限于)新戊酰氧碘甲基酯、新戊酰氧氯甲基酯、1-碘乙基異丙基碳酸酯、乙酰氧溴乙基酯等。
反應(yīng)中加入堿性物質(zhì)使pH為7.2-11，所述的堿性物質(zhì)包括有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿，其中優(yōu)選三乙胺、N，N-二甲苯胺、吡啶、喹啉或1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一稀-7(DBU)。反應(yīng)體系的pH為7.2-11，較佳地pH為7.5-9.5，更佳地8-9。較佳的反應(yīng)溫度為0--30℃，更佳地-5℃--20℃。較佳的反應(yīng)時(shí)間為20分鐘-5小時(shí)，更佳地是0.5-3.5小時(shí)。
反應(yīng)中還可以用本領(lǐng)域熟知的方式將產(chǎn)物脫色，一種優(yōu)選的方法是使用活性炭。
可以用本領(lǐng)域熟知的方式洗滌、過(guò)濾反應(yīng)產(chǎn)物，一種優(yōu)選的方式是使用有機(jī)醇溶劑或酮過(guò)濾，更佳地，用甲醇、乙醇或丙酮。
濾去不溶物后利用本領(lǐng)域熟知的方法濃縮濾液至固體析出，收集析出的固體，用本領(lǐng)域熟知的方式干燥至成品，一種優(yōu)選的方式是在40-60℃下真空烘干。
藥物組合物將治療有效量的通式1或2的多烯類雙酯化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合，制備成組合物的形式；其中治療有效量的通式1化合物占組合物0.1-99％(w/w)。
本發(fā)明的組合物可以多種劑型存在。所述的劑型可以是粒劑、粉劑、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、乳劑、酊劑、懸浮液、溶液的形式口服或非口服給藥劑型。
對(duì)于口服給藥，可使用片劑、錠劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、糊劑、混懸劑、乳劑或者溶液劑。
對(duì)于非胃腸道給藥，可使用注射劑和輸液劑。
對(duì)于關(guān)節(jié)內(nèi)注射，可使用相應(yīng)配置的混懸劑。
對(duì)于肌肉內(nèi)注射，可使用水溶液和油溶液或者混懸劑以及相應(yīng)的貯存庫(kù)制劑。
對(duì)于體外局部用藥，可使用洗劑、霜?jiǎng)┖湍z劑等。
所用的活性成分的有效劑量可隨給藥的模式和待治療的疾病的嚴(yán)重程度而變化。然而，通常當(dāng)本發(fā)明的化合物每天以約0.5-500mg/kg動(dòng)物體重的劑量給予時(shí)，能得到令人滿意的效果，較佳地每天以2-4次分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。對(duì)大部分大型哺乳動(dòng)物而言，每天的總劑量約為1-100mg。
按上述方法制備得到的本發(fā)明多烯類雙酯化合物用作血管靶向藥物時(shí)，該藥劑可通過(guò)口服或非腸道途徑(肌肉、皮下、靜脈內(nèi)途徑、以栓劑等其它形式)給藥。藥劑劑量因疾病的發(fā)展程度而異，成人通常在1和3000mg之間。
靜脈用藥成人最高一日劑量不超過(guò)1mg/kg，累積總量及療程視病情及疾病種類而定，滴注液的藥物濃度3-20mg/100ml。鞘內(nèi)注射藥物濃度10-50mg/100ml，緩慢注入，鞘內(nèi)注射液的最大量一次不超過(guò)1mg，總量5-30mg。局部用藥氣溶吸入時(shí)成人每次2-30mg；超聲霧化吸入時(shí)本品濃度為0.01％～0.1％，每日吸入2～3次，每次吸入2～25ml；持續(xù)膀胱沖洗時(shí)每日以2-10mg加入1000ml滅菌注射用水中，按每小時(shí)注入40ml速度進(jìn)行沖洗，共用3-15日。
