專利名稱：雌激素β激動(dòng)劑的新用途的制作方法
雌激素P激動(dòng)劑的新用途
背景技術(shù)：
這個(gè)發(fā)明涉及雌激素P激動(dòng)劑(ERp選擇性配體)治療認(rèn)知疾病 或障礙的用途，包括在其他障礙中顯示它們自己的那些，如精神分裂 癥、多發(fā)性硬化、抑郁癥、帕金森病、中風(fēng)、阿耳茨海默氏病和焦慮 障礙及其癥狀。
精神分裂癥是這樣的疾病，特征在于三種不同的癥狀群。正性癥 狀是由幻覺、妄想和偏執(zhí)狂構(gòu)成。負(fù)性癥狀包括回避社交、情感貧乏、 興趣缺失和所有動(dòng)機(jī)減少。神經(jīng)認(rèn)知缺陷(即，i人知癥狀)包括注意 力、事件記憶和執(zhí)行功能中的嚴(yán)重缺陷。
盡管男性和女性都同樣傾于發(fā)展成精神分裂癥，觀察到關(guān)鍵的性 別差異。Kraeplin ( 1909-1915)首先觀察到女性精神分裂癥患者在第 一次發(fā)病的年齡要比男性患者更老，在超過50個(gè)研究中報(bào)道了這個(gè) 發(fā)現(xiàn)(Angermeyer MC and Kuhn L 1998五Md/TA尸5jc/to/j A^ /*o/
237(6): 351-64)。就發(fā)病的年齡、癥狀表現(xiàn)和病因而言的性別差 異已經(jīng)在患有精神分裂癥的患者中一貫地證明(Seeman MV l982 Oiw /P砂c/w"^v 27(2): 107-12; Goldstein JM 1988 ^附/P砂c/i/fl^); 145(6): 684-9; Goldstein JM和Link BG 1988 J P5jc/1/fl"及".22(2): 141-55; Seeman MV和Lang M 1990 16(2): 185-94; Seeman MV
1996 CVm JP砂c/n'"^); 41 (5): 263-4)。精神分裂癥在女性中的發(fā)病， 較其在男性中發(fā)病晚，頂峰是發(fā)生在雌激素產(chǎn)生停止的絕經(jīng)期。在臨 床研究中，觀察到的是相當(dāng)大比例的婦女具有遲發(fā)的精神分裂癥(女 性=41%，比男性=20%)，發(fā)病時(shí)雌激素水平很低或低于基線(Hafner H等人，1988 &/ 一/^"〃. 24(1): 99-113.' Angermeyer MC和Kuhn L 1988; Angermeyer MC等人，1989 Psjc/w/ Merf. 19(2): 365-82; Lindamer LA等人，1999/C/,Vi尸，/r/, 60(1): 61-7; Lindamer LA 等人，2001 J ,W P砂c/h'c^v 49(1): 47-51 )。絕經(jīng)期之前，女性對(duì)于抗 精^申病藥的反應(yīng)更好(Jonsson H和Nyman AK 1991 ^""尸砂c/i/^r 5tflm/. 83(5): 342-6)。女性患者較男性患者具有更多的情感和偏執(zhí)性 癥狀以及更少的負(fù)性癥狀。女性患者中的癥狀隨月經(jīng)周期波動(dòng)，當(dāng)周期的雌激素低下時(shí)最高的精神病發(fā)生率(Angermeyer MC和Kuhn L 1998; Hafer H， Riecher-Rossler A等人，1993 Psychol Med. 23(4): 925-40; Seeman MV l"6 )。未用過藥物的女性在第一次發(fā)病期間具
2: 17-54; Riecher-Rossler 2003 7Vm^膨仏74(5)398-405; Angermeyer MC和Kuhn L 1998; Hafner H， Riecher-Rossler A等人，1993; Seeman MV 1996 )。有趣地是，女性中的雌激素治療是與抗精神病藥聯(lián)合給 藥，同僅用抗精神病藥物治療相比，改善了正性和負(fù)性癥狀并降低了 錐體束外的(extrapyramidal )副作用(EPS )易患性(Rao ML和Kolsch H 2003 /^由固麼油c"Vw/柳28 Suppl 2: 83-96 )。舉例而言，用 抗精神病藥治療的婦女，給予其外源性的雌激素，同沒有用雌激素治 療的那些相比，更快速改善正性癥狀、負(fù)性癥狀(PANSS)和認(rèn)知癥 狀(Kulkarni等人，2004)(Kulkarni J， Riedel A等人，2001 S面—r i^s. 48(1): 137-44; Kulkarni J， Riedel A等人，2002 j/r/i附mew臉W 好efl/" 5(3): 99-104)。近來的報(bào)道證實(shí)了， 33個(gè)被診斷患有嚴(yán)重的精 神分裂癥的年輕男人當(dāng)被給予小劑量的雌二醇2個(gè)星期時(shí)，在幻覺金 和妄想上有顯著的減輕。在五天之內(nèi)，患者測(cè)量的精神病癥狀的分?jǐn)?shù) 落入約60或70(分類為嚴(yán)重的精神病)至20或30。 ( HealthyPlace.com (2003年2月25日)試驗(yàn)為患有嚴(yán)重精神分裂癥的男人提供了希望， 在 ww.healthvplace.com/communities/thought
disorders/schizo/news/estrogen.asp， 最后鏈接在2004年9月29日。) 谷氨酸能系統(tǒng)和多巴胺能系統(tǒng)是主要的遞質(zhì)系統(tǒng)，認(rèn)為是消除在 精神分裂癥中觀察到的癥狀所必需的。精神分裂癥提出是改變的突觸 功能的障礙，而且阻斷腦中谷氨酸受體的N-甲基-D-天冬酰胺 (NMDA)亞型，同時(shí)包括人類和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的精神病癥狀和行為，對(duì) 突觸可塑性具有消極的作用。精神分裂癥的患者具有增加的皮層下多 巴胺(DA)活性，其通常通過D2拮抗劑或部分激動(dòng)劑治療。此外， 挑戰(zhàn)精神分裂癥的患者的苯異丙胺(AMPH)引起了 DA的增加，如 用正電子成象術(shù)(PET (在D2受體上測(cè)量的，而且伴發(fā)正性癥狀的 暫時(shí)增加。動(dòng)物研究已經(jīng)證實(shí)，雌激素具有抗多巴胺能性質(zhì)，減少多 巴胺的濃度(Dupont A， Di Paolo T等人，1981 A^wnwc/丄e". 22(1): 69-74 )以及減少腦中多巴胺D2受體敏感性(Hafner H， Behren S等人，1991尸砂c/i/fl"j;及d 38(2): 125-34)。在精神病的嚙齒動(dòng)物模型 中，AMPH和直接的D2激動(dòng)劑如阿樸嗎啡是用于誘導(dǎo)與DA增加有 關(guān)的行為如攀爬。在卵巢切除的(OVX)大鼠中，長(zhǎng)期4-周的雌激素 治療減弱了阿樸嗎啡(APO)多巴胺能的-有關(guān)的行為。研究已經(jīng)證 實(shí)，苯甲酸雌二醇將減弱雄性小鼠中阿樸嗎啡誘導(dǎo)的攀爬(Fung YK 等人，1986 P/m簡(jiǎn),/所0由附B由v. 24(1): 139-41; FungYK等人， 1987 Aew/A 49(4- 5): 287-9"。已經(jīng)研究雌激素，作為精神分裂癥 的輔助治療，或者作為獨(dú)立治療(Seeman MV 1996; Lindamer LA 等人，1997尸，—/w附歸/Bm〃. 33(2): 221-8; Hoff， Kremen等人， 2001爿附/i^j;c/wV^y 158(7): 1134-9; Kulkarni J， Riedel A等人，2001; Rao ML and Kolsch H 2003 )。
研究已經(jīng)證實(shí)了，注意力受損(Buchanan RW， Strauss ME等 人，1997 v4w J/^);c/w'fl^v 154(3): 363-70)和i人知受損是與精神分裂 癥的負(fù)性癥狀和紊亂癥狀相關(guān)的，因此有助于產(chǎn)生受損的概念上的想 法(MenonV， Anagnoson RT等人，2001 A^w/w'mflge 13(3): 433-46; Tek， Gold等人，2002 JrcA Gew尸砂W"^J 59(2): 146-53)，以注意 力、對(duì)象定名(object naming)、工作記憶和長(zhǎng)期記憶儲(chǔ)存的缺陷而 告終，以及伴隨緩慢信息處理和神經(jīng)活動(dòng)。的確，用非典型的抗精神 病藥的治療充其量?jī)H僅緩解20-25 %的與精神分裂癥相關(guān)的所有癥狀
(Hirsch and Weinberger Eds" 5"c船o/;/^w/fl 2003 )。 三分之一的患 者最低限度地對(duì)抗精神病的醫(yī)藥有響應(yīng)， 一些對(duì)任何治療未能產(chǎn)生響 應(yīng)(例如，負(fù)性癥狀、神經(jīng)病學(xué)的認(rèn)知功能、抑郁特征和身體疾病)
(Liberman RP和Corrigan PW 1992 J A^w/y / 砂c/^/尸j CHn Neurosci. 4(2): 119-24; Conley RR和Buchanan RW 1997 Sc/i/鄉(xiāng)/^必"〃. 23(4): 663-74)。對(duì)于抗精神病醫(yī)藥及其對(duì)于伴隨的神經(jīng)認(rèn)知缺陷的 有效性的不足的這種情形是令人遺憾的。不但這些癥狀先于疾病發(fā)作 存在，而且改進(jìn)的提出是與糾正負(fù)性癥狀及患者人群更成功的康復(fù)相 關(guān)。因此，精神分裂癥的認(rèn)知癥狀的治療認(rèn)為是未滿足的醫(yī)學(xué)主要需 要。
進(jìn)一步地，關(guān)于認(rèn)知，確定的是哺乳動(dòng)物的谷氨酸能系統(tǒng)活性在 多種不同的學(xué)習(xí)和記憶過程中具有重要作用(Morris RG， Moser， El 等人，2003 P/n7仍rm附及5"oc JLowrf B說'o/ Sc/. 358(1432)773-86 )。海馬的NMDA受體是學(xué)習(xí)所需的，指出了對(duì)于可塑性的作用。它們不 是實(shí)變(consolidation)或提取所需的(Day, M.， Langston， R.等 人，2003 TVfl似fe 10; 424(6945): 205-9),同時(shí)海馬a-氨基-3-羥基-5-甲基異嚅唑-丙酸(AMPA)受體是實(shí)變(consolidation)或提取所需 的(Morris等人，2003)。證據(jù)已經(jīng)顯示了，雌激素影響海馬生理學(xué) 和形態(tài)學(xué)(綜述參見McEwen B 2002 /^ceW /Vog 〃or附及".57， 357-84)。
雌激素對(duì)海馬的突觸功能具有顯著的作用，增加海馬的樹突刺密 度以及可形成具有不同細(xì)胞的多突觸的靜脈曲張的數(shù)量(Segal M， Murphy D 2001 i^fmBe/mv. 40(2)， 156-9)。對(duì)于雌激素的劇烈上升， 伴隨增加海馬中NMDA受體和NMDA受體-調(diào)節(jié)的Ca"信號(hào)(綜述 參見Foy MR 2001 A^m/*o6/0/^v 。/ Z^fl/7i/wg "wd Af簡(jiǎn)ofj (76)239-252; Foy MR, Xu ， J等人，1999 /owr冊(cè)/ 。/ A^m/y)/7/r戸V7/柳 (81)925-929; Pozzo-Miller LD ， lnoue T等人，1999 /o"/7ifl/ 0/ A^Mf—戸'o/柳(81)1404-1411; Woolley CS 1999 Cewf Op/mow A^m^/o/o^ 9(3) 349J4 )。此外，雌激素可以影響其他突觸發(fā)信號(hào)過 程，包括蛋白質(zhì)磷酸酶和激酶活性的平衡(Sharrow等人，2002 TVewnm^rtce (113)89-97.)。 NMDA-受體誘導(dǎo)依賴的長(zhǎng)期抑郁(LTD) 是海馬的CA3-CA1突觸的受損，雌激素生產(chǎn)停止及長(zhǎng)期雌激素替代 恢復(fù)了這種效應(yīng)(Day和Good, 2005 Jan.、 A^m/y^/o/Afe附.， 83(1): 13-21) . Zeng等人，報(bào)道了前腦特異性神經(jīng)鈣蛋白擊倒 (knockout)損傷了 LTD的誘導(dǎo)，海馬可塑性的這種缺陷是與受損 的空間工作記憶任務(wù)的獲得有關(guān)(2001Ce〃 1O7(5) 61;29 )。 Manahan-Vaughan & Braimewell報(bào)道了 ，在暴露于新環(huán)境期間，兩 個(gè)品系大鼠中的LTD的i秀導(dǎo)是蜂皮促進(jìn)的(1999 Proc. iVflf Jcarf. 5W. (USA) 96(15) 8739-44 )。 Xu， Anwyl & Rowan ( 1998 )報(bào)道了 ，新環(huán) 境的暴露引起了 CA1區(qū)域LTP的去強(qiáng)化(depotentiation ) (1998 TVfl似M 394 (6696) 891-4)。進(jìn)一步地，McGaughy和Sarter才艮道了 在5-選擇反應(yīng)任務(wù)中，卵巢切除的大鼠相對(duì)于對(duì)照動(dòng)物顯示了持久的 注意力警覺(1999 Be/iflw》Mni/A^Mnw^"ce (113(6)1216-32)。此外， 數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示了，對(duì)于壓抑才艮據(jù)上下文的冷凍(extinguish contextual freezing),卵巢切除的大鼠比雌激素治療的大鼠是更慢的(Gupta RR，Sen S等人，2001丑ra/"及Mefln^ (888) 356-365)。因此，除了精神分 裂癥之外，雌激素有利地作用于認(rèn)知。例如，在其他障礙中顯示它們 自己的認(rèn)知障礙，其他障礙是如抑郁癥、多發(fā)性硬化、帕金森病、阿 耳茨海默氏病、中風(fēng)和焦慮，是由于使用雌激素而有利地被影響。
抑郁癥是抑郁情緒的精神狀態(tài)，特征在于感到悲傷、絕望和氣餒。 抑郁癥包括"抑郁"的正常感覺，從心境惡劣障礙到重度抑郁癥。心境 惡劣障礙是心境障礙，特征在于抑郁的感覺(悲傷、抑郁、失落)， 在平常的活動(dòng)中失去興趣或快樂，及至少下列一些食欲或睡覺模式 的改變、能量缺乏、低下自尊、專心或決策技術(shù)不佳、及感到失望。 在心境惡劣障礙中，癥狀持續(xù)超過2年，但不是足以嚴(yán)重滿足重度抑 郁癥的標(biāo)準(zhǔn)。重度抑郁癥特征在于，重度抑郁的發(fā)作，每日抑郁情感 的一段時(shí)期，或者幾乎在所有的活動(dòng)中失去了興趣或快樂，具有以下 癥狀的一些組合改變的食欲、體重或睡覺模式，心理活動(dòng)激動(dòng)或遲 緩，思考、認(rèn)知或決斷能力減弱，喪失能力和疲勞、感到無價(jià)值、自 責(zé)或內(nèi)疚，多次想到死亡和自殺、計(jì)劃或嘗試自殺(D/flgmw"c 5W/Wca/ Affl朋fl/AfewM/"^nfe/;s, 第4版，American Psychiatric Association, Washington D. CI 1994 )。
抑郁癥影響超過了百分之十五(15% )的人群。在單極或雙極H 抑郁癥的研究中，雌性可能是雄性的兩倍表現(xiàn)出臨床抑郁癥。此外， 性別差異是與抑郁癥的類型聯(lián)系的，單劑抑郁癥在雌性中比雄性更常 見(4:1)。遭受抑郁癥的婦女更多可能是送入醫(yī)院，更多的婦女遭受 焦慮。因此，內(nèi)分泌因素不但可以影響發(fā)病率，而且可以影響抑郁癥 的表達(dá)(Birkhauser M 200241 Suppl 1: S3-8 )。超過40歲 的婦女的另外的調(diào)查證實(shí)了，她們?cè)馐芨嗟氖菃螛O，而不是雙極抑 郁癥(Kuehner C 2003勿fl勿c編r 5"纖rf 108(3): 163-74)。除了 絕經(jīng)期之前和之后的雌激素的改變之外，雌激素調(diào)變和性腺機(jī)能減退 對(duì)于心理社會(huì)行為的影響也在 perimenstrual dysphoric disorder (PMDD)和產(chǎn)后抑郁癥中觀察到。其他研究顯示了，雌激素替代治 療對(duì)于某些婦女可能具有抗抑郁功效。而雌激素-替代治療以及傳統(tǒng)的 抗抑郁藥如三環(huán)抗抑郁藥、單胺氧化酶類和選擇性5-羥色胺重吸收抑 制劑(SSRIs)，具有許多討厭的副作用或危險(xiǎn)。對(duì)于雌激素-替代治 療而言，這些危險(xiǎn)包括心臟病、中風(fēng)和乳腺癌。對(duì)于傳統(tǒng)的抗抑郁藥而言，不希望的副作用和危險(xiǎn)可以包括藥物依賴性、失眠、困惑、心 動(dòng)過速、高血壓力、惡心、腹瀉、焦慮、疲勞和性欲降低等。
