專利名稱：：作為功能性5-HT₆配體的氨基芳基磺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及特定的氨基芳基磺酰胺衍生物、其立體異構(gòu)體、其鹽、其制備以及含有其的藥物。
背景技術(shù)：
：據(jù)信多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如焦慮、抑郁、運(yùn)動(dòng)失常等與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)或血清素的紊亂有關(guān)。血清素位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中并已知影響包括精神疾病、運(yùn)動(dòng)活動(dòng)(motoractivity)、攝食行為、性活動(dòng)和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等的多種類型的病癥。5-HT受體亞型調(diào)節(jié)血清素的各種影響。已知的5-HT受體家族包括5-HL家族(例如5國(guó)HTha)、5-HT2家族(例如5-HT2A)、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7亞型。5-HT6受體亞型在1993年從大鼠組織首次克隆(Monsma,F.J.;SheiLY.;Ward,R.P.;Hamblin,M.W"MolecularPharmacology,1993,43，320-327)，隨后從人組織克隆(Kohen,R.;Metcalf，M.A.;Khan,N.;Druck,T.;Huebner,K.;Sibley,D.R.，JournalofNeurochemistry,1996，66，47-56)。該受體是與腺苷酸環(huán)化酶正性偶聯(lián)的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)(Ruat，M.;Traiffort,E.;Arrang,J-M.;Tardivel畫Lacombe，L.;Diaz,L.;Leurs，R.;Schwartz,J-C.，BiochemicalBiophysicalResearchCommunications,1993，193，268-276)。在大鼠和人幾—為僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)區(qū)域中發(fā)現(xiàn)該受體。使用mRNA在大鼠大腦中的5-HT6受體的原位雜交研究表明在5-HT投射的區(qū)域中的主要定位包括紋狀體、伏核、嗅結(jié)節(jié)和海馬結(jié)構(gòu)(Ward,R.P.;Hamblin,M.W.;Lachowicz，J.E.;Hoffman,B.J.;Sibley,D.R.;Dorsa，D.M.,Neuroscience,1995，64，1105-1111)。已經(jīng)在嗅結(jié)節(jié)、紋狀體、伏核、齒狀回以及海馬的CApCA2和CA3區(qū)域中觀察到最高水平的5-HT6受體mRNA。在幾個(gè)間腦的核、扁桃體、小腦的顆粒層以及皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)較低水平的5-HT6受體mRNA。Northernblots已揭示5-HT6受體mRNA似乎僅存在于大腦中，幾乎沒(méi)有其存在于外周組織中的證據(jù)。除了5-HT6受體mRNA在紋狀體、嗅結(jié)節(jié)和伏核中的定位之外，許多抗精神病藥劑對(duì)5-HT6受體的高親和性表明這些化合物的一些臨床作用可以通過(guò)該受體介導(dǎo)。其與許多用于精神病學(xué)中的治療化合物結(jié)合的能力和其在大腦中的引起興趣的分布已經(jīng)引起了對(duì)能夠與所述受體相互作用或影響所述受體的新型化合物的極大興趣。目前，完全選擇性的激動(dòng)劑是未知的。為了解5-HT6受體在精神病學(xué)、認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能和控制、記憶、情緒等中可能的作用，正在做出巨大努力。始終，積極地尋找在5-HT6受體研究中作為輔劑以及在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中作為潛在治療劑的對(duì)5-HT6受體表現(xiàn)出結(jié)合親和力的化合物，例如參見(jiàn)C.Reavill和D.C.Rogers,CurrentOpinioninInvestigationalDrugs,2001，2(1):104-109，PharmaPressLtd,,基于直接效應(yīng)以及來(lái)自可獲得的科學(xué)研究的指示，5-HT6配體在人類中存在許多脊在的治療用途。這些研究包括受體的定位、具有已知體內(nèi)活性的配體的親和力以及迄今為止進(jìn)行的各種動(dòng)物研究。優(yōu)選地，尋找作為治療劑的5-h6受體的拮抗劑化合物。5-HT6受體功能的調(diào)質(zhì)的一個(gè)潛在的治療用途是在人類疾病例如阿爾茨海默病中增強(qiáng)認(rèn)知和記憶。在前腦中的包括尾狀核/殼核、海馬、伏核以及皮質(zhì)的重要結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)的高水平受體表明該受體在記憶和認(rèn)知中的作用，這是因?yàn)橐阎@些區(qū)域在記憶中起到重要作用(Gerard,C.;Martres，M.-P.;Lefevre,K.;Miquel，M.C.;Verge,D.;Lanfumey，R.;Doucet,E.;Hamon，M.;EIMestikawy,S.，BrainResearch,1997，746,207-219)。已知的5-HT6受體配體提高膽堿能傳遞的能力也有助于潛在的認(rèn)知用途(Bentey，J.C.;Boursson，A.;Boess,F.G.;Kone，F(xiàn).C.;Marsden,C.A.;Petit,N.;Sleight,A.J.,BritishJournalofPharmacology,1999,126(7),1537-1542)。研究發(fā)現(xiàn)已知的5-HT6選擇性拮抗劑明顯地增加額葉皮質(zhì)中的谷氨酸和天冬氨酸的水平，而不提高去甲腎上腺素、多巴胺或5-HT的水平。該已知與記憶和認(rèn)知有關(guān)的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的選擇性升高強(qiáng)烈地表明了5-HT6配體在i人知中的作用(Dawson，L.A.;Nguyen,H.Q.;Li,P.BritishJournalofPharmacology,2000，130(1),23-26)。用已知的選擇性5-HT6拮抗劑對(duì)動(dòng)物的記憶和學(xué)習(xí)進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)一些積極的效果(Rogers，D.C.;Hatcher，P.D.;Hagan，J.J.SocietyofNeuroscience，Abstracts,2000，26，680)。5-HT6配體的相關(guān)潛在治療用途是治療兒童和成年人的注意缺陷障礙(ADD,也稱為注意缺陷多動(dòng)障礙或ADHD)。因?yàn)?-HT6拮抗劑看起來(lái)提高了黑質(zhì)紋狀體多巴胺途徑的活性，以及因?yàn)锳DHD與尾狀核中的異常有關(guān)(Ernst，M;Zametkin,A.J.;Matochik，J.H.;Jons，P.A.;Cohen,R.M.，JournalofNeuroscience,1998,18(15)，5901-5907)，所以5-HT6拮抗劑可以削弱注意缺陷障礙。國(guó)際專利公開(kāi)WO03/066056Al報(bào)道了5-HT6受體的拮抗作用能夠促進(jìn)哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)生長(zhǎng)。另一個(gè)國(guó)際專利公開(kāi)WO03/065046A2公開(kāi)了人5-HT6受體的新型變異體，并提出人5-HT6受體與許多其它疾病有關(guān)。早先的檢驗(yàn)各種具有已知治療效用或與已知藥物非常結(jié)構(gòu)相似的CNS配體的親和力的研究表明5-HT6配體在治療精神分裂癥和抑郁癥中的作用。例如，氯氮平(一種有效的臨床抗精神病藥)對(duì)5-HT6受體亞型具有高的親和力。并且，幾種臨床抗抑郁藥也具有對(duì)該受體的高親和力并在該位點(diǎn)作為拮抗劑(Branchek,T.A.;Blackburn,T.P.,AnnualReviewsinPharmacologyandToxicology,2000,40，319-334)。此外，近來(lái)在大鼠中的體內(nèi)研究表明5-HT6調(diào)質(zhì)可以用于治療包括癲癇的運(yùn)動(dòng)障礙(Stean,T.;Routledge,C.;Upton,N.,BritishJournalofPharmacology,1999，127Proc.增刊-131頁(yè)；和Routledge,C.;Bromidge，S.M.;Moss，S.R;Price,G.W.;Hirst,W.;Newman,H.;Riley,G.;Gager，T.;Stean，T.;Upton,N.;Clarke,S.E.;Brown,A.M.,BritishJournalofPharmacology,2000，30(7)，1606-1612)?？傊?，上述研究強(qiáng)烈地表明為5-HT6受體調(diào)質(zhì)的化合物即配體可用于包括如下的治療適應(yīng)癥與記憶、i/w知和學(xué)習(xí)缺陷有關(guān)的疾病例如阿爾茨海默病和注意缺陷障礙的治療；人格障礙例如精神分裂癥的治療；行為障礙例如焦慮、抑郁和強(qiáng)迫癥的治療；行動(dòng)或運(yùn)動(dòng)障礙例如帕金森病和癲癇的治療；與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病例如休克或頭部損傷的治療；或戒掉包括對(duì)煙堿、酒精和其它濫用物質(zhì)成癮的藥物成癮。還期望所述化合物用于治療某些胃腸(GI)病癥，例如功能性腸疾病。參見(jiàn)例如B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther"1994，268，第1403-14120頁(yè)，D.R.Sibley等,MolecularPharmacology,1993,43，320-327，A.J.Sleight等，Neurotransmission,1995，11，1曙5,以及A,J,Sleight等，SerotoninIDResearchAlert，1997,2(3),115-118。此外，已報(bào)道了5-HT6拮抗劑和5-HT6反義寡核苷酸對(duì)降低大鼠食物攝取量的作用，由此潛在地用于治療肥胖。參見(jiàn)例如Bentley等，BritishJournalofPharmacology,1999，Suppl"126,A64:255;Wooley等，Neuropharmacology,2001,41:210-129;以及WO02/098878。國(guó)際專利/>開(kāi)WO2004/055026Al、WO2004/048331Al、WO2004/048330Al和WO2004/048328A2(均轉(zhuǎn)讓給SuvenLifeSciencesLimited)描述了相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。這些PCT申請(qǐng)和其中引用的參考文獻(xiàn)全部并入本文。此外，WO98/27081、WO99/02502、WO99/37623、WO99/42465和WO01/32646(均轉(zhuǎn)讓給GlaxoSmithKUneBeechamPLC)公開(kāi)了一系列作為5-HT6受體拮抗劑的芳基磺酰胺和亞砜化合物，其要求保護(hù)用于治療各種CNS病癥中的用途。雖然已經(jīng)公開(kāi)了一些5-HT6調(diào)質(zhì)，但是仍然需要用于調(diào)節(jié)5-HT6的化合物。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供化合物，其用作治療多種與5-HT6受體有關(guān)或受5-HT6受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于治療與5-HT6受體有關(guān)或受5-HT6受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方法和藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)特征在于所提供的化合物也可以用于進(jìn)一步研究和闡明5-HT6受體。本發(fā)明優(yōu)選的目的是合成有效的選擇性5-HT6受體拮抗劑。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)出5-HT6受體親和力的氨基芳基磺酰胺類化合物可以用作治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥的有效的治療劑。(i)本發(fā)明涉及式(I)的化合物，以及其立體異構(gòu)體或其與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，Ar表示選自苯基、萘基、單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基的任意一個(gè)基團(tuán)，這些基團(tuán)中的每一個(gè)可以進(jìn)一步被一個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立的限定為Ri的取代基取代；R表示氫原子、(d-C3)烷基或鹵代(d-C3)烷基；Ri和R4獨(dú)立地表示苯環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基，并且包括氫、卣素、氰基、(d-C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(d-C3)烷氧基、鹵代(d-C3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基；R2在存在時(shí)表示氫、離素、(d-Cs)烷基、卣代(d-C3)烷基、(CrC3)烷氧基或卣代(CVC3)烷氧基；R3在存在時(shí)表示氫、(C廣C3)烷基或卣代(CrC3)烷基；Rs和R6表示氫或曱基。