在優(yōu)選例中，本發(fā)明的化合物可通過(guò)口服以及靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給藥。固態(tài)載體包括淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖和白陶土，而液態(tài)載體包括無(wú)菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要適合活性成分的特性和所需的特定給藥方式。在制備藥物組合物中通常使用的佐劑也可有利地被包括，例如調(diào)味劑、色素、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、維生素C、BHT和BHA。
如本文所用，“非口服”包括皮下注射，靜脈注射，腹膜內(nèi)注射和滴注輸液，使用合適的分散劑或潤(rùn)滑劑及懸浮劑，由本領(lǐng)域常規(guī)方法可制得注射制劑如無(wú)菌注射的水性或油性懸浮劑，無(wú)菌注射的制劑為在稀釋劑中或溶液中的無(wú)毒、非口服施用的溶液或懸浮劑，例如水溶液，可用的載體或溶劑包括水、等滲鹽水、無(wú)毒非揮發(fā)性油也可用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何非揮發(fā)油或脂肪酸，包括天然、合成或半合成的脂肪油和脂肪酸以及天然、合成或半合成的單、雙或三甘油酯。
直腸用藥的栓劑的制備可用藥物與一種合適的無(wú)刺激性賦形劑混合而成，賦形劑在常溫下為固體，而在腸內(nèi)溫度下為液體從而溶解、將藥物釋放到直腸中，如可可脂或聚乙二醇。
本發(fā)明可以將治療有效量的多烯類雙酯化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合制得含多烯類雙酯化合物的藥物組合物。
本發(fā)明多烯類雙酯化合物配制成口服制劑，包括片劑、膠囊。這種劑型可用有效組分與至少一種添加劑混合而成，這些添加劑包括賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、矯味劑等，并將所形成的混合物制成粉劑、粒劑、片劑、涂層片劑、丸劑、膠囊等劑型。賦形劑包括乳糖、玉米淀粉、糖類，葡萄糖，山梨醇，結(jié)晶纖維素中的一種或多種。粘合劑包括聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯樹膠、黃耆膠、明膠、紫膠、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉，聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。崩解劑包括淀粉、瓊脂、凝膠粉，結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、環(huán)糊精，果膠中的一種或多種。潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、硅石，硬化植物油中的一種或多種。著色劑包括允許加到藥品中的色素。矯味劑包括可可粉、薄荷醇、薄荷油、精制冰片，以及肉桂。如果需要，這些片劑和粒劑可用蔗糖、明膠等包衣。一般這些劑型可含有另外的添加劑，包括惰性稀釋劑，防腐劑如對(duì)羥苯甲酸酯類，山梨酸，抗氧劑如維生素C、α-維生素E和半胱氨酸，分解劑，粘結(jié)劑，增稠劑，緩沖液，甜味劑，調(diào)味劑和香料。片劑和丸劑也可覆以腸衣?？诜囊后w劑型包括可藥用的乳劑、糖漿、酊劑、懸液和溶液，可以含有常用的惰性稀釋劑，如水。
從易于制備和給藥的立場(chǎng)看，優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑和固體填充或液體填充的膠囊?；衔锏目诜o藥是優(yōu)選的。
在使用本發(fā)明化合物進(jìn)行抗真菌治療時(shí)，還可與其他抗菌、抗病毒手段或其他治療劑聯(lián)用。例如與選自下組的一種或多種輔助活性成分聯(lián)用氮唑類或非氮唑類抗真菌藥物聯(lián)用。
本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于1、本發(fā)明提供的多烯類雙酯化合物抑菌效果好的同時(shí)安全性提高；2、本發(fā)明提供的多烯類雙酯化合物在體內(nèi)可被酯酶水解而不必用酸堿等化學(xué)方法，因而產(chǎn)物不會(huì)被破壞。