多發(fā)性硬化(MS)是使虛弱的神經(jīng)性疾病，特征在于運(yùn)動(dòng)和感 覺功能的逐漸喪失，其最終導(dǎo)致癱瘓和死亡。神經(jīng)性損傷的主要原因 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的脫髓鞘作用，其是由于炎癥性的自身免疫 疾應(yīng)答。因此，在受MS侵襲的人中，損傷的斑稱為小半鞘翅(plaques ) 或損害，出現(xiàn)在CNS"白質(zhì)"的表面上隨機(jī)區(qū)域，其構(gòu)成了負(fù)責(zé)在CNS 內(nèi)及在CNS和提供身體支托的神經(jīng)之間傳遞通信信號(hào)的神經(jīng)纖維。 在受損的部位，失去了神經(jīng)絕緣物質(zhì)髓磷脂。研究已經(jīng)顯示了，妊娠 期間減少了 MS的嚴(yán)重性，暗示了，性激素水平的增加降低了自體免 疫的應(yīng)答。Liu， H. Y.等人，顯示了雌激素治療給予保護(hù)不受實(shí)驗(yàn)性 的自身免疫腦脊髓炎(EAE )，其是用于MS的動(dòng)物模型(/A^"n^"/ " 2002 70(2): 238-48 )。
由黑質(zhì)(中腦)多巴胺細(xì)胞死亡引起的神經(jīng)變性障礙而且其特征 是在于運(yùn)動(dòng)徐緩、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)障礙和姿勢(shì)不穩(wěn)定性的癥狀，這是已知 為帕金森病。帕金森病治療中最有效的癥狀藥物是左旋多巴，其認(rèn)為 是"金標(biāo)準(zhǔn)"。然而，對(duì)于使用左旋多巴的毒性和運(yùn)動(dòng)和精神病學(xué)的效 應(yīng)是值得考慮的(OlanowCW等人，2004 Mov ""。,丄19(9): 997; Crosby N等人，2003 0 c/inme Z)a^^flM S"及ev. (1): CD00368 )。金 剛烷胺， 一種抗病毒藥物，已經(jīng)用于改善帕金森病的癥狀。而觀察金 剛烷胺的六種隨機(jī)的受控試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了其自發(fā)性的帕金森病治療中安 全性和療效不足的證據(jù)(Crosby N等人，2003 )。
中風(fēng)(也稱為局部缺血中風(fēng)、中風(fēng)癥狀和腦血管意外)是突然發(fā) 作的病癥，由于腦的急性血管損傷引起的，如出血的梗死形成、栓塞 或血栓形成或破裂動(dòng)脈瘤。反映梗死形成或出血的病灶的特有的癥狀 包括輕偏癱、眩暈、麻木、失語和發(fā)音困難。通常結(jié)果是持久的神經(jīng) 病才員傷。
阿耳茨海默氏病是CNS的漸進(jìn)的神經(jīng)變性障礙，伴隨不可逆的 認(rèn)知和記憶喪失，特征在于老年斑中淀粉狀蛋白P肽的細(xì)胞外沉積， 大腦皮質(zhì)、海馬以及認(rèn)知和記憶功能所需的腦的其他區(qū)域的細(xì)胞內(nèi)神 經(jīng)纖維瘤纏結(jié)、膽堿能不足、廣泛的神經(jīng)元喪失和突觸改變。阿耳茨 海默氏病的臨床標(biāo)志是記憶、判斷、決策、自然環(huán)境的定向及語言的漸進(jìn)的病損。其是所有神經(jīng)變性疾病最常見的，原因是約三分之二的 癡呆患者具有血管病因而其他神經(jīng)變性疾病大概覆蓋了剩下的三分之
阿耳茨海默氏病是難以治愈的。四種藥物-安理申⑧(鹽酸多奈哌
齊)、艾斯能⑧(酒石酸利凡斯的明)、Reminyl (氫溴酸加蘭他敏) 和益智膠嚢⑧(他克林)，已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療輕微到中度阿耳 茨海默氏病的癥狀。這些藥物通過增加乙酰膽堿的效應(yīng)起作用，乙酰 膽堿是一種在腦中傳遞神經(jīng)信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)。藥物對(duì)于某些患者具有 不同的副作用。而臨床前數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示了，雌激素是神經(jīng)保護(hù)性的、 再生的、載脂蛋白E的調(diào)質(zhì)(APOE，基因；ApoE，蛋白質(zhì)；阿耳茨 海默氏病的主要的基因感受性基因座)和可能的疾病改變。
雌激素還表現(xiàn)出具有抗焦慮作用(Frye CA和Waif AA (2004) Mflv麵薩/. 118(2): 306-13)。焦慮是一種障礙，特征在于感到懼 怕和恐懼，其是伴隨嚴(yán)重和的病廢的身體癥狀。焦慮的癥狀包括呼吸 增加、心動(dòng)過速、發(fā)汗和震顫。通常，焦慮障礙治療中苯并二氮萆類
是有效的；然而，長(zhǎng)期使用這些化合物可能是受限制的，因?yàn)榘殡S依
賴性的危險(xiǎn)。參見例如R. J. Balderssarini in G^od附"w <fe G7/附關(guān)、77^ /*/mmiflco/—cfl/ fiaws 6>/77^njt/;e做to,第10版，19 ( J. C. Hardman & L. E. Limbird eds.， McGraw-Hill, 2001 )。
兩種形式的雌激素受體已經(jīng)被鑒定，Era和Er(i。 Erp是在雄性 和雌性大鼠的腦區(qū)域表達(dá)(Zhang JQ， Cai， WQ等人，2002 及" 935(1-2): 73-80)。嚙齒類中Erp mRNA及受體的分布符合，在人類 和非人靈長(zhǎng)類中所見的。還有，結(jié)合配體最近已經(jīng)揭示了受體采用的 不同構(gòu)型的因果關(guān)系和細(xì)微的區(qū)別。參見美國(guó)專利6,794,403和EP-A-1451165，其在此以全文引入作為參考。
已經(jīng)討論了大量的模擬或阻斷17p-雌二醇的活性的化合物。大致 具有與17p-雌二醇相同生物學(xué)效應(yīng)的化合物，最有效的內(nèi)源性雌激素 是涉及為"雌激素受體激動(dòng)劑"。因?yàn)镋RP受體是位于少突膠質(zhì)細(xì)胞 和CNS的髓磷脂鞘的內(nèi)層和外層，ERP激動(dòng)劑在MS的治療中可能 是有效的。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ERP選擇性激動(dòng)劑可以有利地影響具有 認(rèn)知缺陷的疾病或障礙如MS，并緩解上述的不希望的癥狀及其副作 用。這個(gè)發(fā)明是涉及這些，及其他、重要的結(jié)束。發(fā)明概述
本發(fā)明提供了治療帕金森病或其癥狀的方法，包括給藥ERP選擇 性激動(dòng)劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供了改善認(rèn)知疾病或障礙的癥狀如精神分 裂癥、多發(fā)性硬化、抑郁癥、中風(fēng)、阿耳茨海默氏病和焦慮的方法， 其包括給藥ERp選擇性激動(dòng)劑。
在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，ERP選擇性激動(dòng)劑通過血腦屏 障或在體內(nèi)具有長(zhǎng)壽命，使在腦內(nèi)足夠的蓄積。在進(jìn)一步的實(shí)施方案 中，ER(3選擇性激動(dòng)劑為下文中式I-XI之一。
附圖簡(jiǎn)述


圖1:顯示了三(3)日的雌激素治療減弱了 (上圖)最后雌激素 (中圖)治療后24和48小時(shí)的阿樸嗎啡引起的攀爬(AIC);然而， 用ERP選擇性配體7-溴-2-(4-羥基苯基)-l，3-苯并喝唑-5-醇的三(3) 日的治療導(dǎo)致AIC更深的阻斷(下圖)。
圖2:顯示了 PERKO小鼠證明了清楚的海馬依賴性不足，沒有 任何相似的扁桃體記憶不足。
發(fā)明詳述
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療帕金森病方法，所述方法包括以 下步驟
a) 鑒定患者患有帕金森病；和
b) 向患者給藥治療有效量的ERp選擇性配體，其中該ERP選擇 性配體基本上無ERP拮抗劑活性。
在一些實(shí)施方案中，此發(fā)明提供了改善帕金森病的一種或多種癥 狀或副作用的方法。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，此發(fā)明提供了改善認(rèn)知 疾病或障礙如精神分裂癥、多發(fā)性硬化、抑郁癥、中風(fēng)、阿耳茨海默 氏病和焦慮的一種或多種癥狀或副作用的方法。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，提供了治療帕金森病方法，包括鑒 定患有帕金森病的患者，并向患者給藥治療有效量的ERP選擇性配 體，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中ERP選擇性配體具有式I:其中
R,是氫、羥基、囟素、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有1-6個(gè)碳 原子的三氟烷基、具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有1-6個(gè)碳原子的 烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的三氟烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的烷硫 基、具有1-6個(gè)碳原子的亞砜基烷基(sulfoxoalkyl)、具有1-6個(gè)碳原 子的砜基烷基(sulfonoalkyl)、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、具有1-4個(gè) 選自0、N或S的雜原子的5或6-元雜環(huán)、-N02、-NRsR6、-N(Rs)COR6、 -CN、 -CHFCN、 -CF2CN、具有2-7個(gè)碳原子的炔基或具有2-7個(gè)碳 原子的鏈烯基；其中烷基或鏈烯基部分任選被羥基、-CN、面素、三 氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 C02R5、 N02、 CONR5R6、 NR5R6或 N(Rs)COR6取代；
A和R^各自獨(dú)立地是氫、羥基、卣素、具有1-6個(gè)碳原子的烷 基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、具有 2-7個(gè)碳原子的炔基、具有1-6個(gè)碳原子的三氟烷基或具有l(wèi)-6個(gè)碳原 子的三氟烷氧基；其中烷基或鏈烯基部分任選被羥基、-CN、鹵素、 三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02R5、 -N02、 CONR5R6、 NR5R6 或N(Rs)COR6取代；
R3、 R^和R4各自獨(dú)立地是氫、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基、具有 2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-7個(gè)碳原子的炔基、卣素、具有1-4個(gè) 碳原子的烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的三氟烷基或具有l(wèi)-6個(gè)碳原子 的三氟烷氧基；其中烷基或鏈烯基部分任選被羥基、-CN、卣素、三 氟烷基、三氟烷氧基、-CORs、 -C02Rs、 -NO" CONR5R6、 NR5R6或 率s)COR6取代；
Rs或R6各自獨(dú)立地是氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有6-10 個(gè)碳原子的芳基；X是O、 S或NR7;
R7是氫、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、 國(guó)CORs、 -C02R^S02Rs;
或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，ERp選擇性配體具有式II:
其中
R,是具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基；其中鏈烯基部分任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02R5、 -N02、 CONR5R6、 NRsR6或N(Rs)COR6取代；
R2和R^各自獨(dú)立地是氫、羥基、面素、具有1-6個(gè)碳原子的烷 基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、具有2,個(gè)碳原子的鏈烯基、具有 2-7個(gè)碳原子的炔基、具有1-6個(gè)碳原子的三氟烷基或具有l(wèi)-6個(gè)碳原 子的三氟烷氧基；其中烷基、鏈烯基或炔基部分任選被羥基、-CN、 由素、三氟烷基、三氟烷氧基、誦CORs、 C02R5、 -N02、 CONR5R6、 NRsR6或N(Rs)COR6取代；
R3和R^各自獨(dú)立地是氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有2-7 個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-7個(gè)碳原子的炔基、鹵素、具有1-4個(gè)碳 原子的烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的三氟烷基或具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的 三氟烷氧基；其中烷基、鏈烯基或炔基部分任選被羥基、-CN、鹵素、 三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02R5、 N02、 CONR5R6、 NRSR6 或N(Rs)COR6取代；
Rs或&各自獨(dú)立地是氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有6-10 個(gè)碳原子的芳基；
X是O、 S或NR7;R7是氫、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、 -COR5、 -C02R^-S02R5;
或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，ER(J選擇性配體是式II的， 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，X是O。在另外的這樣的實(shí)施方案中， X是O且A是具有2-3個(gè)碳原子的鏈烯基，所述鏈烯基任選被羥基、 -CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02R5、 -N02、 CONR5R6、 NRsR6或N(Rs)COR6取代。而在進(jìn)一步這樣的實(shí)施方案中，ER(5選 擇性配體是2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并喵唑-5_醇或其藥學(xué)
上可接受的鹽或前藥。
具有式I和II的ERP選擇性配體的制備描述于美國(guó)專利號(hào) 6，794，403和EP-A-1451165，在此以全文并入作為參考。
在本發(fā)明方法的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，ERP選擇性配體是式III:
III
其中
Rp R2、 113和R4各自獨(dú)立地選自氫、羥基、具有1-6個(gè)碳原子 的烷基、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素；
