專利名稱：：調(diào)節(jié)排卵的制作方法調(diào)節(jié)排卵發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及鑒定GDF-9和GDF-9B分子上具有功能顯著性的新結(jié)構(gòu)域，和排卵率的激動劑和拮抗劑。發(fā)明背景GDF-9和GDF-9B(也稱為BMP15)在發(fā)育卵泡的卵母細(xì)胞中表達(dá)并對哺乳動物繁殖力起著作用(Fitzpatrick等，1998)。GDF9是轉(zhuǎn)化生長因子|3(TGFI3)超家族的成員(McPherron和Lee，1993),其在來自卵泡發(fā)育初級階段的卵母細(xì)胞中表達(dá)，直到排卵(McGrath等，1995;Laitinen等，1998)。GDF9B與GDF9密切相關(guān)(Dube等，1998;Laitinen等，1998)，并在小鼠卵母細(xì)胞中與GDF9同時期表達(dá)，但在人初級卵泡中稍晚于GDF9表達(dá)。在卵巢中，GDF9和GDF9B現(xiàn)在已經(jīng)顯示出能在人(Aaltonen等，1999)、嚙齒動物(Laitinen等，1998;Dube等，1998;Jaatinen等，1999)、反芻動物(Bodensteiner等，1999;Bodensteiner等，2000;Galloway等，2000)和有袋類動物(Eckery等，2002)的發(fā)育卵母細(xì)胞中表達(dá)。在綿羊中，在原始卵泡中可見到GDF9的表達(dá)，而GDF9B在初級卵泡中表達(dá)(Bodensteiner等，1999;Galloway等，2000)。GDF9和GDF9B,像TGF(3家族的大多數(shù)其它成員一樣，由包含信號肽、原區(qū)域和作為生物活性肽的C-末端成熟區(qū)域的前原肽編碼。通過細(xì)胞內(nèi)弗林蛋白酶樣蛋白酶將成熟區(qū)域從原區(qū)域上裂解下來，裂解發(fā)生在保守的弗林蛋白酶裂解位點(diǎn)上。TGF(3超家族的大多數(shù)成員在二聚體時有生物活性，雖然GDF9和GDF9B不包含該家族幾乎所有成員中都能見到的進(jìn)行共價鏈內(nèi)二硫鍵連接的半胱氨酸分子，但是這些分子被認(rèn)為在二聚體時有生物活性(Galloway等，2000;Yan等，2001)?？墒遣磺宄猩砘钚缘亩垠w是同二聚體(GDF9-GDF9和GDF9B-GDF9B)還是異二聚體(GDF9-GDF9B),或者所有三種二聚體形式都起作用。基于以上模型已假定GDF9同二聚體在小鼠中起更重要的作用，而在綿羊中GDF9B同二聚體最有生物活性(Yan等，2001)。不清楚是否這些差異與綿羊是單排卵動物(每個周期通常僅成熟一個卵)、而鼠是多排卵的事實(shí)有關(guān)。清楚的是，GDF9和GDF9B都在控制和保持哺乳動物的繁殖力中起著關(guān)鍵的作用，而且理解它們的作用性質(zhì)對開發(fā)療法來說是必需的。Jeffery等(2003)使用了生物信息學(xué)工具(GoCore)在許多不同TGF-卩家族成員中分析保守的區(qū)域，并在不同物種中針對GDF-9和GDF-9B分析，嘗試著鑒定具有功能顯著性的區(qū)域?？墒牵撗芯繘]有將鑒定為可能功能顯著性位點(diǎn)的區(qū)域與體內(nèi)調(diào)節(jié)排卯的效果關(guān)聯(lián)起來。本發(fā)明的目的是鑒定GDF-9和/或GDF-9B分子上具有功能顯著性的結(jié)構(gòu)域，并鑒定與這些結(jié)構(gòu)域相互作用或模擬這些結(jié)構(gòu)域以調(diào)節(jié)它們的生物活性從而體內(nèi)調(diào)節(jié)哺乳動物的卵巢功能和排卵率的激動劑和拮抗劑；和/或向公眾提供有用的選擇。用于本說明書和權(quán)利要求書的術(shù)語"包含"指"至少部分由...組成"，就是說當(dāng)解釋包括該術(shù)語的獨(dú)立權(quán)利要求時，每個權(quán)利要求中在該術(shù)語之后的特征都需要出現(xiàn)，但其他特征也可以出現(xiàn)。發(fā)明簡述本發(fā)明基于鑒定GDF-9和GDF-9B分子上具有功能顯著性的新結(jié)構(gòu)域，并涉及與其相互作用的激動劑和拮抗劑。更具體地，本發(fā)明基于對GDF-9和/或GDF-9B的推定的I型和II型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域和GDF-9和/或GDF-9B的推定的二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域的鑒定和表征，并涉及與其相互作用的激動劑和拮抗劑。本發(fā)明針對GDF-9的推定的I型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其包含氨基酸序列(X)32ECE(X)10LKW(X)2WI(X)16RAVGHRY(X)6M(X)2NI(X)2EK(X)33Y(SEQIDNO:1);其中當(dāng)GDF-9分子處于三維三級結(jié)構(gòu)時，氨基酸(除了X以外)形成結(jié)合結(jié)構(gòu)域。本發(fā)明進(jìn)一步提供了GDF-9的推定的II型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其包含氨基酸序列(X)51IVAPH(X)Y(X)47SPLSVL(X)8AY(X)6I(SEQIDNO:2);其中當(dāng)GDF-9分子處于三維三級結(jié)構(gòu)時，氨基酸(除了X以外)形成結(jié)合結(jié)構(gòu)域。本發(fā)明進(jìn)一步提供了GDF-9的推定的二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其包含氨基酸序列(X)26F(X)F(X)L(X)4L(X)W(X)9Y(X)PRYC(X)14PVHT(X)VQ(X)2I(X)7VP(X)PSCVP(X)2Y(X)20DM(X)A(X)5R(SEQIDNO:3);其中當(dāng)GDF-9分子處于三維三級結(jié)構(gòu)時，氨基酸(除了X以外)形成二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域。SEQIDNO:1、2和3中的X表示圖1中所示的GDF-9序列中出現(xiàn)的氨基酸殘基。X氨基酸不形成本發(fā)明推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域的部分。除了X以外的氨基酸符號與下表1給出的單字碼一致。.本發(fā)明進(jìn)一步提供了激動劑或拮抗劑，其能與選自包含SEQIDNO:1、SEQIDNO:2和SEQIDNO:3的組的推定的GDF-9結(jié)合結(jié)構(gòu)域中一個或多個相互作用。激動劑或拮抗劑優(yōu)選是包含SEQIDNO:1、SEQIDNO:2或SEQIDNO:3的至少5個連續(xù)氨基酸的肽，或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。優(yōu)選所述肽是SEQIDNO:1、SEQIDNO:2或SEQIDNO:3的至少8個、至少10個、至少12個、至少14個、至少16個、至少18個或至少20個連續(xù)氨基酸，或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。本發(fā)明的肽優(yōu)選相鄰于或包含推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域的至少一個氨基酸。最優(yōu)選激動劑或拮抗劑包含選自下組的一種或多種肽C(GG)PRAVGHRYGSPVHTM(SEQIDNO:4)FSQLKWDNWIVA(C)(SEQIDNO:5)C(GG)PRAVGHRYGS(SEQIDNO:6)SVPRPSCVPAKYS(SEQIDNO:7)GSIAYKEYE(C)(SEQIDNO:8);和AKYSPLSVLA(C)(SEQIDNO:9);或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。括號中的氨基酸指可為結(jié)合目的而任選添加的并且不與GDF-9序列本身一致的氨基酸。本發(fā)明也涉及GDF-9B的推定的I型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其包含氨基酸序列(X)22QCS(X)10LGW(X)2WI(X)16RVLHYGL(X)6I(X)3L(X)2EL(X)33Y(SEQIDNO:10)其中當(dāng)GDF-9B分子處于三維三級結(jié)構(gòu)時，氨基酸(除了X以外)形成結(jié)合結(jié)構(gòu)域。本發(fā)明還提供了GDF-9B的推定的II型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其包含氨基酸序列(X)41IIAPH(X)Y(X)47VPISIL(X)8LY(X)6I(SEQIDNO:11)，其中當(dāng)GDF-9B分子處于三維三級結(jié)構(gòu)時，氨基酸(除了X以外)形成結(jié)合結(jié)構(gòu)域。本發(fā)明還提供了GDF-9B的推定的二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其包含氨基酸序列(X)28F(X)V(X)4L(X)W(X)9Y(X)PNYC(X)14PNHA(X)IQ(X)2V(X)7VP(X)PSCVP(X)2Y(X)20GMIA(X)5R(SEQIDNO:12);其中當(dāng)GDF-9B分子處于三維三級結(jié)構(gòu)時，氨基酸(除了X以外)形成二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域。SEQIDNO:10、11和12中的X表示圖2中所示的GDF-9B序列中出現(xiàn)的氨基酸殘基。X氨基酸不形成本發(fā)明推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域的部分。除了X以外的氨基酸符號與下表1給出的單字碼一致。