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則所有的百分比和份數(shù)按重量計(jì)。
實(shí)施例1兩性霉素新戊酰氧甲基酯的制備將兩性霉素230.8mg(0.25mmol)溶于DMF2ml中，冷卻-10℃并在氮?dú)饬飨录尤脒拎?.07ml攪拌5分鐘后，加入新戊酰氧碘甲基酯181.5mg(0.75mmol)反應(yīng)1小時(shí)后，倒入冰水25ml，經(jīng)處理后，集濾析出的深黃色固體，壓干后加入乙醇15ml，除去不溶物后，濾液濃縮近干，收集所析出的黃色固體，真空40℃烘干后得兩性霉素新戊酰氧甲基酯228mg，收率87.9％。
MS ES+M+H 1038.25實(shí)施例2兩性霉素異丙基氧羰基氧乙基酯的制備兩性霉素461mg(0.5mmol)溶于DMF3ml中冷卻到0℃，加入DBU153mg，攪拌5分鐘后立即加入1-碘乙基異丙基碳酸酯219mg(0.85mmol)激烈攪拌3小時(shí)，用薄層層析示蹤，反應(yīng)基本完全后，倒入冰水70ml中，攪拌10分鐘靜置2小時(shí)，集濾，用水洗3ml×3，深黃色固體溶于甲醇，即如活性炭脫色過(guò)濾，濾液減壓濃縮至有固體析出，冷置過(guò)夜，過(guò)濾，用少量稀甲醇也洗二次，40℃以下烘干，得黃色固體兩性霉素異丙基氧羰基氧乙基酯359mg，收率68.2％。
MS ES+M+H 1054.15實(shí)施例3制霉菌素新戊酰氧甲基酯的制備將制霉菌素鈉鹽474mg(0.5mmol)溶于DMF5ml冷卻-15℃，在氮?dú)饬飨?，加入新戊酰氧碘甲基?42mg(1mmol)，激烈攪拌半小時(shí)，反應(yīng)完畢后加入水150ml，經(jīng)處理后，將析出的固體過(guò)濾，用水洗凈，干燥的粗品580mg，將粗品550mg溶解在20ml乙醇中，加活性炭脫色過(guò)濾，濾去不溶物，濾液減壓下濃縮，集濾，析出黃色固體，用少量稀乙醇洗滌、干燥，制得淡黃色固體制霉菌素新戊酰氧甲基酯388mg，收率74.8％。
MS ES+M+H 1040.07實(shí)施例4制霉菌素新戊酰氧甲基酯的制備將制霉菌素463mg(0.5mmol)溶于DMF3ml，冷卻到-5℃，在氮?dú)饬飨拢尤肴野?.2ml，pH＝8-9，碘化鈉370mg和新戊酰氧氯甲基酯110mg(0.73mmol)激烈攪拌一小時(shí)，加入水60ml，經(jīng)處理后，集濾固體用水洗多次，壓干，加入乙醇12ml，濾去不溶物，濾液減壓濃縮近干，所得淡黃色固體干燥的制霉菌素新戊酰氧甲基酯350mg，收率67.4％。
MS ES+M+H 1040.20實(shí)施例5制霉菌素乙酰氧乙基酯的制備將制霉菌素231mg(0.25mmol)，溶于DMSO1ml冷卻-20℃，加入DBU80mg，攪拌下加入乙酰氧溴乙基酯83.5mg，反應(yīng)3小時(shí)后加入水25ml，析出固體，集濾用水洗滌，壓干，加入丙酮15ml，所得溶液過(guò)濾除去不溶物，丙酮濾洗液合并，減壓濃縮近干，濾集固體40℃烘干，得制霉菌素新戊酰氧甲基酯150mg，收率59.3％。
MS ES+M+H 1012.20
表1


實(shí)施例6體外抗菌活性測(cè)定材料與方法1.藥品實(shí)施例1制得的兩性霉素新戊酰氧甲基酯實(shí)施例2制得的兩性霉素異丙基氧羰基氧乙基酯實(shí)施例3或4制得的制霉菌素新戊酰氧甲基酯實(shí)施例5制得的制霉菌素乙酰氧乙基酯2.菌株啤酒酵母菌(SaccHaromHces cerevisiae)懸液取啤酒酵母菌(ATCC9763)的I號(hào)培養(yǎng)基瓊脂斜面培養(yǎng)物，接種于II號(hào)培養(yǎng)基瓊脂斜面上。在32-35℃培養(yǎng)24小時(shí)，用滅菌水將菌苔洗下置含有滅菌玻璃珠的試管中，振搖均勻，備用。
3.藥液制備取上述實(shí)施例1-5制得的藥品適量分別溶于少量無(wú)水乙醇中，加入二甲基甲酰胺制成每毫升含100單位的兩性霉素溶液，并加入5％脫纖維羊血瓊脂后，用磷酸鹽緩沖液(pH＝10.5)定量稀釋成每毫升含1.4單位與0.7單位的溶液，最后的二甲基甲酰胺的濃度應(yīng)為8％，按照2005版中國(guó)藥典附錄XIA方法測(cè)定。
