專利名稱：交聯(lián)茯苓多糖及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及交聯(lián)茯苓多糖及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
藥用輔料是藥物制劑存在的物質(zhì)基礎(chǔ)，是生產(chǎn)藥物制劑的必備材料，因此世界各國對開發(fā)新型藥用輔料均很重視。
片劑是一種使用最廣泛的口服固體制劑，要提高片劑的質(zhì)量，選用好的輔料是個(gè)關(guān)鍵。填充劑和崩解劑是普通片劑中最主要的輔料，這些輔料的選擇直接影響片劑的內(nèi)在質(zhì)量和藥物的療效。目前常用的輔料主要有淀粉類，纖維素類，海藻酸類，陶土類，PVP類，樹膠類等。
隨著藥物制劑朝著“三效”(高效、速效、長效)和“三小”(毒性小、副作用小、劑量小)的方向發(fā)展，使得新輔料，尤其是具有良好緩釋、控釋作用的天然藥用輔料的開發(fā)更具意義，其中對天然高分子多糖的開發(fā)研究特別引人注目，前景廣闊。
茯苓為多孔菌科植物茯苓poria cocos(Schw.)Wolf的干燥菌核。其結(jié)構(gòu)為一種主鏈為線性β(1→3)糖苷鍵連接的葡聚糖，支鏈由9～10外葡萄糖殘基通過β(1→6)糖苷鍵連接，具有類似淀粉的高分子多糖結(jié)構(gòu)。茯苓為一種傳統(tǒng)的中藥，不少學(xué)者對其進(jìn)行了廣泛的研究，但大量實(shí)驗(yàn)證明，茯苓多糖作為抗腫瘤等藥物其藥理作用并不明顯。因此，嘗試將茯苓多糖開發(fā)為一種天然高分子輔料，具有很大的可行性、創(chuàng)新性以及廣闊的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種交聯(lián)茯苓多糖及其制備方法和用途，所制得的交聯(lián)茯苓多糖作為片劑崩解劑，在崩解過程中呈粉末狀均勻分散，可以增加片劑的崩解能力，提高片劑的崩解效率。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案是交聯(lián)茯苓多糖，由下法制得茯苓多糖與2-5倍茯苓多糖質(zhì)量的水或醇混合得到混合液，調(diào)pH值9～11之間，加入茯苓多糖質(zhì)量的0.1％-0.5％的環(huán)氧氯丙烷，在35-45℃交聯(lián)反應(yīng)6-10小時(shí)，然后中和、過濾、洗滌、冷凍干燥得到交聯(lián)茯苓多糖；或者，將茯苓菌核磨成60-200目粉末，溶于0.5-5wt％的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液中，溫度控制在0℃～5℃，攪拌至稠狀，放置10-20小時(shí)，抽濾得到濾液，調(diào)pH值9～11之間，加入茯苓菌核粉末質(zhì)量的0.05％-0.25％的環(huán)氧氯丙烷，在35-45℃交聯(lián)反應(yīng)6-10小時(shí)，然后中和、過濾、洗滌、冷凍干燥得到交聯(lián)茯苓多糖。
本發(fā)明所述的新型高分子藥用輔料中的交聯(lián)茯苓多糖為以β(1→3)糖苷鍵為主鏈，β(1→6)糖苷鍵為支鏈的多孔菌科植物茯苓的衍生物，可用作片劑崩解劑。
本發(fā)明所制備的交聯(lián)茯苓多糖的交聯(lián)度的測定方法采用沉降積法。具體方法參見張友松，變性淀粉生產(chǎn)與應(yīng)用手冊[M]，北京中國輕工業(yè)出版社，1999。
本發(fā)明通過將所制備的交聯(lián)茯苓多糖的不同方面的考察來研究其應(yīng)用性能1.考察交聯(lián)茯苓多糖的溶脹性。
2.通過固定圓錐底法考察所制備的交聯(lián)茯苓多糖的流動(dòng)性。
3.通過固定架自由落體法考察所制備的交聯(lián)茯苓多糖的松密度。
4.將所制備的交聯(lián)茯苓多糖應(yīng)用于硫酸鈣空白片劑的崩解劑，考察其崩解特性。
交聯(lián)茯苓多糖在片劑中可用于濕法制粒，也可加入干顆粒中。對疏水性藥物崩解難度較大的片子可采取外加入法；對于不易成型的片子采取內(nèi)加入法；對于不好崩解而又不易成型的片子采用內(nèi)外兩者兼顧的方法加入。