本發(fā)明進(jìn)一步提供了激動劑或拮抗劑，其能與選自包含SEQIDNO:10、SEQIDNO:11和SEQIDNO:12的組的推定的GDF-9B結(jié)令結(jié)構(gòu)域中一個或多個相互作用。激動劑或拮抗劑優(yōu)選是包含SEQIDNO:10、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的至少5個連續(xù)氨基酸的肽，或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。優(yōu)選所述肽是SEQIDNO:10、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的至少8個、至少10個、至少12個、至少14個、至少16個、至少18個或至少20個連續(xù)氨基酸，或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。本發(fā)明的肽優(yōu)選相鄰于或包含推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域的一個或多個氨基酸。最優(yōu)選激動劑或拮抗劑包含選自下組的一種或多種肽C(GG)PRVLHYGLNSPNHAI(SEQIDNO13)SFQQLGWDHWI(C)(SEQIDNO14)C(GG)PRVLHYGLNS(SEQIDNO15)NVPQPSCVPYKYV(C)(SEQIDNO16)PISILLIEANGSIL(C)(SEQIDNO17)GSILYKEYE(C)(SEQIDNO18)C(GG)VPYKYVPISIL(SEQIDNO19)或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。括號中的氨基酸指可為結(jié)合目的而任選添加的并且不與GDF-9B序列本身一致的氨基酸。在另一方面中，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)雌性哺乳動物排卵率的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用有效量的一種或多種激動劑或拮抗劑、并改變其生物活性的步驟，所述激動劑或拮抗劑能與如上定義的一個或多個推定的GDF-9和/或GDF-9BI型或II型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域和/或二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域相互作用。本發(fā)明優(yōu)選提供調(diào)節(jié)雌性哺乳動物排卵率的方法，其包括向所述哺乳動物施用有效量的選自SEQIDN04-9和13-19的一種或多種肽，或其功能變體，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。在另一方面中，本發(fā)明提供了能與如上定義的一個或多個推定的GDF-9和/或GDF-9BI型或II型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域和/或二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域相互作用的一種或多種激動劑或拮抗劑在制備用于調(diào)節(jié)雌性哺乳動物排卵率的藥物中的用途。本發(fā)明優(yōu)選提供選自包括SEQIDN04-9和13-19的組的一種或多種肽或其功能變體、或與其結(jié)合的抗體或抗體片段在制備用于調(diào)節(jié)雌性哺乳動物排卵率的藥物中的用途。在又一個方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含能與如上定義的一個或多個推定的GDF-9和/或GDF-9BI型或II型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域和/或二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域相互作用的一種或多種激動劑或拮抗劑，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。優(yōu)選該組合物包含選自包括SEQIDNO4-9和13-19的組的一種或多種肽或其功能變體、或與其結(jié)合的抗體或抗體片段，以及藥學(xué)上可接受的載體或I武形劑。本發(fā)明現(xiàn)在將通過參考所附的附圖來具體描述，其中圖1顯示了綿羊GDF-9上的肽SEQIDNO:4-9的位置；圖2顯示了綿羊GDF-9B上的肽SEQIDNO:13-19的位置；圖3顯示了GDF-9和GDF-9BI型和II型受體結(jié)合復(fù)合物；圖4a和4b顯示了在兩種不同方向上的GDF-93-D分子結(jié)構(gòu)和推定的I型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域；圖4c顯示了GDF-9的3-D分子結(jié)構(gòu)和推定的II型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域；圖4d顯示了GDF-9的3-D分子結(jié)構(gòu)和推定的二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域；圖5a和5b顯示了在兩種不同方向上的GDF-9B3-D分子結(jié)構(gòu)和推定的I型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域；圖5c顯示了GDF-9B的3-D分子結(jié)構(gòu)和推定的II型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域；圖5d顯示了GDF-9B的3-D分子結(jié)構(gòu)和推定的二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域；圖6a至6f顯示了來自若干不同物種的GDF9和GDF-9B的序列同源性和具有功能顯著性的各種位點(diǎn)的推定序列；圖7顯示了當(dāng)直接加入到生物測試中時，來自用綿羊GDF-9B肽(SEQIDNO14)免疫的羊的多克隆抗體對綿羊(o)GDF-9和oGDF-犯刺激的大鼠顆粒細(xì)胞3H-胸腺嘧啶核苷滲入的影響。水平線顯示用對照培養(yǎng)基(即無oGDF-9或oGDF-9B的培養(yǎng)基)處理的顆粒細(xì)胞應(yīng)答的水平。提供的數(shù)據(jù)是3次重復(fù)實(shí)驗(yàn)的平均的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。相對于對照培養(yǎng)基處理的細(xì)胞*P<0.05,相對于oGDF-9+oGDF-9B處理而未接受抗體的細(xì)胞aP<0.05、bp〈0.01;圖8顯示了當(dāng)直接加入到生物測試中時，來自用綿羊GDF-9肽(SEQIDNO8)免疫的羊的多克隆抗體對綿羊(o)GDF-9和oGDF-9B刺激的大鼠顆粒細(xì)胞3H-胸腺嘧啶核香滲入的影響。水平線顯示用對照培養(yǎng)基(即無oGDF-9或oGDF-9B的培養(yǎng)基)處理的顆粒細(xì)胞應(yīng)答的水平。提供的數(shù)據(jù)是5次重復(fù)實(shí)驗(yàn)的平均的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。相對于對照培養(yǎng)基處理的細(xì)胞*P<0.05,相對于oGDF-9和oGDF-9B處理而未接受抗體的細(xì)胞aP<0.05、。PO.01;圖9顯示了當(dāng)直接加入到生物測試中時，來自用綿羊GDF-9B肽(SEQIDNO19)免疫的羊的多克隆抗體對綿羊(0)GDF-9和oGDF-9B刺激的大鼠顆粒細(xì)胞3H-胸腺嘧啶核苷滲入的影響。水平線顯示用對照培養(yǎng)基(即無oGDF-9或oGDF-9B的培養(yǎng)基)處理的顆粒細(xì)胞應(yīng)答的水平。提供的數(shù)據(jù)是3次重復(fù)實(shí)驗(yàn)的平均的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。顯示了來自兩個獨(dú)立抗體樣本的結(jié)果。相對于對照培養(yǎng)基處理的細(xì)胞+P0.05，相對于oGDF-9+oGDF-9B處理而未接受抗體的細(xì)胞ap0.05、￥<0.01;圖10顯示了當(dāng)直接加入到生物測試中時，來自用綿羊GDF-9肽(SEQIDNO6)免疫的羊的多克隆抗體對綿羊(o)GDF-9和oGDF-9B刺激的大鼠顆粒細(xì)胞3H-胸腺嘧啶核苷滲入的影響。水平線顯示用對照培養(yǎng)基(即無oGDF-9或oGDF-9B的培養(yǎng)基)處理的顆粒細(xì)胞應(yīng)答的水平。提供的數(shù)據(jù)是3次重復(fù)實(shí)驗(yàn)的平均的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。相對于對照培養(yǎng)基處理的細(xì)胞**P<0.01，相對于oGDF-9和oGDF-9B處理而未接受抗體的細(xì)胞aP<0.05、bP<0.01;和圖11顯示了當(dāng)直接加入到生物測試中時，來自用綿羊GDF-9肽(SEQIDNO8)免疫的羊的多克隆抗體對鼠(m)GDF-9和綿羊(o)oGDF-9B刺激的大鼠顆粒細(xì)胞3H-胸腺嘧啶核香滲入的影響。水平線顯示用對照培養(yǎng)基(即無mGDF-9或oGDF-9B的培養(yǎng)基)處理的顆粒細(xì)胞應(yīng)答的水平。提供的數(shù)據(jù)是3次重復(fù)實(shí)驗(yàn)的平均的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。相對于對照培養(yǎng)基處理的細(xì)胞**P<0.01，相對于mGDF-9和oGDF-9B處理而未接受抗體的細(xì)胞aP<0.05。