4.培養(yǎng)基I號(hào)培養(yǎng)基


除瓊脂和麥芽糖外，混合上述成分，調(diào)節(jié)pH使比最終的pH值略高0.2-0.4，加入瓊脂，加熱溶化后濾過(guò)，加麥芽糖溶解后，搖勻，調(diào)節(jié)pH值使滅菌后為7.2-7.4，按需要分裝，在115℃滅菌30分鐘，趁熱斜放使凝固成斜面。
II號(hào)培養(yǎng)基

除瓊脂和葡萄糖外，混合上述成分，調(diào)節(jié)pH使比最終的pH值略高0.2-0.4，加入瓊脂，在109℃加熱15分鐘，于70℃以上保溫靜置1小時(shí)后濾過(guò)，加葡萄糖溶解后，搖勻，調(diào)節(jié)pH值使滅菌后為6.0-6.2，在115℃滅菌30分鐘。
5.結(jié)果結(jié)果顯示實(shí)施例1-5制得的成品均有抑菌活性。
實(shí)施例7制備兩性霉素新戊酰氧甲基酯片劑

由上述配方制得兩性霉素新戊酰氧甲基酯片劑。
在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種由通式1或通式2表示的多烯類雙酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R是含有3-15個(gè)碳原子且具有1-2個(gè)直鏈或環(huán)狀碳酸酯或羧酸酯基團(tuán)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的R含有4-10個(gè)碳原子。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的R選自下組
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的R選自下組
5.一種式1或式2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，它包括步驟(a)在pH7.2-11下，將式9或10所示的多烯類抗生素或其鹽和含鹵原子的酯類化合物在非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，生成式1或2所示的多烯類雙酯化合物 其中R是含有3-15個(gè)碳原子且具有1-2個(gè)直鏈或環(huán)狀碳酸酯或羧酸酯基團(tuán)，X＝Cl、Br或I；(b)分離獲得式1或式2所示的多烯類化合物。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的R選自下組
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中加入有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟(a)中所述的有機(jī)堿選自三乙胺、N，N-二甲苯胺、吡啶、喹啉或1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一稀-7。
9.一種藥物組合物，其特征在于，它含有治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
10.一種如權(quán)利要求1所述的化合物在制備抗真菌或HIV的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類新的多烯類雙酯化合物及其制備方法。它具有下列結(jié)構(gòu)式(1或2)，其在多烯類抗生素上引入雙酯作為前藥，該前藥可在體內(nèi)被酯酶釋放出原多烯類藥物而發(fā)揮其抗真菌或病毒的作用。這些新衍生物具有良好的抑菌效果，同時(shí)具有更強(qiáng)的安全性。這些新衍生物可有效用于抗真菌及病毒治療。
文檔編號(hào)A61P31/18GK101081860SQ200610027180
公開日2007年12月5日 申請(qǐng)日期2006年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月1日
發(fā)明者王文梅, 王樹輝 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院