專利名稱：利用cox—2選擇性抑制劑和ltb的制作方法
發(fā)明
背景技術(shù)：
領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種利用非甾體類消炎化合物和白三烯B4受體拮抗劑的組合來(lái)用于治療和預(yù)防疼痛、與疼痛相關(guān)的失調(diào)癥、炎癥和與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥的組合物和方法。
背景技術(shù)：
已經(jīng)暗示了炎癥介質(zhì)(inflammatory mediator)在引起、傳播和延長(zhǎng)疼痛和炎癥中起重要的致病作用。已經(jīng)證明前列腺素是炎癥的重要介質(zhì)以及其它未直接與炎癥相關(guān)的重要功能的調(diào)節(jié)劑。調(diào)節(jié)前列腺素的生成和活性已經(jīng)成為消炎藥物開發(fā)活動(dòng)常用的目標(biāo)。然而，在減輕前列腺素誘發(fā)的疼痛和與炎癥過程相關(guān)的腫脹中具有活性的普通非甾體類消炎藥物(NSAIDs)有時(shí)對(duì)其它經(jīng)前列腺素調(diào)節(jié)的、不與炎癥過程相關(guān)的過程具有不利影響。
一些普通NSAIDs的作用機(jī)制是通過抑制環(huán)氧酶調(diào)節(jié)前列腺素的合成，該環(huán)氧酶催化花生四烯酸的轉(zhuǎn)化(即，在前列腺素合成路徑中的第一步)。在二十世紀(jì)八十年代，Needleman等發(fā)現(xiàn)了兩種與上述轉(zhuǎn)化相關(guān)的環(huán)氧酶。這些酶已經(jīng)被稱為環(huán)氧酶-1(本文稱為“COX-1”)和環(huán)氧酶-2(本文稱為“COX-2”)。見Needleman，P.等的J.Rheumatol.，24，增刊496-8(1997)。
已經(jīng)證明COX-1是一種不受生理要求或酶作用物濃度而生長(zhǎng)的酶，該酶與一些與前列腺素相關(guān)的非炎癥調(diào)節(jié)功能相關(guān)。另一方面，COX-2是一種明顯包含在炎癥過程中的可誘導(dǎo)酶。炎癥刺激物使COX-2生成，刺激前列腺素的釋放。反過來(lái)，前列腺素使外圍的傷害感受末端變得敏感，從而造成局部疼痛過度敏感癥?，F(xiàn)在已知一些普通的NSAIDs是COX-1和COX-2二者的體外抑制劑。因此，當(dāng)服用足夠高水平的這些NSAIDs時(shí)，該NSAIDs不僅影響COX-2活性的炎癥結(jié)果，而且也影響COX-1的有益活性。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了在體外酶試驗(yàn)中選擇性抑制COX-2的化合物。新型的COX-2選擇性抑制劑提供的優(yōu)點(diǎn)包括，能夠抑制或減輕炎癥同時(shí)避免與COX-1的抑制作用相關(guān)的不利負(fù)面影響。因此，COX-2選擇性抑制劑具有廣闊的應(yīng)用前景用在包括需要長(zhǎng)期服用的治療中，例如用于控制關(guān)節(jié)炎的疼痛和炎癥。
白三烯(Leukotriene)是一種在哺乳動(dòng)物中通過花生四烯酸的代謝所產(chǎn)生的化合物。花生四烯酸在哺乳動(dòng)物中通過兩種不同的途徑代謝，一種是產(chǎn)生前列腺素和凝血噁烷，另一種是產(chǎn)生被稱為白三烯的氧化產(chǎn)物。存在數(shù)種不同類別的白三烯，包括，白三烯A4、白三烯B4(本文稱為L(zhǎng)TB4)、白三烯C4和白三烯D4。認(rèn)為L(zhǎng)TB4是一種炎癥介質(zhì)并且在例如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、心肌梗塞、應(yīng)激性腸炎和其它疾病中起主要作用。
與其他主要造成刺激性收縮和一些促炎效果的白三烯相反，LTB4主要作為白細(xì)胞的趨化物和活化劑(Jennewein，H.M.等在Prog Respir.Res.Basel.Karger，2001，vol 31，pp 121-125)。
LTB4受體位于各種細(xì)胞上，主要位于嗜中性粒細(xì)胞，也位于巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞。在分葉核白細(xì)胞(PMNLs)中，LTB4造成趨化、化學(xué)運(yùn)動(dòng)、氧化爆發(fā)和上調(diào)或作為粘附必要條件的粘附分子的脫落。該LTB4也抑制嗜中性粒細(xì)胞凋亡，從而延長(zhǎng)發(fā)炎的反應(yīng)。