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了GDF-9和GDF-9B的推定的I型、II型和二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域。假設(shè)通過與這些結(jié)構(gòu)域相互作用的激動劑或拮抗劑來刺激或抑制這些結(jié)構(gòu)域，將有效調(diào)節(jié)雌性哺乳動物的排卵率。在導(dǎo)致本發(fā)明的工作中，GDF-9和GDF-9B的推定的TGF-卩I型和II型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域和推定的二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域的三維結(jié)構(gòu)被用于從分子上分析能潛在結(jié)合這些結(jié)構(gòu)域并強(qiáng)化或降低它們的體內(nèi)生物活性的激動劑和拮抗劑。GDF-9和GDF-9B的3-D分子結(jié)構(gòu)和推定的I型、II型和二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域分別顯示于圖4a-4d和5a-5d中。用Swiss模型比較蛋白質(zhì)建模服務(wù)器(Schwede等2003)創(chuàng)建了GDF9、GDF9B、Alk6胞外結(jié)構(gòu)域和BMPR2胞外結(jié)構(gòu)域的推定的三維結(jié)構(gòu)。BMP2(Kirsch等2000)和BMP7(Griffith和Scott，1995)被用作BMP15的模板。Alk3胞外結(jié)構(gòu)域(Kirsch等2000)被用作Alk6胞外結(jié)構(gòu)域的模板。ActR2胞外結(jié)構(gòu)域(Greenwald等2002)被用作BMPR2胞外結(jié)構(gòu)域的模板。利用BMP2與其I型受體ALK3結(jié)合的模型(Kirsch等2000),推定的GDF9和GDF9BI型結(jié)合結(jié)構(gòu)域用Chimeramatchmakerhomology(Pettersen等2004)來確定。利用BMP7與其II型受體ActR2結(jié)合的模型(Greenwald等2002),推定的GDF9和GDF9BII型結(jié)合結(jié)構(gòu)域通過同源性來確定。利用BMP2二聚模型(Kirsch等2000)，GDF9和GDF9B的推定的二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域通過同源性來確定。利用來自加州大學(xué)舊金山分校計算機(jī)圖形實(shí)驗(yàn)室(由NIHP41RR-01081支持)的UCSFChimera軟件包生成分子圖形圖像(Pettersen等2004)。然后將推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域的序列同大量不同物種中的GDF-9和GDF-9B蛋白的相應(yīng)序列、和如圖6a-6f所示分別對于GDF-9和GDF-9B確定的的I型、II型和二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域的共有序列相比較。然后合成大量肽，其與推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域中的序列一致或與推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域重疊，或其緊鄰于推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域，而且預(yù)計其在體內(nèi)施用時對GDF-9和/或GDF-9B的生物活性具有激動劑或拮抗劑作用。尤其是，將肽設(shè)計成在分子的根據(jù)三維結(jié)構(gòu)的外側(cè)；在分子的柔性區(qū)域內(nèi)；長度至少為9個氨基酸；與其它TGF卩家族成員不同源；不與其他已知蛋白質(zhì)趨同(convergent);在不含糖基化位點(diǎn)的區(qū)域；并由此它們能偶聯(lián)到載體蛋白上。要考慮到，這些因素的組合會產(chǎn)生肽，這些肽可被用于產(chǎn)生會影響生物活性并且不會有交叉反應(yīng)性問題的抗體。因此，在第一個具體實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及GDF-9的推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其包含1.GDF-9的推定的I型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其包含氨基酸序列(X)32ECE(X)10LKW(X)2WI(X)16RAVGHRY(X)6M(X)2NI(X)2EK(X)(SEQIDNO:1);2.GDF-9的推定的II型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其包含氨基酸序列(X)51IVAPH(X)Y(X)47SPLSVL(X)8AY(X)6I(SEQIDNO:2);和3.GDF-9的推定的二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其包含氨基酸序列(X)26F(X)F(X)L(X)4L(X)W(X)9Y(X)PRYC(X)14PVHT(X)VQ(X)2I(X)7VP(X)PSCVP(X)2Y(X)20DM(X)A(X)5R(SEQIDNO:3);其中當(dāng)GDF-9分子處于三維三級結(jié)構(gòu)時，氨基酸(除了X以外)形成推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域；而且余下的氨基酸符號與下表1給出的單字碼一致。SEQIDNO:1、2和3中的X表示圖1中所示的GDF-9序列中出現(xiàn)的氨基酸殘基，而且不形成本發(fā)明推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域的部分。本發(fā)明進(jìn)一步涉及激動劑或拮抗劑，其能與選自包括SEQIDNO1至3的組的推定的GDF-9結(jié)合結(jié)構(gòu)域中的一個或多個相互作用。激動劑或拮抗劑優(yōu)選是包含SEQIDNO:1、SEQIDNO:2或SEQIDNO:3的至少5個連續(xù)氨基酸的肽，或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。優(yōu)選肽是SEQIDNO:1、SEQIDNO:2或SEQIDNO:3的至少8個、至少10個、至少12個、至少14個、至少16個、至少18個或至少20個連續(xù)氨基酸，或其功能衍生物、(^源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。本發(fā)明的肽優(yōu)選相鄰于或包含推定的結(jié)合位點(diǎn)的至少一個氨基酸。最優(yōu)選激動劑或拮抗劑包含選自下組的一種或多種肽C(GG)PRAVGHRYGSPVHTM(SEQIDNO:4);FSQLKWDNWIVA(C)(SEQIDNO:5);C(GG)PRAVGHRYGS(SEQIDNO:6);SVPRPSCVPAKYS(SEQIDNO:7);GSIAYKEYE(C)(SEQIDNO:8);和AKYSPLSVLA(C)(SEQIDNO:9);或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。括號中的氨基酸指可為結(jié)合目的而任選添加的、并且不與GDF-9序列本身一致的氨基酸。在第二個具體實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及GDF-9B的推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其包含1.GDF-9B的推定的I型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其包含氨基酸序列(X)22QCS(X)1()LGW(X)2WI(X)16RVLHYGL(X)6I(X)3L(X)2EL(X)33Y(SEQIDNO:10);2.GDF-9B的推定的II型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其包含氨基酸序列(X)41IIAPH(X)Y(X)47VPISIL(X)8LY(X)6I(SEQIDNO:11);和3.GDF-9B的推定的二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其包含氨基酸序列(X)28F(X)V(X)4L(X)W(X)9Y(X)PNYC(X)14PNHA(X)IQ(X)2V(X)7VP(X)PSCVP(X)2Y(X)20GMIA(X)5R(SEQIDNO:12);其中當(dāng)GDF-9B分子處于三維三級結(jié)構(gòu)時，氨基酸(除了X以外)形成推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域；而且余下的氨基酸符號與下表1給出的單字碼一致。SEQIDNO:10、11和12中的X表示圖2中所示的GDF-9B序列中出現(xiàn)的氨基酸殘基，而且不形成本發(fā)明推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域的一部分。本發(fā)明也涉及激動劑或拮抗劑，其能與選自包含SEQIDNO:10-12的組的推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域中一個或多個相互作用。激動劑或拮抗劑優(yōu)選是包含SEQIDNO:10-12的至少5個連續(xù)氨基酸的肽，或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。