R5、 R6、 R7、 R8、 119和R^各自獨(dú)立地是氫、具有1-6個(gè)碳原子 的烷基、具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-7個(gè)碳原子的炔基、鹵 素、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、-CN、 -CHO、苯基或是具有l(wèi)-4個(gè) 選自O(shè)、 N或S的雜原子的5或6-元雜環(huán)；其中Rs、 R6、 R7、 R8、 R9 或R1D的烷基或鏈烯基部分任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三 氟烷氧基、-1\02或苯基取代；其中Rs、 R6、 R7、 R8、 R9或R1()的苯 基部分可以任選被下列基團(tuán)單-、二-或三取代具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的 烷基、具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、卣素、羥基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、-CN、 -N02、氨基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè) 烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、巰基、具有1-6個(gè)碳原子的烷 硫基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?、具有1-6個(gè)碳原子的烷基 磺?；?、具有2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、具有2-7個(gè)碳原子的烷基 羰基或苯曱?；?；
其中R,、 R2、 R3、 R4、 R7、 R8、 R9或R,o當(dāng)中至少有一個(gè)是羥基，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，
或式IV:
Rj和R2各自獨(dú)立選自氫、羥基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具 有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基和具有2-7個(gè)碳原子的炔基、具有1-6個(gè)碳
原子的烷氧基或卣素；
Rs、 R6、 R7、 Rs或119各自獨(dú)立地是氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷 基、具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-"7個(gè)碳原子的炔基、鹵素、 具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、-CN、 -CHO、三氟曱基、具有7-12個(gè) 碳原子的苯基烷基、苯基或是具有1-4個(gè)選自O(shè)、 N或S的雜原子的 5或6-元雜環(huán)；其中R5、 R6、 R7、 R8或R9的烷基或鏈烯基部分任選 被幾基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代；其 中R5、 R6、 R7、 Rs或R9的苯基部分可以任選被下列基團(tuán)單-、二-或 三取代具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基、具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、鹵 素、羥基、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷氧基、-CN、 -N02、氨基、具有1-6 個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、巰 基、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷硫基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰基、 具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；⒕哂?-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、
其中:具有2-7個(gè)碳原子的烷基羰基或苯甲?；? 其中Rs或R9當(dāng)中至少有一個(gè)不是氫, 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥； 或式V的<formula>formula see original document page 30</formula>
V
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在其他的實(shí)施方案中，ER|3選擇性配體是式V的，其中具有1-4 個(gè)選自O(shè)、 N或S的雜原子5或6-元的的雜環(huán)是呋喃、噻吩或吡啶， 或其藥學(xué)上可接受的鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R5、 R6、 R7、 Rs和 R9各自獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、具有2-7個(gè)碳原子的炔基、具有1-6 個(gè)碳原子的烷氧基、-CHO、三氟曱基或具有7-12個(gè)碳原子的苯基烷 基，或其藥學(xué)上可接受的鹽。而在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R6、 R7和Rs 是氫或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一些實(shí)施方案中，ERP選擇性配體具有式IV，化合物是7-(4-羥基苯基)-2-萘酚、7-(3-羥基苯基)-2-萘酚、6-(4-羥基苯基)-l-萘盼、6-苯基-2-萘酚、6-(3-羥基苯基)-2-萘酚、6-(3-氯苯基)-2-萘酚、2-氟-4-(2-萘基)苯酚、6-(3-氟-4-羥基苯基)-2-萘酚、6-(3-氯-4-羥基苯酚)-2-萘盼、 l-氯-6-苯基-2-萘酚、l-溴-6-(4-羥基苯基)-2-萘酚、l-氯-6-(4-羥基苯 基)-2-萘酚、l-氟-6-(4-羥基苯基)-2-萘酚、2-羥基-6-(4-羥基苯基)-1-萘 曱腈、6-(4-羥基苯基)-l-苯基-2-萘盼、6-(4-羥基苯基)-l-甲基-2-萘酴、 l-氯-6-(3-氟-4-羥基苯基)-2-萘酚、l-氯-6-(3-氯-4-羥基苯基)-2-萘酚、 6-(4-羥基苯基)-l-硝基-2-萘酚、l-氯-6-(4-羥基-2-曱基苯基)-2-萘酚、 6-(4-羥基-2-曱基苯基)-2-萘酚、6-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-2-萘酚、6-(2-氯-4-羥基苯基)-2-萘酚、l-氯-6-(2-氯-4-羥基苯基)-2-萘酚、6-(2-氟-4-輕基苯基)-2-萘酚、6-(2，5-二氟-4-羥基苯基)-2-萘紛、6-(2，6-二氟-4-羥 基苯基)-2-萘盼、l-氯-6-(2-氟-4-羥基苯基)-2-萘酚、1-氯-6-(2，5-二氟-4-羥基苯基)-2-萘酚、l-氯-6-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-2-萘酚、8-氟-6-(4-羥基苯基)-2-萘酚、l-氯-8-氟-6-(4-羥基苯基)-2-萘盼、8-氯-6-(4-羥基苯 基)-2-萘酴、1，5-二氯-8-氟-6-(4-羥基苯基)-2-萘盼、2-氯-4-(2-萘基)苯 盼、3-溴-8-氯-6-(4-羥基苯基)-2-萘酚、1，8-二氯-6- (4-羥基苯基)-2-萘 酚、3-溴-l，8-二氯-6-(4-羥基苯基)-2-萘酚、7-羥基-3-(4-羥基苯基)-l-萘 曱腈、8-氯-3-(4-羥基苯基)-7-羥基-l-萘甲腈、8-氯-3-(3-氟-4-羥基苯 基)-7-羥基-l-萘甲腈、6-(3，5-二氟-4-羥基苯基)-2-萘盼、l-氯-6-(3，5-二 氟-4-羥基苯基)-2-萘酚、8-溴-7-羥基-3-(4-羥基苯基)-l-萘甲腈、8-氟-6-(3-氟-4-羥基苯基)-2-萘酚、1-氯-8-氟-6- (3-氟-4-羥基苯基)-2-萘酚、 3陽(3-氟-4-羥基苯基)-7-羥基-l-萘甲腈、3-(3，5-二氟-4-輕基苯基)-7-羥基
-l-萘?xí)蹼婊蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽或前藥。
具有式III、 IV和V的ERp選擇性配體的制備描述于美國(guó)專利號(hào) 6,914,074及專利申請(qǐng)WO 03/051805，其全部?jī)?nèi)容在此并入作為參考。
在本發(fā)明方法的進(jìn)一步實(shí)施方案中，ERp選擇性配體是式VI的
A是具有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素、具有1-6個(gè)碳原子的三氟 烷基、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的羥基烷基、C02H、 -]^112或-(^; A'是-OP、 -C02P、卣素或羥基烷基； P是氫、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基或苯基；
Z是氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素、-N02、 -CN、具有1-6 個(gè)碳原子的三氟烷基、-COP、 -C02P或-C(P)-N國(guó)OP;
R和R'各自獨(dú)立地是氫、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基、具有2-7個(gè) 碳原子的鏈烯基、卣素、隱OP、 -SP、畫SOP、 -S02P、國(guó)SCN、具有l(wèi)畫6 個(gè)碳原子的三氟烷基、-CF2CF3、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的三氟烷氧基、-N02、 -NH2、 -NHOP、具有1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、每個(gè)烷基具有 1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基、-烷基-SP、-烷基-SOP、-烷基-80^、 -CN、 -烷基-CN、-鏈烯基-CN、-烷基SCN、 -CHFCN、 -CF2CN、-鏈烯基-N02、具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有2-7個(gè)碳原子的二鹵代鏈烯基、醫(yī)COP、 -COCF3、 -C02P、 -CONRiRy漏烷基腸CONI^R2、-鏈烯 基-CONR,R2、-烷基-COP、-鏈烯基-COP、-鏈烯基-C02P、-鏈烯基-C02P、嚅二唑基、呋喃基、噢吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基或四唑
基；
X和Y各自獨(dú)立地是氫、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基、卣素、-N02、 -CN、具有1-6個(gè)碳原子的三氟烷基、-OP、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的羥基 烷基、C02H或苯基，所述苯基任選被羥基、節(jié)氧基、具有1-6個(gè)碳 原子的烷氧基或-OCH2CH2NRiR2單-或二-取代；
R,和R2各自獨(dú)立地是氬、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基或具有1-6個(gè) 碳原子的烷氧基；或A和R2連結(jié)在一起為-(CH2)p-;
<formula>formula see original document page 32</formula>
或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
具有式VI的ERP選擇性配體的制備描述于美國(guó)專利號(hào)6,774,248 和專利申請(qǐng)WO O3/051860，以其全部?jī)?nèi)容并入作為參考。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，ERP選擇性配體是式VII:
A和A'各自獨(dú)立地是OH或OP;
P是烷基、鏈烯基、芐基、?；⒎减；?、烷氧基羰基、磺酰基 或磷?；?；
Ri和RZ各自獨(dú)立地是H、卣素、C廣C6烷基、CVC7鏈烯基或C廣
<:6烷氧基；
R3是H、卣素或C廣C6烷基；
R4是H、卣素、C廣C6烷基、CVC7鏈烯基、CVC7炔基、CVC7環(huán) 烷基、C廣C6烷氧基、-CN、 -CHO、酰基(即烷基羰基例如乙?；? 或雜芳基，例如其中雜芳基是具有最高達(dá)5個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自O(shè)、 N或S的雜原子的芳環(huán)，包括呋喃基、蓉吩基、吡咯基、吡咬基、 嘧啶基、惡唑基、蓉唑基等；
r5和R6各自獨(dú)立地是H、自素、C廣C6烷基、CVC7鏈烯基、C2-<:7炔基、QrC7環(huán)烷基、C廣C6烷氧基、-CN、 -CHO、?；⒈交?、 芳基或雜芳基，條件是R4、 R5和R6當(dāng)中至少有一個(gè)是鹵素、CVC6 烷基、CVC7鏈烯基、CVC7炔基、CVC7環(huán)烷基、C廣C6烷氧基、-CN、 -CHO、?；?、苯基、芳基或雜芳基；
其中R4、 115或R6的烷基或鏈烯基部分可以任選被卣素、OH、誦 CN、三氟烷基、三氟烷氧基、書02或苯基取代；
其中R4、 W或Rs的炔基部分可以任選被卣素、-CN、 -CHO、酰 基、三氟烷基、三烷基甲硅烷基或任選取代的苯基取代；
其中rs或W的苯基部分可以任選被囟素、c廣C6烷基、<:2-(:7鏈
烯基、OH、 C廣Q烷氧基、-CN、 -CHO、 -N02、氨基、C廣Q烷基氨 基、二-(CVQ)烷基氨基、巰基或C廣C6烷硫基單-、二-、三-取代；
條件是當(dāng)R4、 R5和R6各自是H、 C廣C6烷基、CVC7鏈烯基或
c廣C6烷氧基時(shí)，則1^和te當(dāng)中至少有一個(gè)是鹵素、C廣C6烷基、C2-
q鏈烯基或CVC6烷氧基；
條件是R"和I^當(dāng)中至少有一個(gè)不是H;
或其N-氧化物；
或式VIII:
其中
Q具有結(jié)構(gòu)i、 ii或iii:<formula>formula see original document page 34</formula>
Rp R4、 R5、 R6、 R7、 R7,、 Rs和R"各自獨(dú)立選自氫、CVC6烷 基、-OR20、囟素、-CF3、 CF2CF3、 CH2CF3、 -SR20、 NR20R21、陽CN、 CH2CN、 -CH2CH2CN、 -CH=CHCN、 -N02、 -CH2N02、 -CH2CH2N02、 -CH=CHN02和國(guó)COR2o;
11=0或1;
1120和1121各自獨(dú)立地選自氫、C廣C6烷基、-CF3、芐基、-co2(cvc6 烷基)和-CO(CVQ烷基)； 條件是
a) 112或R3當(dāng)中有一個(gè)必須是-OR2o;
b) 119或R1()當(dāng)中有一個(gè)必須是-OR2o;
c) 當(dāng)R2是-OR2。時(shí)，則I^和R3獨(dú)立選自氫、卣素、C廣C6烷基、 -CF3、 -CF2CF3、 -CH2CF3、 -SR20、畫CN、 CH2CN、 -CH2CH2CN、-CH-CHCN、 -N02、 -CH2N02、 -CH2CH2N02、 -CH=CHN02和-<:01120;
