專利名稱：一種治療哮喘的復(fù)方中藥顆粒劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥制劑領(lǐng)域，具體涉及治療哮喘的復(fù)方中藥顆粒劑。
背景技術(shù)：
支氣管哮喘(bronchial asthma，簡稱哮喘)是由多種細(xì)胞如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等和細(xì)胞組份參與的氣道慢性炎癥性疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道“哮喘對人類健康造成的危害和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)超過了結(jié)核病和艾滋病的總和?！币蛏鷳B(tài)環(huán)境污染程度不斷加重，哮喘的發(fā)病率和死亡率呈逐年增高趨勢。經(jīng)典中醫(yī)理論認(rèn)為，哮喘的發(fā)生，為宿痰內(nèi)伏于肺，復(fù)加外感、飲食、體虛病后等因素，以致痰阻氣道、肺氣上逆所致。近年來，許多學(xué)者認(rèn)識到風(fēng)、痰、瘀等為哮喘的重要病理因素，同時(shí)某些臟腑功能失調(diào)與哮喘的發(fā)生也有一定的關(guān)系。中醫(yī)以“急則治其標(biāo)，緩則治其本”為大法進(jìn)行治療，并根據(jù)發(fā)作期與緩解期的臨床癥狀加以辨證施治。其中發(fā)作期以寒哮和熱哮論治，寒哮施以溫肺散寒、化痰平喘，麻黃射干湯主之；熱哮施以清熱宣肺、化痰定喘，定喘湯主之。緩解期則從肺、脾、腎論治.肺虛予以補(bǔ)肺益氣固表.玉屏風(fēng)散主之；脾虛予以健脾化痰，六君子湯主之；腎虛則予補(bǔ)腎納氣，七昧都?xì)馔杌蚪饏T腎氣丸主之。在辨證施治、標(biāo)本兼治的基礎(chǔ)上，眾多學(xué)者在臟腑論治上有從肺論治、從腎論治、肺腎論治、肺脾論治、肺肝論治、脾胃論浩等不同側(cè)重面，臨床上都取得了良好的治療效果。
我國著名中醫(yī)專家王憶勤醫(yī)生經(jīng)過多年對中藥內(nèi)服、敷貼和吸入等多種療法治療哮喘的臨床和動物實(shí)驗(yàn)研究，證實(shí)以麻黃、黃芩、地龍等藥材的中藥復(fù)方治療哮喘，顯現(xiàn)有良好的平喘、解痙、抗過敏和調(diào)節(jié)免疫、神經(jīng)、內(nèi)分泌功能，能夠改善微循環(huán)，控制炎癥病灶及炎癥反應(yīng)。臨床使用應(yīng)用需要制成湯劑服用或者霧化給藥，操作步驟繁瑣，患者使用不便，同時(shí)限制了該中藥復(fù)方的推廣。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有中藥復(fù)方給藥的不便等缺陷，提供一種方便有效的治療哮喘的藥物制劑。具體涉及一種治療哮喘的復(fù)方中藥顆粒劑口服劑型。
本發(fā)明從防治哮喘疾病的需要和方便患者的角度出發(fā)，采用藥劑學(xué)方法，將中藥材麻黃、黃芩、地龍、胡頹子葉、蒼耳子、天竺子、全蟲和葶藶子制成浸膏液或浸膏粉，加藥物輔料，通過流化床一步制?；驖穹ㄖ屏Ｖ频脧?fù)方中藥顆粒劑。
所述中藥材的用量配比以制備180克干浸膏粉為準(zhǔn)，單位克，炙麻黃90、黃芩225、地龍150、胡頹子葉150、蒼耳子150、葶藶子150、天竺子150、全蟲60、甘草90，按常規(guī)方法制備浸膏液或浸膏粉。
選用填充劑、粘合劑和潤濕劑為藥物輔料。
所述填充劑選自乳糖、淀粉、甘露醇、微晶纖維素或預(yù)膠化淀粉，與浸膏液或浸膏粉的質(zhì)量比以1∶2～2∶1為佳；所述粘合劑選自聚維酮(PVP)或羥丙甲纖維素(HPMC)，與浸膏液或浸膏粉的使用質(zhì)量比為1％～10％，優(yōu)選5％～10％；所述潤濕劑選自無水乙醇或95％乙醇，與浸膏液或浸膏粉的最佳質(zhì)量比為50％～105％。