優(yōu)選肽包含SEQIDNO:10、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的至少8個、至少10個、至少12個、至少14個、至少16個、至少18個或至少20個連續(xù)氨基酸，或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。本發(fā)明的肽優(yōu)選相鄰于或包含推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域的至少一個氨基酸。最優(yōu)選激動劑或拮抗劑包含選自下組的一種或多種肽C(GG)PRVLHYGLNSPNHAI(SEQIDNO13)SFQQLGWDHWI(C)(SEQIDNO14)C(GG)PRVLHYGLNS(SEQIDNO15)NVPQPSCVPYKYV(C)(SEQIDNO16)PISILL正ANGSIL(C)(SEQIDNO17)GSILYKEYE(C)(SEQIDNO18)C(GG)VPYKYVPISIL(SEQIDNO19)或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。括號中的氨基酸指可為結(jié)合目的而任選添加的氨基酸。本發(fā)明的肽可以利用已知的技術(shù)合成。本發(fā)明肽的類似物、衍生物或變體可包括序列修飾或非序列修飾。非序列修飾可包括乙?；趸?、磷酰曱基化、羧化或糖基化。本發(fā)明示例的特定結(jié)合位點(diǎn)肽根據(jù)它們分別如圖1和2所示的GDF-9和GDF-9B分子上的位置而加以顯示。在第三個具體實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及選自下組的分離的肽C(GG)PRAVGHRYGSPVHTM(SEQIDNO:4);FSQLKWD麗IVA(C)(SEQIDNO:6);SVPRPSCVPAKYS(SEQIDNO:7);GSIAYKEYE(C)(SEQIDNO:8);AKYSPLSVLA(C)(SEQIDNO:9);C(GG)PRVLHYGLNSPNHAI(SEQIDNO:13)SFQQLGWDHWI(C)(SEQIDNO:14)C(GG)PRVLHYGLNS(SEQIDNO:15)NVPQPSCVPYKYV(C)(SEQIDNO:16)PISILLIEANGSIL(C)(SEQIDNO:17)GSILYKEYE(C)(SEQIDNO:18)C(GG)VPYKYVPISIL(SEQIDNO:19)或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物。在第四個具體實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及抗體或抗體片段，其抗SEQIDNO:4-9和13-19的一種或多種肽。優(yōu)選的類似物包括肽，其序列與本發(fā)明的那些肽有一個或多個保守氨基酸取代、缺失或插入但不影響肽的生物活性。保守取代典型地包括將一個氨基酸取代為另一個有相似特征的氨基酸，如，在以下組內(nèi)進(jìn)行取代纈氨酸，甘氨酸；甘氨酸，丙氨酸；纈氨酸，異亮氨酸，亮氨酸；天冬氨酸，谷氨酸；天冬酰胺，谷氨酰胺；絲氨酸，蘇氨酸；賴氨酸，精氨酸；和苯丙氨酸，酪氨酸。保守取代的例子也可以在圖6a-6f中GDF-9和GDF-9B他保守取代可得自下表1。氨基酸代碼丙氨酸精氨酸天冬酰胺天冬氨酸半胱氨酸谷氨酰胺谷氨酸甘氨酸組氨酸異亮氨酸亮氨酸賴氨酸ARNDCQEGIHK曱好u氨酸M苯丙氨酸F脯氨酸P絲氨酸S蘇氨酸T酪氨酸Y纈氨酸V表1保守氨基酸替換用以下...之任意替換D畫Ala,Gly,卩-Ala，L-Cys，D畫CysD-Arg,Lys，D畫Lys，高-Arg,D-高-Arg，Met,Ile，D-Met，D-Ile，Orn，D陽OrnD-Asn,Asp,D-Asp，Glu,D畫Glu,Gin,D畫GlnD-Asp,D-Asn，Asn，Glu,D-Glu，Gin,D畫GlnD-Cys,S-Me-Cys，Met,D-Met，Thr,D-ThrD-Gln，Asn,D-Asn，Glu，D-Glu,Asp,D畫AspD-Giu,D-Asp，Asp,Asn，D畫Asn，Gin,D-GlnAla,D-Ala，Pro,D-Pro，(3隱Ala，AcpAsp，D-Asp,Lys，D-Lys，TyrD-Ile,Val，D-Val，Leu，D-Leu,Met,D-MetD-Leu,Val，D-Val，Leu，D-Leu，Met,D-MetD-Lys，Arg，D-Arg,高-Arg,D-高-Arg，Met,D-Met，Ile,D-Ile,Orn，D-OmD-Met,S-Me-Cys,Ile,D-Ile，Leu，D-Leu,Val，D-ValD-Phe，Tyr,D-Thr，L-多巴，His,D-His,Trp，D-Tip，反式-3，4，或5-苯基脯氨酸，順式-3，4，或5-苯基脯氨酸D-Pro，L-l-瘞峻烷-4-羧酸，D-或L-l-噁唑烷-4-羧酸D-Ser,Thr，D-Thr，另'J-Thr，Met，D-Met，Met(O),D-Met(O),L-Cys,D-CysD-Thr,Ser,D-Ser,另'J-Thr,Met,D-Met，Met(O)，D-Met(O)，Val,D-ValD-Tyr，Phe，D-Phe,L-多巴，His,D-HisD-Val，Leu,D-Leu,Ile，D-Ile,Met,D-Met其它類似物包括帶有增加了肽穩(wěn)定性的修飾的肽。該類似物可包括如，在肽序列中的一個或多個非肽鍵(其代替肽鍵)。還包括包括除了天然產(chǎn)生的L-氨基酸之外的殘基，如D-氨基酸，或非天然產(chǎn)生的合成的氨基酸，如卩或Y氨基酸的類似物和環(huán)狀類似物。在另一方面中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的激動劑和拮抗劑在調(diào)節(jié)雌性哺乳動物(包括人和非人哺乳動物)排卵率的方法中的用途。該非人哺乳動物包括綿羊、牛、山羊、鹿、豬、馬、駱駝類(camelid)、負(fù)鼠、諸如狨猴的非人靈長動物、貓、狗和其它商業(yè)上重要的物種。該方法可包括向所述哺乳動物施用有效量的一種或多種所述激動劑或拮抗劑、或其功能變體、或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。要認(rèn)識到，要治療的哺乳動物的GDF-9和/或GDF-9B的等價結(jié)合位點(diǎn)肽將可用于本發(fā)明的方法中，如下表Ia所示。GDF-9BSeqIDNo13SeqIDNo14SeqIDNo15C(GG)PRVLHYGLNSPNHAISFQQLGWDHWI(C)C(GG)PRVLHYGLNS奶牛CPRVLHYGLNSPNHAISFQQLGWDHWICPRVLHYGLNS鹿CPRVLHYGLNSPNHAISFQQLGWDHWICPRVLHYGLNS狗CPRVLHYGLNSPNHAISFHQLGWDHWICPRVLHYGIiNS貓cprvlhyglnspnhaisfhqlgwdhwicprvlhyg:lns負(fù)鼠CPRVLHSGLRSPNHAISFHQLGWENWICPRVLHSGLRS黑猩猩CLRVERDGLNSpnha工SFRQ!jGWDHWIc!jRv;lrdg;lns人CIiRVIiRDGliNSPNHAISFRQLGWDHWICLRVIiRDGLNS小鼠CTRVLPYGLNSPNHAISFHQLGWDHWICTRVLPYGLNS大鼠CTGVLPYGLNSPNHAISFHQLGWDHWICTGVLPYGLNS兔cprvlryglnspnhaisfrqlgwdhwicprv:lryglns豬cprvlhyg:lnspnhaisfhqlgwdhwicprvlhyglns山羊CPRVLYYGLNSPNHAISFQQLGWDHWICPRVLYYGLNS綿羊CPRVLHYGLNSPNHAISFQQLGWDHWICPRVLHYGLNS共有cprvlhyglnspnha工sfqlgwdhw工cprvlhyg:lnsNo16NVPQPSCVPYKYV(C>奶牛svpqpscvpykyv鹿svpqpscvpykyv狗svpgpscvpykyv貓s工pqpscvpykyv負(fù)鼠siprpscvpykym黑猩猩svprpscvpykyv人svprpscvpykyv小鼠SVPQPSCVPYNrL大鼠sv柳scvpykfx兔svpqpscvpykyv豬svpqpscvpykyv山羊nvpgpscvpykyv纟帛羊nvpqpscvpykyvSeqIDNo17PISIIiLIEANGSIIi(C)pis工:lliemgsilpis工llvemgsilpisillveangsilpisvllieasgsilpisvlmieasgsilpisvlmieangsilpms工llietngsilpmsillieangsilpisii^工emgsilpisilliemgsilSeqIDNo18GS工IiYKEYE(C》gs工:lykeyegsilykeyegsilykeyegsilykeyegsilykeyegsilykeyegsilykeyegs工lykeyegsilykeyegsilykeyegsilykeyegsilykeyeSeqIDNo19C(GG>VPyKYVPISIIicvpykyvpisilcvpykyvpisilcvpykwp工si;lcvpykyvpisilcvpykympisvlcvpykyvpisvlcvpykyvpisvlcvpynflpmsilcvpykflpmsilcvpykyvpisi:lcvpykyvpisilcvpykyvpisilcvpykyvpis工l共有svpqpscvpykyvpisi;luemgsilgsilykeyecvpykyvpisi;lGDF9SeqIDNo4c(gg)pfavghrygspvhtm奶牛CPRAVGHRYGSPVHTM狗CPRAVGHRYGSPVHTM黑猩猩CPRAVGHRYGSPVHTM貓CPRALGHRYGSPVHTM山羊CPRAVGHRYGSPVHTM人CPRAVGHRYGSPVHTM小鼠CPRAVRHRYGSPVHTM纟帛羊CPRAVGHRYGSPVHTM豬CPRAVGHRYGSPVHTMSeqIDNo5fsqlkwdnwiv(c)FSQIiKWDNWIVAFSQLKWDNWIVAFSGLKWDNWIVAFSGLKWDSW工VAfs^lkwdnw工vafsgl脂d麗工vaSeqIDNo6c(gg)pravghrygscpravghrygscpravghrygscpravghrygscpra:lghrygscpravghrygscpravghrygscpravrhrygscpravghrygscpravghrygs負(fù)鼠CPRLVRHRYGSPVHTMFSQLKWD麗IVACPRLA/RHRYGS兔CPRAVGHRYGSPVHTVFSQLKWD麗IVACPRAVGHRYGS大鼠CPRAVRHRYGSPVHTMFSQLKWD麗IVACPRAVRHRYGS共有CPRAVGHRYGSPVHTMFSQLKWD麗IVACPRAVGHRYGSGDF9SeqIDNo7SeqIDWo8SeqIDNo9SVPRPSCVPAKYSGSIAYKEYE(C)AKYSPLSVLMC)奶牛SVPRPSCVPAKYSGSIAYKEYEAKYSPLSVLA狗SVPRPSCVPAKYSGSIAYKEYEAKYSPLSVLT黑猩猩SVPRPSCVPAKYSGSIAYKEYEAKYSPLSVLT貓SVPRPSCVPAKYSGSIAYKEYEAKYSPLSVLT山羊SVPRPSCVPAKYSGSIAYKEYEAKYSPLSVLA人SVPRPSCVPAKYSGSIAYKEYEAKYSPLSVLT小鼠svprpscvpgkysgsiaykeyegkysplsv:lt綿羊SVPRPSCVPAKYSGSIAYKEYEAKYSPLSVLA豬SVPRPSCVPAKYSGSIAYKEYEAKYSPLSVLA負(fù)鼠S工PRPSCVPAKYSGSIAYKGYEAKYSPLSVLT兔SVPRPSCVPARYSGSIAYKEYEARYSPIiSVLT大鼠SVPRPSCVPGKYSGSIAYKEYEGKYSPLSVLT共有SVPRPSCVPAKYSGSIAYKEYEAKYSPLSVI/T調(diào)節(jié)排卵率可包括，通過向所述動物施用本發(fā)明的一種或多種激動劑或拮抗劑，導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生針對所述一種或多種激動劑或拮抗劑的抗體，所述抗體接著結(jié)合GDF-9和/或GDF-9B上的特定結(jié)合結(jié)構(gòu)域來影響其生物活性，從而增加或降低雌性哺乳動物的排卵率。不受理論所限，要考慮到，通過激動劑/拮抗劑，尤其是通過針對選自包括SEQIDNO:4-10和14-20的組的一種或多種肽而產(chǎn)生的一種或多種抗體，來結(jié)合GDF-9和/或GDF-9B的I型、II型和/或二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域，會導(dǎo)致生物活性GDF-9和/或GDF-9B的循環(huán)濃度改變。當(dāng)該降低包括GDF-9B活性降低約50%的時候，以前觀察到過排卵率的增加，尤其在Hanna綿羊中，其中GDF-9B基因的單個點(diǎn)突變將造成雜合動物中活性GDF-9B的量減半并造成增加排卵率和雙生情況。在純合的動物中，當(dāng)沒有或很少有循環(huán)的活性GDF-9B時，動物是不育的(Galloway等；2000)。相似地，GDF-9基因中的點(diǎn)突變和相伴的排卵率調(diào)節(jié)在綿羊中被觀察到過(WO03/102199;Hanrahan等，2003)。因此，假設(shè)使活性GDF-9和/或GDF-9B循環(huán)水平降低約50%的本發(fā)明的激動劑或拮抗劑或其組合將導(dǎo)致增加排卵率，同時使活性GDF-9和/或GDF-9B的循環(huán)濃度降低至約0的激動劑或拮抗劑或其組合則將造成雌性哺乳動物排卵的減少和不育。本發(fā)明的激動劑或拮抗劑優(yōu)選是抗體，其結(jié)合SEQIDNO:1、2、3、10、11和12的GDF-9和/或GDF-9B共有結(jié)合結(jié)構(gòu)域。應(yīng)當(dāng)明白的是，術(shù)語"抗體"包括抗體的片段或類似物，其仍保留結(jié)合本文定義的共有結(jié)合結(jié)構(gòu)域的能力，包括而不限于Fv、F(ab)2片段、ScFv分子，等等?？贵w可以是多克隆或單克隆的，但優(yōu)選是單克隆的。該抗體可通過本領(lǐng)域已知的任何技術(shù)來制備，例如(Juengd等，2002)向動物施用，即用于被動免疫?？蛇x地，該抗體可通過施用在合適佐劑中的抗原來體內(nèi)產(chǎn)生，即用于自動免疫。合適的佐劑包括福氏完全或不完全佐劑、DEAE葡聚糖或類似的免疫刺激劑。本發(fā)明的抗體也可通過基因工程方法來生產(chǎn)，例如嵌合和人源化的單克隆抗體，其包括人和非人部分，其能利用標(biāo)準(zhǔn)重組DNA技術(shù)來制備。本發(fā)明進(jìn)一步預(yù)期，本發(fā)明的一種或多種激動劑和/或拮抗劑與一種或多種已知能調(diào)節(jié)排卵率的活性成分的組合用于增強(qiáng)排卵效果的用途?；钚猿煞挚蛇x自下組GDF-9;GDF-9B;BMPRII;BMPIB受體(ALK6);ALK5和BMP6、或其功能片段或變體。尤其是，本發(fā)明預(yù)期BMP舊受體與結(jié)合排卵的用途。本發(fā)明進(jìn)一步提供了藥物組合物，其包括本發(fā)明的至少一種激動劑或拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的載體，用于調(diào)節(jié)排卵率?？深A(yù)期的是，本發(fā)明的激動劑或拮抗劑將在動物模型或體外模型中被測試生物活性，并且將合適的活性化合物配制成藥物組合物。除了本發(fā)明的一種或多種激動劑或拮抗劑以外，本發(fā)明的藥物組合物可包括藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、緩沖液、穩(wěn)定劑或本領(lǐng)域公知的其它材料。該材料應(yīng)是無毒的并應(yīng)當(dāng)不千擾活性成分的功效。載體或其他材料的精確性質(zhì)取決于藥物組合物所需的性質(zhì)和施用途徑，如口服、靜脈內(nèi)、透皮、皮下、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)或腹膜內(nèi)施用?？诜┯玫乃幬锝M合物可以是片劑、錠劑、膠嚢、粉劑、顆粒劑或液體形式。片劑或其它固體口服劑型通常將包括固體載體，如明膠、淀粉、甘露醇、結(jié)晶纖維素、或藥物制備中常用的其它惰性材料。相似地，液體藥物組合物，如糖漿劑或乳劑，一般將包括液體載體，如水、石油、動物或才直物油、礦物油或合成油。對于靜脈內(nèi)、透皮、皮下、皮內(nèi)或腹膜內(nèi)注射，活性成分將是可接受的非腸道水溶液的形式，其不含熱原并具有合適的pH、等滲性和穩(wěn)定性。在另一個具體實(shí)施方式中，本發(fā)明預(yù)期，一種或多種額外的排卵調(diào)節(jié)劑用于與本發(fā)明的藥物組合物聯(lián)合施用，來使治療方案達(dá)到額外或協(xié)同的效果。該額外的排卵調(diào)節(jié)劑的例子包括卵泡刺激激素、Androvax(雄甾烯二酮蛋白疫苗綴合物)、和類固醇激素。該調(diào)節(jié)劑可以分開、相繼或同時與本發(fā)明的至少一種激動劑或拮抗劑施用，這取決于是增加還是減少排卵，這對技術(shù)人員來說是能理解的。施用本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選是以"治療有效量"進(jìn)行，這是足以顯示出對個體的所需益處的量。實(shí)際施用量、和施用速率和時間進(jìn)程，將取決于雌性哺乳動物遭受的病況的性質(zhì)和嚴(yán)重性。開治療處方，如決定劑量等，是在開業(yè)醫(yī)生和其它內(nèi)科醫(yī)生的職責(zé)范圍內(nèi)，其典型地將考察要治療的疾病、個體病患的病狀、遞送位點(diǎn)、施用方法和其它醫(yī)師所知的因素。上述技術(shù)和規(guī)程的例子可以在Remington'sPharmaceuticalSciences,第16版，Oslo,A.(編)，1980中找到。本發(fā)明現(xiàn)在將通過參考特定實(shí)施例來更詳細(xì)地描述，其不應(yīng)被理解為以任意方式對本發(fā)明的范圍構(gòu)成了限制。實(shí)施例實(shí)施例1GDF-9和GDF-9B上的推定的I型和II型受體結(jié)構(gòu)域以及推定的二聚結(jié)構(gòu)域的肽和抗體在調(diào)節(jié)排卵上的用途。相應(yīng)于GDF-9和GDF-9B3-D蛋白序列上的推定的TGF-(3I型、II型和二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域合成了12個10-18mer肽，并在需要時包括額外的殘基從而促進(jìn)其綴合到匙孔血藍(lán)蛋白(KLH)上以產(chǎn)生抗原。肽序列是C(GG)PRAVGHRYGSPVHTM(SEQIDNO:4)FSQLKWDNWIVA(C)(SEQIDNO:5)C(GG)PRAVGHRYGS(SEQIDNO:6)SVPRPSCVPAKYS(SEQIDNO:7)GSIAYKEYE(C)(SEQIDNO:8)AKYSPLSVLA(C)(SEQIDNO:9);C(GG)PRVLHYGLNSPNHAI(SEQIDNO:13》SFQQLGWD匿I(C)(SEQIDNO:14);C(GG)PRVLHYGLNS(SEQIDNO:15);NVPQPSCVPYKYV(C)(SEQIDNO:16);GSILYKEYE(C)(SEQIDNO:18);C(GG)VPYKYVPISIL(SEQIDNO:19)。在本研究中，向幾組非發(fā)情期Romney母羊、每組10只、以0.4mg/只母羊的量注射溶于福氏完全佐劑的每種肽-KLH綴合抗原，并向IO只非發(fā)情期Romney母羊以0.4mg/只母羊的量注射KLH抗原作為對照組。接著在以月為間隔的4個時間點(diǎn)上，再用溶于斯盤/吐溫/油混合物中的額外抗原(每個時間點(diǎn)上0.2mg/只母羊)強(qiáng)化免疫動物(皮下)，并在繁殖期利用切除了輸精管的公羊監(jiān)測發(fā)情活躍度。通過在四個連續(xù)的發(fā)情周期中的腹腔鏡檢查來評估排卵率，并且在最近的一次腹腔鏡檢查后約20-30天終止實(shí)驗(yàn)時再一次評估排卵率。所有對照母羊顯示出周期性發(fā)情活躍性。