d) 當(dāng)113是-0112()時(shí)，則112和114獨(dú)立地選自氫、C廣C6烷基、鹵 素、-CF3、 -CF2CF3、 -CH2CF3、 SR20、 -CN、 -CH2CN、 CH2CH2CN、 CH=CHCN、 -N02、 -CH2N02、 -CH2CH2N02、 -CH=CHN02和《01120;
e) 當(dāng)119是-0112()時(shí)，則Rs和R，o獨(dú)立地選自氫、 <:廣(:6烷基、鹵 素、-CF3、 -CF2CF3、 -CH2CF3、 -SR20、 -CN、 -CH2CN、 -CH2CH2CN、 國(guó)CH-CHCN、 -N02、 -CH2N02、 -CH2CH2N02、 -CH=CHN02和-COR加；
f) 當(dāng)Rw是-OR^時(shí)，則Rj和Rn獨(dú)立地選自氫、C廣C6烷基、鹵 素、-CF3、 -CF2CF3、 -CH2CF3、 -SR20、 -CN、 -CH2CN、 -CH2CH2CN、 CH=CHCN、 -N02、 -CH2N02、 -CH2CH2N02、 -CH=CHN02和《01120; 和
g) 當(dāng)Q具有結(jié)構(gòu)iii，且R7、 R7,、 R8、 R9、 R"各自是H，并且 11=0時(shí)，則Rw不是OR20，
或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；其中<formula>formula see original document page 35</formula>
Rj、 R2、 R3、 R5、 R6、 117和Rs各自獨(dú)立選自氫、羥基、CVC6烷 基、C廣C6烷氧基或鹵素；
R4是氫、C廣Q烷基、鹵素、C廣Q烷氧基、-CN、 CVC8鏈烯基、 -CHO、芳基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基；
條件是R廣Rs當(dāng)中至少有一個(gè)不是H;(其中"芳基"，如以上用作 基團(tuán)或基團(tuán)的部分，指的是任選取代的芳香族的5-至13-元的單-或二-碳環(huán)如苯基或萘基；及在一些實(shí)施方案中，苯基部分任選被下列基團(tuán) 取代C廣Q烷基、<:2-<:7鏈烯基、卣素、羥基、C廣C6烷氧基、-CN、 -N02，氨基、C,-C6烷基氨基、每個(gè)烷基中具有1-6個(gè)碳原子的二烷 基氨基、巰基、CVC6烷硫基、C廣C6烷基亞磺?；?、CVC6烷基磺酰 基、具有2-7個(gè)碳原子的CVC7烷氧基羰基、具有2-7個(gè)碳原子的烷 基羰基、三氟烷氧基、芐腈或苯甲?；?；
或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；
或式X :其中
A和R2是各自獨(dú)立地選自氫、羥基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、 具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-7個(gè)碳原子的炔基、具有1-6個(gè) 碳原子的烷氧基或卣素；其中R,或R2的烷基或鏈烯基部分任選被羥 基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-1\02或苯基取代；條件是 A或R2當(dāng)中至少有一個(gè)是羥基；
R3、 R4、 R5、 116和117各自獨(dú)立地是氬、具有1-6個(gè)碳原子的烷 基、面素、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、-CN、具有2-7個(gè)碳原子的 鏈烯基、具有2-7個(gè)碳原子的炔基、-CHO、苯基或是具有1-4個(gè)選自 O、 N或S的雜原子的5或6-元雜環(huán)；其中R4、 Rs、 116或R 的烷基 或鏈烯基部分任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02 或苯基取代；其中114或R5的苯基部分可任選被下列基團(tuán)單-、二-或 三-取代具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、鹵 素、羥基、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷氧基、-CN、 -N02、氨基、具有l(wèi)-6 個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、巰 基、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷硫基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?、具有2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、 具有2-7個(gè)碳原子的烷基羰基或苯曱?；?；
或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
具有式VII的ERp選擇性配體的制備描述于美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào) 10/846,216和PCT申請(qǐng)WO 04/103973。具有式VIII的ER卩選擇性 配體的制備描述于2004年7月1日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)60/584，516。具有式IX的ERP選擇性配體的制備描述于美國(guó)專利申 請(qǐng)系列號(hào)60/547,967和PCT申請(qǐng)WO 05/082880。具有式X的ER卩 選擇性配體的制備描述于美國(guó)專利號(hào)6,723,747和歐洲專利號(hào)EP 14S3820 Bl 。上述每個(gè)專利和申請(qǐng)以全文在此引入作為參考。
在本文公開的方法的某些實(shí)施方案中，ERP選擇性配體基本上是 無ERp拮抗劑活性。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文公開的方法是用于治療帕金森病。 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了改善帕金森病癥狀的方法。這樣癥 狀的實(shí)例包括但不限于平衡性差、帕金森步態(tài)、運(yùn)動(dòng)徐緩、強(qiáng)直、震 顫、言語改變、喪失面部表達(dá)、字體過小、吞咽困難、流涎、疼痛、 癡呆或意識(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、便秘、皮膚問題、抑郁癥、恐懼、焦慮、 記憶困難、思考緩慢、性功能障礙、排尿問題、疲勞、心痛和能量消 耗。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了改善認(rèn)知疾病或障礙方法的癥狀 的方法。在一些這樣的實(shí)施方案中，疾病或障礙是精神分裂癥、多發(fā) 性硬化、抑郁癥、中風(fēng)、阿耳茨海默氏病或焦慮。在一些這樣的實(shí)施 方案中，患者鑒定為具有認(rèn)知疾病或障礙的癥狀，就給藥治療有效量 的ERP選擇性配體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中ERP選擇性 配體基本上無ERP拮抗劑活性。在一些實(shí)施方案中，ERP選擇性配 體具有如上所述的式I-X之一的結(jié)構(gòu)。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了改善精神分裂癥的癥狀的方 法。在一些這樣的實(shí)施方案中，將要治療的精神分裂癥的癥狀可以是 正性癥狀、負(fù)性癥狀和/或認(rèn)知癥狀。精神分裂癥的正性癥狀的實(shí)例包 括，但不限于幻覺、妄想和/或偏執(zhí)狂。精神分裂癥的負(fù)性癥狀的實(shí)例 包括，但不限于回避社交、情感貧乏、興趣缺失和/或動(dòng)機(jī)減少。而在 本發(fā)明方法的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，精神分裂癥的癥狀是認(rèn)知癥狀。 這樣的認(rèn)知癥狀的實(shí)例包括，但不限于注意力、對(duì)象定名、工作記憶、 長(zhǎng)期記憶儲(chǔ)存或執(zhí)行功能、信息處理或神經(jīng)活動(dòng)緩慢，或者長(zhǎng)期抑郁 癥中的嚴(yán)重缺陷。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了改善多發(fā)性硬化癥狀的方法。 這樣的癥狀的實(shí)例包括，但不限于視神經(jīng)炎視力模糊、眼疼、喪失色 覺、失明、復(fù)視(diplopia double vision )、眼震急動(dòng)眼運(yùn)動(dòng)、射擊眼運(yùn)動(dòng)下或上的視辨距不良常數(shù)、核間的眼肌麻痹、眼震、復(fù)視、運(yùn)動(dòng) 和聲音光幻視、眼震、復(fù)視、傳入性瞳孔缺陷、運(yùn)動(dòng)輕癱、單肢輕癱、
輕截癱、輕偏癱、quadraparesis麻痹、截癱、偏癱、四肢麻痹、 quadraplegia、痙攣狀態(tài)、發(fā)音困難、肌內(nèi)萎縮、痙攣、痛性痙攣、 張力過低、陣攣、肌陣攣、肌纖維顫搐、下肢不寧綜合征、足下垂異 常功能反射(msrs，巴賓斯基征、hoffman's、查多克征)，感覺異常、 麻木、神經(jīng)痛、神經(jīng)病性和神經(jīng)原性疼痛、I'hermitte's，本體感受功 能障礙、三叉神經(jīng)痛、共濟(jì)失調(diào)、意向性震顫、辨距困難、前庭共濟(jì) 失調(diào)、眩暈、言語共濟(jì)失調(diào)、張力障礙、輪替動(dòng)作困難、尿頻、膀胱 痙攣、膀胱松弛、逼尿肌-括約肌協(xié)同失調(diào)、勃起功能障礙、性快感缺 失、逆行射精、冷淡、便秘、排泄尿急、抑郁癥、認(rèn)知功能障礙、癡 呆、心境不穩(wěn)、情緒不穩(wěn)、欣快、雙相性綜合征、焦慮、失語癥、言 語障礙癥、疲勞、烏托夫癥狀、胃食管反流和/或睡眠障礙。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了改善抑郁癥癥狀的方法。癥狀 的實(shí)例包括，但不限于情感和心境壓抑、喪失對(duì)某些或所有活動(dòng)的興 趣或快樂、食欲、體重或睡眠模式的改變，能量缺乏、疲勞、自尊低 下，思考、認(rèn)知或果斷的能力降低、感到絕望或無價(jià)值、心理運(yùn)動(dòng)興 奮或遲緩、自責(zé)、不適當(dāng)?shù)膬?nèi)疚、死亡和自殺的頻繁的想法、自殺的 計(jì)劃和/或嘗試。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了改善阿耳茨海默氏病癥狀的方 法。這樣癥狀的實(shí)例，包括但不限于記憶力、注意力、判斷力、決策、 對(duì)物理環(huán)境的定向力、語言、依賴于速度的活動(dòng)、摘要推理、視覺空 間能力、執(zhí)行功能上的削弱，及行為障礙、無興趣和被動(dòng)性、情感淡 漠、穿著不當(dāng)、差的自我關(guān)心、激動(dòng)、劇烈爆發(fā)、攻擊、抑郁癥，焦 慮、幻覺、妄想、個(gè)性變化和情感改變，以及癡呆。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了改善焦慮癥狀的方法。這樣癥 狀的實(shí)例包括，但不限于感到焦慮不安和恐懼，其伴有可以反映焦慮 障礙類型的身體癥狀。舉例而言，全身焦慮障礙(GAD)的癥狀包括， 例如震顫、肌痛、失眠、腹部不適、頭暈和易激惹。強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào) (OCD)的癥狀是例如固執(zhí)、反復(fù)的想法(強(qiáng)迫觀念)，其可能導(dǎo)致 個(gè)體進(jìn)行習(xí)慣或例行行為(強(qiáng)迫行為)。驚恐性障礙的癥狀包括例如 心悸、胸疼、胸悶、出汗、震顫、麻刺感、窒息的感覺、對(duì)失控的恐懼、死亡恐懼及非現(xiàn)實(shí)感覺。三種主要的癥狀是創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙
(PTSD)相關(guān)，其是(l)"再體驗(yàn)"創(chuàng)傷性事件如幻覺重現(xiàn)、夢(mèng)魘、干 擾想法和回憶，(2)回避行為和情感麻木，和(3)超敏感性如無法入睡、 焦慮感覺、活動(dòng)過度的驚恐反應(yīng)、警覺過度、易激惹和生氣的爆發(fā)。 社會(huì)性焦慮障礙的身體癥狀包括，例如心悸、昏暈、顏面潮紅和大量 出汗。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了改善中風(fēng)癥狀的方法。常規(guī)癥 狀的實(shí)例包括，例如輕偏癱、眩暈、麻木、失語癥、發(fā)音困難、言語 障礙癥、面部下垂、平衡或協(xié)調(diào)缺失、行走無力、感覺和視覺問題的 變化。非常規(guī)癥狀的實(shí)例包括，例如頭痛、面部疼、四肢疼、意識(shí)上 的定向障礙和變化、胸疼、呼吸急促、心悸和神經(jīng)病學(xué)癥狀如呃逆、 惡心和全身虛弱。
在上述各個(gè)的一些實(shí)施方案中，方法包括鑒別遭受疾病或障礙的 癥狀患者，給藥治療有效量的ERp選擇性配體或其藥學(xué)上可接受的 鹽或前藥，其中ERP選擇性配體基本上是無ERP拮抗劑活性。
在一些實(shí)施方案中，基本上無ERP拮抗劑活性的ERP選擇性配
體是用于制備治療鑒別患有該疾病的患者的帕金森病的醫(yī)藥。在 一 些 實(shí)施方案中，基本上無ER(3拮抗劑活性的ERp選擇性配體是用于制 備改善鑒別為患有該疾病及患有其癥狀的患者的帕金森病的癥狀的醫(yī) 藥。在一些實(shí)施方案中，基本上無ERP拮抗劑活性的ERP選擇性配 體是用制備改善鑒別為患有該疾病及患有其癥狀的患者的認(rèn)知疾病或 障礙的癥狀醫(yī)藥；其中該疾病或障礙是選自多發(fā)性硬化、抑郁癥、精 神分裂癥、中風(fēng)、阿耳茨海默氏病或焦慮。
如本文所用的術(shù)語"基本上無拮抗劑活性"指的是ERp選擇性配體 在與雌二醇聯(lián)合給藥時(shí)，具有至少更強(qiáng)的或等于65%,優(yōu)選至少約>70 %，更特別是至少約>80%，最優(yōu)選是至少>90%的在雌二醇單獨(dú)給藥 時(shí)看到的活性，根據(jù)基于細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄分析的測(cè)定(Harris H等人，2001 五油"/朋一 142(2): 645-652， Yang C等人，2004 B/,，/c在 Merf/"7i"/ C7^柳/W/j 12: 2553-2570)或者螺旋12的ER卩選擇性配體 是在閉合的激動(dòng)劑確認(rèn)中，如根據(jù)具有Eif配體結(jié)合域的化合物的x-射線共結(jié)晶測(cè)定(Malamas MS等人，2004 J. C7^附.47(21):
5021-5040 )。藥學(xué)上可接受的鹽可以通過有機(jī)酸和無機(jī)酸形成，例如乙酸、丙 酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁 桃酸、蘋果酸、鄰苯二曱酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲 磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸及當(dāng)本發(fā)明的化合物含 有堿性部分時(shí)類似已知的可接受的酸。鹽還可以是由有機(jī)堿和無機(jī)堿 形成，如堿金屬鹽(例如，鈉、鋰或鉀)、堿土金屬鹽、銨鹽、在各
個(gè)烷基中含有具有1-6個(gè)碳原子的烷基銨鹽或含有具有1-6個(gè)碳原子 的二烷基銨鹽，以及在各個(gè)烷基中含有具有1-6個(gè)碳原子的三烷基銨 鹽，同時(shí)本發(fā)明的化合物含有一個(gè)酸性部分。
