專利名稱：一種含透明質(zhì)酸鈉和鋅鹽的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥、保健品領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療治療胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍的藥物組合物。該藥物組合物的主要成分為透明質(zhì)酸鈉和鋅鹽，其基本構(gòu)成為透明質(zhì)酸鈉、鋅鹽和常規(guī)藥劑輔料。該藥物組合物能充分發(fā)揮透明質(zhì)酸鈉和鋅鹽治療胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍的協(xié)同作用，起到更好的抗?jié)冃Ч?br> 背景技術(shù)：
消化性潰瘍是一種易復(fù)發(fā)、較難治愈的常見腸胃病，發(fā)病機(jī)理較為復(fù)雜，概括起來，主要是胃、十二指腸局部黏膜損害(致潰瘍)因素和黏膜防護(hù)(黏膜抵抗)因素之間失去平衡所致，當(dāng)損害因素增強(qiáng)和(或)保護(hù)因素減弱時(shí)，就可出現(xiàn)潰瘍，這是潰瘍發(fā)生的基本原理。導(dǎo)致黏膜損害(致潰瘍)因素和黏膜防護(hù)(黏膜抵抗)因素之間失去平衡的原因較多，其中胃酸分泌過多及幽門螺旋桿菌感染、長期服用非甾體消炎藥如吲哚美辛、阿司匹林等是導(dǎo)致胃潰瘍的最主要因素。目前臨床上治療胃潰瘍的西藥主要是根據(jù)潰瘍的發(fā)病機(jī)理來治療的，從阻止或減少黏膜損害和增強(qiáng)黏膜保護(hù)兩方面治療。如抗酸劑如胃必治、抑制胃酸分泌的H2受體拮抗劑如法莫替丁替和質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑、胃黏膜保護(hù)劑硫糖鋁、胃膜素、抗幽門螺旋桿菌抗生素藥物如甲硝唑和克拉霉素等?？顾釀┲螛?biāo)不治本，而且容易引起電解質(zhì)紊亂；抑制胃酸分泌的H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、抗幽門螺旋桿菌藥物雖然療效較好，但副作用較大；現(xiàn)用胃黏膜保護(hù)劑療程較長，療效一般。目前治療胃潰瘍還沒有特別理想的藥物。透明質(zhì)酸鈉具有保護(hù)胃黏膜并促進(jìn)胃黏膜潰瘍細(xì)胞再生作用，鋅鹽類藥物具有使?jié)兪諗?、促進(jìn)潰瘍愈合的作用，另外還具有抑制幽門螺旋桿菌的作用，兩者結(jié)合，優(yōu)勢互補(bǔ)，具有協(xié)同作用，基于此我們設(shè)計(jì)了以透明質(zhì)酸鈉和鋅鹽為主要成分的用于治療消化道潰瘍的藥物組合物。
透明質(zhì)酸鈉(又名玻璃酸鈉)作為人體生理必須物質(zhì)，廣泛存在于生物體內(nèi)細(xì)胞間質(zhì)中，無種屬差異性，其分子是由葡糖醛酸-N-乙酰氨基葡糖為雙糖單位組成的線性高分子酸性黏多糖，平均分子量為105-107Da，水溶液具有黏稠性、保水性和潤滑性。由于其無種屬差異性，無免疫原性，安全無毒，具有很好的生物可降解性和生物相容性。因其特殊的生物高分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和廣泛的生理活性，近年來，其在醫(yī)藥領(lǐng)域不斷得到開發(fā)應(yīng)用，目前已用于眼科黏彈性手術(shù)、骨關(guān)節(jié)病、藥用輔料等。另外我們實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸鈉對防治消化性潰瘍病有較好的作用，其作用機(jī)理可能是(1)透明質(zhì)酸鈉具有高度黏稠性，生物可附著性，而且胃液的pH值為2-3，在此pH值下，透明質(zhì)酸鈉成黏稠凝膠狀，服用后透明質(zhì)酸鈉更容易黏附著在胃潰瘍的表面，起到強(qiáng)力隔離保護(hù)作用；(2)透明質(zhì)酸鈉具有抑制潰瘍炎癥細(xì)胞遷移和吞噬作用，促進(jìn)潰瘍面愈合(3)透明質(zhì)酸鈉能刺激胃黏膜細(xì)胞的生長和分化，使?jié)冞_(dá)到生理性修復(fù)。