上述實(shí)驗(yàn)研究表明，交聯(lián)茯苓多糖流動(dòng)性好，能滿足片劑生產(chǎn)的基本需要。另外，交聯(lián)茯苓多糖吸水性強(qiáng)，并具有較高的松密度和膨脹性，在崩解過程中呈粉末狀均勻分散，增加了片劑的崩解能力，提高了片劑的崩解效率。因此本發(fā)明所述的新型高分子藥用輔料交聯(lián)茯苓多糖為優(yōu)良的高效崩解劑。
具體實(shí)施例方式下列實(shí)施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例一交聯(lián)茯苓多糖1的制備1.茯苓多糖的制備將市售新鮮茯苓菌核磨成粉末，過60目篩，取600g溶于0.5wt％的NaOH溶液中(茯苓粉末與NaOH溶液的用量質(zhì)量比為1∶100)，溫度控制在0℃～5℃，攪拌至稠狀，放置過夜，抽濾得到濾液，之后用10％醋酸中和濾液，0℃～5℃放置過夜，抽濾得到白色沉淀，依次用水、乙醇、丙酮乙醚洗滌沉淀，20℃～50℃干燥，即得到茯苓多糖。
2.制備交聯(lián)茯苓多糖1在30g茯苓多糖中加入2倍茯苓多糖質(zhì)量的水，攪拌均勻后，加入5％氫氧化鈉水溶液，使整個(gè)體系pH值為9，機(jī)械攪拌，反應(yīng)溫度達(dá)到35℃時(shí)加入茯苓多糖質(zhì)量的0.1％的環(huán)氧氯丙烷，交聯(lián)反應(yīng)6小時(shí)，然后用1mol/L的稀硫酸將反應(yīng)產(chǎn)物中和至pH值為5～6，過濾、洗滌、冷凍干燥得到沉降積為7.1mL的交聯(lián)茯苓多糖1。
實(shí)施例二交聯(lián)茯苓多糖2的制備將市售新鮮茯苓菌核磨成粉末，過60目篩，取60g溶于2wt％的氫氧化鈉溶液中(茯苓粉末與NaOH溶液的用量質(zhì)量比為1∶100)，溫度控制在0℃～5℃，攪拌至稠狀，放置過夜，抽濾得到濾液，調(diào)pH值為10，機(jī)械攪拌，反應(yīng)溫度達(dá)到35℃時(shí)加入0.03克的環(huán)氧氯丙烷，交聯(lián)反應(yīng)8小時(shí)，然后用1mol/L的稀硫酸將反應(yīng)產(chǎn)物中和至pH值為5～6，過濾、洗滌、冷凍干燥得到沉降積為6.9mL的交聯(lián)茯苓多糖2。
實(shí)施例三制備交聯(lián)茯苓多糖3在30g茯苓多糖(市售)中加入5倍茯苓多糖質(zhì)量的水，攪拌均勻后，加入5％氫氧化鈉水溶液，使整個(gè)體系pH值為11，機(jī)械攪拌，反應(yīng)溫度達(dá)到45℃時(shí)加入茯苓多糖質(zhì)量的0.1％的環(huán)氧氯丙烷，交聯(lián)反應(yīng)10小時(shí)，然后用1mol/L的稀硫酸將反應(yīng)產(chǎn)物中和至pH值為5～6，過濾、洗滌、冷凍干燥得到沉降積為6.7mL的交聯(lián)茯苓多糖3。
實(shí)施例四制備交聯(lián)茯苓多糖4在30g茯苓多糖(茯苓多糖的制備同實(shí)施例一)中加入5倍茯苓多糖質(zhì)量的醇，攪拌均勻后，加入5％氫氧化鈉水溶液，使整個(gè)體系pH值為10，機(jī)械攪拌，反應(yīng)溫度達(dá)到35℃時(shí)加入茯苓多糖質(zhì)量的0.2％的環(huán)氧氯丙烷，交聯(lián)反應(yīng)10小時(shí)，然后用1mol/L的稀硫酸將反應(yīng)產(chǎn)物中和至pH值為5～6，過濾、洗滌、冷凍干燥得到沉降積為6.6mL的交聯(lián)茯苓多糖4。
實(shí)施例五制備交聯(lián)茯苓多糖5在30g茯苓多糖(市售)中加入2倍茯苓多糖質(zhì)量的醇，攪拌均勻后，加入5％氫氧化鈉水溶液，使整個(gè)體系pH值為11，機(jī)械攪拌，反應(yīng)溫度達(dá)到40℃時(shí)加入茯苓多糖質(zhì)量的0.2％的環(huán)氧氯丙烷，交聯(lián)反應(yīng)6小時(shí)，然后用1mol/L的稀硫酸將反應(yīng)產(chǎn)物中和至pH值為5～6，過濾、洗滌、冷凍干燥得到沉降積為6.5mL的交聯(lián)茯苓多糖5。