術(shù)語烷基、鏈烯基和炔基包括支鏈和直鏈的鏈部分。實(shí)例包括曱 基、乙基、丙基、丁基、異丙基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、 乙炔、1-曱基乙烯基等。當(dāng)烷基或鏈烯基部分被取代時(shí)，它們通常是 單-、二-、三-或各個(gè)取代。面素取代的實(shí)例包括l-溴乙烯基、1-氟乙 烯基、1，2-二氟乙烯基、2，2-二氟乙烯基、1，2，2-三氟乙烯基、1，2-二溴 乙烷、1，2-二氟乙烷、l-氟-2-溴乙烷、CF2CF3、 CF2CF^F3等。術(shù)語
自素包括溴、氯、氟和碘。術(shù)語芳基指的是苯基、1-萘基或2-萘基。 優(yōu)選的5-6元的雜環(huán)包括呋喃、噻吩、吡咯、異吡咯、吡唑、咪唑、 三唑、二硫腙、嚅噻吩(oxathiole)、異-惡唑、喵唑、噻唑、異噻唑、 嗜二唑、呋咱、喁三峻、二-惡喳、嚅蓉峻、四哇、吡喃、吡咬、歧秦、 嘧啶、吡溱酰胺、三嗪、嚅嗪、p惡噻嗪或喵二嗪。更優(yōu)選的為雜環(huán)是 吹喃、逸呤或塞峻。
如本發(fā)明中所用的術(shù)語"治愈"或"治療"指的是治療、改善或逆轉(zhuǎn) 疾病或障礙的進(jìn)程，或者改善或逆轉(zhuǎn)所述疾病或障礙的一個(gè)或多個(gè)癥 狀或副作用。
如本發(fā)明所用的術(shù)語"給藥"指的是直接給藥ERP選擇性激動(dòng)劑， 或個(gè)給藥ERP選擇性激動(dòng)劑的前藥、衍生物或類似物，其在CNS內(nèi) 將形成有效量的ERP選擇性激動(dòng)劑。
如本發(fā)明所用的術(shù)語"ER卩選擇性配體"指的是在測(cè)量對(duì)于ERa 和ERp的結(jié)合親和力的標(biāo)準(zhǔn)的藥理學(xué)試驗(yàn)操作中，配體和ERP的結(jié) 合親和力(根據(jù)ICsn測(cè)定，其中的17(3-雌二醇的ICso不超過3倍ERa 和ER(5之間的差異)是至少約IO倍大于其與ERa的結(jié)合親和力。優(yōu) 選地是，ERP選擇性配體具有對(duì)于ERp的結(jié)合親和力是至少約20倍大于其對(duì)于ERa的結(jié)合親和力。更優(yōu)選的是ERP選擇性配體具有對(duì) 于ER(5的結(jié)合親和力是至少約50倍大于其對(duì)于ERa的結(jié)合親和力。
當(dāng)給藥用于治療或抑制具體的疾病狀態(tài)或障礙，應(yīng)當(dāng)理解的是有 效劑量可以根據(jù)所用的具體ERP激動(dòng)劑、給藥方法、治療的癥狀及 其嚴(yán)重性，以及與要治療個(gè)體有關(guān)的各種身體因素而變化。有效給藥 的本發(fā)明的ERP選擇性配體可以是任何變化的劑量給藥法，如單劑 量、多劑量及延遲或時(shí)間釋放劑量。突出的每日劑量是期望隨給藥途 徑變化。對(duì)于個(gè)體患者的適當(dāng)給藥和劑量的選擇對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而 言是顯而易見的。
這樣的劑量可以任何有用的方式給藥，使在此的ERP激動(dòng)劑進(jìn)入 受者的血流，包括口服、通過埋植、胃腸外(包括靜脈、腹膜內(nèi)、關(guān) 節(jié)內(nèi)和皮下注射)、直腸、鼻內(nèi)、局部、眼睛(用眼滴劑)、陰道和經(jīng) 皮。
含有本發(fā)明的活性ERp激動(dòng)劑的口服制劑可以包括任何常規(guī)使用 的口服形式，包括片劑、膠嚢劑、含服形式、含片及口服液、混懸液 或溶液。膠嚢可以含有活性化合物與的混合物。惰性填充劑和/或稀釋 劑如藥學(xué)上可接受的淀粉(例如，玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖類、 人造甜味劑、粉末纖維素如結(jié)晶和微晶纖維素、面粉、明膠、樹膠等。 有用的片劑配制品可以通過常規(guī)的壓片、濕法制?；蚋煞ㄖ屏７ㄖ?得，并藥學(xué)上可接受的稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、表面改性 劑(包括表面活性劑)、助懸劑或穩(wěn)定劑包括包括但不限于硬脂酸鎂、 硬脂酸、滑石、月桂基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙 烯吡咯烷酮、明膠、藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、絡(luò)合硅酸 鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、 乳糖、高呤土、甘露醇、氯化鈉、滑石、干淀粉和粉末糖。優(yōu)選的表 面改性劑包括非離子和陰離子的表面改性劑。表面改性劑代表性的實(shí) 例包括，但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、十八醇十六 醇混合物、聚西托醇乳化蠟、山梨坦酯、膠狀二氧化硅、磷酸鹽、十 二烷基硫酸鈉、硅酸鎂鋁和三乙醇胺。本文的口服制劑可以利用標(biāo)準(zhǔn) 的延遲或時(shí)間釋放制劑來改變活性化合物的吸收?？诜苿┻€可以是 包括給含藥活性成分的水或果汁，如果需要可含有合適的增溶劑或乳 化劑。在一些例子中，期望以氣霧劑的形式直接向氣道給藥化合物。 此發(fā)明的化合物還可以胃腸外給藥(即，皮下、靜脈、肌內(nèi))或
腹膜內(nèi)給藥。游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽形式的這些活性ERp激動(dòng) 劑的溶液或混懸液，可以通過適當(dāng)混合表面活性劑如羥丙纖維素的水 制得。分散劑還可以甘油、液體聚乙二醇及其混合物在油中制得。在 通常的貯藏和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以抑制微生物的生 長(zhǎng)。
適于注射使用的藥物形式包括無菌水溶液或分散液及用于臨時(shí)制
備的無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末D在所有情形下，劑型必
須是無菌的，而且必須是流體，易于可注射存在的程度。其在制造和 J^藏條件下必須是穩(wěn)定的，且必須防止微生物如細(xì)菌和真菌的污染。 載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、 丙二醇及液體的聚乙烯二醇)，其適當(dāng)?shù)幕旌衔铮约爸参镉汀?br> 就此公開的目的而言，理解經(jīng)皮給藥是包括通過身體的表面和身 體通道的襯里包括上皮和粘膜組織的所有給藥。這樣的給藥可以使用 本化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的洗液、乳膏、泡沫、貼劑、混懸液、 溶液及栓劑(直腸和陰道)實(shí)現(xiàn)。
通過使用含有活性化合物和載體經(jīng)皮的貼片，可以完成經(jīng)皮給 藥，所述載體對(duì)于活性化合物是惰性的，對(duì)于皮膚是無毒的并使活性 劑通過皮膚的從全身吸收傳送進(jìn)血流中。栽體可以采用任何形式如乳 膏和軟膏、糊劑、凝膠及閉塞性裝置。乳膏和軟膏可以是水包油或油 包水型的粘稠的液體或半固體乳劑。由分散于含活性成分的石油或親 水石油的可吸收的粉末組成的糊劑，也可以是適合的。多種閉塞性裝
置可用于釋放活性ERP激動(dòng)劑進(jìn)入血流，如覆蓋貯器的半滲透性膜， 貯器包含伴有或沒有載體的活性成分，或含活性成分的基質(zhì)。其他閉 塞性裝置是文獻(xiàn)中已知的。
栓劑配制品可以由常規(guī)物質(zhì)制得，包括添加或沒有添加蠟以改變 栓劑熔點(diǎn)的可可脂，及甘油。還可以使用水溶性栓劑基質(zhì)，如多種分 子量的聚乙烯二醇。
患有精神分裂癥、帕金森病、多發(fā)性硬化、認(rèn)知缺陷及其他腦、 記憶、學(xué)習(xí)和認(rèn)知障礙的的患者的反應(yīng) 一般可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通 過標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)操作來測(cè)定。以下實(shí)施例僅僅是說明本發(fā)明，無論如何不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明 的限制。根據(jù)此公開和附加的權(quán)利要求，這些實(shí)施例及其等同對(duì)于本 領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
實(shí)施例
通過本領(lǐng)域已知的任何測(cè)試可以評(píng)估患者的^人知疾病或障礙。臨 床前，可以評(píng)估動(dòng)物與精神分裂癥相關(guān)的癥狀的阻斷/衰減。可以通過
測(cè)量具有伴隨的自發(fā)活動(dòng)的平行改變的多巴胺(DA)活性的活動(dòng)度 的總體水平的變化評(píng)估精神分裂癥動(dòng)物模型中的正性癥狀(Depoortere R等人，2003 A^"^/7砂c/^/ /mr附flco/ogy 28(11): 1889-902)，測(cè)量通 過誘導(dǎo)精神病或運(yùn)動(dòng)活動(dòng)過度的模型的D-苯異丙胺(AMPH)和苯環(huán) 利定(PCP) (Freed WJ等人，1984 A^Mn /7/mmmco/ogy 23(2A): 175-81; Sams畫Dodd， F， 1998 7Vc兩由/7to7w,/柳19(1): 18-25)。 舉例而言，Depoortere等人已經(jīng)描述了用于評(píng)估自發(fā)活動(dòng)、僵住、攀 爬和動(dòng)作刻板的試驗(yàn)，其涉及正性消除癥狀的和副作用概況，特征在 于化合物具有典型和非典型的抗精神病功效(2003 )。可以評(píng)估阿樸 嗎啡誘導(dǎo)的攀爬、動(dòng)作刻板和僵住(AIC)中的衰減，如Fung YK等 人1986 P/^rm"o /肌oc/^附J5e/mv. 1986 24(1): 139-41及Fung等人， 1987 Aen /化49(4-5): 287-94描述的。此外，通過在NMDA拮抗劑 如PCP影響下測(cè)量社會(huì)的相互影響，可以評(píng)估精神分裂癥的負(fù)性癥 狀(Sams畫Dodd F 1998)。
記憶的認(rèn)知癥狀，包括源自阿耳茨海默氏病和中風(fēng)的那些，可以 是通過這樣的模型如Fear Conditioning Paradigm評(píng)估(Gould TJ等 人，2002 Be/mv P/m/7nflco/. 13(4): 287-94; Hamm AO等人，2003 5m/w 126(Pt 2): 267-75 )及旋臂試驗(yàn)(Aggleton JP等人，1996 fie/mv B/wVt i 仏19(2): 133-46)，而且空間基準(zhǔn)記憶和學(xué)習(xí)可以在莫里斯水迷宮 中評(píng)估(Bontempi B等人，1996 Ewr / A^wnw"'. 8(11): 2348-60)。
此外，記憶和海馬下功能減退可以通過測(cè)量卵巢切除的(ovx)雌性
大鼠中的突觸可塑性的恢復(fù)評(píng)價(jià)。(Day and Good, 2005 /"w.、 A^m^,》/丄e"/Ti Mem., 83(1): 13-21)。另外，因?yàn)榫穹至寻Y的注 意功能的改變可以通過五(5)選擇連續(xù)反應(yīng)時(shí)間試驗(yàn)(5CSRT )檢查(參 見Muir JL等人，1995戶砂c/10/^flmiflco/ogj (Bed) 118(1): 82-92;Robbins等人，1998 ^朋iV IMozrf 846: 222-37 )。
此外對(duì)于中風(fēng)，Tamura模型是最具有特征的病灶缺血模型之一， 借此大腦中動(dòng)脈通過電凝術(shù)閉塞。還有Johnson和McCarty模型， 自發(fā)患高血壓的大鼠(SHR)，以及最近的內(nèi)皮縮血管肽-1模型可以 用于評(píng)價(jià)中風(fēng)(Johnson MP， McCartyDR等人，1998 5W. 63(4): 241-53; Sharkey J和Butcher SP 1995 / iVcs"'胸/^A 60(1-2): 125-31)。在用于中風(fēng)的ERp激動(dòng)劑的實(shí)驗(yàn)中，可以使用以下模型(1) 使用Et-l立體定位輸注的MCOA， (2)評(píng)價(jià)Et-l MCAO之后的感覺 運(yùn)動(dòng)行為的水平和傾斜平衡梁(PetuIloD等人，1999 Life Sci 64(13): 1099-108; Lecci A等人，1990 A^wn /;印"rf^ 16(1): 21-4)， (3)測(cè)量 Et-IMCAO之后熟練爪子使用的的樓梯試驗(yàn)(Marston HM等人，1995 A^/fwe/7oW 6(7): 1067-71 )， (4)測(cè)試神經(jīng)保護(hù)劑的MCAO的Tamura 模型，及(5)測(cè)試神經(jīng)保護(hù)劑的MCAO的自發(fā)患高血壓大鼠模型 (Dawson DA和D Martin等人，1996 7V^m^d218(1): 41-4; OhtaniKH等人，2003 A^m/w/^附42(5): 375-84)。
抑郁癥的評(píng)估可以使用無助學(xué)習(xí)模型測(cè)量(Haracz JL等人，1988 B/o/ 23(4): 388-96; Shors TJ和Leuner B 2003 / 4/)^"
Z)/ m/74(l ): 85-96 )及強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)(Waif AA等人，2002 P/m/TMflCo/ 所oc/^w Be/mv 78(3): 523-9)。抑郁癥和焦慮可以通過卵巢切除的大 鼠中懸尾誘導(dǎo)的不用萎縮來評(píng)估(Ohmori S等人，2001 ￡>iv//wi MM 45(1): 12-4)。此外，焦慮可以通過以下的試驗(yàn)評(píng)價(jià)(1) Geller-Seifter 沖突試驗(yàn)(Babbini M等人，1982i /f 由附J5e/mv 17(1): 43-8; Shimizu H等人，1992 //m /尸/mr附""/ 58(3): 283-9), (2)社 會(huì)相互作用(Gonzalez LE等人，1998尸to附ao /所oc臉附5e/mv 59(4): 787-92 )， (3)光亮/黑暗探查(Holmes A等人，2001 Mflv必m/" 及^ 122(2): 159-67)， (4)提高的正迷宮(plus-maze ) ( Andreatini R 和LFBacellar 1999 Braz/Af^/歷o/i^y 32(9): 1121-6)， (5)防御埋葬 (defensive burying ) ( Overmier JB等人，1994 Wo/尸砂c/w.fl^y 36(10): 703-4)，及(6) 口渴大鼠沖突(Mendelson WB等人，1983 I^e 5W'32(19): 2241-6; Overton DA等人，1993勿c/w/ /ifl/"扁co/柳(Berl) 112(2-3): 270-6)。
通過測(cè)量大鼠中的MPTP神經(jīng)毒性可評(píng)價(jià)帕金森病(Lee EH等人，1992 C/i/w JiV13;w》/ 35(4): 317-36)。而且，動(dòng)物中實(shí)驗(yàn)上資導(dǎo)的 紋狀體的DA缺失是帕金森(氏)綜合征的有效模型(Schultz W， 1982 7V^ A^im /nW 18(2-3): 121-66)。某些物質(zhì)損傷兒茶盼胺能的神經(jīng)元 的能力已經(jīng)廣泛地用于產(chǎn)生動(dòng)物中的DA缺陷(AnnettLE等人，1994 iVc/ 125(2): 228-46 )。
通過實(shí)驗(yàn)性的自身免腦脊髓炎(EAE)模型可以評(píng)價(jià)多發(fā)性硬化 (LiuHY等人，2002 J A^mws"'/ m 70(2): 238-48)。上述的每個(gè)出 版物體在此以全文并入作為參考。
實(shí)施例1