鋅是在人體中含量僅次于鐵的14種必需微量元素之一，參與多種酶如碳酸酐酶、呼吸酶、乳酸脫氫酶、超氧化物歧化酶、堿性磷酸酶的合成和激活，促進(jìn)生長發(fā)育；能夠增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的能力，發(fā)揮殺菌作用，并通過增加超氧化物歧化酶而減少自由基加速創(chuàng)傷、燒傷和潰瘍的愈合；外用有收斂防腐作用，幫助肉芽組織形成。臨床上用于補(bǔ)鋅和治療口腔潰瘍的鋅鹽有硫酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘氨酸鋅、枸櫞酸鋅、?；撬徜\、醋酸鋅(乙酸鋅)、乳酸鋅等；用于防治燒傷感染和促進(jìn)燒傷愈合的鋅鹽有吡哌酸鋅、氟哌酸鋅；體外試驗(yàn)證實(shí)鋅對創(chuàng)傷和表面潰瘍有較好的促進(jìn)愈合作用，動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)鋅對動(dòng)物潰瘍模型有很好的作用，但在治療人類胃潰瘍上進(jìn)展不大，甘草酸鋅曾用于治療胃潰瘍，效果較差且副作用大，現(xiàn)已很少用，主要原因可能是一方面人類與動(dòng)物的胃器官在體內(nèi)的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)不同，人類的胃在體內(nèi)呈垂直狀態(tài)，一般動(dòng)物的胃呈平行狀態(tài)。人的胃更容易排空，鋅鹽類藥物在胃內(nèi)停留時(shí)間短，鋅鹽不能有效的附著在胃潰瘍表面，達(dá)不到鋅對潰瘍的治療濃度，鋅鹽促進(jìn)創(chuàng)傷潰瘍愈合的作用得不到充分發(fā)揮。另一方面如果達(dá)到鋅鹽類藥物治療劑量，鋅鹽類藥物對胃的刺激太大，容易引起惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。
近幾年來多糖類鋅化合物在治療潰瘍方面的研究較多，王愛勤等人(CN1403091A)制備了對大鼠潰瘍模型動(dòng)物有效的殼聚糖鋅，拉斯洛.蘇波尼等(CN1126548C)制備了對大鼠潰瘍模型動(dòng)物有效的透明質(zhì)酸鋅。殼聚糖鋅、透明質(zhì)酸鋅的抗?jié)冏饔弥饕抢昧硕嗵菍ξ傅谋Ｗo(hù)作用和鋅的促進(jìn)愈合作用。在制備透明質(zhì)酸鋅時(shí)需要透明質(zhì)酸溶解、調(diào)pH值、鋅鹽置換、沉淀、純化、干燥等過程，工藝較復(fù)雜，而且最關(guān)鍵的是，通過一系列工序制備的透明質(zhì)酸鋅，分子量顯著降低，其黏度也顯著降低，不利于對胃的保護(hù)，另外透明質(zhì)酸屬于高分子黏多糖化合物，鋅在整個(gè)分子中的含量相對較低，鋅與透明質(zhì)酸呈絡(luò)合狀態(tài)，不利于鋅發(fā)揮作用。我們將透明質(zhì)酸鈉與鋅鹽類藥物直接混合，很容易通過增加鋅鹽的量保證鋅對潰瘍的治療濃度，而且不必通過復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)和純化過程制備透明質(zhì)酸鋅，避免了透明質(zhì)酸鋅在制備過程中透明質(zhì)酸分子的降解，保持了透明質(zhì)酸的高分子特性和黏性。鋅鹽嵌合在透明質(zhì)酸大分子網(wǎng)結(jié)構(gòu)中，保證鋅鹽藥物與潰瘍面的接觸時(shí)間和濃度，起到長效作用。鋅鹽藥物嵌合在透明質(zhì)酸分子中，達(dá)到了透明質(zhì)酸和鋅鹽對潰瘍的雙重治療效果，而且由于透明質(zhì)酸鈉有極好地生物相容性，透明質(zhì)酸鈉和鋅鹽一起組合，能顯著降低鋅鹽對胃的刺激，減少鋅鹽的不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是利用透明質(zhì)酸鈉對潰瘍面的保護(hù)和再生作用、鋅鹽促進(jìn)潰瘍的愈合作用和對幽門螺旋桿菌的抑制作用、透明質(zhì)酸鈉的藥物緩釋和減少鋅鹽類藥物的刺激作用，達(dá)到治療消化道潰瘍的目的，為此設(shè)計(jì)了以透明質(zhì)酸鈉和鋅鹽為主要成分的治療胃炎、胃潰瘍和/或十二指腸潰瘍的藥物組合物。
本發(fā)明所用透明質(zhì)酸鈉分子量為2.0×105～5×106Da。
本發(fā)明所用鋅鹽可以是硫酸鋅、甘草酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘氨酸鋅、枸櫞酸鋅、?；撬徜\、醋酸鋅(乙酸鋅)、乳酸鋅、吡哌酸鋅、氟哌酸鋅等。
本發(fā)明藥物組合物中透明質(zhì)酸鈉和鋅鹽的重量比為1∶99～99∶1，優(yōu)選重量比為1∶20～20∶1，更優(yōu)選重量比為1∶10～10∶1，最優(yōu)選重量比為1∶5～5∶1。
本發(fā)明藥物組合物的基本構(gòu)成為透明質(zhì)酸鈉、鋅鹽和常規(guī)藥劑輔料，這些輔料根據(jù)劑型的不同而不同。常規(guī)的藥劑輔料包括稀釋劑、黏合劑、崩解劑、矯味劑、抗氧劑等。