本發(fā)明還提供用于制備式(I)的化合物的方法、含有式(I)化合物的組合物以及使用式(I)化合物的方法。(ii)另一方面，本發(fā)明涉及含有與至少一種合適載體混合的治療有效量的至少一種式(I)化合物，或立體異構(gòu)體的單獨(dú)的立體異構(gòu)體、外消旋混合物或非外消旋混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的藥物組合物。(iii)另一方面，本發(fā)明涉及治療有效量的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防與5-HT6受體的選擇親和力有關(guān)疾病的藥物中的用途。(iv)另一方面，本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法。(v)通式(I)化合物的部分列表如下l-[3-(l-曱基哌啶-4-基)氨基苯磺酰基-lH-吲哚；l-[3-(l-曱基哌啶-4-基)氨基苯磺酰基-5-甲氧基吲哚；l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基苯磺?；?5-異丙氧基吲哚；l-[3-(l-曱基哌啶-4-基)氨基]苯磺?；?5-溴吲哚；l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基〗苯磺?；?5-氯吲哚；1-3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺?；?5-氟吲哚；l-3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺?；?4-氯吲哚；l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基苯磺醜基-6-氯吲哚；l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基-4-曱基]苯磺?；胚幔患谆哙?4-基)氨基-4-甲基苯磺?；?5-曱氧基吲哚；1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基苯磺?；?5-異丙氧基吲哚；l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基-4-曱基苯磺酰基-5-溴吲哚；l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基-4-曱基]苯磺酰基-5-氯吲哚；氨基-4-曱基苯磺?；?5-氟吲哚；l-[3-(l-曱基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺?；?4-氯吲哚；1-3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺?；?6-氯吲哚；1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲氧基I苯磺?；?lH-吲哚；1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺?；?S-曱氧基吲哚；L[(3-(卩甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯磺?；鵢5-異丙氧基吲哚；l-(3-(l-曱基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯磺?；?5-溴吲哚；1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺?；?5-氯吲哚；1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺?；?5-氟吲哚；l-[(3-(l-曱基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯磺酰基-4-氯吲哚；L[(3-(L甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯磺酰基-6-氯吲哚；l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基-4-氟苯磺?；胚?；l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺?；?3-溴吲哚。l-3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲氧基苯磺酰基-3-溴吲哚。l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基苯磺酰基-3-溴-5-氟吲哚。l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基l苯磺?；?3-溴-4-氯吲哚。1-3-(1-甲基哌啶-4-基)甲氨基]苯磺酰基吲哚。1-[3-(1-曱基哌啶-4-基)甲氨基苯磺酰基-5-甲氧基-丐l哚。1-[3-(1-曱基哌啶-4-基)甲氨基苯磺?；?5-氟吲哚。1-[3-(1-曱基哌啶-4-基)乙酰胺基苯磺?；?5-氟吲咮。H3-(l-甲基派啶4基)乙酰胺基]苯磺酰基吲哚。W3-(1-甲基哌咬4基)乙基氨基苯磺?；鵡氣P引味。wMi-甲基哌咬4基)氨基]苯磺?；?s-氟^咮鹽酸鹽；wMi甲基哌咬-4-基)氨基-4-甲氧基i苯磺?；?但-"引咮鹽酸鹽；其立體異構(gòu)體及其鹽。.圖i顯示表示與載體處理組相比，以10mg/Kg口服時(shí)實(shí)施例6在動(dòng)物對(duì)新對(duì)象的探索時(shí)間上的治療效杲的柱狀圖。圖2顯示表示在K)mg/K^口服劑量時(shí)到達(dá)黑暗區(qū)域的潛伏期的顯著增加的圖。羥色胺-"5-im)受體是最近通過(guò)分子克隆識(shí)，^，::;，ii具體實(shí)施方式化合物的極大興趣。令人驚奇地，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式")^氨基芳基碌酰胺衍生物表現(xiàn)出5-HT6受體親和力，式OO其中Ar表示選自苯基、萘基、單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基的任意一個(gè)基團(tuán)，這些基團(tuán)中的每一個(gè)可以進(jìn)一步被一個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立的限定為A的取代基取代；R表示氫原子、(C廣C3)烷基或囟代(d-C3)烷基；Ri和R4獨(dú)立地表示苯環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基，并且包括氫、卣素、氰基、(d-C3)烷基、卣代(d-Cs)烷基、(CrC3)烷氧基、鹵代(C廣C3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基；R2在存在時(shí)表示氫、卣素、(d-C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(CrC3)烷氧基或卣代(CrC"烷氧基；R3在存在時(shí)表示氫、(d-C3)烷基或卣代(C廣C3)烷基；Rs和R6表示氫或甲基。化合物(I)的每個(gè)基團(tuán)解釋如下。除非另有說(shuō)明，否則本文所用的每個(gè)術(shù)語(yǔ)在單獨(dú)使用或與其它術(shù)語(yǔ)聯(lián)用的情況下具有下述含義。在本文和權(quán)利要求中(除非上下文另有所指)所用的術(shù)語(yǔ)"卣素"是指例如氟、氯、溴或碘的原子。在本文和權(quán)利要求中(除非上下文另有所指)所用的術(shù)語(yǔ)"(d-C3)烷基"是指含有一到三個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，包括甲基、乙基、正丙基和異丙基。在本文和權(quán)利要求中(除非上下文另有所指)所用的術(shù)語(yǔ)"(CrQ)烷氧基"是指含有一到三個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基，其可以被進(jìn)一步取代。在本文和權(quán)利要求中(除非上下文另有所指)所用的術(shù)語(yǔ)"卣代(d-C3)烷基"是指含有一到三個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，包括氟代曱基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟代乙基、二氟乙基等。在本文和權(quán)利要求中(除非上下文另有所指)所用的術(shù)語(yǔ)"卣代(CrC3)烷氧基"是指含有一到三個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，包括氟代曱氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟代乙氧基、二氟乙氧基等。在本文和權(quán)利要求中(除非上下文另有所指)所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)(C3-C6)烷基"是指含有三到六個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，所述環(huán)烷基可被取代。在本文和權(quán)利要求中(除非上下文另有所指)所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)(C3-C6)烷氧基"是指含有三到六個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基，所述環(huán)烷氧基可被取代等。術(shù)語(yǔ)"雜芳基，，用于表示含有1~3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5或6元單環(huán)芳環(huán)或稠合的8~10元雙環(huán)芳環(huán)。這種單環(huán)芳環(huán)的合適的例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、喁唑基、噻唑基、嚅二唑基、異瘞唑基、異嚅唑基、噻二唑基、吡唑基、嘧啶基、噠喚基、吡溱基和吡咬基。這種稠合芳環(huán)的合適的例子包括苯并稠合的芳環(huán)，例如喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并^惡唑基、苯并異^惡唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噹、二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基等。除如上所示的之外，如上所述的雜芳基可通過(guò)碳原子或合適的氮原子(如果存在的話)連接到所述分子的剩余部分。應(yīng)理解當(dāng)上述芳基或雜芳基具有超過(guò)一個(gè)取代基時(shí)，所述取代基可以連接以形成環(huán)，例如羧基和胺基可以連接以形成酰胺基。術(shù)語(yǔ)5~7元雜環(huán)用于表示含有1~3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的非芳環(huán)。這種環(huán)可以是部分不飽和的。5~7元雜環(huán)的合適的例子包括哌啶基、四氫吡咬基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、二氮雜環(huán)庚烷基(diazepanyl)、哌溱基。如上所述的5~7元雜環(huán)可通過(guò)碳原子或合適的氮原子連接到所述分子的剩余部分。式(I)的某些化合物能夠以立體異構(gòu)體的形式(例如非對(duì)映體和對(duì)映體)存在，并且本發(fā)明擴(kuò)展到這些立體異構(gòu)體形式的每一種及其混合物，包括外消旋體?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)方法將不同的立體異構(gòu)體形式彼此分離，或者可以通過(guò)立體定向合成或不對(duì)稱合成得到任意給定的異構(gòu)體。本發(fā)明還擴(kuò)展到任何互變異構(gòu)體形式及其混合物。術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)體"是其原子僅在空間的方向上不同的單個(gè)分子的所有異構(gòu)體的通稱。其包括鏡像異構(gòu)體(對(duì)映體)、幾何(順-反)異構(gòu)體和具有超過(guò)一個(gè)手性中心的彼此為非鏡像的化合物的異構(gòu)體(非對(duì)映體)。一般地，立體異構(gòu)體通常作為外消旋體得到，可以以本身已知的方式將所述外消旋體分離為光學(xué)活性的異構(gòu)體。在具有一個(gè)不對(duì)稱碳原子的通式(I)化合物的情況下，本發(fā)明涉及D-型、L-型和D,L-混合物，而在具有多個(gè)不對(duì)稱碳原子的情況下，本發(fā)明涉及非對(duì)映體形式，并且本發(fā)明擴(kuò)展到這些立體異構(gòu)體形式中的每一種及其包含外消旋體的混合物?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)方法彼此分離那些具有不對(duì)稱碳原子并且通常作為外消旋體得到的通式(I)的那些化合物，或者可以通過(guò)立體定向合成或不對(duì)稱合成得到任意給定的異構(gòu)體。