評(píng)價(jià)精神分裂癥的正性征候藥理學(xué)上誘導(dǎo)的自發(fā)活動(dòng)(LMA)、 僵住、阿樸嗎啡引起的攀爬(AIC)及動(dòng)作刻板
雄性C56/BL6小鼠用苯甲酸雌二醇0.1、 0.3和lmg/kg以及雌激 素P激動(dòng)劑、7-溴-2-(4-羥基苯基)-l，3-苯并"惡唑-5-醇預(yù)處理連續(xù)的三 (3)天，再用于評(píng)價(jià)自發(fā)活動(dòng)、僵住、AIC和動(dòng)作刻板。在24和48 小時(shí)處苯甲酸雌二醇減弱AIC (大約55% )，同時(shí)雌激素P激動(dòng)劑、7-溴-2-(4-羥基苯基)-l，3-苯并喝唑-5-醇、外用(outperformed)的苯甲 酸雌二醇，在雄性小鼠模型中產(chǎn)生百分之六十(60% ) AIC的阻斷。 研究的結(jié)果如圖1所示?？梢钥闯觯珽RP激動(dòng)劑有效地治療了藥理學(xué) 上誘導(dǎo)的與精神分裂癥相關(guān)的正性癥狀。
實(shí)施例2
根據(jù)苯環(huán)利定(PCP )自發(fā)活動(dòng)(LMA )評(píng)價(jià)雌激素P雌性KNOCK
OUT ( BERKO )小鼠
動(dòng)物用PCP處理五(5)天。這個(gè)周期之后，給予動(dòng)物4天的停 藥周期。 一組在第5天接受(Umg/kg的苯甲酸雌二醇。再給予所有 受試者亞有效劑量的PCP，其已經(jīng)顯示出增加PCP停藥期間的自發(fā) 活動(dòng)。在此研究中，發(fā)現(xiàn)了，苯甲酸雌二醇在0.3mg/kg劑量時(shí)成功 地阻滯了在pERKO雌性小鼠中PCP誘導(dǎo)的LMA的影響。因此，標(biāo) 準(zhǔn)的雌激素激動(dòng)劑，苯甲酸雌二醇有效地阻滯了 PCP對(duì)于LMA的作 用，其他ERP激動(dòng)劑可能有類似的作用。實(shí)施例3
才艮據(jù)上下文的恐懼環(huán)境評(píng)價(jià)雌激素p雌性KNOCKOUT
(BERKO)小鼠
使用基本的巴甫洛夫環(huán)境，嚙齒類雌性PERKO knockout和野生 型小鼠暴露于工作間(上下文)并接受0.5 mA電擊(Gould TJ，McCarty MM等人，2002 J e/mv P/mr附flco/. 13(4): 287-94)。嚙齒類容易地知 道，電擊在上下文中是可預(yù)知的，以致于當(dāng)把它們?cè)诤髞淼娜兆臃呕?操作室內(nèi)，它們表現(xiàn)出原本在電擊的存在下才有的恐懼反映。如圖2 所示的，據(jù)發(fā)現(xiàn)，PERKO小鼠具有海馬的缺陷，而不是扁桃體，情 境關(guān)聯(lián)記憶。
實(shí)施例4
才艮據(jù)空間基準(zhǔn)記憶(RADIAL ARM MAZE )試驗(yàn)評(píng)估工作記憶 捕獲前，使雌性大鼠習(xí)慣于脫水時(shí)間表，以及習(xí)慣于至少一周的 徑向迷宮。實(shí)驗(yàn)前6-8周切除老鼠的卵巢。然后，受試者用苯曱酸雌 二醇(0.02mg/kg )、 ERP激動(dòng)劑7-溴-2-(4-羥基苯基)-1，3-苯并"惡唑-5-醇、或ERa激動(dòng)劑治療。苯甲酸雌二醇在油中以皮下給藥二 (2)天， 同時(shí)7-溴-2-(4-羥基苯基)-l，3-苯并-惡唑-5-醇和Era激動(dòng)劑以10 mg/kg 給藥六(6)天。然后，大鼠迅速穿過取得移位任務(wù)的采集相。結(jié)果 顯示了試驗(yàn)中栽體治療的大鼠的記憶喪失超過30 (>30)秒，而苯甲 酸雌二醇和7-溴-2-(4-羥基苯基)-l，3-苯并p惡唑-5-醇治療的大鼠證明了 改善了試驗(yàn)中的工作記憶。這些數(shù)據(jù)證明了 ERp激動(dòng)劑而不是ERa 激動(dòng)劑模擬了苯甲酸雌二醇的認(rèn)知增強(qiáng)性。因此，苯甲酸雌二醇和ERP 激動(dòng)劑增強(qiáng)了認(rèn)知。
實(shí)施例5
評(píng)價(jià)ERp拮抗劑對(duì)于突觸可塑性的作用 在實(shí)驗(yàn)1中，試驗(yàn)受損誘導(dǎo)的長(zhǎng)期壓抑(LTD)而不是長(zhǎng)期增強(qiáng) (LTP)之前(5)天或者五(5)周，實(shí)施了卵巢切除術(shù)。在實(shí)驗(yàn)2 中，5周之內(nèi)的長(zhǎng)期雌激素替代(0.2ml l(Hig注射的17 p-雌二醇/48 小時(shí))，增強(qiáng)了 CA1區(qū)域成對(duì)脈沖誘導(dǎo)的LTD的強(qiáng)度，但是對(duì)于無LTP 的誘導(dǎo)沒有效果。結(jié)果證實(shí)急性或慢性雌激素剝奪斷裂了海馬CA1區(qū)域的動(dòng)態(tài)突觸可塑#>過禾呈(dynamic synaptic plasticity processes), 以及這個(gè)斷裂作用被雌激素替代改善。根據(jù)討論發(fā)現(xiàn)的內(nèi)容，(l)Ca2+ 的貢獻(xiàn)調(diào)節(jié)的CA1區(qū)域的突觸信號(hào)途徑至雌二醇調(diào)變的LTP和LTD， 以及(2)對(duì)于學(xué)習(xí)和記憶過程的突觸可塑性中卵巢切除術(shù)導(dǎo)致變化的潛 在的功能重要性。
對(duì)于長(zhǎng)期抑郁的恢復(fù)，用ERp激動(dòng)劑恢復(fù)卵巢切除的大鼠中可塑 性將證實(shí)化合物對(duì)于記憶和海馬機(jī)能減退的細(xì)胞模型是有效的，因此 對(duì)于學(xué)習(xí)和記憶也是有效的。雌激素治療后的卵巢切除的的雌性大鼠 的受損突觸可塑性的恢復(fù)可以通過Day和Good， 2005 Jan.、 Neurobiol Learn Mem.， 83(1): 13-21所用的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)來評(píng)價(jià)。
實(shí)施例6
通過五選擇連續(xù)反應(yīng)時(shí)間試驗(yàn)評(píng)價(jià)ERp激動(dòng)劑對(duì)于注意力功能的作
用
連續(xù)行為試驗(yàn)(CPT)測(cè)量人類的注意力。CPT已經(jīng)廣泛地應(yīng)用 于臨床研究，并且已經(jīng)證實(shí)對(duì)于檢測(cè)交叉多種障礙如輕微地認(rèn)知受 損、精神分裂癥、阿耳茨海默氏病和注意力缺陷活動(dòng)過度障礙 (ADHD)的注意力缺陷是敏感的。在ADHD中，CPT試驗(yàn)已經(jīng)用 于分析注意過程如警覺和響應(yīng)控制。在這樣的試驗(yàn)環(huán)境中，總的來講 ADHD兒童顯示了較低的行為表現(xiàn)，如通過增加的沖動(dòng)和不正確的應(yīng) 答測(cè)量的。當(dāng)前很好制定的5-選擇系列反應(yīng)時(shí)間(5CSRT)任務(wù)是有 效的臨床前工具，用以區(qū)別和表征潛在的治療對(duì)于注意力功能的影 響。5CSRT試驗(yàn)的基礎(chǔ)需要量對(duì)于CPT是相似的，動(dòng)物不得不在視 覺上細(xì)看5個(gè)開口的位置，在其中之一光將閃現(xiàn)短暫的時(shí)期(例如， 500 m/秒)。在照亮口伸入鼻子(nose-poke)是正確的響應(yīng)，而且通 過向相暗盒里面?zhèn)鬟f食物團(tuán)而加強(qiáng)。不正確的伸入鼻子之后是黑暗 期。通常，大鼠在30分鐘的時(shí)間內(nèi)接受多達(dá)100次實(shí)驗(yàn)。類似其臨 床相似物，CPT，從5CSRT中可以進(jìn)行多種測(cè)量，包括注意力、執(zhí) 行功能、沖動(dòng)行為和活動(dòng)過度。大鼠的行為可以敘述成不同的測(cè)量。 舉例而言，反映注意力的測(cè)量包括正確嘗試的數(shù)量、正確和遺漏嘗 試的百分比。過早響應(yīng)是測(cè)量沖動(dòng)行為，同時(shí)正確的潛伏期和magazine 潛伏期可以指出活動(dòng)和動(dòng)機(jī)的改變。5CSRT中試驗(yàn)參數(shù)的處理可以用于改變沖動(dòng)行為和注意力的水平，以使評(píng)估不同的藥劑。沖動(dòng)行為可 以是戲劇性地增加，伴隨注意力適度減少，通過制定不可預(yù)期的存在 刺激的的時(shí)間表(即，改變存在光刺激的嘗試之間的間隔)。
藥物治療之前，大鼠被訓(xùn)練來辨別在5個(gè)空間位置隨機(jī)出現(xiàn)的短 暫可見的刺激。在每個(gè)試驗(yàn)段開始之時(shí)，房燈是照亮的且無限地向暗 盒(magazine)中傳遞單個(gè)食物團(tuán)。當(dāng)大鼠開啟暗盒(magazine)去 收集這個(gè)食物團(tuán)，觸發(fā)了試驗(yàn)開始。在固定的5秒試驗(yàn)之間間隔(ITI) 之后，5個(gè)開口之一后面的燈照亮500 m/秒。在照亮期間，伸入鼻子， 5秒之后通過傳送食物團(tuán)增強(qiáng)，記錄正確的響應(yīng)。信號(hào)期間，在非照 亮的開口中的響應(yīng)(不正確的響應(yīng))及在有限的持續(xù)時(shí)間內(nèi)未能響應(yīng) (遺漏嘗試)，之后是黑暗期。過早的響應(yīng)，在照亮之前向孔中伸出 鼻子，重新設(shè)定ITI。結(jié)果這次實(shí)驗(yàn)中，在3日的治療之后，ERp 激動(dòng)劑增加了注意力(30mg/kg)。
實(shí)施例7
通過水迷宮試驗(yàn)評(píng)價(jià)ER(3激動(dòng)劑對(duì)于工作和事件記憶的作用
在E RJ5激動(dòng)劑治療后，使用這種用于空間基準(zhǔn)記憶的標(biāo)準(zhǔn)的行為
試驗(yàn)，可以評(píng)價(jià)工作和事件記憶，因此化合物對(duì)于神經(jīng)認(rèn)知缺陷的有
效作用。
實(shí)施例8
評(píng)價(jià)ERP激動(dòng)劑對(duì)于新對(duì)象識(shí)別的作用 新對(duì)象識(shí)別是記憶的多種障礙包括阿耳茨海默氏病、精神分裂 癥、輕微的認(rèn)病損(MCI)、中風(fēng)等中的受損。在嚙齒類中，去甲腎
上腺素廣泛地是用于檢查藥物對(duì)于這種記憶的作用。在這類記憶中， 試驗(yàn)ERP激動(dòng)劑7-溴-2-(4-羥基苯基)-l，3-苯并-惡唑-5-醇。在習(xí)性形成
階段(第1天)，大鼠，雄性Long Evans對(duì)于活動(dòng)場(chǎng)所習(xí)慣各自10 分鐘，活動(dòng)場(chǎng)所包括2個(gè)相同的物體(YY)。在試驗(yàn)1 (第2天)中， 建立具有不同位置的相同物體的活動(dòng)場(chǎng)所(例如，BB)，動(dòng)物允許花 5分鐘來嗅穩(wěn)各個(gè)目標(biāo)。Tl之前30 (30)分鐘，動(dòng)物注射7-溴-2-(4-羥基苯基H，3-苯并喁唑-5-醇。結(jié)果7-溴-2-(4-羥基苯基)-l，3-苯并喝 唑-5-醇(0.5 mg/kg)證實(shí)了在試驗(yàn)2 (第2天后48小時(shí))中，顯著改善了調(diào)查新對(duì)象對(duì)于熟悉對(duì)象的時(shí)間量。
實(shí)施例9:
評(píng)價(jià)ERP激動(dòng)劑對(duì)于輕度認(rèn)知受損的作用 cAMP-反應(yīng)-元件-結(jié)合蛋白(CREB)在大腦的所有細(xì)胞中表達(dá)， 而且其是作為轉(zhuǎn)移因子的蛋白質(zhì)系的構(gòu)件。CREB已經(jīng)顯示出與這樣 的過程有關(guān)，如突觸強(qiáng)度的長(zhǎng)期增強(qiáng)或壓抑的誘導(dǎo)、新突觸聯(lián)結(jié)的 生長(zhǎng)和形成，蛋白質(zhì)合成-依賴過程，涉及記憶的提取和固結(jié)的。年老 的動(dòng)物在CREB激活和記憶上顯示了顯著的減退；年老大鼠的i/^知中 的這種減退是人類中發(fā)現(xiàn)的輕微認(rèn)知受損的有用的模型。同樣地，在 這種認(rèn)知記憶中試驗(yàn)Eif激動(dòng)劑7-溴-2-(4-羥基苯基)-1，3-苯并喝唑-5-醇。在新對(duì)象識(shí)別(NOR)方法(與實(shí)施例8相同的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì))的試 驗(yàn)之前，二十只(20)年老大鼠接受了 7-溴-2-(4-羥基苯基)-l，3-苯并 嚅唑-5-醇，1 mg/kg或者載體30分鐘。更老的年老的大鼠(15個(gè)月) 具有顯著更低的CREB和記憶水平(如NOR方法中試驗(yàn)的)，同年 輕的3個(gè)月大的對(duì)照大鼠相比。結(jié)果同3個(gè)月大的大鼠相比，單個(gè) 注射7-溴-2-(4-羥基苯基)-l,3-苯并噹唑-5-醇恢復(fù)了這些年老的大鼠的 CREB水平，并增加了記憶。
這些技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面和實(shí)施方案可以進(jìn)行 多種改變和/或修飾，而且這樣的改變和/或修飾不背離此發(fā)明的精神。 因此，預(yù)期的是，附加的權(quán)利要求覆蓋所有這些等同的變體，也落在 本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。本申請(qǐng)中引用的各個(gè)參考，包括文獻(xiàn)參考、 書、專利和專利申請(qǐng)，在此以全文引入作為參考。
本申請(qǐng)要求2004年11月17日提交的臨時(shí)美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào) 60/637,144的優(yōu)先權(quán)，其在此全文引入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種治療帕金森病的方法，所述方法包括以下步驟a)鑒別患有該病的患者；和b)給予該患者治療有效量的ERβ選擇性配體，其中該ERβ選擇性配體基本上無ERβ拮抗劑活性。
2. —種改善帕金森病癥狀的方法，所述方法包括以下步驟a) 鑒別患有該病和具有其癥狀的患者；和b) 給予該患者治療有效量的ER(3選擇性配體，其中該ER(3選擇 性配體基本上無ERp拮抗劑活性。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中所述帕金森病的癥狀選自平衡性差、 帕金森步態(tài)、運(yùn)動(dòng)徐緩、強(qiáng)直、震顫、語言改變、面部表達(dá)的喪失、 字體過小、吞咽困難、流涎、疼痛、癡呆或意識(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、便 秘、皮膚問題、抑郁癥、恐懼、焦慮、記憶困難及思考緩慢、性功能 障礙、排尿問題、疲勞、心痛和能量消耗。
4. 一種改善認(rèn)知疾病或障礙的癥狀的方法，所述方法包括以下 步驟a) 鑒別患有該認(rèn)知疾病或障礙和具有所述癥狀的患者；和b) 給予該患者治療有效量的ER(3選擇性配體，其中該ERp選擇 性配體基本上無ERp拮抗劑活性；和其中，該疾病或障礙選自多發(fā)性硬化、抑郁癥、精神分裂癥、中 風(fēng)、阿耳茨海默氏病或焦慮。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中該疾病或障礙是精神分裂癥。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中該精神分裂癥的癥狀是選自正性、 負(fù)性、認(rèn)知癥狀。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中該精神分裂癥的癥狀是正性癥狀。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中該負(fù)性癥狀是幻覺、妄想或偏執(zhí)狂。
9. 權(quán)利要求6的方法，其中該精神分裂癥的癥狀是負(fù)性癥狀。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中該負(fù)性癥狀是回避社交、情感貧乏、 興趣缺失或動(dòng)機(jī)減少。