通過以下方法和步驟制備(1)將所需量的各味藥材飲片加水煎煮兩次，每次1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至1ml/g生藥；(2)在濃縮液中加入乙醇至其濃度達(dá)70％，靜置過夜，抽濾，濾液濃縮至0.165ml/g生藥；(3)將步驟2的濃縮液低溫真空干燥，粉碎，得到干浸膏粉，按下述質(zhì)量配比濕法制粒，填充劑浸膏粉30％～200％粘合劑浸膏粉5％～10％潤濕劑浸膏粉52.5％～105％分別稱取處方量的浸膏粉和輔料，混合均勻，加入PVP的無水乙醇溶液，攪拌制軟材，16目篩制粒，所得顆粒置于干燥箱中鼓風(fēng)干燥，16目篩整粒，過80目篩，去掉細(xì)粉，得顆粒劑；或，(4)將步驟2的濃縮液與等量乙醇混合，加入粘合劑，與流化載體(填充劑)，按下述質(zhì)量配比直接使用流化床制備顆粒劑，填充劑浸膏液30％～75％粘合劑浸膏液1％～10％潤濕劑浸膏液50％取濃縮好的步驟2的濃縮液(浸膏液)，加入95％醇，混合均勻，加入PVP，溶解均勻后于設(shè)定好參數(shù)流化床上制粒，其中使用設(shè)備流化床Mini-Glatt，工藝參數(shù)為流化壓力0.2～0.5bar，噴霧壓力1.0～1.8bar，漿料流速2.5ml/min，物料溫度36℃；流化載體采用乳糖或微晶纖維素，用量為60～150g，采用PVP或HPMC為粘合劑，與浸膏液質(zhì)量配比優(yōu)選1％～5％。
本發(fā)明制劑毒性低、刺激性小、能標(biāo)本兼治，成本較低，能滿足患者需要，病人可自行用藥、服用方便，易于推廣。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1濕法制復(fù)方中藥顆粒劑浸膏粉48.2％乳糖 24.1％PVP 2.4％無水乙醇 25.3％分別稱取處方量浸膏粉和輔料，混合均勻，加入PVP的無水乙醇溶液，攪拌制軟材，16目篩制粒，所得顆粒置于25～30℃干燥箱中鼓風(fēng)干燥，16目篩整粒，過80目篩除去細(xì)粉，得顆粒劑。
上述顆粒劑經(jīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果為性狀黃色，色澤均勻，疏松，略有芳香氣鑒別(1)取顆粒劑粉碎，稱取粉末0.50g，加50ml水溶解，加入氯化鈉7.5g，，15％NaOH100ml，液體石蠟0.5mL，蒸餾，用預(yù)先盛有5ml 0.5mol/L鹽酸溶液的100ml量瓶收集蒸餾液至刻度，蒸干，殘?jiān)蛹状?ml溶解，作為麻黃的供試液。另取鹽酸麻黃堿對照品適量用甲醇處理后，作為對照品溶液，照薄層色譜法(《中國藥典》2005版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取對照品溶液、供試品溶液各2μl，分別點(diǎn)于硅膠G板上，于正丁醇-冰醋酸水(8∶1∶2)展開，展距8cm，晾干，噴0.2％茚三酮乙醇溶液，加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜圖中，在與對照品色譜相應(yīng)位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)。
(2)稱取上述中藥顆粒1.0g，加甲醇10ml，超聲處理30min，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為黃芩的供試液，另取黃芩苷對照品適量加甲醇處理后，作為對照品溶液，按照薄層色譜法(《中國藥典》2005版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取對照品溶液、供試品溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一含4％醋酸鈉的高效硅膠G板(用前在4％醋酸鈉溶液浸一下)上，于乙酸乙酯-丁酮-甲酸-水(5∶3∶1∶1)展開，展距8cm，晾干，噴以2％氯化鐵乙醇溶液，顯色，供試品色譜圖中，在與對照品色譜相應(yīng)位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)。