然而，還可以從開(kāi)始就使用光學(xué)活性化合物，然后得到相應(yīng)的光學(xué)活性的化合物或非對(duì)映的化合物作為最終化合物?？梢酝ㄟ^(guò)如下所示的一種或多種方法制備通式(I)化合物的立體異構(gòu)體i)可以以其光學(xué)活性形式使用一種或更多種試劑。ii)在還原過(guò)程中可以使用光學(xué)純催化劑或與金屬催化劑一起的手性配體?？梢栽谶€原過(guò)程中使用金屬催化劑。所述金屬催化劑可以是銠、釕、銦等。手性配體可以優(yōu)選為手性膦(PrinciplesofAsymmetricsynthesis,J.E.BaldwinEd.，Tetrahedronseries,14,311-316)。iii)可以通過(guò)常規(guī)方法拆分立體異構(gòu)體的混合物，例如與手性酸或手性胺、或者手性氨基醇、手性氨基酸形成非對(duì)映體鹽。然后可以通過(guò)例如分步結(jié)晶、色i普等方法分離所得的非對(duì)映體混合物，隨后進(jìn)行通過(guò)水解所述衍生物來(lái)分離所述光學(xué)活性產(chǎn)物的額外步驟(Jacques等，"Enantiomers，RacematesandResolution",WileyInterscience，1981)。iv)可以通過(guò)常規(guī)方法拆分立體異構(gòu)體的混合物，例如微生物拆分、拆分與手性酸或手性堿形成的非對(duì)映體的鹽。可以使用的手性酸可以是酒石酸、苯乙醇酸、乳酸、樟腦磺酸、氨基酸等。可以使用的手性堿可以是金雞納生物堿、二曱氧基馬錢子堿或堿性氨基例如賴氨酸、精氨酸等。在通式(I)化合物包含幾何異構(gòu)體的情況下，本發(fā)明涉及所有的這些幾何異構(gòu)體。合適的藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的，并包括在J.Pharm.Sci.，1977,66,1-19中記載的那些，例如與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)和有機(jī)酸(例如琥珀酸、馬來(lái)酸、乙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯曱酸、對(duì)甲苯磺酸、曱磺酸或萘磺酸)形成的酸加成鹽。本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的所有可能的化學(xué)計(jì)量和非化學(xué)計(jì)量的形式?？梢酝ㄟ^(guò)用1~6當(dāng)量的堿例如氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、乙酸鈣、氯化鈣、氫氧化鎂、氯化鎂等處理式(I)的化合物，來(lái)制備構(gòu)成本發(fā)明一部分的藥學(xué)上可接受的鹽?？梢允褂萌軇├缢?、丙酮、醚、THF、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氧六環(huán)、異丙醇、異丙醚或其混合物。除了藥學(xué)上可接受的鹽之外，本發(fā)明還包括其它鹽。其可以在所述化合物的純化、其它鹽的制備或所述化合物或中間體的鑒定和表征中用作中間體。可以以晶體或非晶體形式制備式(I)的化合物，并且如果是晶體的話，可以任選地被溶劑化，例如作為7jC合物。本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的化學(xué)計(jì)量的溶劑合物(例如水合物)以及含有可變量溶劑(例如水)的化合物o本發(fā)明還提供一種用于制備式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括在室溫下在惰性溶劑存在下，利用合適的還原劑/催化劑通過(guò)還原胺化使式(a)化合物與式(b)的哌啶酮衍生物接觸以得到式(I)化合物，其中RpR4和Ar如早先對(duì)于式(I)化合物限定的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>式(I)化合物其中，R5、R6和R如早先對(duì)于式(I)化合物限定的。上述反應(yīng)優(yōu)選在溶劑例如THF、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、DMF、DMSO、DME、N-甲基吡咯烷酮、曱醇、乙醇、丙醇等中進(jìn)行，并且優(yōu)選使用丙酮或DMF?？梢酝ㄟ^(guò)使用惰性氣體例如N2、Ar(氬)或He維持惰性氣氛?？梢栽谑覝叵略趬A例如NaBH4、NaBCNH3、Na(三乙酰氧基)BH等存在下進(jìn)行反應(yīng)，直到反應(yīng)完成。在該縮合反應(yīng)中可以使用多種堿性試劑。任選地，可以存在其它試劑例如異丙醇鈦(IV)。反應(yīng)時(shí)間通常為約30分鐘到72小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，減壓除去揮發(fā)性組分?？梢栽谔幚碇叭芜x地酸化反應(yīng)混合物?？梢酝ㄟ^(guò)沉淀、清洗、干燥分離產(chǎn)物并通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、柱色譜等進(jìn)一步純化。任選地，在適當(dāng)?shù)臏囟认略诤线m的堿和惰性溶劑存在下，通過(guò)用式(c)的哌啶卣化物對(duì)式(a)化合物進(jìn)行親核取代可以制備式(I)化合物，以得到式(I)化合物，其中RpRt和Ar如早先所限定的，R5、R6和R如以上所限定的，X表示卣原子(例如，氟、氯或捵)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>上述反應(yīng)優(yōu)選在溶劑例如THF、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、水、DMF、DMSO、DME等或其混合物中進(jìn)行，并且優(yōu)選使用丙酮或DMF。通過(guò)使用惰性氣體例如N2、Ar(氬)或He可以維持惰性氣氛?？梢栽趬A例如K2C03、Na2C03、NaH或其混合物的存在下進(jìn)行反應(yīng)?；谒x擇的°C，優(yōu)選30100。C。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可以為124小時(shí)，優(yōu)選為2~6小時(shí)。通過(guò)在惰性有機(jī)溶劑的存在下使吲哚衍生物與磺酰氯RS02C1反應(yīng)可以得到中間化合物(a)，所述惰性有機(jī)溶劑包括芳烴，例如曱苯、鄰二曱苯、間二曱苯、對(duì)二甲苯；卣代烴，例如二氯甲烷、氯仿和氯苯；醚,例如二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、二氧六環(huán)、苯曱醚和四氫呋喃；腈，例如乙腈和丙腈；酮，例如丙酮、甲基乙基酮、二乙酮和叔丁基曱基酮；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇以及DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(N,N-二甲基亞砜)和水。優(yōu)選的溶劑列表包括DMSO、DMF、乙腈和THF。也可以4吏用這些溶劑的不同比例的混合物。合適的堿通常為無(wú)機(jī)化合物例如堿金屬氬氧化物和堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣；堿金屬氧化物和堿土金屬氧化物，例如氧化鋰、氧化鈉、氧化鎂和氧化鈣；堿金屬氫化物和堿土金屬氫化物，例如氬化鋰、氫化鈉、氫化鉀和氫化4弓；堿金屬氨化物和堿土金屬氨化物，例如氨基鋰、氨基鈉、氨基鉀和氨基鉤；堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰和碳酸釣；以及堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉；有機(jī)金屬化合物，尤其是堿金屬烷基化物，例如甲基鋰、丁基鋰、苯基鋰；卣化烷基鎂，例如氯化甲基鎂，以及堿金屬醇鹽和堿土金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀和二甲氧基鎂，以及更多的有機(jī)堿，例如三乙胺、三異丙胺和N-甲基哌啶、吡啶。尤其優(yōu)選氫化鈉、曱醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和三乙胺。適當(dāng)?shù)?，該反?yīng)可以在相轉(zhuǎn)移催化劑例如四正丁基硫酸氫銨等存在下進(jìn)行。通過(guò)使用惰性氣體例如N2、Ar(氬)或He可以維持惰性氣氛。反應(yīng)時(shí)間可以為1~24小時(shí)，優(yōu)選為2~6小時(shí)，隨后，如果需要的話，使所得的化合物繼續(xù)成為其鹽。可以商業(yè)上得到或通過(guò)常規(guī)技術(shù)制備碌酰氯Ri。S02Cl。通過(guò)眾所周知的反應(yīng)(例如氧化、還原、保護(hù)、脫保護(hù)、重排反應(yīng)、卣化、羥基化、烷基化、烷硫基化、脫甲基化、O-烷基化、O-酰基化、N-烷基化、N-烯基化、N-酰基化、N-氰化、N-磺?；?、使用過(guò)渡金屬的偶聯(lián)反應(yīng)等)的進(jìn)一步化學(xué)修飾，可以將通過(guò)本發(fā)明的上述制備方法得到化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的其它化合物。如果必要的話，可以進(jìn)行下列步驟中的任意一個(gè)或超過(guò)一個(gè)，i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其它的式(I)化合物；ii)脫除4壬意保護(hù)基團(tuán)；或iii)形成其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。在工藝(i)中，通過(guò)與先前詳述的合適的酸或酸衍生物反應(yīng)可以常規(guī)地制備藥學(xué)上可接受的鹽。在工藝(ii)中，在T.W.Greene'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis'(J.WileyandSons,1991)中可以找到保護(hù)基團(tuán)的例子及其脫除方法。合適的胺保護(hù)基團(tuán)包括磺酰基(例如甲苯磺?；?、?；?例如乙酰基、2',2'，2'-三氯乙氧基羰基、千氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳烷基(例如節(jié)基)，其可以通過(guò)適當(dāng)?shù)乃?例如使用酸，例如鹽酸或三氟乙酸)脫除或還原(例如氫解芐基或在乙酸中用鋅還原脫除2',2，,2'-三氯乙氧基羰基)脫除。其它合適的胺保護(hù)基團(tuán)包括三氟乙?；?-COCF3)，其可以通過(guò)堿催化的水解脫除，或固相樹脂結(jié)合的節(jié)基，例如Merrifield樹脂結(jié)合的2,6-二甲氧基節(jié)基(Elhnan連接基)，其可以通過(guò)酸例如三氟乙酸催化的水解脫除?？梢允褂贸Ｒ?guī)互化步驟例如差向異構(gòu)、氧化、還原、烷基化、親核或親電芳族取代、酯水解或酰胺鍵形成，來(lái)進(jìn)行方法(iii)。為了在治療中使用式(I)化合物，通常會(huì)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐將其配制成藥物組合物。使用一種或多種藥學(xué)上可接受的載體以常規(guī)方式可以配制本發(fā)明的藥物組合物。因此，可以配制本發(fā)明的活性化合物用于口服、經(jīng)頰、鼻內(nèi)、腸胃外(parental)(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)或直腸施用或者適于通過(guò)吸入或吹入施用的方式。對(duì)于經(jīng)口施用，藥物組合物可以采取例如通過(guò)常規(guī)方法用藥學(xué)上可接受的賦形劑制備的片劑或膠嚢的形式，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑例如為粘結(jié)劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸釣)；潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉)；或潤(rùn)濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)。可以通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的方法對(duì)片劑進(jìn)行包衣。用于經(jīng)口施用的液體制劑可以釆取例如溶液、糖漿或混懸液的形式，或者其可以作為干燥產(chǎn)物存在以在使用前用水或其它合適的載體進(jìn)行配制。通過(guò)常規(guī)方法用藥學(xué)上可接受的添加劑可以制備這種液體制劑，所述藥學(xué)上可接受的添加劑例如是助懸劑(例如山梨醇糖漿、曱基纖維素或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水載體(例如杏仁油、油狀酯或乙醇)；以及防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)。對(duì)于經(jīng)頰施用，所述組合物可以采取以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑的形式。本發(fā)明的活性化合物可以配制成用于通過(guò)包括使用常規(guī)導(dǎo)管插入術(shù)的注射或輸注的腸胃外施用。用于注射的制劑可以以單位劑型存在于例如加入防腐劑的安瓿或多劑量容器中。