11. 權(quán)利要求6的方法，其中該精神分裂癥的癥狀是認(rèn)知癥狀。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中該認(rèn)知癥狀是注意力、對(duì)象定名、 工作記憶、長(zhǎng)期記憶儲(chǔ)存或執(zhí)行功能上的嚴(yán)重缺陷。
13. 權(quán)利要求11的方法，其中該認(rèn)知癥狀包括長(zhǎng)期記憶儲(chǔ)存或執(zhí) 行功能。
14. 權(quán)利要求11的方法，其中該認(rèn)知癥狀是信息處理緩慢、神經(jīng) 活動(dòng)或長(zhǎng)期抑郁癥。
15. 權(quán)利要求4的方法，其中該疾病或障礙是多發(fā)性硬化。
16. 權(quán)利要求5的方法，其中該發(fā)性硬化的癥狀選自視神經(jīng)炎視 力模糊、眼疼、喪失色覺、失明、復(fù)視、眼震急動(dòng)眼運(yùn)動(dòng)、射擊眼運(yùn) 動(dòng)下或上的視辨距不良常數(shù)、核間的眼肌麻痹、眼震、復(fù)視、運(yùn)動(dòng)和 聲音光幻視、眼震、復(fù)視、傳入性瞳孔缺陷、運(yùn)動(dòng)輕癱、單肢輕癱、 輕截癱、輕偏癱、quadraparesis麻痹、截癱、偏癱、四肢麻痹、 quadraplegia、痙攣狀態(tài)、發(fā)音困難、肌內(nèi)萎縮、痙攣、痛性痙攣、 張力過低、陣攣、肌陣攣、肌纖維顫搐、下肢不寧綜合征、足下垂異 常功能反射(msrs，巴賓斯基征、hoffman's、查多克征)、感覺異常、 麻木、神經(jīng)痛、神經(jīng)病性和神經(jīng)原性疼痛、I'hermitte's、本體感受功 能障礙、三叉神經(jīng)痛、共濟(jì)失調(diào)、意向性震顫、辨距困難、前庭共濟(jì) 失調(diào)、眩暈、言語共濟(jì)失調(diào)、張力障礙、輪替動(dòng)作困難、尿頻、膀胱 痙攣、膀胱松弛、逼尿肌-括約肌協(xié)同失調(diào)、勃起功能障礙、性快感缺 失、逆行射精、冷淡、便秘、排泄尿急、抑郁癥、認(rèn)知功能障礙、癡 呆、心境不穩(wěn)、情緒不穩(wěn)、欣快、雙相性綜合征、焦慮、失語癥、言 語障礙癥、疲勞、烏托夫癥狀、胃食管反流和睡眠障礙。
17. 權(quán)利要求4的方法，其中該疾病或障礙是抑郁癥。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中該抑郁癥的癥狀選自情感和心境壓 抑，喪失對(duì)某些或所有活動(dòng)的興趣或快樂，食欲、體重或睡眠模式的 改變，能量缺乏、疲勞、自尊低下，思考、認(rèn)知或決斷能力減弱，感 到絕望或無價(jià)值，心理運(yùn)動(dòng)激動(dòng)或遲緩、自我譴責(zé)、不適當(dāng)?shù)膬?nèi)疚、 多次想到死亡和自殺、計(jì)劃或嘗試自殺。
19. 權(quán)利要求4的方法，其中該疾病或障礙是阿耳茨海默氏病。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中該阿耳茨海默氏病的癥狀選自記 憶、注意力、判斷、決策、自然環(huán)境的定向、語言、依賴速度的活動(dòng)、 摘要推理、視覺空間能力、執(zhí)行功能的損傷，及行為障礙、無興趣和 被動(dòng)、情感淡漠、穿衣不當(dāng)、自我關(guān)心弱、精神激動(dòng)、劇烈爆發(fā)、攻 擊、抑郁、焦慮、幻覺、妄想、個(gè)性改變、心境變化及癡呆。
21. 權(quán)利要求4的方法，其中疾病或障礙是焦慮。
22. 權(quán)利要求21的方法，其中焦慮的癥狀選自懼怕、恐懼、震顫、 肌痛、失眠、腹部不適、頭暈、易激惹、固執(zhí)、重復(fù)思考、強(qiáng)迫行為、 心悸、胸疼、胸悶、出汗、發(fā)麻、窒息的感覺、對(duì)失控的恐懼、幻覺重現(xiàn)、夢(mèng)魘、侵入思考、侵入回憶、回避行為、情感麻木、無法入睡、 焦慮感覺、活動(dòng)過度的驚恐反應(yīng)、警覺過度、憤怒爆發(fā)、昏暈、顏面 潮紅和大量出汗。
23. 權(quán)利要求4的方法，其中疾病或障礙是中風(fēng)。
24. 權(quán)利要求23的方法，其中中風(fēng)的癥狀選自輕偏癱、眩暈、麻 木、失語癥、發(fā)音困難、言語障礙癥、面部下垂、平衡或協(xié)調(diào)缺失、 行走無力、知覺改變、視覺的改變、頭痛、面部疼、四肢疼、定向障 礙、意識(shí)的改變、胸疼、呼吸急促、心悸、呃逆、惡心和全身虛弱。
25. 權(quán)利要求1 - 24任一項(xiàng)的方法，其中ER卩選擇性配體具有式I:其中A是氫、羥基、鹵素、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有1-6個(gè)碳 原子的三氟烷基、具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的 烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的三氟烷氧基、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷硫 基、具有1-6個(gè)碳原子的亞砜基烷基、具有1-6個(gè)碳原子的砜基烷基、 具有6-10個(gè)碳原子的芳基、具有1-4個(gè)選自O(shè)、 N或S的雜原子的5 或6-元雜環(huán)、-N02、 NR5R6、 -N(R5)COR6、腳CN、 -CHFCN、 CF2CN、 具有2-7個(gè)碳原子的炔基或具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基；其中烷基或 鏈烯基部分任選被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02R5、 -N02、 CONR5R6、叫116或乖s)COR6取代； R2 和 R^各自獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的烷氧基、具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、具有 2-7個(gè)碳原子的炔基、具有1-6個(gè)碳原子的三氟烷基或具有1-6個(gè)碳原 子的三氟烷氧基；其中烷基或鏈烯基部分任選被羥基、-CN、卣素、 三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02R5、 -N02、 CONR5R6、 NR5R6 或N(Rs)COR6取代；R3、 R^和114各自獨(dú)立地是氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有 2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-7個(gè)碳原子的炔基、鹵素、具有l(wèi)-4個(gè) 碳原子的烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的三氟烷基或具有1-6個(gè)碳原子 的三氟烷氧基；其中烷基或鏈烯基部分任選被羥基、-CN、卣素、三 氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02Rs、 -N02、 CONR5R6、 NR5R6或 N(R"COR6取代；Rs或R6各自獨(dú)立地是氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有6-10 個(gè)碳原子的芳基；X是O、 S或NR，；議7是氫、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、 國(guó)CORs、 -C02R^S02R5;或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
26.權(quán)利要求25的方法，其中ER(3選擇性配體具有下式II:其中A是具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基；其中鏈烯基部分任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02Rs、 -NO" CONR5R6、 NRsR6或N(Rs)COR6取代；R2和R各自獨(dú)立地是氫、羥基、由素、具有1-6個(gè)碳原子的烷 基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、具有2_7個(gè)碳原子的鏈烯基、具有 2-7個(gè)碳原子的炔基、具有1-6個(gè)碳原子的三氟烷基或具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的三氟烷氧基；其中烷基、鏈烯基或炔基部分任選被羥基、-CN、 卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02R5、 -N02、 CONR5R6、 NRsR6或N(Rs)COR6取代；A和Rh各自獨(dú)立地是氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有2-7 個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-7個(gè)碳原子的炔基、由素、具有1-4個(gè)碳 原子的烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的三氟烷基或具有1-6個(gè)碳原子的 三氟烷氧基；其中烷基、鏈烯基或炔基部分任選被羥基、-CN、鹵素、 三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、 -C02Rs、 -N02、 CONRsR6、 NR5R6 或N(Rs)COR6取代；Rs或&各自獨(dú)立地是氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有6-10 個(gè)碳原子的芳基；X是O、 S或NR7;R7是氫、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基、具有6-10個(gè)碳原子的芳基、 COR5、 -C02R^-S02R5;或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
27. 權(quán)利要求25或26的方法，其中X是O。
28. 權(quán)利要求25-27任一項(xiàng)的方法，其中A是具有2-3個(gè)碳原子 的鏈烯基，所述鏈烯基任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷 氧基、-COR5、 -C02Rs、 -N02、 CONRsR6、 NR5R6或N(Rs)COR6取代。
29. 權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的方法，其中ERP選擇性配體是2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并嚅唑-5-醇或其藥學(xué)上可接受的鹽或 前藥。
30. 權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的方法，其中ERJ3選擇性配體具有下 式IH:<formula>formula see original document page 7</formula>III其中Rp R2、 113和R4各自獨(dú)立地選自氫、羥基、具有1-6個(gè)碳原子 的烷基、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷氧基或面素；R5、 R6、 R7、 R8、 Rj和R^各自獨(dú)立地是氫、具有1-6個(gè)碳原子 的烷基、具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-7個(gè)碳原子的炔基、卣 素、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷氧基、-CN、 -CHO、苯基或是具有1-4個(gè) 選自O(shè)、 N或S的雜原子的5或6-元雜環(huán)；其中Rs、 R6、 R7、 R8、 R9 或R1D的烷基或鏈烯基部分任選被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三 氟烷氧基、^02或苯基取代；其中R5、 R6、 R7、 R8、 R9或R1()的苯 基部分可以任選被下列基團(tuán)單-、二-或三取代具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的 烷基、具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、鹵素、羥基、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子 的烷氧基、-CN、 -N02、氨基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè) 烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、巰基、具有1-6個(gè)碳原子的烷 硫基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；⒕哂?-6個(gè)碳原子的烷基 磺?；?、具有2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、具有2-7個(gè)碳原子的烷基 羰基或苯甲?；黄渲蠷p R2、 R3、 R4、 R7、 R8、 R9或Rw當(dāng)中至少有一個(gè)是羥基， 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
31.權(quán)利要求30的方法，其中ERP選擇性配體具有下式IV:其中A和R2各自獨(dú)立選自氫、羥基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具 有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基和具有2-7個(gè)碳原子的炔基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基或卣素；Rs、 R6、 R7、 Rs或119各自獨(dú)立地是氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷 基、具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-7個(gè)碳原子的炔基、鹵素、 具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、-CN、 -CHO、三氟曱基、具有7-12個(gè) 碳原子的苯基烷基、苯基或是具有1-4個(gè)選自O(shè)、 N或S的雜原子的 5或6-元雜環(huán)；其中R5、 R6、 R7、 R8或R9的烷基或鏈烯基部分任選 被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、- 02或苯基取代；其 中R5、 R6、 R7、 Rs或R9的苯基部分可以任選被下列基團(tuán)單-、二-或 三取代具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、鹵 素、羥基、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷氧基、-CN、 -N02、氨基、具有l(wèi)-6 個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、巰 基、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷硫基、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；⒕哂?-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、 具有2-7個(gè)碳原子的烷基羰基或苯甲?；?； 其中Rs或R9當(dāng)中至少有一個(gè)不是氫， 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