(3)取中藥顆粒粉碎，稱取粉末約3.0g，加氯仿20ml，超聲處理30min，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)勇确?ml使溶解，作為地龍的供試液。另稱取地龍標(biāo)準(zhǔn)藥材0.5g，同法制得對照藥材溶液，按照薄層色譜法(《中國藥典》2005版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一高效硅膠G板上，于甲苯-丙酮(9∶1)展開，展距10cm，晾干，在紫外光365nm下檢視，供試品色譜圖中，在與對照品色譜相應(yīng)位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)。
(4)取中藥顆粒粉碎，稱取粉末約2.0g，加甲醇40ml超聲30min，過濾，蒸干，加1ml水溶解，過C18小柱，用20ml水淋洗，再用20ml甲醇淋洗，收集甲醇液，蒸干，用1ml甲醇溶解，作為甘草的供試品溶液。另取甘草酸單銨鹽適量制得對照品溶液。按照薄層色譜法(《中國藥典》2005版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各2μl，分別點(diǎn)于含4％醋酸鈉的高效硅膠G板(用前在4％醋酸鈉溶液浸一下)上，用正丁醇-冰醋酸-水(8∶1∶2展開，展距8cm，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，加熱至顯色，供試品色譜圖中，在與對照品色譜相應(yīng)位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)。
檢查粒度檢查，水分，溶化性，裝量差異按中國藥典2005版執(zhí)行含量測定高效液相法測定顆粒劑中麻黃堿和黃芩苷的含量每袋含，麻黃堿＞3.0mg，黃芩苷＞300mg。
實(shí)施例2濕法制復(fù)方中藥顆粒劑浸膏粉36％乳糖 36％PVP 2.7％無水乙醇 25.2％分別稱取處方量得浸膏粉和輔料，混合均勻，加入PVP的無水乙醇溶液，攪拌制軟材，16目篩制粒，所得顆粒置于25～30℃干燥箱中鼓風(fēng)干燥，16目篩整粒，過80目篩除去細(xì)粉，得顆粒劑。
上述顆粒劑經(jīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果為同實(shí)施例1。
實(shí)施例3濕法制復(fù)方中藥顆粒劑浸膏粉24.1％乳糖 48.2％PVP 2.4％無水乙醇 25.3％分別稱取處方量得浸膏粉和輔料，混合均勻，加入PVP的無水乙醇溶液，攪拌制軟材，16目篩制粒，所得顆粒置于25～30℃干燥箱中鼓風(fēng)干燥，16目篩整粒，過80目篩除去細(xì)粉，得顆粒劑。
上述顆粒劑經(jīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果為同實(shí)施例1。
實(shí)施例4濕法制復(fù)方中藥顆粒劑浸膏粉24.1％甘露醇48.2％PVP 2.4％無水乙醇 25.3％分別稱取處方量得浸膏粉和輔料，混合均勻，加入PVP的無水乙醇溶液，攪拌制軟材，16目篩制粒，所得顆粒置于25～30℃干燥箱中鼓風(fēng)干燥，16目篩整粒，過80目篩除去細(xì)粉，得顆粒劑。
上述顆粒劑經(jīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果為同實(shí)施例1。
實(shí)施例5濕法制復(fù)方中藥顆粒劑浸膏粉 36％淀粉36％PVP 2.7％無水乙醇25.2％分別稱取處方量得浸膏粉和輔料，混合均勻，加入PVP的無水乙醇溶液，攪拌制軟材，16目篩制粒，所得顆粒置于25～30℃干燥箱中鼓風(fēng)干燥，16目篩整粒，過80目篩除去細(xì)粉，得顆粒劑。
上述顆粒劑經(jīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果為同實(shí)施例1。
實(shí)施例6濕法制復(fù)方中藥顆粒劑浸膏粉36％微晶纖維素36％PVP 2.7％無水乙醇 25.2％分別稱取處方量得浸膏粉和輔料，混合均勻，加入PVP的無水乙醇溶液，攪拌制軟材，16目篩制粒，所得顆粒置于25～30℃干燥箱中鼓風(fēng)干燥，16目篩整粒，過80目篩除去細(xì)粉，得顆粒劑。
上述顆粒劑經(jīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果為同實(shí)施例1。
實(shí)施例7流化床制復(fù)方中藥顆粒劑浸膏液35.1％95％乙醇 35.1％PVP 3.5％乳糖(80目)26.3％置乳糖于流化床內(nèi)，開始時(shí)，設(shè)定流化壓力為0.2bar，霧化壓力為1.0bar，溫度55℃，進(jìn)液流速為2.5ml/min，制粒，隨著流化床內(nèi)粒子逐漸增大，調(diào)整流化壓力和霧化壓力，保持物料的流化狀態(tài)良好，物料溫度保持在35℃～37℃之間。進(jìn)液結(jié)束后，繼續(xù)流化干燥1h，即得顆粒劑。
上述顆粒劑經(jīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果為同實(shí)施例1。
實(shí)施例8流化床制復(fù)方中藥顆粒劑浸膏液 39.1％95％乙醇 39.1％PVP2.3％乳糖(80目) 19.5％置乳糖于流化床內(nèi)，開始時(shí)，設(shè)定流化壓力為0.2bar，霧化壓力為1.0bar，溫度55℃，進(jìn)液流速為2.5ml/min，制粒，隨著流化床內(nèi)粒子逐漸增大，調(diào)整流化壓力和霧化壓力，保持物料的流化狀態(tài)良好，物料溫度保持在35℃～37℃之間。進(jìn)液結(jié)束后，繼續(xù)流化干燥1h，即得顆粒劑。
上述顆粒劑經(jīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果為同實(shí)施例1。
實(shí)施例9流化床制復(fù)方中藥顆粒劑浸膏液41.8％95％乙醇 41.8％PVP 0.8％乳糖(80目)15.6％置乳糖于流化床內(nèi)，開始時(shí)，設(shè)定流化壓力為0.2bar，霧化壓力為1.0bar，溫度55℃，進(jìn)液流速為2.5ml/min，制粒，隨著流化床內(nèi)粒子逐漸增大，調(diào)整流化壓力和霧化壓力，保持物料的流化狀態(tài)良好，物料溫度保持在35℃～37℃之間。進(jìn)液結(jié)束后，繼續(xù)流化干燥1h，即得顆粒劑。
上述顆粒劑經(jīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果為同實(shí)施例1。
實(shí)施例10流化床制復(fù)方中藥顆粒劑浸膏液 39.1％95％乙醇39.1％PVP 2.3％微晶纖維素(80目)19.5％
置乳糖于流化床內(nèi)，開始時(shí)，設(shè)定流化壓力為0.2bar，霧化壓力為1.0bar，溫度55℃，進(jìn)液流速為2.5ml/min，制粒，隨著流化床內(nèi)粒子逐漸增大，調(diào)整流化壓力和霧化壓力，保持物料的流化狀態(tài)良好，物料溫度保持在35℃～37℃之間。進(jìn)液結(jié)束后，繼續(xù)流化干燥1h，即得顆粒劑。上述顆粒劑經(jīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果為同實(shí)施例1。