實(shí)施例六制備交聯(lián)茯苓多糖6
在30g茯苓多糖(市售)中加入2倍茯苓多糖質(zhì)量的水或醇，攪拌均勻后，加入一定體積的5％氫氧化鈉水溶液，使整個(gè)體系pH值為9，機(jī)械攪拌，反應(yīng)溫度達(dá)到45℃時(shí)加入茯苓多糖質(zhì)量的0.2％的環(huán)氧氯丙烷，交聯(lián)反應(yīng)8小時(shí)，然后用1mol/L的稀硫酸將反應(yīng)產(chǎn)物中和至pH值為5～6，過濾、洗滌、冷凍干燥得到沉降積為6.3mL的交聯(lián)茯苓多糖6。
實(shí)施例七制備交聯(lián)茯苓多糖71.茯苓多糖的制備將市售新鮮茯苓菌核磨成粉末，過200目篩，取600g溶于5wt％的KOH溶液中(茯苓粉末與KOH溶液的用量質(zhì)量比為1∶200)，溫度控制在0℃～5℃，攪拌至稠狀，放置過夜，抽濾得到濾液，之后用10％醋酸中和濾液，0℃～5℃放置過夜，抽濾得到白色沉淀，依次用水、乙醇、丙酮乙醚洗滌沉淀，20℃～50℃干燥，即得到茯苓多糖。
2.交聯(lián)茯苓多糖7的制備在30g茯苓多糖中加入5倍茯苓多糖質(zhì)量的醇，攪拌均勻后，加入5％氫氧化鈉水溶液，使整個(gè)體系pH值為11，機(jī)械攪拌，反應(yīng)溫度達(dá)到35℃時(shí)加入茯苓多糖質(zhì)量的0.5％的環(huán)氧氯丙烷，交聯(lián)反應(yīng)8小時(shí)，然后用1mol/L的稀硫酸將反應(yīng)產(chǎn)物中和至pH值為5～6，過濾、洗滌、冷凍干燥得到沉降積為6.1mL的交聯(lián)茯苓多糖7。
實(shí)施例八制備交聯(lián)茯苓多糖8將市售新鮮茯苓菌核磨成粉末，過200目篩，取60g溶于5wt％的氫氧化鉀溶液中(茯苓粉末與KOH溶液的用量質(zhì)量比為1∶200)，溫度控制在0℃～5℃，攪拌至稠狀，放置過夜，抽濾得到濾液，調(diào)pH值為9，機(jī)械攪拌，反應(yīng)溫度達(dá)到45℃時(shí)加入0.15克的環(huán)氧氯丙烷，交聯(lián)反應(yīng)10小時(shí)，然后用1mol/L的稀硫酸將反應(yīng)產(chǎn)物中和至pH值為5～6，過濾、洗滌、冷凍干燥得到沉降積為5.9mL的交聯(lián)茯苓多糖8。
實(shí)施例九制備交聯(lián)茯苓多糖9在30g茯苓多糖(茯苓多糖的制備同實(shí)施例八)中加入3倍茯苓多糖質(zhì)量的水或醇，攪拌均勻后，加入5％氫氧化鈉水溶液，使整個(gè)體系pH值為10，機(jī)械攪拌，反應(yīng)溫度達(dá)到45℃時(shí)加入茯苓多糖質(zhì)量的0.5％的環(huán)氧氯丙烷，交聯(lián)反應(yīng)6小時(shí)，然后用1mol/L的稀硫酸將反應(yīng)產(chǎn)物中和至pH值為5～6，過濾、洗滌、冷凍干燥得到沉降積為6.0mL的交聯(lián)茯苓多糖9。
交聯(lián)茯苓多糖溶脹性的研究發(fā)明者將交聯(lián)茯苓多糖樣品1g加入到50ml量筒中，加蒸餾水50ml，劇烈振動(dòng)，使粉末完全懸浮在水中，間隔10min后重復(fù)振動(dòng)一次，靜置48h后，除去上清液，測定吸水后樣品的體積。以1g樣品充分吸水后體積數(shù)據(jù)(5次相同實(shí)驗(yàn)平均值)表征交聯(lián)茯苓多糖的溶脹性。
表1幾種崩解劑流動(dòng)性的比較

交聯(lián)茯苓多糖流動(dòng)性的研究發(fā)明者采用固定圓錐底法，底部的直徑3.5cm，漏斗出口直徑為1.3cm，出口管長5.8cm，管端與底部的高度為4.5cm。對幾種不同的崩解劑的流動(dòng)性作了比較，測定結(jié)果見表2。
表2幾種崩解劑流動(dòng)性的比較

交聯(lián)茯苓多糖的松密度的研究發(fā)明者采用100ml的量筒，每個(gè)樣品均取30g，下落高度為15.1cm，在固定架內(nèi)按自由落體方式震動(dòng)5次進(jìn)行測定，作相對比較。(數(shù)據(jù)為3次的平均值)表2幾種崩解劑松密度的比較