所述組合物可以采取在油或水載體中的混懸液、溶液或乳狀液的形式，并且可以包含例如混懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配制劑。可替代地，活性成分可以處于粉末形式，以在使用前用合適的載體例如無(wú)菌無(wú)熱原的水配制。本發(fā)明的活性化合物也可以配制成直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)，例如可可脂或其它甘油酯。對(duì)于鼻內(nèi)施用或通過(guò)吸入施用，以來(lái)自加壓容器或噴霧器、或者來(lái)自利用吸入器或吹入器的膠嚢的氣霧劑噴霧的形式便利地遞送本發(fā)明的活性化合物。在加壓氣霧劑的情況下，可以通過(guò)設(shè)置用于遞送計(jì)量的量的閥來(lái)確定合適的推進(jìn)劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體)和劑量單位。用于加壓容器或噴霧器的藥物可以包含活性化合物的溶液或混懸液，而對(duì)于膠嚢，優(yōu)選應(yīng)該為粉末形式?？梢耘渲朴糜谖肫骰虼等肫鞯哪z嚢和藥筒(例如由明膠制成)，其含有本發(fā)明化合物和合適粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末混合物。優(yōu)選設(shè)置用于治療普通成人的上述病癥(例如偏頭痛)的氣霧劑配方，使得氣霧劑的每個(gè)計(jì)量劑量或"噴一次"含有20ng~1000ng的本發(fā)明化合物。氣霧劑的總?cè)談┝繉?00pg~10mg。每天可以施用幾次，例如2、3、4或8次，每次例如給予1、2或3個(gè)劑量。連同常規(guī)藥物助劑、載體和添加劑，可以將有效量的通式(I)化合物或如上所限定的他們的衍生物用于制備藥物。所述治療包括多種選擇例如，在單一劑型中同時(shí)施用兩種相容的化合物、或以分開(kāi)的劑量單獨(dú)施用每種化合物；或者如果需要，以相同的時(shí)間間隔或分開(kāi)地施用，以根據(jù)已知的藥理學(xué)原理最大化有益效果或最小化藥物的潛在副作用。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的，，是指物質(zhì)或組合物必須與制劑中所包含的其它成分和/或與其所治療的哺乳動(dòng)物在化學(xué)上和/或毒理學(xué)上相容。將本發(fā)明的化合物用作用于治療需要使用5-HT6受體拮抗劑的多種疾病的藥物，例如用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如精神病、精神分裂癥、狂躁抑郁癥、抑郁癥、神經(jīng)障礙、記憶障礙、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病、注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)和亨廷頓病。術(shù)語(yǔ)"精神分裂癥，，是指精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、分裂情感性障礙和精神病性精神障礙，其中術(shù)語(yǔ)"精神病"是指妄想、明顯的幻覺(jué)、無(wú)組織的語(yǔ)言或無(wú)組織行為或僵直化行為。參見(jiàn)DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorder,第四版，AmericanPsychiatricAssociation,Washington,D.C.。術(shù)語(yǔ)"治療"包括所有含義，例如預(yù)防、防治和緩解。"治療有效量，，定義為"(i)治療或預(yù)防特定疾病、病癥或障礙，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀，或者(iii)防止或延緩本文所述的特定疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀的發(fā)作的本發(fā)明化合物的量"?；钚曰衔锏膭┝靠梢曰诶缡┯猛緩?、患者的年齡和體重、待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度的因素以及類似因素改變。因此，本文對(duì)通式(I)化合物的藥物有效量的任何引用均參考上述因素。對(duì)于普通成年人，對(duì)于上述病癥的治療，對(duì)于口服、腸胃外、鼻部或經(jīng)頰施用，本發(fā)明活性化合物的建議劑量是每單位劑量0.1~200mg活性成分，其例如每天可施用例如1~4次。用于說(shuō)明性目的，本文所描述的反應(yīng)方案提供可能的合成本發(fā)明化合物以及關(guān)鍵中間體的路線。對(duì)于各個(gè)反應(yīng)步驟的更詳細(xì)的描述，參見(jiàn)實(shí)施例部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解可以使用其它合成路線來(lái)合成本發(fā)明的化合物。雖然在方案中描述特定的原料和試劑并在下面討論，但是其它原料和試劑可容易地替代，以提供多種衍生物和/或反應(yīng)條件。此外，根據(jù)本公開(kāi)，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)化學(xué)方法可以進(jìn)一步修飾通過(guò)下述方法制備的多種化合物。不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化地使用商業(yè)試劑。室溫是指2530。C。熔點(diǎn)是未校正的。使用KBr以固態(tài)得到IR光鐠。除非另有說(shuō)明，否則所有質(zhì)鐠均使用ESI條件進(jìn)行。在Bruker儀器上以300MHz記錄NMRi普。將氘代氯仿(99.8"/。D)用作溶劑。將TMS用作內(nèi)標(biāo)物?；瘜W(xué)位移值以每百萬(wàn)的份數(shù)(S)-值表示并記錄。下列縮寫用于表示NMR信號(hào)的多重性8=單峰、bs-寬的單峰、d-雙峰、t-三重峰、q-四重峰、qui-五重峰、h-七重峰、dd-雙雙峰、dt-雙三重峰、tt-三三重峰、m-多重峰。NMR、質(zhì)鐠校正背景峰。在室溫下用鈉的D線(589nm)測(cè)量比旋光。色鐠是指使用60~120目硅膠并在氮壓力(快速色鐠)條件下進(jìn)行的柱色傳。將在本說(shuō)明書中引用的所有出版物，包括但不限于專利和專利申請(qǐng)，通過(guò)參考并入本文，就好象明確并單獨(dú)地指出將每個(gè)單個(gè)的出版物通過(guò)參考并入本文，如完全地陳述一樣。下列描述和實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備。描述l:3-硝基苯磺酰氯(Dl)將氯磺酸(475g)加到配備有保護(hù)管和液體加料漏斗的1L三口圓底燒瓶中。在水浴中將氯磺酸冷卻至5~10。C并以使溫度維持在低于IO'C的速率將硝基苯緩慢地加到該酸中。然后使反應(yīng)混合物到25。C，然后在油浴中緩慢地加熱到80~85。C。在8085。C進(jìn)一步攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC)，將反應(yīng)混合物冷卻到l(TC并隨著攪拌和維持在低于10。C下將其傾倒到冰水混合物上；然后在布氏漏斗上過(guò)濾所得的漿。用500mL水清洗漏斗上的固體濾餅。然后在干燥器中用五氧化磷干燥所得的固體濾餅，以得到作為灰白色固體的D1。描述2:l-(3-硝基)苯磺?；鵓引咮(D2)在25。C將三乙胺(34.19mmoi,3.45g)加到在100mL三口圓底燒瓶中的吲咮(17.09mmol,2.0g)在20mL的1，2-二氯乙烷的溶液中。將3-硝基苯磺酰氯(25.64mmol，5.68g)在25ml二氯甲烷中的溶液加到上述混合物中，維持溫度低于10。C。然后在25。C攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC),隨著攪拌將反應(yīng)混合物傾倒到水水混合物上，并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取所得的混合物。然后用水、鹽水清洗合并的乙酸乙酯萃取液，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓去除揮發(fā)物以得到5.4g粗粘稠油狀物。在使用酸性二氧化硅和作為洗脫劑的正己烷到5%乙酸乙酯:正己烷的柱上純化該化合物。描述3:l-(3-氨基苯磺?；?巧l哚(D3)在25。C下將鐵粉(33.11mmol,1.85g)加到在50mL三口圓底燒瓶中的l-(3-硝基苯磺?；?P引咮(6.62mmol，2.0g)在10mL乙醇的溶液中。將2mL水和1~2滴鹽酸加到上述混合物中。然后在7580。C下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC)，通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾反應(yīng)混合物并用20mLx2份的熱乙醇清洗殘留物。減壓蒸餾合并的乙醇層，在30mL冰冷的水中猝滅殘留物并用40%氬氧化鈉溶液堿化。用二氯甲烷(50mLx3)萃取水層。然后用水、鹽水清洗合并的二氯甲烷萃取液并用無(wú)7JC硫酸^t美干燥。減壓去除揮發(fā)物，以得到2.4g粗粘稠油狀物。在使用中性二氧化硅和作為洗脫劑的正己烷到40。/。乙酸乙酯:正己烷的柱上純化該化合物。描述4:N-乙?；?2-甲氧基苯胺將鄰甲氧基苯胺(0.67mo1，82g)加到配備有液體加料漏斗和保護(hù)管的1L圓底燒瓶中；將三乙胺(l.Omol，100g)—次性加到其中。將上述混合物冷卻到05。C并逐滴加入乙酰氯，維持溫度低于10。C。加入乙酰氯后，去除冷卻并在2528'C下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC)，將反應(yīng)混合物傾倒到冰水上，用二氯甲烷(2x300mL)萃取水層。然后用水、鹽水清洗合并的二氯曱烷萃取液并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓去除揮發(fā)物以得到96.5g固體。描述5:3-乙酰胺基-4-甲氧基苯磺酰氯將氯磺酸(475g)加到配備有保護(hù)管的三口圓底燒瓶中并冷卻到10°C。以小份加入2-甲氧基乙酰苯胺(95g)，維持溫度低于10。C。2-曱氧基乙酰苯胺加入完成后，去除冷卻并使反應(yīng)到25。C。在25。C下再攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC),將反應(yīng)混合物傾倒到冰水混合物上并在布氏漏斗上過(guò)濾所得的漿。用500mL水清洗在漏斗上的固體濾餅，并在干燥器中用五氧化磷干燥所得的固體，以得到114.5g灰白色固體。描述6:l-(3-乙酰胺基-4-甲氧基)苯磺?；艈B將p引咮(17.09mmol,2.0g)連同N,N-二甲基曱酰胺(20mL)—起加到100mL的3口圓底燒瓶中。然后將上述溶液緩慢地加到氫化鈉(25.64mmol，1.02g)在DMF中的懸浮液中，維持溫度低于10。C。然后在25°C下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。然后以維持溫度低于10。C的速率將3-(N-乙?；?-4-甲氧基苯磺酰氯(22.22mmol，5.86g)緩慢地加到該充分?jǐn)嚢璧娜芤褐?。再攪拌反?yīng)混合物2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC)，隨著攪拌將反應(yīng)混合物傾倒到100g冰水混合物上，并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取所得的混合物。然后用水、鹽水清洗合并的乙酸乙酯萃取液并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓去除揮發(fā)物，以得到6.52g粗粘稠油狀物。描述7:l-(3-氨基-4-甲氧基)苯磺?；胚釋-(3-乙酰氨基)苯磺酰基-lH-P引哚(18.95mmol，6.52g)加到具有15mL乙醇的50ml三口圓底燒瓶中。在油浴上將上述溶液加熱到50~55。C并逐滴加入鹽酸(47.38mmo1,5.76g,純度為30%)。在8085。C下回流反應(yīng)混合物3小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC)，將反應(yīng)混合物傾倒到60g水水上，用20%NaOH溶液堿化并用乙酸乙酯(2x60mL)萃取混合物。然后用水、鹽水清洗合并的乙酸乙酯萃取液并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓去除揮發(fā)物以得到粗粘稠油狀物。用作為洗脫劑的乙酸乙酯和正己烷(5~30%)在硅膠柱上純化化合物，以得到3.2g白色固體。描述8:N-乙酰基-2-甲苯胺將鄰曱苯胺(0.75mol，80g)加到配備有液體加料漏斗和保護(hù)管的一升圓底燒瓶中。將三乙胺(1.13mol,113.77g)—次性地加到其中。將上述混合物冷卻到0~5°C，并逐滴加入乙酰氯，維持溫度4氐于10。C。加入乙酰氯后，去除冷卻并在2528。C下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC)，將反應(yīng)混合物傾倒到500g冰水上，并二氯甲烷(2x300mL)萃取水層。用水、鹽水清洗合并的二氯甲烷萃取液并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓去除揮發(fā)物以得到113.6g固體。描述9:3-乙酰胺基-4-曱基苯磺酰氯將氯磺酸(500g)加到配備有保護(hù)管的三口圓底燒瓶中并將其冷卻到10。C。以小份加入N-乙?；?2-甲苯胺(100g)，維持溫度低于10。C。2-曱氧基乙酰苯胺加入完成后，去除冷卻并使反應(yīng)到25。C。在25。C下再攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC)，將反應(yīng)混合物傾倒到冰水上，并在布氏漏斗上過(guò)濾所得的漿。