實(shí)施例11對哮喘模型進(jìn)行平喘和止咳藥效考察(1)平喘以地塞米松為陽性對照藥，藥效學(xué)研究結(jié)果為不進(jìn)行治療的哮喘模型組細(xì)支氣管粘膜上皮細(xì)胞損傷脫落，管腔內(nèi)大量炎性滲出物充塞，局部管壁各層結(jié)構(gòu)均被破壞，大量炎細(xì)胞浸潤，管周亦見炎細(xì)胞浸潤及輕度水腫。部分肺泡擴(kuò)張，呈肺氣腫的改變。治療組高(相當(dāng)于正常服用量的兩倍)、中(相當(dāng)于正常服用量)、低劑量組(低于正常服用量)均有較好的治療效果，與地塞米松治療組比較，沒有明顯差異。(2)止咳試驗(yàn)結(jié)果表明，顆粒劑低、中、高劑量組及咳必清組均有明顯減輕咳嗽癥狀的作用，與空白對照組比較均有顯著性差異(P＜0.05)，顆粒劑低、中劑量無顯著差異，顆粒劑低、中劑量與高劑量組間有顯著性差異(P＜0.05)，顆粒劑大、中劑量組與咳必清陽性對照組有顯著性差異(P＜0.05)，說明顆粒劑對濃氨水霧化引起的咳嗽有明顯的改善作用。
表1復(fù)方中藥顆粒劑對小鼠濃氨水噴霧法引咳的影響(X±S)

※與生理鹽水組比較，P＜0.05，☆與小劑量組比較，P＜0.05，▲與中劑量組比較，P＜0.05上述試驗(yàn)表明，該復(fù)方中藥顆粒劑對試驗(yàn)性哮喘療效確切。
權(quán)利要求
1.一種治療哮喘的復(fù)方中藥顆粒劑，其特征在于通過下述方法制備將中藥材麻黃、黃芩、地龍、胡頹子葉、蒼耳子、天竺子、全蟲和葶藶子制成浸膏液或浸膏粉，加藥物輔料，通過流化床制?；驖穹ㄖ屏Ｖ频脧?fù)方中藥顆粒劑，所述的藥物輔料選自填充劑、粘合劑和/或潤濕劑，其中填充劑與浸膏液或浸膏粉的質(zhì)量比為30％～200％，粘合劑與浸膏液或浸膏粉的質(zhì)量比為1％～10％，潤濕劑與浸膏液或浸膏粉的質(zhì)量比為50％～105％。
2.按權(quán)利要求1所述的治療哮喘的復(fù)方中藥顆粒劑，其特征在于所述的濕法制粒，其中填充劑選自乳糖、淀粉、甘露醇、微晶纖維素或預(yù)膠化淀粉。
3.按權(quán)利要求1所述的治療哮喘的復(fù)方中藥顆粒劑，其特征在于所述的濕法制粒，其中粘合劑選自PVP或HPMC。
4.按權(quán)利要求1所述的治療哮喘的復(fù)方中藥顆粒劑，其特征在于所述的濕法制粒，其中潤濕劑選自無水乙醇或95％乙醇。
5.按權(quán)利要求1所述的治療哮喘的復(fù)方中藥顆粒劑，其特征在于所述的濕法制粒，其中粘合劑與浸膏粉的質(zhì)量比為5％～10％。
6.按權(quán)利要求1所述的治療哮喘的復(fù)方中藥顆粒劑，其特征是所述的流化床制粒，其中，流化床工藝參數(shù)為流化壓力0.2～0.5bar，噴霧壓力1.0～1.8bar，漿料流速2.5ml/min，物料溫度36℃，流化載體為乳糖或微晶纖維素。
7.按權(quán)利要求6所述的治療哮喘的復(fù)方中藥顆粒劑，其特征是所述流化載體與浸膏液配比為30％～75％。
8.按權(quán)利要求1所述的治療哮喘的流化床制備的復(fù)方中藥顆粒劑，其特征是所述的流化床制粒，其中，所述的粘合劑與浸膏液的質(zhì)量比為1％～5％。
全文摘要
本發(fā)明屬中藥制劑領(lǐng)域，具體涉及治療哮喘的復(fù)方中藥顆粒劑。本發(fā)明從防治哮喘疾病的需要和方便患者的角度出發(fā)，采用藥劑學(xué)方法，將中藥材麻黃、黃芩、地龍、胡頹子葉、蒼耳子、天竺子、全蟲和葶藶子制成浸膏液或浸膏粉，加藥物輔料填充劑、粘合劑和潤濕劑，通過流化床一步制?；驖穹ㄖ屏Ｖ频脧?fù)方中藥顆粒劑。本發(fā)明顆粒劑經(jīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測合格，制劑毒性低、刺激性小、能標(biāo)本兼治，成本較低，能滿足患者需要，病人可自行用藥、服用方便，易于推廣。
文檔編號A61P11/06GK101053634SQ200610025738
公開日2007年10月17日 申請日期2006年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月14日
發(fā)明者裴元英, 任飛亮 申請人:復(fù)旦大學(xué)