32.權(quán)利要求31的方法，其中ERp選擇性配體具有下式V:V或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
33. 權(quán)利要求31或32的方法，其中具有1-4個(gè)選自O(shè)、 N或S 的雜原子的5或6-元雜環(huán)是呋喃、噻吩或吡啶，或其藥學(xué)上可接受的 鹽或前藥。
34. 權(quán)利要求31-33任一項(xiàng)的方法，其中R5、 R6、 R7、 R8和R9 各自獨(dú)立地是氫、囟素、-CN、具有2-7個(gè)碳原子的炔基、具有1-6 個(gè)碳原子的烷氧基、-CHO、三氟曱基、具有7-12個(gè)碳原子的苯基烷 基，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
35. 權(quán)利要求31-34任一項(xiàng)的方法，其中R6、 117和1^8是氫，或 其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
36. 權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的方法，其中ER卩選擇性配體是以下 之一a) 7-(4-鞋基苯基)-2-萘酚；b) 7-(3-羥基苯基)-2-萘盼；c) 6-(4-羥基苯基)-l-萘酚；d) 6-苯基-2-萘酚；e) 6-(3-羥基苯基)-2-萘酴；f) 6-(3-氯苯基)-2-萘酚；g) 2-氟-4-(2-萘基)苯酚；h) 6-(3-氟-4-羥基苯基)-2-萘酚；i) 6-(3-氯-4-羥基苯酚)-2-萘盼； j) l-氯-6-苯基-2-萘酚；k) l-溴-6-(4-鞋基苯基)-2-萘酚；I) l-氯-6-(4-羥基苯基)-2-萘酚； m) l-氟-6-(4-羥基苯基)-2-萘酚；ii) 2-羥基-6-(4-羥基苯基)-l-萘?xí)蹼妫籵) 6-(4-羥基苯基)-l-苯基-2-萘酚；p) 6-(4-羥基苯基)-l -甲基-2-萘酚；q) l-氯-6-(3-氟-4-羥基苯基)-2-萘酚；r) l-氯-6-(3-氟-4-羥基苯基)-2-萘酚；s) 6-(4-羥基苯基)-l-硝基-2-萘盼；0 l-氯-6-(4-羥基-2-曱基苯基)-2-萘酚；u) 6-(4-羥基-2-甲基苯基)-2-萘酚；v) 6-(4-羥基-2-曱氧基苯基)-2-萘酴；w) 6誦(2國(guó)氯-4-羥基苯基)國(guó)2-萘酚；x) l-氯-6-(2-氯-4-羥基苯基)-2-萘酚；y) 6-(2-氟-4-羥基苯基)-2-萘酚；z) 6-(2，5-二氟-4-羥基苯基)-2-萘盼；aa) 6-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-2-萘酚；bb) l-氯-6-(2-氟-4-羥基苯基)-2-萘酚；cc) l-氯-6-(2，5-二氟-4-羥基苯基)-2-萘酚；dd) l-氯-6-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-2-萘酚；ee) 8-氟-6-(4-羥基苯基)-2-萘酚；ff) l-氯-8-氟-6-(4-羥基苯基)-2-萘酚；gg) 8-氯-6-(4-羥基苯基)-2-萘盼；hh) 1，5-二氯-8-氟-6-(4-羥基苯基)-2_萘酚；ii) 2-氯-4-(2-萘基)苯盼；jj) 3-溴-8-氯-6-(4-羥基苯基)-2-萘酴； kk) 1，8-二氯-6-(4-羥基苯基)-2-萘酚；II) 3-溴-l，8-二氯-6-(4-羥基苯基)-2-萘酚； mm) 7-羥基-3-(4-羥基苯基)-l-萘甲腈； nn) 8-氯-3-(4-羥基苯基)-7-羥基-l-萘甲腈；oo) 8-氯-3-(3-氟-4-羥基苯基H-羥基-l-萘甲腈; pp) 6-(3，5-二氟-4-羥基苯基)-2-萘酚；qq) l-氯-6-(3，5-二氟-4-鞋基苯基)-2-萘酴；rr) 8-溴-7-羥基-3-(4-羥基苯基)-l-萘?xí)蹼?；ss) 8-氟-6-(3-氟-4-羥基苯基)-2-萘酚；tt) l-氯-8-氟-6-(3-氟-4-羥基苯基)-2-萘酚；im) 3-(3-氟-4-羥基苯基)-7-羥基-l-萘甲腈；w) 3-(3，5-二氟-4-羥基苯基)-7-羥基-l-萘?xí)蹼婊蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽或前藥。
37.權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的方法，其中ERP選擇性配體具有下 式VI:<formula>formula see original document page 0</formula>其中A是具有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的三氟 烷基、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的羥基烷基、C02H、 -NH2或-OP; A'是-OP、 -C02P、鹵素或羥基烷基； P是氫、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基或苯基；Z是氫、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素、-NO" -CN、具有l(wèi)-6 個(gè)碳原子的三氟烷基、-cop、 -C02p或-c(p)-n-op;R和R，各自獨(dú)立地是氫、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基、具有2-7個(gè) 碳原子的鏈烯基、鹵素、-OP、 -SP、 -SOP、 -S02P、 -SCN、具有1-6 個(gè)碳原子的三氟烷基、-CF2CF3、具有1-6個(gè)碳原子的三氟烷氧基、-N02、 -NH2、 -NHOP、具有1-6個(gè)碳原子的羥基烷基、每個(gè)烷基具有 1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基、-烷基-SP、-烷基-SOP、-烷基-80^、 -CN、 -烷基-CN、-鏈烯基-CN、-烷基SCN、 -CHFCN、 -CF2CN、-鏈烯基-N02、具有1-6個(gè)碳原子的卣代烷基、具有2-7個(gè)碳原子的二鹵代鏈 烯基、-COP、 -COCF3、 -C02P、 CONI^R2、 烷基-CONI^R2、陽鏈烯 基-CONRiR2、-烷基-COP、-鏈烯基-COP、-鏈烯基-<:02 、-鏈烯基-co2p、哺二唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基或四喳基；X和Y各自獨(dú)立地是氫、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基、卣素、-N02、 -CN、具有1-6個(gè)碳原子的三氟烷基、-OP、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的羥基 烷基、C02H或苯基，所述苯基任選被羥基、節(jié)氧基、具有1-6個(gè)碳 原子的烷氧基或-OCH2CH2NR，R2單-或二-取代；A和R2各自獨(dú)立地是氫、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基或具有1-6個(gè) 碳原子的烷氧基；或R,和R2連結(jié)在一起為-(CH2)p-;p=2-6;或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
38.權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的方法，其中ERP選擇性配體具有下 式VII:其中A和A'各自獨(dú)立地是OH或OP;P是烷基、鏈烯基、節(jié)基、?；?、芳?；?、烷氧基羰基、磺?；?或磷?；?；W和W各自獨(dú)立地是H、卣素、C廣Q烷基、CVC7鏈烯基或CV Q烷氧基；R3是H、囟素或CVC6烷基；R4是H、卣素、C廣C6烷基、CVC7鏈烯基、CVC7炔基、CyC7環(huán)烷基、C廣C6烷氧基、-CN、 -CHO、酰基或雜芳基；Rs和R6各自獨(dú)立地是H、卣素、CVQ烷基、<:2-<:7鏈烯基、C2-C7炔基、CVQ環(huán)烷基、C廣C6烷氧基、-CN、 -CHO、?；⒈交?、 芳基或雜芳基，條件是R4、 Rs和R6當(dāng)中至少有一個(gè)是卣素、CVC6 烷基、CVC7鏈烯基、CVC7炔基、CVC7環(huán)烷基、C廣C6烷氧基、-CN、 -CHO、?；?、苯基、芳基或雜芳基；其中R4、 R5或R6的烷基或鏈烯基部分可以任選被卣素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-1\02或苯基取代；其中R4、 W或議6的炔基部分可以任選被卣素、-CN、 -CHO、酰 基、三氟烷基、三烷基曱硅烷基或任選取代的苯基取代；其中Rs或W的苯基部分可以任選被卣素、C廣C6烷基、CfC7鏈烯基、OH、 C廣Q烷氧基、-CN、 -CHO、 -N02、氨基、CVC6烷基氨 基、二-(C廣Q)烷基氨基、巰基或C廣Q烷硫基單-、二-、三-取代；條件是當(dāng)R4、 R5和R6各自是H、 C廣C6烷基、CVC7鏈烯基或cvQ烷氧基時(shí)，則w和ie當(dāng)中至少有一個(gè)是卣素、C廣C6烷基、C2-(:7鏈烯基或C,-C6烷氧基；條件是R"和I^當(dāng)中至少有一個(gè)不是H;或其N-氧化物；或下式VIII:<formula>formula see original document page 13</formula>其中Q具有結(jié)構(gòu)i、 ii或Rp R4、 R5、 R6、 R7、 R7.、 Rs和Ru各自獨(dú)立選自氫、CVC6烷 基、-OR20、鹵素、-CF3、 -CF2CF3、 -CH2CF3、 -SR20、 NR2。R21、陽CN、-CH2CN、 -CH2CH2CN、 -CH=CHCN、 -N02、 -CH2N02、 -CH2CH2N02、 CH=CHN02和-COR2o; n-O或1;112。和1121各自獨(dú)立地選自氫、C廣C6烷基、-CF3、芐基、-C02(C廣C6 烷基)和-CO(CVQ烷基)； 條件是a) R2或R3當(dāng)中有一個(gè)必須是-01120;b) R9或R10當(dāng)中有一個(gè)必須是-OR加；c) 當(dāng)R2是-OR2。時(shí)，則R,和R3獨(dú)立選自氫、卣素、C廣C6烷基、 ■CF3、 -CF2CF3、 -CH2CF3、 -SR20、陽CN、 -CH2CN、 CH2CH2CN、陽 CH=CHCN、 -N02、 -CH2N02、 -CH2CH2N02、 -CH=CHN02和-<:01120;d) 當(dāng)R3是-OR加時(shí)，則112和114獨(dú)立地選自氫、C廣C6烷基、鹵素、 -CF3、 -GF2GP3、 -CH2GF3、 -SR2()、陽CN、 CH2CN、 CH2CH2CN、-CH=CHCN、 -N02、 -CH2N02、 -CH2CH2N02、 -CH=CHN02—-COR20;e) 當(dāng)119是-0112()時(shí)，則Rs和Rw獨(dú)立地選自氫、C廣Q烷基、鹵 素、-CF3、 -CF2CF3、 -CH2CF3、 -SR20、 -CN、 -CH2CN、 -CH2CH2CN、 -CH=CHCN、 -N02、 -CH2N02、 -CH2CH2N02、 -CH=CHN02和-<:01120;f) 當(dāng)Rh)是-OR加時(shí)，則Rg和Ru獨(dú)立地選自氫、C廣C6烷基、鹵 素、CF3、 -CF2CF3、 -CH2CF3、 SR20、 -CN、 -CH2CN、 -CH2CH2CN、 -CH=CHCN、 -N02、 -CH2N02、 -CH2CH2N02、 -CH=CHN02和-(:01120;和g) 當(dāng)Q具有結(jié)構(gòu)iii，且R 、 R7,、 R8、 R9、 Ru各自是H，并且n=0時(shí)，則R^不是OR20，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥； 或下式IX:其中R2、 R3、 R5、 R6、 117和Rs各自獨(dú)立地選自氫、羥基、C廣Q 烷基、C廣C6烷氧基或由素；R4是氫、C廣Q烷基、卣素、C廠Q烷氧基、-CN、 CVCs鏈烯基、 -CHO、芳基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基；條件是RrR8當(dāng)中至少有一個(gè)不是H;或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；或下式X:x其中A和R2是各自獨(dú)立地選自氫、羥基、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基、 具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-7個(gè)碳原子的炔基、具有l(wèi)-6個(gè) 碳原子的烷氧基或囟素；其中A或R2的烷基或鏈烯基部分任選被羥 基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、^02或苯基取代；條件是 A或112當(dāng)中至少有一個(gè)是羥基；R3、 R4、 R5、 Rs和117各自獨(dú)立地是氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷 基、卣素、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、-CN、具有2-7個(gè)碳原子的 鏈烯基、具有2-7個(gè)碳原子的炔基、-CHO、苯基或是具有1-4個(gè)選自 O、 N或S的雜原子的5或6-元雜環(huán)；其中R4、 R5、 116或117的烷基 或鏈烯基部分任選被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02 或苯基取代；其中議4或R5的苯基部分可任選被下列基團(tuán)單-、二-或 三-取代具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、鹵 素、羥基、具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷氧基、-CN、 -NO"氨基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、巰 基、具有1-6個(gè)碳原子的烷硫基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰基、 具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；⒕哂?-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、 具有2-7個(gè)碳原子的烷基羰基或苯曱酰基； 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
39. 基本上無ERp拮抗劑活性的ERp選擇性配體在制備用于治療患者的帕金森病的藥物中的應(yīng)用，所述患者被鑒定為患有該疾病。
40. 基本上無ERp拮抗劑活性的ERp選擇性配體在制備用于改善患者的帕金森病癥狀的藥物中的應(yīng)用，所述患者被鑒定為患有該疾病或具有其癥狀。
41. 基本上無ERp拮抗劑活性的ERp選擇性配體在制備用于改善患者的認(rèn)知疾病或障礙的癥狀的藥物中的應(yīng)用，所述患者被鑒定為 患有該疾病或具有其癥狀；其中該疾病或障礙選自多發(fā)性硬化、抑郁 癥、精神分裂癥、中風(fēng)、阿耳茨海默氏病或焦慮。
全文摘要
本發(fā)明提供了用雌激素β選擇性激動(dòng)劑治療認(rèn)知疾病或障礙及其癥狀的方法。
文檔編號(hào)A61K31/045GK101321524SQ200580043450
公開日2008年12月10日 申請(qǐng)日期2005年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月17日
發(fā)明者H·A·哈里斯, M·戴 申請(qǐng)人:惠氏公司