用500mL水清洗在漏斗上的固體濾餅并在干燥器中用五氧化磷干燥所得的固體，以得到113.5g灰白色固體。如由NMR和HPLC所證實(shí)的，發(fā)現(xiàn)含有兩種異構(gòu)體的混合物；然而，通過(guò)用苯部分結(jié)晶得到所希望的異構(gòu)體并在徹底表征(carectorisation)后用于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。描述10:l-(3-乙酰胺基-4-甲基)苯磺?；胚釋⑦艈B(17.09mmol,2.0g)連同N，N-二曱基甲酰胺(20mL)—起加到100mL的3口圓底燒瓶中。然后將上述溶液緩慢地加到氫化鈉(25.64mmol，1.02g)在DMF中的懸浮液中，維持溫度低于10。C。然后在25。C下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。將3-(N-乙酰基)-4-甲基苯磺酰氯(22.22mmol，5.86g)緩慢地加到該充分?jǐn)嚢璧娜芤褐?，維持溫度低于10。C。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC),隨著攪拌將反應(yīng)混合物傾倒到冰水混合物上，并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取所得的混合物。然后用水、鹽水清洗合并的乙酸乙酯萃取液并用無(wú)7jC硫酸鎂千燥。減壓去除揮發(fā)物以得到5.8g粗粘稠油狀物。用作為洗脫劑的乙酸乙酯和正己烷(5~50%)在硅膠柱上純化化合物，以得到1.3g粘稠固體。描述ll:l-(3-氨基-4-甲基)苯磺?；艈B將l-(3-(N-乙酰胺基)-4-甲基)苯磺?；?lH-吲哚(3.96mmol,1.3g)加到具有3mL乙醇的50mL三口圓底燒瓶中。在油浴上將上述溶液加熱到5055。C并逐滴加入鹽酸(9.9mmol，1,21g，純度為30%)。反應(yīng)混合物在8085'C下回流3小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC),將反應(yīng)混合物傾倒到水水上，用40%NaOH溶液堿化并用乙酸乙酯(2x60mL)萃取混合物。然后用水、鹽水清洗合并的乙酸乙酯萃取液并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓去除揮發(fā)物以得到1.5g粗粘稠油狀物。實(shí)施例1:l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基l苯磺酰基-lH-吲哚在IO'C下將N-甲基4-哌啶酮(8.99mmol，1.01g)和疏酸鈉(44.98mmol,6.388g)加到1-(3-氨基苯磺?；?引咮(4.49mmol，1.0g)在20mL乙酸中的溶液中。在25。C下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。1小時(shí)后，在30分鐘時(shí)間以小份加入三乙酰氧基硼氳化鈉(13.47mmol,3.3g)，三乙酰氧基硼氫化鈉完全加入后，在250。C下攪拌反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC)，將反應(yīng)混合物傾倒到冰水混合物上，用20。/。NaOH溶液堿化并用乙酸乙酯(2x60mL)萃取混合物。然后用水、鹽水清洗合并的乙酸乙酯萃取液并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓去除揮發(fā)物以得到粗粘稠油狀物。用作為洗脫劑的乙酸乙酯和三乙胺(0.2~1.0%)在硅膠柱上純化混合物，以得到494mg結(jié)晶固體。IR光語(yǔ)(Cm1):1129，1172，1600,2940,3406;質(zhì)i普(m/z):370.3(M+H)+;iH-NMR(S，ppm):1.40-1.46(2H，m)，I.89-1.93(2H，m),2.07-2.12(2H，m)，2.30(3H，s)，2.76-2.79(2H，d,J=II.48Hz)，3.17-3.19(1H,m),3.77-3.79(1H，d，J=7.76Hz)，6.64-6.65(2H,m)，6.95-6.96(1H，t,J=1.96和1.84Hz)，7.12-7.13(2H，m)，7.22-7.32(2H，m),7.52-7.54(2H，m)，7.99-8.01(1H,d，J=8，28Hz)。實(shí)施例2:l-3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基苯磺?；?5-甲氧基吲哚釆用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。IR光語(yǔ)(Cm"):1145,1225，1336,3374;質(zhì)i普(m/z):400.4(M+H)+;iH隱NMR(5，ppm):1.39-1.48(2H,m)，1"0畫1.97(2H,m)，2.09-2.17(2H,m),2.32(3H，s),2.79-2.82(2H，m),3.18-3.2(1H,m)，3.75-3.77(1H，d,J=7.74Hz),3.81(3H，s)，6.57-6.58(1H,d，J=3.66Hz),6.61-6.66(1H,m),6.90-6.93(2H,m)，6.97-6.979(1H，d,J=2.416Hz)，7.098-7.18(2H,m),7.482-7.491(1H，d,J=3.65Hz),7.881-7.9(1H，d，J=9.1Hz)。實(shí)施例3:1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺?；?5-異丙氧基吲咮采用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。IR光譜(Cm"):1147，1455，1601，2936,3403;質(zhì)i普(m/z):428.4(M+H)+;工H陽(yáng)匿R(5，ppm):1.31-1.33(d，6H,J=6.07Hz),1.41-1.47(2H,m)，1.9-1.93(2H，d,J=12.06Hz)，2.08-2.14(2H，m)，2.31(3H，s)，2.79-2.81(2H,d，J=11.32Hz)，3.18-3.2(IH，m)，3.76-3.78(IH，d,J=7.71Hz),4.48-4.52(q，IH)，6.55-6.55(1H，d,J=3.58Hz)，6.63-6.66(1H,dd),6.88-6.91(1H，d,J=2.43，2.4和9.0Hz)，6.92-6.92(IH，t，J=1.82和1.62Hz),6.97-6.98(1H,d,J=2.34Hz)，7.07-7.18(2H，m),7.46-7.47(1H，d，J=3.6Hz)，7.86-7.88(1H,d,J=9.03Hz)，實(shí)施例4:l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基苯磺?；?5-溴吲哚采用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。IR光鐠(Cm1):1129，1600,2936,3254;質(zhì)i普(m/z):448,450(M+H)+;力國(guó)醒R(5,ppm):1.42-1.47(2H，m)，1.89-1.93(2H，m),2.08-2.14(2H,m)，2.32(3H，s),2.79-2.82(2H,d，J=11.52Hz),3.17-3.19(1H，m)，3.79-3.81(1H,d,J=7.84Hz)，6.58-6.59(1H,d，J=3.64Hz),6.65-6.69(1H,dd)，6.89-6.9(1H，t,J=2.08和2.0Hz),7.65-7.11(1H，m),7.15-7.18(1H,t，J=8.0和7.92Hz),7.38-7.41(1H,dd,J=1.92和8.8Hz),7.52-7.53(1H，d，J=3.68Hz)，7.66-7.67(1H，d，J=1.88Hz)，7.87-7.89(1H,d，J=8.8Hz)。實(shí)施例5:l-[3-(l-曱基哌啶-4-基)氨基苯磺?；?5-氯吲哚采用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。IR光鐠(Cm力:1130，1367,1600,2939,3255;質(zhì)譜(m/z):404.3,406.3(M+H)+;力-匪R(S，ppm):1.39-1.48(2H，m),1.89-1.92(2H,d,J=12.2Hz)，2.08-2.14(2H,m)，2.31(3H,s),2.79-2.82(2H，d,J=11.6Hz)，3.17-3.18(1H，m),3.79-3.81(1H,d，J=6.88Hz)，6.58-6.59(1H，d,J=3.72Hz),6.67-6.68(1H，d,J=2.2Hz),6.9-6.91(1H,t,J=2.0和1.76Hz),7.07-7.19(2H,m)，7.24-7.27(1H，dd,J=2.0和8.8Hz)，7.5-7.5(1H,d，J=1.96Hz),7.54-7.55(1H，d,J=3.64Hz)，7.91-7.94(IH，d，J=8.84Hz)。實(shí)施例6:l-[3-(l-曱基哌啶-4-基)氨基]苯磺?；?5-氟吲哚采用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。IR光譜(CnT1):1139,1363,1693,2933,3265;質(zhì)語(yǔ)(m/z):388.3(M+H)+;力-匪R(S,ppm):1.38-1.47(2H，m),1.89-1.93(2Hm)，2.07-2.12(2H,m),2.3(3H，s)，2.77-2.8(2H，d,J=11.52Hz)，3.17-3.22(1H，m)，3.8-3.82(1H,d，J=7.82Hz)，6.6-6.61(1H，d，J=3.97Hz),6.65-6.69(1H,d)，6.91-6.92(1H,t，J=2Hz)，7.09-7.19(4H，m)，7.56-7.57(IH，d,J=3.65Hz)，7.92-7.96(1H,m)。實(shí)施例7:l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基苯磺?；?4-氯吲哚釆用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。IR光鐠(Cm力1135,1475,1600,2935，3252;質(zhì)語(yǔ)(m/z):404.3,406.3(M+H)+;^-NMR(S,ppm):1.38-1.47(2H，m)，1.9-1.93(2H，m)，2.09-2.17(2H，m),2.32(3H，s),2.77-2.8(1H，d,J=11.6Hz)，3.15-3.22(1H,m)，3.79-3.81(1H，d,J=7.76Hz)，6.66-6.68(1H，dd，J=1.64，1.56和8.0Hz),6.77-6.77(1H，d,J=3.64Hz),6.92-6.93(1H，t,J=1.96和1.88Hz),7.09-7.23(4H，m),7.58-7.59(IH，d，J=3.72Hz),7.88-7.93(1H,m)。實(shí)施例8:l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基l苯磺酰基-6-氯吲哚采用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。IR光鐠(Cm1):1128,1176,1510,1601,3415;質(zhì)譜(m/z):404.3,406.3(M+H)+;^-NMR(5,ppm):1.41-1.49(2H,m)，I.92-1.96(2H,m),2.11-2.16(2H，m),2.31(3H，s),2.79-2.82(2H,d，J=II.48Hz)，3.21-3.23(1H,m)，3.83-3.85(IH，d,J=7.68Hz)，6.6-6.61(IH，d,J=3.6Hz)，6.65-6.69(1H，dd)，6.97-6.98(1H,t，J=2.04和1.92Hz)，7.08—7.22(3H,m)，7.42-7.44(1H,d，J=8.36Hz)，7.51—7.52(IH，d，J=3.68Hz)，8.03—8.03(1H，d,J=1.24Hz)，實(shí)施例9:l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基-4-曱基]苯磺酰基吲哚采用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。IR光鐠(Cm"):1133,1170,1365,1516，2933，3428;質(zhì)傳(m/z):384.3(M+H)+;'H-醒R(S，ppm):1.36—1.45(2H，m)，1.88—1,92(2H,m)，2.04(3H，s),2.11—2.11(2H，t，J=11.0和10,32),2.32(3H，s)，2.76-2.79(2H，d，J=11.28Hz)，3.19-3.28(1H,m)，3.48-3.5(1H，d，J=7.36Hz)，6.62-6.63(1H,d,J=3.76Hz)，6.90-6.91(1H,d,J=1.72Hz),7.03—7.05(1H,d，J=7.84Hz),7.08-7.12(1H，dd)，7.18-7.31(2H,m)7.5-7.55(2H，m)，8.01-8.03(1H，d，J=8.32Hz)實(shí)施例10:l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基I苯磺?；?5-甲氧基吲哚釆用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的程序和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。