SEQIDNO:4-9和13-16、18和19肽對排卵率影響的結(jié)果如下表2所示表2顯示出改變了的排卵率(不活動的卵巢或排卵率^3/檢測的母羊數(shù))的母羊數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>利用5C,*P<0.05;**P<0.01;***P<0.0011=1型受體結(jié)合位點(diǎn)；11=11型受體結(jié)合位點(diǎn)；D=二聚位點(diǎn)針對GDF-9的I型受體結(jié)合位點(diǎn)的肽(SEQIDNO:4-6)和針對GDF-9B的I型受體結(jié)合位點(diǎn)的肽(SEQIDNO:13-15)相對于對照(KHL)母羊顯示出了顯著的排卵率改變。針對GDF-9(SEQIDNO:7)二聚位點(diǎn)的肽，和針對GDF-9II型受體結(jié)合位點(diǎn)的肽(SEQIDNO:9)對經(jīng)處理的母羊的排卵率相對于對照(KHL)母羊沒顯示出有任何顯著的影響?？墒牵琒EQIDNO:8肽(針對GDF-9的II型受體結(jié)合位點(diǎn))在第4次和第5次觀察時(即在3次加強(qiáng)免疫注射后)顯示出顯著改變了母羊的排卵率。針對GDF-9BII型受體結(jié)合位點(diǎn)的肽(SEQIDNO:18和19)顯示出顯著的排卵率改變。GDF-9BII型受體的SEQIDNO:19肽似乎比SEQIDNO:18肽能更有效地調(diào)節(jié)排卵，因?yàn)樗诘谝淮渭訌?qiáng)免疫注射后顯著影響了排卵率。直到最后一次觀察后當(dāng)50%經(jīng)處理的母羊顯示出排卵率改變時，針對GDF-9B二聚位點(diǎn)的肽(SEQIDNO:16)都沒有顯著影響排卵率。實(shí)施例2針對GDF-9和GDF-9B肽而產(chǎn)生的抗體對體外大鼠顆粒細(xì)胞3H胸腺嗜。定核苷滲入的影響。利用前述方法(McNatty等，2005)，當(dāng)直接加入顆粒細(xì)胞培養(yǎng)物時，測試各種抗體制品對綿羊或鼠GDF-9和綿羊GDF-9B對大鼠顆粒細(xì)胞的影響加以中和的能力。每次處理中總共加入100嗎/mlIgG,其由純化自用特定的GDF-9或GDF-9B肽免疫的綿羊的IgG組成，用純化自用KLH免疫的綿羊的IgG作對比。抗體能中和它們所針對的生長因子的效應(yīng)(參見圖7-11)。在圖9中，盡管用對照抗體觀察到少量抑制效應(yīng)，但是GDF-9B抗體樣本進(jìn)一步抑制了胸腺嘧啶核苷摻入，而且兩種GDF-9B抗體樣本都能完全抑制oGDF-9和oGDF-9B對胸腺嘧，定核苷摻入的刺激效應(yīng)，這顯示了該抗體正特異地阻斷GDF-9B的作用。同樣，在圖10中，盡管用對照抗體觀察到少量抑制效應(yīng)，但是GDF-9抗體進(jìn)一步抑制了胸腺嘧咬核芬摻入，而且GDF-9抗體樣本能完全抑制oGDF-9和oGDF-9B對胸l^嘧，定核苷4參入的刺激效應(yīng)，這顯示了該抗體正特異地阻斷GDF-9的作用。綿羊和鼠GDF-9和綿羊GDF-9B對針對蛋白質(zhì)特定區(qū)域(如SEQIDNO:6、SEQIDNO8;SEQIDNO:14;SEQIDNO:19)的抗體對大鼠顆粒細(xì)胞體外胸腺嘧啶核苷摻入作用的中和作用，再加上這些肽在綿羊體內(nèi)自動免疫的效應(yīng)(參見實(shí)施例1)，顯示了靶向蛋白質(zhì)的這些區(qū)域能阻斷多種物種的蛋白質(zhì)的生物活性。這些結(jié)果也顯示了，抗GDF-9和GDF-9B成熟區(qū)域的這些區(qū)域的抗體能有效地被動中和GDF-9和GDF-9B?？傊?，本文公開的針對GDF-9和GDF-9BI型和II型受體結(jié)合位點(diǎn)的肽可用于改變雌性哺乳動物的排卵率。本研究并不顯示，靶向于二聚位點(diǎn)的肽能有效地干擾體內(nèi)排卵。對所屬領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，為了清楚和理解的目的而詳細(xì)描和備選方案而不偏離本文所公開的本發(fā)明范圍。在下頁列出了參考文獻(xiàn)并納入本文參考。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供了用于在包括人的雌性哺乳動物中調(diào)節(jié)排卵率并進(jìn)而調(diào)節(jié)繁殖力的組合物和方法。參考文獻(xiàn)1.McPherronAC,LeeSJ:GDF-3andGDF-9:twonewmembersofthetransforminggrowthfactor-betasuperfamilycontaininganovelpatternofcysteines.JBiolChem268:3444-3449,1993.2.McGrathSA,EsquelaAF,LeeSJ:Oocyte-specificexpressionofgrowthdifferentiationfactor-9.MolEndocrinol9:131-136，1995.3.LaitinenM,VuojolainenK,JaatinenR，KetolaI,AaltonenJ,LehtonenE，HeikinheimoM,RitvosO:Anovelgrowthdifferentiationfactor-9(GDF-9)relatedfactorisco-expressedwithGDF-9inmouseoocytesduringfolliculogenesis.MechDev78:135-140,1998.4.DubeJL,WangP,ElvinJ，LyonsKM,CelesteAJ,MatzukMM:Thebonemorphogeneticprotein15geneisX-linkedandexpressedinoocytes.MolEndocrinol12:1809-1817,1998.5.Jaatinen,R.,Laitinen，M.P.,Vuojolainen,K.,Aaltonen,J.,Louhio,H.，Heikinheimo,K.,Lehtonen,E.andRitvos,O:Localisationofgrowthdifferentiationfactor-9(Gdf-9)mRNAandproteininratovariesandcDNAcloningofratGDF-9anditsnovelhomologGDF-9B.MolCellEndocrinol156:189-193，1999.6.AaltonenJ，LaitinenM，VuojolainenK，JaatinenR,Horelli-KuitunenN，SeppaL，LouhioH,TuuriT,SjobergJ,ButzowR，HovattaO，DaleL，RitvosO:Humangrowthdifferentiationfactor-9(GDF-9)anditsnovelhomologGDF-9Bareexpressedduringearlyfolliculogenesis.JClinEndocrinolMetab84:2744-2750，1999.7.Bodensteiner，K丄,Clay，C.M.，Moeller,C丄.andSawyer,H.R.:Molecularcloningoftheovinegrowth/differentiationfactor-9geneandexpressionofgrowth/differentiationfactor-9inovineandbovineovaries.BiologyofReproduction60，381-386，1999.8.Bodensteiner,K丄，McNatty，K.P.,Clay,C.M，Moeller,C丄.andSawyer，H.R,:Expressionofgrowthanddifferentiationfactor-9intheovariesoffetalsheephomozygousorheterozygousfortheInverdaleprolificacygeneCFecA^).BiologyofReproduction62:1479-1485,2000.9.GallowaySM，McNattyKP,CambridgeLM,LaitinenMPE，JuengelJL,JokirantaTS，McLarenRJ,LuiroK,DoddsKG,MontgomeryGW,BeattieAE,DavisGH,RitvosO:Mutationsinanoocyte-derivedgrowthfactorgenecauseincreasedovulationrateandinfertilityinadosage-sensitivemanner.NatureGenetics25:279-283，2000.10.Eckeiy，D.C.，Whale,L丄，Lawrence,S.B.,Wilde,K.A'，McNatty,K.P.&Juengel,J.L.:ExpressionofmRNAencodinggrowthdifferentiationfactor9andbonemorphogieneticprotein15duringfollicularformationandgrowthinamarsupial,thebrushtailpossum(TWctowmyvw/pecw/a).Molecular&CellularEndocrinology;2002.11.Yan,C,,Wang，P.，DeMayo,J.,DeMayo，F(xiàn)丄，Elvin，J.，Carino,C.，P腿d，S.V.，Skinner，S.S.，Dunbar,B.S.,Dube，J丄.，Celeste,A丄andMatzuk，M.M:Synergisticrolesofbonemorphogeneticprotein15andgrowthdifferentiationfactor9inovarianfiinction.MolecularEndocrinology15:854-866,2001,12.Fitzpatrick，S丄.，Sindon，D.M.,Shughue，P.J.，LaneM.V.，Merchenthaler,I.J.,andFrail,D.F.:Expressionofgrowthdiffemtiatingfactor-9messengerribnudeicacidinovarianandnon-ovarianrodentandhumantissue.Endocrinology,139(5)，2577-2578,1998.13.Hanrahan,J.P.