交聯(lián)茯苓多糖對空白片劑崩解特性的研究發(fā)明者采用硫酸鈣制備空白模型片。崩解劑的用量均為5％，采用內(nèi)加崩解劑及等量3％HPMC漿濕制顆粒的方法，外加0.5％硬脂酸鎂，用單沖壓片機(jī)壓制成直徑10mm的素片。對幾種不同的崩解劑作了比較，測定結(jié)果見表3。
表3幾種崩解劑崩解時(shí)間的比較

交聯(lián)茯苓多糖流動(dòng)性好，能滿足片劑生產(chǎn)的基本需要。另外，交聯(lián)茯苓多糖吸水性強(qiáng)，并具有較高的松密度和膨脹性，在崩解過程中呈粉末狀均勻分散，增加了片劑的崩解能力，提高了片劑的崩解效率。
權(quán)利要求
1.交聯(lián)茯苓多糖，由下法制得茯苓多糖與2-5倍茯苓多糖質(zhì)量的水或醇混合得到混合液，調(diào)pH值9～11之間，加入茯苓多糖質(zhì)量的0.1％-0.5％的環(huán)氧氯丙烷，在35-45℃交聯(lián)反應(yīng)6-10小時(shí)，然后中和、過濾、洗滌、冷凍干燥得到交聯(lián)茯苓多糖；或者，將茯苓菌核磨成60-200目粉末，溶于0.5-5wt％的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液中，溫度控制在0℃～5℃，攪拌至稠狀，放置10-20小時(shí)，抽濾得到濾液，調(diào)pH值9～11之間，加入茯苓菌核粉末質(zhì)量的0.05％-0.25％的環(huán)氧氯丙烷，在35-45℃交聯(lián)反應(yīng)6-10小時(shí)，然后中和、過濾、洗滌、冷凍干燥得到交聯(lián)茯苓多糖。
2.權(quán)利要求1所述交聯(lián)茯苓多糖的制備方法，其特征在于茯苓多糖與2-5倍茯苓多糖質(zhì)量的水或醇混合得到混合液，混合液中加入茯苓多糖質(zhì)量的0.1％-0.5％的環(huán)氧氯丙烷，在pH值9～11之間，35-45℃交聯(lián)反應(yīng)6-10小時(shí)，然后中和、過濾、洗滌、冷凍干燥得到交聯(lián)茯苓多糖。
3.權(quán)利要求1所述交聯(lián)茯苓多糖的制備方法，其特征在于將茯苓菌核磨成60-200目粉末，溶于0.5-5wt％的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液中，溫度控制在0℃～5℃，攪拌至稠狀，放置10-20小時(shí)，抽濾得到濾液，調(diào)pH值9～11之間，加入茯苓菌核粉末質(zhì)量的0.05％-0.25％的環(huán)氧氯丙烷，在35-45℃交聯(lián)反應(yīng)6-10小時(shí)，然后中和、過濾、洗滌、冷凍干燥得到交聯(lián)茯苓多糖。
4.權(quán)利要求1所述的交聯(lián)茯苓多糖作為崩解劑在制備藥物片劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及交聯(lián)茯苓多糖及其制備方法和用途。所述交聯(lián)茯苓多糖由下法制得茯苓多糖與2－5倍茯苓多糖質(zhì)量的水或醇混合得到混合液，調(diào)pH值9～11之間，加入茯苓多糖質(zhì)量的0.1％－0.5％的環(huán)氧氯丙烷，在35－45℃交聯(lián)反應(yīng)6－10小時(shí)，然后中和、過濾、洗滌、冷凍干燥得到交聯(lián)茯苓多糖。本發(fā)明所述的交聯(lián)茯苓多糖流動(dòng)性好，吸水性強(qiáng)，并具有較高的松密度和膨脹性，可作為優(yōu)良的高效崩解劑。交聯(lián)茯苓多糖在崩解過程中呈粉末狀均勻分散，增加了片劑的崩解能力，提高了片劑的崩解效率。
文檔編號(hào)A61K31/738GK1834109SQ20061001814
公開日2006年9月20日 申請日期2006年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月12日
發(fā)明者胡先明, 張酈, 肖玉玲, 王麗娟, 梁淑彩, 邱國福 申請人:武漢大學(xué)