IR光譜(Cm"):1147,1364,1467，1928,3412;質(zhì)鐠(m/z):414.4(M+H)+;H國(guó)NMR(ppm):1.42-1.48(2H，m)，1.88—1.92(2H，m)，2.04(3H，s),2.1-2.17(2H,m)，2.35(3H,s),2.81—2.84(2H，t,J=10Hz),3.19-3.28(2H,m),3.47-3.52(1H,m),3.81(3H，s)，6.55-6.56(1H,d,J=3.56Hz)，6.86-6.86(1H，d,J=1.52Hz)，6.88—6.91(1H,dd,J=2.52，2.48和9.02Hz),6.96—6.96(1H，d，J=2.48Hz)，7.02-7.04(1H,d，J=7.88Hz),7.066—7.09(1H,dd,J=1.68,1.72和7.82Hz)，7.477-7.486(1H,d，J=3.6Hz)，7.9—7.92(1H,d,J=8.96Hz)。實(shí)施例11:l-[3-(l-曱基哌啶-4-基)氨基-4-甲基苯磺?；?5-異丙氧基吲哚采用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。質(zhì)i普(m/z):443(M+H)+實(shí)施例12:l-[3-(l-曱基哌啶-4-基)氨基-4-曱基苯磺?；?5-溴吲哚采用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的發(fā)方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。IR光i普(Cm1129，1368，1439，1680,2936，3419;質(zhì)鐠(m/z):462.2,464.2(M+H)+;iH-NMR(5,ppm):1.38-1.49(2H，m),1.84-1.92(2H,m)，2.05(3H,s)，2.14-2.17(2H,m),2.34(3H，s),2.8—2.84(2H,m)，3.16—3.22(1H，m)，3.49-3.55(1H,m),6,57-6.57(1H,d，J=3.53Hz)，6.83-6.84(1H,d,J=1.26Hz)，7.04—7.07(2H，m)，7.37-7.4(1H，dd，J=1.92和8.8Hz)，7.52-7.53(1H,d，J=3.64Hz),7.65—7.66(1H,d，J=I.87Hz)，7.89-7,92(1H,d，J=8.8Hz)。實(shí)施例13:l-3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基j苯磺?；?5-氯吲哚采用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。質(zhì)鐠(m/z):419(M+H)+，421(M+H)+實(shí)施例14:l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺酰基-5-氟吲哚釆用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。IR光鐠(Cm,:1138，1170,1367,1459，2940,3422;質(zhì)鐠(m/z):402.3(M+H)+;力-匪R(S,ppm):1.39-1.46(2H，m),1.88-1.91(2H，m),2.05(3H，s)，2.11-2.16(2H,m)，2.33(3H,s),2.78-2.8(2H,d，J=II.1Hz),3.17—3.28(1H，m),3.51—3.52(1H,d,J=7.1Hz)，6.58-6.59(1H,d，J=3.68Hz)，6.83-6.87(1H，m),6.98—7.1(3H，m),7.15-7.18(1H，dd,J=2.5和8.77Hz),7.56—7.56(1H,d，J=3.61Hz),7.94-7,98(IH,dd,J=4.65，4.39和9.06Hz)。實(shí)施例15:l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基]苯磺?；?4-氯吲哚釆用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。質(zhì)語(yǔ)(m/z):419(M+H)+，421(M+H)+實(shí)施例16:l-[3-(l-曱基哌啶-4-基)氨基-4-甲基苯磺?；?6-氯吲哚釆用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z):419(M+H)+,421(M+H)+實(shí)施例17:l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基-4-曱氧基苯磺酰基-lH-吲哚采用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。IR光鐠(Cm"):1130，1165,1525，2937,3412;質(zhì)鐠(m/z):398.4(M-H)+;^-NMR(S,ppm):1.35-1.45(2H,m),1.86-1.89(2H，m),2.08-2.14(2H,m),2.31(3H，s)，2.75-2,78(2H，d，J=11.36Hz),3.15-3.2(1H,m)，3.8(3H，s),4.2-4.22(1H，d,J=7.92Hz)，6.61-6.62(1Hd,J=3.6Hz)，6.65-6.68(1H，d,J=8.48Hz)，6.86-6.87(1H,d,J=2.24Hz)，7,18-7.22(2H,m)，7,26-7,28(1H,m),7.5-7.53(2H,m)，8.01-8.03(1H，d,J=8.2Hz)。實(shí)施例18:1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯磺?；?5-曱氧基丐l咪采用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。IR光譜(Cm力1148,1169，1521,2941，3400;質(zhì)鐠(m/z):430.3(M+H)+;力-匪R(5,ppm):1.37-1.46(2H,m),1.86-1.9(2H,m),2,1-2.16(2H，m)，2.33(3H，s),2.782-2.811(2H,m)，3.152-3.171(1H,m),3駕-3.815(6H，d),4.2-4.22(1H，d，J=7.91Hz),6.54—6.55(1H,d，J=3.62Hz),6.65-6.67(1H,d,J=8.47Hz)，6.82-6.83(1H，d,J=2.22Hz)，6.88-6.91(1H，dd,J=2.48和9.02Hz),6.95-6.96(1H,d,J=2.25Hz)，7.15-7.18(1H,dd,J=2.25和8.42Hz)，7.47-7.48(1H,d,J=3.59Hz),7.9-7.92(1H，d，J=8.96Hz)。實(shí)施例19:l-[(3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺?；?5-異丙氧基丐l咮采用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。IR光鐠(Cm"):1147，1454，1519,2937,3403;質(zhì)鐠(m/z):457.8(M+H)+;^-NMR(5，ppm):1.31-1.32(d，6H，J=6.08Hz)，1.39-1.44(2H，m),1.86-1.89(2H，m)，2.08-2.14(2H，m),2.31(3H,s),2.76-2.79(2H,m)，3.15-3.17(1H,m),3.81(3H,s)，4.2-4.22(1H,dJ=7.84Hz)，4.47-4.53(q，1H)，6.52—6.53(1H,d，J=3.6Hz)，6.65-6.67(1H,d，J=8.52Hz),6.83-6.84(1H,d，J=2.2Hz)，6.86-6.89(1H，dd,J=2.44和8.98Hz)，6.95-6.96(1H，d,J=2.4Hz),7.16-7.18(1H,dd，J=2.24和8.4Hz),7.46-7.47(1H,d,J=3.6Hz),7.88-7.9(1H，d,J=9.0Hz)。實(shí)施例20:l-[(3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯磺?；?5-溴吲哚采用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物？H-NMR(S,ppm):1.39-1.45(2H,m)，1.84-1.88(2Hm),2.07-2.13(2H,m),2.32(3H,s),2.77-2.83(2H，m),3.13-3.15(1H，m)，3.81(3H,s)，4.24-4.26(1H，d,J=7.88Hz),6.55-6.55(1H，d，J=3.76Hz)6,66-6.68(1H,d，J=8.44Hz),6.79-6.8(1H，d，J=2.24Hz)，7.16-7.19(1H，dd,J=2,28和8,4Hz),7.36-7.39(1H，dd,J=1.92和8.8Hz)，7.52-7.53(1H，d，J=3,68Hz)，7.64-7,64(1H,d,J=1.88Hz),7.89-7.92(1H，d，J=8。84Hz)。實(shí)施例21:l-[(3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯磺?；?5-氯吲哚采用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。IR光i普(Cm力1129，1166，1519,2940,3418;質(zhì)i普(m/z):434.4(M+H)+，436.4(M+2)+;iH畫NMR(S，ppm):1.38-1.44(2H，m)，1.85-1,89(2H,d),2.09-2.15(2H,m),2.33(3H，s),2.79-2.81(2H,m)，3.09-3.20(1H,m)，3.82(3H，s)，4.23-4.25(1H,d,J=7.84Hz),6.55-6.56(1H，m),6.67-6.69(1H,d,J=8.48Hz)，6.8-6.81(1H,d，J=2.28Hz),7.16-7.19(1H,dd,J=2.4，2.32和8.48Hz),7.23-7.26(1H,m)，7.48-7.49(1H，d,J=2.04Hz)，7.5-7.54(1H,d,J=3.6Hz)，7.94-7.96(1H,d，J=8.92Hz)。實(shí)施例22:l-[(3-(l-曱基哌啶-4-基)氨基)-4-曱氧基]苯磺?；?5-氟吲哚采用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。IR光鐠(Cm力1147，1167,1518,2942,3395;質(zhì)鐠(m/z):418.5(M+H)+，^-NMR(5,ppm):1.37-1.47(2H，m)，1.86-1.9(2H，m)，2.09-2.14(2H,m)，2.32(3H,s)，2.77-2.8(2H,d，J=11.4Hz),3.15-3.17(1H，m),3.82(3H,s),4.23-4.25(1H，d,J=7.84Hz)，6.57-6.58(1H，d，J=3.56Hz),6.67-6.69(1H，d，J=8.48Hz)，6.82-6.82(1H，d，J=2.28Hz),6.99-7.05(1H,m)，7.15-7.19(2H,m)，7.56-7.56(1H，d，J=3.6Hz),7.94-7.96(1H,m)。實(shí)施例23:l-[(3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基l苯磺?；?4-氯吲哚采用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。IR光譜(Cm力1132,1162，1519，2936,3421;質(zhì)語(yǔ)(m/z):434.3(M+H)+,436.3(M+2)+;^-NMR(5，ppm):1.37-1.47(2H,m),1.87-1.91(2H，m),2.09-2.17(2H，m),2.32(3H,s)，2.77-2.8(2H,d，)，3.13-3.2(1H,m),3.82(3H,s),4.24-4.26(1H，d,J=7.84Hz)，6.67-6.69(1H，d,J=8.44Hz)，6.74-6.75(1H，d，J=3.92Hz)，6.83-6.84(1H,d，J=2.28Hz)，7.18-7.22(3H，m),7.58-7.59(1H，d，J=3.76Hz)，7,9-7.94(1H,m)。實(shí)施例24:l-[(3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-曱氧基]苯磺?；?6-氯吲哚采用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。IR光譜(Cm"):1135，1268,1520，2937，3423;質(zhì)鐠(m/z):434.5，436.5(M+H)+;^-NMR(S,ppm):1,4-1.49(2H,m)，I.91-1.95(2H,m),2.14-2.19(2H，m)，2.32(3H,s),2.78-2.81(2H,d，J=II.2Hz),3.17—3.21(1H,m),3.83(3H,s)，4.25-4.27(1H,d,J=7.72Hz)，6.58-6.59(1H,d，J=3.56Hz)，6.66-6.71(1H,d,J=8.52Hz),6.9-6.9(1Rd,J=2.28Hz),7.17-7.2(2H，m)，7.41—7.43(1H,d,J=8.36Hz)，7.51-7.52(1H,d，J=3.64Hz),8.05-8.06(1H,d，J=1.56Hz)。實(shí)施例25:l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基-4-氟苯磺?；胚岵捎妙愃朴谌鐚?shí)施例1的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。