，Gregan,S.M.，Mulsant，P.,Mullen，M，Davis,G.M.,Powell,R.,Galloway,S.M.,:Mutationsinthegenesforoocyte-derivedgrowthfactorGDF-9andBMP-15areassociatedwithbothincreasedovulationrateandsterilityinCambridgeandBelcaresheep(OWsBiol.Reprod,2003.14.Juengel，J丄.，Hudson,N丄.，Heath,D丄.，Smith,P.,Reader,K丄.，La爾nce，S.B.,O，Connell，A.R.,Laitinen,M.P.,Cranfield,M,Groome,N.P.，Ritvos,O.,McNatty,K.P":Growthdifferentiationfactor9andbonemorphogenicprotein15areessentialforovarianfolliculardevelopmentinsheep.Biol.Reprod.67(b),1777-1789,2002.15.Jeffery,L.,Mottershead,D.G.,Myllymaa,S.,Gilchrist,R.，Groome，N.,andRitvos,O.,:Groupingofconservedregions(GoCore):Betterpredictionoffiinctionfromsequences.PosterESHRECampusApril,2003.16.J.Greenwald,J.Groppe，W.Kwiatkowski&S.Choe，CrystalstructureoftheBmp7ACTRIIextracellulardomaincomplex.Homosapiens,MusmusculusNCBIPDB1LX5,2002.17.T.Kirsch,W.Sebald&MK.Dreyer,ComplexbetweenBmp-2andtwoBMPreceptorlaectodomains.HomosapiensNCBIPDB1ES7-B，2000.18.Pettersen,E.F.,Goddard，T.D.,Huang,C.C.，Couch，G.S.,Greenblatt，D.M.,Meng,E.C.，andFeirin,T.E."UCSFChimera-Avisualizationsystemforexploratoryresearchandanalysis."J.Comput.Chem.25:1605-1612(2004).19.SchwedeT，KoppJ,GuexN,andPeitschMC,SWISS-MODEL:anautomatedproteinhomology-modelingserver(2003).20.McNatty,K.P.,Juengel,J丄.，Reader,K丄，，Lun,S.,Myllymaa，S.,Lawrence,S.B.,Western,A.，Meerasahib,M.F.,Mottershead,D.G.,Groome,N.P.，Ritvos,O.,Laitinen,M.P.E.(2005).Bonemorphogeneticprotein15andgrowthdifferentiationfactor9co-operatetoregulategranulosacellfUnction.Reproduction129:473-480.權(quán)利要求1.GDF-9的推定的I型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其包含氨基酸序列(X)32ECE(X)10LKW(X)2WI(X)16RAVGHRY(X)6M(X)2NI(X)2EK(X)33Y(SEQIDNO1)，其中當(dāng)GDF-9分子處于三維三級結(jié)構(gòu)時，氨基酸(除了X以外)形成結(jié)合結(jié)構(gòu)域。2.GDF-9的推定的II型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其包含氨基酸序列(X)51IVAPH(X)Y(X)47SPLSVL(X)8AY(X)6I(SEQIDNO:2)，其中當(dāng)GDF-9分子處于三維三級結(jié)構(gòu)時，氨基酸(除了X以外)形成結(jié)合結(jié)構(gòu)域。3.GDF-9的推定的二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其包含氨基酸序列(X)26F(X)F(X)L(X)4L(X)W(X)9Y(X)PRYC(X)14PVHT(X)VQ(X)2I(X)7VP(X)PSCVP(X)2Y(X)20DM(X)A(X)5R(SEQIDNO:3),其中當(dāng)GDF-9分子處于三維三級結(jié)構(gòu)時，氨基酸(除了X以外)形成二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域。4.權(quán)利要求1至3任一項所述的推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中X表示圖1中所示的GDF-9序列中出現(xiàn)的氨基酸殘基。5.—種激動劑或拮抗劑，其能與權(quán)利要求1至3任一項所述的SEQIDNO:1、SEQIDNO:2和SEQIDNO:3的一個或多個推定的GDF-9結(jié)合結(jié)構(gòu)域相互作用。6.權(quán)利要求5所述的激動劑或拮抗劑，其包含SEQIDNO:1、SEQIDNO:2或SEQIDNO:3的至少5個連續(xù)氨基酸的肽，或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。7.權(quán)利要求6所述的激動劑或拮抗劑，其包含SEQIDNO:1、SEQIDNO:2或SEQIDNO:3的至少8個連續(xù)氨基酸的肽，或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。8.權(quán)利要求6所述的激動劑或拮抗劑，其包含SEQIDNO:1、SEQIDNO:2或SEQIDNO:3的至少10個連續(xù)氨基酸的肽，或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。9.權(quán)利要求6所述的激動劑或拮抗劑，其包含SEQIDNO:1、SEQIDNO:2或SEQIDNO:3的至少12個連續(xù)氨基酸的肽，或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。10.權(quán)利要求6所述的激動劑或拮抗劑，其包含SEQIDNO:1、SEQIDNO:2或SEQIDNO:3的至少14個連續(xù)氨基酸的肽，或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。11.權(quán)利要求6所述的激動劑或拮抗劑，其包含SEQIDNO:1、SEQIDNO:2或SEQIDNO:3的至少16個連續(xù)氨基酸的肽，或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。12.權(quán)利要求6所述的激動劑或拮抗劑，其包含SEQIDNO:1、SEQIDNO:2或SEQIDNO:3的至少18個連續(xù)氨基酸的肽，或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。13.權(quán)利要求6所述的激動劑或拮抗劑，其包含SEQIDNO:1、SEQIDNO:2或SEQIDNO:3的至少20個連續(xù)氨基酸的肽，或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。14.權(quán)利要求5-13任一項所述的激動劑或拮抗劑，其包含肽，其中該肽相鄰于或包含權(quán)利要求1-4任一項所述的推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域的至少一個氨基酸。15.權(quán)利要求5-14任一項所述的激動劑或拮抗劑，其包含選自下組的一種或多種肽C(GG)PRAVGHRYGSPVHTM(SEQIDNO:4);FSQLKWDNWIVA(C)(SEQIDNO:5);C(GG)PRAVGHRYGS(SEQIDNO:6);SVPRPSCVPAKYS(SEQIDNO:7);GSIAYKEYE(C)(SEQIDNO:8);和AKYSPLSVLA(C)(SEQIDNO:9);或其功能衍生物、同源物、類4以物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。16.用作權(quán)利要求l-4任一項所述的一個或多個推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域的激動劑或拮抗劑的分離的肽，其選自下組C(GG)PRAVGHRYGSPVHTMFSQLKWDNWIVA(C)C(GG)PRAVGHRYGSSVPRPSCVPAKYSGSIAYKEYE(C)(SEQIDNO:4);(SEQIDNO:5);(SEQIDNO:6);(SEQIDNO:7);(SEQIDNO:8);和AKYSPLSVLA(C)(SEQIDNO:9);或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物。17.抗體或抗體片段，其與權(quán)利要求16的一種或多種肽結(jié)合，并用作權(quán)利要求1-4任一項所述的一個或多個推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域的激動劑或拮抗劑。18.GDF-9B的推定的I型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其包含氨基酸序列(X)22QCS(X)10LGW(X)2WI(X)16RVLHYGL(X)6I(X)3L(X)2EL(X)33Y(SEQIDNO:10)，其中當(dāng)GDF-9B分子處于三維三級結(jié)構(gòu)時，氨基酸(除了X以外)形成結(jié)合結(jié)構(gòu)域。