本發(fā)明藥物組合物可用于制備成任何可以口服的制劑，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、液體制劑。由于透明質(zhì)酸鈉溶于水時(shí)溶解速度較慢，且黏性很大，所以制備固體制劑時(shí)僅對鋅鹽加適宜輔料制粒，濕顆粒過篩或干顆粒過篩，制粒結(jié)束后，直接將鋅鹽顆粒與透明質(zhì)酸鈉混勻，再按常規(guī)工藝制成適宜的片劑、膠囊劑、或顆粒劑即可。制備液體制劑時(shí)，先將透明質(zhì)酸鈉、鋅鹽分別溶解，在鋅鹽溶液中加入矯味劑，混合均勻，分裝，滅菌即可。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1本發(fā)明組合物的顆粒劑透明質(zhì)酸鈉200g，硫酸鋅100g，蔗糖1500g，糊精1190g，低取代羥丙基甲基纖維素10g，制成1000包。
實(shí)例2本發(fā)明組合物的顆粒劑透明質(zhì)酸鈉150g，葡萄糖酸鋅200g，蔗糖1500g，糊精1140g，低取代羥丙基甲基纖維素10g，制成1000包。
實(shí)施例3本發(fā)明組合物的液體制劑透明質(zhì)酸鈉150g，葡萄糖酸鋅250g，甘草甜素40g，制成20000ml，分裝成1000瓶，滅菌，即得。
實(shí)施例4本發(fā)明組合物的液體制劑透明質(zhì)酸鈉200g，甘氨酸鋅200g，枸櫞酸鈉20g，制成20000ml，分裝成1000瓶，滅菌，即得。
試驗(yàn)數(shù)據(jù)48名胃潰瘍志愿者隨機(jī)分為A組和B組，每組24人。A組服用實(shí)施例2，一日三次，每次一包，空腹服用(用100ml左右的40～60℃的溫開水?dāng)嚢枞芙夂蠓?；B組服用透明質(zhì)酸鋅溶液(自制，濃度為0.15％。)，一日三次，每次100毫升。治療一個(gè)月時(shí)，胃鏡和鋇餐透視檢查。結(jié)果顯示A組痊愈者18名，占75％，顯效者5名，占21％，好轉(zhuǎn)者1名，占4％；B組痊愈者10名，占42％，顯效者6名，占25％，好轉(zhuǎn)者6名占25％，無效者2名，占8％。A組較B組療效顯著提高。
權(quán)利要求
1.一種用于治療胃炎、胃潰瘍和/或十二指腸潰瘍的藥物組合物，其特征在于其活性成分為透明質(zhì)酸鈉和鋅鹽，其基本組成為透明質(zhì)酸鈉、鋅鹽和常用的藥劑輔料。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于組合物中透明質(zhì)酸鈉和鋅鹽的重量比為1∶99～99∶1，優(yōu)選重量比為1∶20～20∶1，更優(yōu)選重量比為1∶10～10∶1，最優(yōu)選重量比為1∶5～5∶1。
3.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于透明質(zhì)酸鈉的分子量為2.0×105～5×106Da。
4.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于鋅鹽包括但不僅限于硫酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘氨酸鋅、枸櫞酸鋅、牛磺酸鋅、醋酸鋅(乙酸鋅)、乳酸鋅。
5.權(quán)利要求1所述的藥物組合物用于制備成各種常用口服制劑，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑在內(nèi)的固體制劑和溶液劑在內(nèi)的液體制劑。
6.權(quán)利要求1至5任一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于制備成固體制劑時(shí)僅對鋅鹽加適宜輔料制粒，過篩，制粒結(jié)束后，直接將鋅鹽顆粒與透明質(zhì)酸鈉混勻，再按常規(guī)工藝制成適宜的片劑、膠囊劑或顆粒劑即可。
7.權(quán)利要求1至5任一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于制備成液體制劑時(shí)先將透明質(zhì)酸鈉、鋅鹽分別溶解，在鋅鹽溶液中加入適宜輔料混合均勻后，再與透明質(zhì)酸鈉溶液混合均勻，分裝，滅菌即可。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍的藥物組合物，該藥物組合物的主要成分為透明質(zhì)酸鈉和鋅鹽，其基本構(gòu)成為透明質(zhì)酸鈉、鋅鹽和常用藥劑輔料。該發(fā)明是利用透明質(zhì)酸鈉對潰瘍面的保護(hù)和再生作用、對鋅鹽的緩釋作用和減少鋅鹽類藥物的刺激作用、鋅鹽促進(jìn)潰瘍的愈合作用和對幽門螺旋桿菌的抑制作用，達(dá)到治療胃炎、胃潰瘍和/或十二指腸潰瘍的目的。本發(fā)明也提供了該藥物組合物的制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/726GK101023961SQ20061000816
公開日2007年8月29日 申請日期2006年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月23日
發(fā)明者郭學(xué)平, 凌沛學(xué), 欒貽宏 申請人:山東省生物藥物研究院