IR光譜(Cm"):1130,1375，1522，2939，3404;質(zhì)語(yǔ)(m/z):388.3(M+H)+;力-醒R(5，ppm):1.4-1.47(2H，m),1.85-1.9(2H，m)，2.1-2.15(2H，m)，2.32(3H,s)，2.77-2.79(2H,m),3.13-3.22(1H，m),3.92-3.95(1H,m),6.65-6.66(1H,m)，6.92-6.94(1H，d,J=8.4)，6.95—6.97(1H,d,8.44),7.0—7.3(1H，dd，J=2.28和7.74Hz),7.09-7.13(1H,m),7.21—7.5(1H,td)，7.27—7.33(1H，td，J=0.64和7.36)，7.5—7.51(1H,d，J=3.68)，7.52-7.55(1H，d，9.6),7.99-8.22(1H,dd，J=0.6和7.36)。實(shí)施例26:l-3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基苯磺?；?3-溴吲哚釆用文獻(xiàn)方法溴化l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺?；胚?，以得到該衍生物。質(zhì)鐠(m/z):449(M+H)+、451(M+H)+。實(shí)施例27:l-3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基-4-曱氧基苯磺酰基-3-溴吲哚采用文獻(xiàn)方法溴化1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲氧基l苯磺?；艈B，以得到該衍生物。質(zhì)鐠(m/z):479(M+H)+、481(M+H)+。實(shí)施例28:l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基苯磺酰基-3-溴-5-氟吲哚釆用文獻(xiàn)方法溴化1-3畫(1誦甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺?；?5-氟p引咮，以得到該衍生物。質(zhì)i普(m/z):467(M+H)+、469(M+H)+。實(shí)施例29:l-[3-(l-曱基哌啶-4-基)氨基苯磺?；?3-溴-4-氯吲哚釆用文獻(xiàn)方法溴化l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基-4-氯吲咮，以得到該衍生物。質(zhì)鐠(m/z):484(M+H)+、486(M+H)+。實(shí)施例30:l-[3-(l-曱基哌啶-4-基)曱基氨基苯磺?；胚岵捎妙愃朴谌鐚?shí)施例1的制備中給出的方法并使用改變的原料l-[3-甲基氨基]苯磺?；胚嵋约耙恍┎魂P(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。質(zhì)鐠(m/z):384(M+H)+。實(shí)施例31:l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)曱基氨基苯磺?；?5-甲氧基吲哚采用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法并使用改變的原料1-[3-甲基氨基]苯磺酰基-5-甲氧基吲哚以及一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z):414(M+H)+。實(shí)施例32:l-[3-(l-曱基哌啶-4-基)甲基氨基苯磺酰基-5-氟吲哚采用類似于如實(shí)施例1的制備中給出的方法并使用改變的原料l-[3-甲基氨基]苯磺?；?5-氟吲哚以及一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。質(zhì)鐠(m/z):402(M+H)+。實(shí)施例33:l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)乙酰胺基]苯磺?；?5-氟吲咮采用現(xiàn)有的文獻(xiàn)方法用乙酰氯和二氯甲烷乙?；痩-[3-(l-甲基哌啶_4-基)氨基苯磺?；?5-氟吲哚。質(zhì)鐠(m/z):430(M+H)+。實(shí)施例34:l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)乙酰胺基苯磺?；咮采用實(shí)施例33的方法用乙酰氯使l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基]苯磺酰基巧l咮還原?；⒃谝宜嶂杏门饸浠c使其原位還原。質(zhì)i普(m/z):412(M+H)+。實(shí)施例35:l-3-(l-甲基哌啶-4-基)乙氨基苯磺?；?5-氟吲哚采用類似于如實(shí)施例34的制備中給出的方法和一些不關(guān)鍵的改變，制備上述衍生物。質(zhì)語(yǔ)(m/z):416(M+H)+。實(shí)施例36:l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基苯磺酰基-5-氟吲哚鹽酸鹽將l-3-(l-曱基哌啶-4-基)氨基]苯磺?；?5-氟吲哚(實(shí)施例6,100mg)溶于最小量的IPA中并冷卻溶液。將在IPA中的飽和鹽酸溶液(13.5%)緩慢地加到該冷卻的溶液中并攪拌。分離白色結(jié)晶的鹽，過(guò)濾并用冷IPA清洗。實(shí)施例37:l-[3-(l-曱基哌啶-4-基)氨基-4-甲氧基苯磺酰基-lH-吲哚鹽酸鹽釆用類似于如實(shí)施例36的制備中給出的方法，制備實(shí)施例17的該鹽。實(shí)施例38:食物攝取量測(cè)試(行為模型)使用由N.I.N.(NationalInstituteofNutrition,Hyderabad,India)得到的雄性Wistar大鼠(120-140g)。然后如下確定通式(I)化合物對(duì)營(yíng)養(yǎng)充足的大鼠的食物攝取量的慢性作用。將所述大鼠關(guān)在其單獨(dú)的籠子中28天。在此期間，給大鼠每天一次口服或在腹膜內(nèi)(i.p.)施用含有式(I)化合物的組合物或相應(yīng)的不含所述化合物的組合物(載體)(對(duì)照組)。隨意地為大鼠提供食物和水。在第0、1、7、14、21和28天，為大鼠提供已預(yù)先稱重的量的食物。按常規(guī)測(cè)量食物攝取量和重量的增加。還在文獻(xiàn)(Kask等，EuropeanJournalofPharmacology,414,2001,215-224,和Turnball等,Diabetes,vol51，August,2002，以及一些自身的改變)中公開(kāi)了攝食方法。將所述描述的各部分作為參考并入本文，并且其構(gòu)成本公開(kāi)的一部分。當(dāng)以上述方式以10mg/Kg或30mg/Kg或者二者的劑量進(jìn)4亍試驗(yàn)時(shí)，一些代表性化合物在食物攝取量上顯示出統(tǒng)計(jì)上的顯著增加。實(shí)施例39:含有式(I)化合物的片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>合并組分并使用溶劑例如甲醇造粒。然后干燥制劑并用合適的壓片機(jī)形成片劑(含有約20mg活性化合物)。實(shí)施例40:用于口服的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>混合組分并分散到各自含有約100mg的膠嚢中；一粒膠嚢接近于全天劑量。實(shí)施例41:液體口服制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>混合組分以形成用于口服的混懸液。實(shí)施例42:腸胃外制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>將活性成分溶于注射用水的一部分中。然后攪拌下加入足夠量的氯化鈉，以使所述溶液等滲。用剩余的注射用水使溶液達(dá)到重量，通過(guò)0.2微米的膜過(guò)濾器過(guò)濾并在無(wú)菌條件下包裝。實(shí)施例43:栓劑制劑組分wt/wt%活性成分1.0%聚乙二醇100074.5%聚乙二醇400024.5%使組分熔化在一起并在蒸汽浴上混合，并傾倒到容納2.5g總重量的模具中。實(shí)施例44:局部制劑組分g活性化合物0.2~2gSpan602gTween602g礦物油5g礦脂10g對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.15g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.05gBHA(丁基化羥基苯曱醚)0.01g水100ml合并除水外的所有組分并在攪拌下加熱到約60。C。然后在劇烈攪拌下加入足夠量的約60。C的水，以乳化所述各組分，然后加入適量的約100g的水。實(shí)施例45:對(duì)象識(shí)別任務(wù)模型使用動(dòng)物認(rèn)知模型(對(duì)象識(shí)別任務(wù)模型)來(lái)評(píng)估本發(fā)明化合物的提高認(rèn)知特性。將從NI.N.(NationalInstituteofNutrition,Hyderabad,Iiidia)得到的雄性wistar大鼠(230~280g)用作實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。將每四只動(dòng)物關(guān)在每一個(gè)的籠子中。在試驗(yàn)前一天對(duì)動(dòng)物進(jìn)行20%的食物減少，并在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中隨意地給予水，并維持12h的白天/黑夜循環(huán)。并且，在沒(méi)有任何對(duì)象的情況下使大鼠習(xí)慣于單獨(dú)的場(chǎng)地1小時(shí)。在熟悉試驗(yàn)(T1)和選擇試驗(yàn)(T2)的一小時(shí)前，一組12只大鼠口服接受栽體(lmL/Kg),而另一組動(dòng)物口服或在腹腔內(nèi)(i.p.)接受式(I)化合物。在由丙烯酸樹脂制成的50x50x50Cm的敞開(kāi)區(qū)域中進(jìn)行試驗(yàn)。在熟悉階段(T1)中，將大鼠單獨(dú)地放在所述敞開(kāi)區(qū)域中3分鐘，在所述區(qū)域中將兩個(gè)獨(dú)自被黃色遮蔽帶(al和a2)覆蓋的相同對(duì)象(塑料瓶，12.5Cm高x5.5Cm直徑)放置在兩個(gè)相鄰的距壁10Cm的角落中。在用于長(zhǎng)期記憶測(cè)試的(T1)試驗(yàn)24小時(shí)后，將相同的大鼠放在如將其放在Tl試驗(yàn)的相同的場(chǎng)地中。在選擇階段(T2)中，在一個(gè)熟悉對(duì)象(a3)和一個(gè)新對(duì)象(b)(琥珀色玻璃瓶，高為12Cm,直徑為5Cm)的存在下，允許大鼠在所述敞開(kāi)的區(qū)域中探索3分鐘。熟悉的對(duì)象呈現(xiàn)類似的質(zhì)地、顏色和尺寸。在T1和T2試驗(yàn)期間，通過(guò)秒表分別記錄每個(gè)對(duì)象的探索(定義為嗅、舔、咀嚼或移動(dòng)觸須同時(shí)在小于1Cm的距離處將鼻子指向?qū)ο?。不把坐在?duì)象上看作是探索活動(dòng)，然而，這也是很少觀察到的。Tl是探索熟悉對(duì)象(al+a2)所消耗的總時(shí)間。T2是熟悉對(duì)象和新對(duì)象(a3+1))所消耗的總時(shí)間。如Ennaceur，A"Delacour,J"1988，Anewone-trialtestforneurobiologicalstudiesofmemoryinrats-Behavioraldata,Behav.BrainRes.,31，47-59所描述的進(jìn)行對(duì)象認(rèn)知測(cè)試。一些有代表性的化合物已顯示出積極效果，即表現(xiàn)出提高的新對(duì)象認(rèn)知，即增加的對(duì)新對(duì)象的探索時(shí)間和較高的識(shí)別指數(shù)。對(duì)于一個(gè)化合物(實(shí)施例6)的數(shù)據(jù)如圖1所示。實(shí)施例34:由5HT6R拮抗劑誘導(dǎo)的咀嚼/打哈欠/伸展使用重200~250g的雄性Wistar大鼠。在測(cè)試日期的前兩天每天給予大鼠載體注射并放置在單獨(dú)的透明的室中l(wèi)h，以使其習(xí)慣于觀察室和測(cè)試步驟。在測(cè)試當(dāng)天，在施用藥后立即將大鼠放置到觀察室中并在注射藥物或載體后的60~卯分鐘連續(xù)觀察打哈欠、伸展和咀嚼行為。在施用藥物前60分鐘，將O.lmg/kg毒扁豆堿腹腔內(nèi)施用于所有動(dòng)物。在30分鐘觀察期間記錄打哈欠、伸展和空的咀嚼運(yùn)動(dòng)的平均數(shù)。與載體處理組相比，如實(shí)施例1、實(shí)施例6和實(shí)施例17的代表性實(shí)施例以lmg/Kg、3mg/Kg、10mg/Kg和30mg/Kg在伸展、打哈欠和咀嚼行為方面顯示出40~60%的增加。參考資料1.KingM.V"SleightA.，J.，WoolleyM.L.，andet.Al.Neuropharmacology,2004，47，195-204。2.BenteyJ.C.,BoursonA.，BoessF.G"FoneK.C.F"MarsdenC.A,，PetitN.，SleightA.J.，BritishJournalofPharmacology,1999，126(7)，1537-1542)。實(shí)施例35:水迷宮水迷宮裝置由黑色有機(jī)玻璃(TSEsystems,Germany)構(gòu)成的圓形池(直徑為1.8m，高為0.6m)組成，注水(24土2'C),并在之下i殳置用于跟蹤動(dòng)物的廣角攝影機(jī)。將位于水面下1Cm的10Cii^有機(jī)玻璃平臺(tái)放置到四個(gè)假想象限之一的中心，其對(duì)所有大鼠保持恒定。用于構(gòu)建迷宮和平臺(tái)的黑色有機(jī)玻璃不提供引導(dǎo)逃離行為的迷宮內(nèi)暗示。相反，訓(xùn)練室提供幾個(gè)強(qiáng)的迷宮外視覺(jué)提示，以有助于形成逃離學(xué)習(xí)所必需的空間圖。采用自動(dòng)跟蹤系統(tǒng)，[Videomot2(5.51)，TSEsystems,Germany]。該程序分析通過(guò)數(shù)碼攝像機(jī)得到的視頻圖像、和確定路徑長(zhǎng)度、游泳速度以及在水迷宮的每個(gè)象限中的進(jìn)入次數(shù)和所消耗的游泳時(shí)間持續(xù)時(shí)間的圖像獲取板。