19.GDF-9B的推定的II型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其包含氨基酸序列(X)41IIAPH(X)Y(X)47VPISIL(X)8LY(X)6I(SEQIDNO:11),其中當(dāng)GDF-9B分子處于三維三級結(jié)構(gòu)時，氨基酸(除了X以外)形成結(jié)合結(jié)構(gòu)域。20.GDF-9B的推定的二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其包含氨基酸序列(X)28F(X)V(X)4L(X)W(X)9Y(X)PNYC(X)14PNHA(X)IQ(X)2V(X)7VP(X)PSCVP(X)2Y(X)20GMIA(X)5R(SEQIDNO:12)，其中當(dāng)GDF-9B分子處于三維三級結(jié)構(gòu)時，氨基酸(除了X以外)形成二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域。21.權(quán)利要求18-20任一項所述的推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中X表示圖2中所示的GDF-9B序列中出現(xiàn)的氨基酸殘基。22.激動劑或拮抗劑，其能與權(quán)利要求18-20任一項所述的推定的GDF-9B結(jié)合結(jié)構(gòu)域SEQIDNO:10、SEQIDNO:ll和SEQIDNO:12中一個或多個相互作用。23.權(quán)利要求22所述的激動劑或拮抗劑，其包含SEQIDNO:10、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的至少5個連續(xù)氨基酸的肽，或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。24.權(quán)利要求23所述的激動劑或拮抗劑，其包含SEQIDNO:10、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的至少8個連續(xù)氨基酸的肽，或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。25.權(quán)利要求23所述的激動劑或拮抗劑，其包含SEQIDNO:10、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的至少10個連續(xù)氨基酸的肽，或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。26.權(quán)利要求23所述的激動劑或拮抗劑，其包含SEQIDNO:10、SEQIDNO:ll或SEQIDNO:12的至少12個連續(xù)氨基酸的肽，或其功能書亍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。27.權(quán)利要求23所述的激動劑或拮抗劑，其包含SEQIDNO:10、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的至少14個連續(xù)氨基酸的肽，或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。28.權(quán)利要求23所述的激動劑或拮抗劑，其包含SEQIDNO:10、SEQIDNO:ll或SEQIDNO:12的至少16個連續(xù)氨基酸的肽，或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。29.權(quán)利要求23所述的激動劑或拮抗劑，其包含SEQIDNO:10、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的至少18個連續(xù)氨基酸的肽，或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。30.權(quán)利要求23所述的激動劑或拮抗劑，其包含SEQIDNO:10、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的至少20個連續(xù)氨基酸的肽，或其功能布亍生物、同源物、類似物或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。31.權(quán)利要求22-30任一項所述的激動劑或拮抗劑，其包含肽，其中該肽相鄰于或包含權(quán)利要求18-21任一項所述的推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域的至少一個氨基酸。32.權(quán)利要求22-31任一項所述的激動劑或拮抗劑，其包含選自下組的一種或多種肽C(GG)PRVLHYGLNSPNHAI(SEQIDNO:13);SFQQLGWDHWI(C)(SEQIDNO:14);C(GG)PRVLHYGLNS(SEQIDNO:15);NVPQPSCVPYKYV(C)(SEQIDNO:16);PISILL正ANGSIL(C)(SEQIDNO:17);GSILYKEYE(C)(SEQIDNO:18);和C(GG)VPYKYVPISIL(SEQIDNO:19);或其功能衍生物、同源物、類似啦7或模擬物，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。33.用作權(quán)利要求18-21任一項所述的一個或多個推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域的激動劑或拮抗劑的分離的肽，其選自下組C(GG)PRVLHYGLNSPNHAI(SEQIDNO:13);C(GG)PRVLHYGLNSPNHAI(SEQIDNO:13);SFQQLGWDHWI(C)(SEQIDNO:14);C(GG)PRVLHYGLNS(SEQIDNO:15);NVPQPSCVPYKYV(C)(SEQIDNO:16);PISILL正ANGSIL(C)(SEQIDNO:17);GSILYKEYE(C)(SEQIDNO:SFQQLGWDHWI(C)C(GG)PRVLHYGLNSNVPQPSCVPYKYV(C)PISILL正ANGSIL(C)GSILYKEYE(C)(SEQIDNO:(SEQIDNO:(SEQIDNO:(SEQIDNO:(SEQIDNO:(SEQIDNO:14);15);16);17);18);和19);C(GG)VPYKYVPISIL或其功能衍生物、同源物、類似物或模擬物。34.抗體或抗體片段，其與權(quán)利要求33的一種或多種肽結(jié)合并用作權(quán)利要求18-21任一項所述的一個或多個推定的結(jié)合結(jié)構(gòu)域的激動劑或拮抗劑。35.調(diào)節(jié)雌性哺乳動物排卵率的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求5-15和22-32任一項的一種或多種激動劑或拮抗劑的步驟，所述激動劑或拮抗劑能與權(quán)利要求1-4和18-21任一項的一種或多種推定的GDF-9和/或GDF-9BI型或II型受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域和/或二聚結(jié)合結(jié)構(gòu)域相互作用，并改變其生物活性。36.調(diào)節(jié)雌性哺乳動物排卵率的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用有效量的選自SEQIDN04-9和13-19的一種或多種肽，或其功能變體，或與其結(jié)合的抗體或抗體片段。37.權(quán)利要求5-18和22-32中任一項所述的一種或多種激動劑或拮抗劑在制備用于調(diào)節(jié)雌性哺乳動物排卵率的藥物中的用途。38.權(quán)利要求16或33所述的一種或多種肽在制備用于調(diào)節(jié)雌性哺乳動物排卵率的藥物中的用途。39.權(quán)利要求17或34所述的一種或多種抗體或抗體片段在制備用于調(diào)節(jié)雌性哺乳動物排卯率的藥物中的用途。40.a)權(quán)利要求16或33所述的一種或多種肽，和b)權(quán)利要求17或34所述的一種或多種抗體或抗體片段在制備用于調(diào)節(jié)雌性哺乳動物排卵率的藥物中的用途，其中所述藥物被配制成用于分開、相繼或同時施用a)和b)。41.藥物組合物，其包含權(quán)利要求5-15和22-32任一項所述的一種或多種激動劑或拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。42.藥物組合物，其包含權(quán)利要求16或33所述的一種或多種肽以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。43.藥物組合物，其包含權(quán)利要求17或34所述的一種或多種抗體或抗體片段，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。44.藥物組合物，其包含a)權(quán)利要求16或33所述的一種或多種肽，和b)權(quán)利要求17或34所述的一種或多種抗體或抗體片段，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。全文摘要本發(fā)明涉及GDF-9和GDF-9B分子中具有功能顯著性的新的結(jié)合結(jié)構(gòu)域，并涉及與其相互作用以調(diào)節(jié)這些分子的生物活性來改變哺乳動物卵巢功能和排卵率的激動劑和拮抗劑。文檔編號A61P15/00GK101120014SQ200580046832公開日2008年2月6日申請日期2005年12月2日優(yōu)先權(quán)日2004年12月2日發(fā)明者勞埃德·G·穆爾,珍妮弗·L·朱恩格爾,羅伯特·S·鮑爾,肯尼思·P·麥克納蒂申請人:農(nóng)業(yè)研究有限公司