參考資料1.YamadaN.，HattoriaA.,HayashiT.,NishikawaT.，F(xiàn)ukudaH.等,Pharmacology,Biochem.AndBehaviour,2004,78,787-791。2.LinderM.D.，HodgesD.B>,HoganJ.B.，CorsaJ.A.，等，TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2003，307(2),682-691。實(shí)施例35:消極躲避裝置以單一試驗(yàn)步驟通過(guò)光亮-黑暗消極躲避范例訓(xùn)練動(dòng)物。訓(xùn)練裝置由長(zhǎng)為300mm、寬為260mm、高為270mm的構(gòu)建為已確定^L計(jì)的室組成。前部和頂部是透明的，以允許試驗(yàn)人員觀察在該裝置中的動(dòng)物行為。將室分為兩個(gè)隔室，通過(guò)包含設(shè)置在接近室的前部的50mm寬、75mm高的小孔的中部隔離物分離。測(cè)得較小隔室的寬度為9mm并包含低功率(6V)照亮源。測(cè)得較大隔室的寬度為210mm并且不被照射。該黑暗的隔室的地板由16才艮直徑為5mm、間隔12.5mm的水平的不銹鋼棒的柵格組成。電流發(fā)生器給柵格地板提供0.75mA的電流，所述電流每0.5秒跨越16根棒通過(guò)柵格地板一次。對(duì)于大鼠的對(duì)照組計(jì)算4060微歐的電阻并由此校正裝置。檢測(cè)動(dòng)物電阻的電子電路通過(guò)隨電阻變化的電壓的自動(dòng)改變確保精確的電流傳輸。試驗(yàn)步驟如先前所述的(Fox等，1995)進(jìn)行該試驗(yàn)。4吏用重200~230g的成年雄性Wistar大鼠。在試驗(yàn)前l(fā)h將動(dòng)物帶到試驗(yàn)室。在訓(xùn)練當(dāng)天，以面對(duì)裝置的明亮室的后部放置動(dòng)物。一旦動(dòng)物完全轉(zhuǎn)過(guò)來(lái)面對(duì)室的前面時(shí)啟動(dòng)計(jì)時(shí)器。記錄進(jìn)入暗室的潛伏期(通常〈20s)，并且完全進(jìn)入暗隔室后將無(wú)法逃脫的0.75mA的持續(xù)3s的足部刺激施加給動(dòng)物。然后動(dòng)物返回到它們的籠子中。在每個(gè)訓(xùn)練期間之間，清理室的兩個(gè)隔室以除去任何混雜的嗅覺(jué)線索。通過(guò)使動(dòng)物返回到明亮室并記錄其進(jìn)入暗室的潛伏期來(lái)評(píng)價(jià)訓(xùn)練后24h、72h和笫7天的該抑制刺激的回憶，采用300s的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間。在10mg/Kg口服劑量下某些化合物的確顯示出到達(dá)黑暗區(qū)域的潛伏期的明顯增加。實(shí)施例6的有代表性的數(shù)據(jù)以圖形形式顯示在圖2中。圖2中所示數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的化合物改善i^知，并且更特別地在時(shí)間誘導(dǎo)的破裂模型(disruptionmodel)內(nèi)鞏固記憶。參考資料1.CallahanP.M"IlchC.P"RoweN.B.，TehimA"Abst.776.19.2004,Societyforneuroscience，2004。2.FoxG.B.，ConnellA.W.U.，MurphyK.J,，ReganC.M.，JournalofNeurochemistry，1995,65,6，2796-2799。實(shí)施例46:用于人5-HT6受體的Novascreen結(jié)合試驗(yàn)根據(jù)下列步驟可以測(cè)試化合物的藥理學(xué)數(shù)據(jù)。材料和方法受體源在HEK293細(xì)胞中表達(dá)的人重組細(xì)胞放射性配體[3HLSD(60-80Ci/mmol)最終的配體濃度-[1.5nM]非特異性決定子甲磺酸美賽西平(Methiothepinmesylate)-苯磺酰基-5-氟吲哚；1-3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基苯磺?；?4-氯吲哚；l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基苯磺?；?6-氯吲哚；l-[3-(l-曱基哌啶-4-基)氨基-4-曱基苯磺?；胚?；1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基苯磺酰基-5-曱氧基吲哚；1-[3-(1-曱基哌啶-4-基)氨基-4-甲基l苯磺?；?5-異丙氧基吲哚；1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-曱基苯磺?；?5-溴吲哚；1-[3-(1-曱基哌啶-4-基)氨基-4-甲基苯磺?；?5-氯吲哚；1-[3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲基苯磺?；?5-氟吲哚；l-3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基-4-曱基苯磺酰基-4-氯吲哚；l-3-(l-曱基哌啶-4-基)氨基-4-甲基苯磺?；?6-氯吲哚；l-[3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲氧基]苯磺?；?lH-吲哚；1-[(3-(1-曱基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯磺酰基-5-甲氧基吲哚；1-[(3-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯磺?；?5-異丙氧基吲咮；l-[(3-(l-曱基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯磺?；?5-溴吲哚;l-[(3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯磺酰基-5-氯吲哚;l-[(3-(l-曱基哌啶-4-基)氨基)-4-曱氧基]苯磺?；?5-氟吲哚;l-(3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯磺?；?4-氯吲哚;l-(3-(l-甲基哌啶-4-基)氨基)-4-甲氧基]苯磺酰基-6-氯吲哚;1-[3-(1--甲基哌啶-4-基)氨基-4-氟l苯磺?；胚幔?-[3-(1-■甲基哌啶-4-基)氨基苯磺?；?3-溴吲哚；l國(guó)[3-(1-■甲基哌啶-4-基)氨基-4-甲氧基苯磺?；?3-溴吲哚；1-[3-(1-.曱基哌啶-4-基)氨基1苯磺?；?3-溴-5-氟吲哚；l國(guó)[3隱(1--曱基哌啶-4-基)氨基苯磺?；?3-溴-4-氯吲哚；l-3國(guó)(1-曱基哌啶-4-基)曱基氨基苯磺?；胚?；l-[3國(guó)〔l國(guó)甲基哌啶-4-基)甲基氨基1苯磺?；?5-甲氧基-吲哚；1-[3—〔1-甲基哌啶-4-基)曱基氨基苯磺酰基-5-氟吲哚；1-[3-〔1-■甲基哌啶-4-基)乙酰胺基苯磺酰基-5-氟吲哚；l-[3國(guó)〔l國(guó)曱基哌啶-4-基)乙酰胺基l苯磺?；胚幔籰國(guó)[3-〔1-■甲基哌啶-4-基)乙基氨基苯磺?；?5-氟吲哚；l-[3誦〔1-甲基哌啶-4-基)氨基苯磺酰基-5-氟吲哚鹽酸鹽；l畫[3-(〔1-曱基哌啶-4-基)氨基-4-甲氧基l苯磺?；?lH-吲哚鹽酸鹽；和其立體異構(gòu)體；以及其鹽。9.一種制備式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中-Ar表示選自苯基、萘基、單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基的任意一種基團(tuán)，這些基團(tuán)中的每一個(gè)可以進(jìn)一步被一個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立的取代基取代，并且這些取代基限定為&R表示氫原子、(d畫C3)烷基或卣代(d-C3)烷基；Ri和R4獨(dú)立地表示所述苯環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基，并且包括氫、鹵素、氰基、(CVQ)烷基、卣代(C廠C3)烷基、(d-Cs)烷氧基、鹵代(d-C3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基；R2在存在時(shí)表示氫、卣素、(d-C3)烷基、卣代(CrC3)烷基、(d-C3)烷氧基或面代(CrC3)烷氧基；R3在存在時(shí)表示氫、(CrC3)烷基或卣代(CVC3)烷基；Rs和R6表示氫或曱基，所述方法包括在室溫下在惰性溶劑存在下，通過(guò)使用合適的還原劑/催化劑的還原胺化，使式(a)化合物與式(b)的哌啶酮衍生物接觸，以得到式(I)化合物，其中RpR4和Ar如之前在權(quán)利要求1中限定的式(l)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，R5、R6和R如上限定。10.—種用于制備式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中-Ar表示選自苯基、萘基、單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基的任意一種基團(tuán)，這些基團(tuán)中的每一個(gè)可以進(jìn)一步被一個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立的取代基取代，并且這些取代基限定為R表示氫原子、(CVC3)烷基或卣代(d-C3)烷基；和R4獨(dú)立地表示所述苯環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基，并且包括氬、鹵素、氰基、(d-C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(d-C3)烷氧基、鹵代(d-C3)烷氧基、環(huán)(CVC6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基；R2在存在時(shí)表示氫、卣素、(d-C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(CVC3)烷氧基或卣代(CrC3)烷氧基；R3在存在時(shí)表示氫、(d-C3)烷基或卣代(Q-C3)烷基；Rs和R6表示氫或甲基，所述方法包括在適當(dāng)?shù)臏囟认?，使用合適的堿和惰性溶劑，用式(c)哌咬基卣化物對(duì)式(a)化合物進(jìn)行親核取代，*式(I)化合物(a)(c)其中RpR4和Ar如之前在權(quán)利要求1中限定的，R5、R6和R如上限定；X表示卣原子，例如氟、氯或碘。11.如權(quán)利要求9或IO所述的方法，其任選地包括a.將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其它的式(I)化合物；b.脫除任意的保護(hù)基團(tuán)；或c.形成其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。12.—種治療與需要治療的患者中的與5-HT6受體有關(guān)或受5-HT6受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，所述方法包括給所述患者提供治療有效量的如權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)限定的式(I)化合物。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述疾病是焦慮性障礙、認(rèn)知障礙或神經(jīng)變性疾病。14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述疾病是阿爾茨海默病或帕金森病。15.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述疾病是注意缺陷障礙或強(qiáng)迫癥。16.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述疾病是中風(fēng)或頭部創(chuàng)傷。17.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述疾病是進(jìn)食障礙或肥胖癥。18.—種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和有效量的如權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)的式(I)化合物。19.一種如權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)的式(I)化合物，用作藥物。全文摘要本發(fā)明提供式(I)的氨基芳基磺酰胺衍生物，其用于與5-HT₆受體有關(guān)或受5-HT₆受體影響的CNS疾病的治療中。這些化合物的藥理學(xué)特征包括與5-HT₆受體的高親和性結(jié)合和對(duì)所述受體的好的選擇性。本發(fā)明還包括所述氨基芳基磺酰胺衍生物的立體異構(gòu)體、鹽、制備方法以及含有所述氨基芳基磺酰胺衍生物的藥物。文檔編號(hào)A61K31/4523GK101258144SQ200580051550公開(kāi)日2008年9月3日申請(qǐng)日期2005年10月26日優(yōu)先權(quán)日2005年8月12日發(fā)明者拉馬·薩斯特里·坎布漢帕蒂,文卡塔·薩蒂亞·尼羅吉·羅摩克里希納,文卡特斯瓦盧·賈斯蒂,斯里尼瓦蘇盧·科塔,桑托什·維什瓦卡爾馬,納加拉杰·維什沃坦·坎迪凱雷,維卡斯·施里克里希納·謝爾薩申請(qǐng)人:蘇文生命科學(xué)有限公司