LTB4在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(本文稱為“RA”)的病理生理學(xué)中起重要作用(Alten R.等在Ann Rheum Dis.2004，F(xiàn)eb.；63(2)170-6)。RA是一種自身免疫性疾病，其特征在于，關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)破壞、前行無(wú)力和夭折。通過使RA患者單獨(dú)服用改變病情的抗風(fēng)濕藥物或與其它藥物組合服用對(duì)其進(jìn)行治療可使RA的可怕后果最小化。采用改變病情的抗風(fēng)濕藥物進(jìn)行治療可以限制或抑制其它疾病的發(fā)展(Hochberg，M.C.，Scand JRheumatol副刊 1999；1123-7)US專利5384318描述了一些被取代的磺胺藥物，這些磺胺藥物是LTB4拮抗劑。
US專利5246965描述了一些芳族醚，這些芳族醚是LTB4受體拮抗劑。
US專利6342510描述了COX-2抑制劑和LTB4受體拮抗劑的組合用于治療炎癥和與與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥。
PCT專利申請(qǐng)WO 2004/047824描述了某些藥學(xué)組合物，所述組合物包括具有羥基和苯甲脒基團(tuán)的LTB4受體拮抗劑；和某些COX-2抑制劑；和藥學(xué)上可接受賦形劑。
需要一種抑制疼痛和炎癥并還具有改變病情效果的療法。

發(fā)明內(nèi)容
可以注意到，本發(fā)明的數(shù)個(gè)實(shí)施方式提供了一種治療組合物，該治療組合物包括至少一種COX-2選擇性抑制劑或其前藥(prodrug)不口至少一種LTB4受體拮抗劑，其中，所述LTB4受體拮抗劑包括一種或更多種選自由2-[(3S，4R)-3，4-二氫-4-羥基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸、其藥學(xué)上可接受鹽和其混合物組成的組的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種用于治療、預(yù)防或抑制在需要預(yù)防、治療或抑制的目標(biāo)對(duì)象中的炎癥、與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥、疼痛或與疼痛相關(guān)的失調(diào)癥的方法，所述方法包括，給予所述目標(biāo)對(duì)象一種包括至少一種COX-2選擇性抑制劑或其前藥和至少一種LTB4受體拮抗劑的治療組合物，其中，所述LTB4受體拮抗劑包括一種或更多種選自由2-[(3S，4R)-3，4-二氫-4-羥基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸、其藥學(xué)上可接受鹽和其混合物組成的組的化合物。
由以下提供的詳細(xì)描述，本發(fā)明適用的更進(jìn)一步的范圍將是明顯的。然而，將理解到，以下詳細(xì)的描述和實(shí)施例同時(shí)指出了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式僅僅通過描述的方式給出，因?yàn)樵诒景l(fā)明精神和范圍內(nèi)的各種變化和修正對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說由該詳細(xì)描述將是明顯的。


圖1.鼠科Air Pouch 2小時(shí)酵母聚糖圖2.疾病嚴(yán)重度圖3.膠原質(zhì)引發(fā)的關(guān)節(jié)炎發(fā)生率圖4.組合降低膠原質(zhì)引發(fā)的關(guān)節(jié)炎發(fā)生率詳細(xì)描述以下提供的詳細(xì)描述幫助本領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)踐本發(fā)明。雖然如此，這些詳細(xì)描述不應(yīng)構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的不當(dāng)限制，因?yàn)樵诒疚挠懻摰膶?shí)施方式中的修正和變化可以通過本領(lǐng)域的普通技術(shù)來(lái)進(jìn)行而沒有脫離本發(fā)明公開的精神或范圍。
本文所引用的各篇參考文獻(xiàn)的內(nèi)容(包括在這些初級(jí)參考文獻(xiàn)中所引用的參考文獻(xiàn)的內(nèi)容)通過引用全文插入本文。
a.定義提供以下定義以幫助讀者理解本發(fā)明的詳細(xì)描述本文所用術(shù)語(yǔ)“COX-1”指被稱為環(huán)氧酶-1的脂肪酸環(huán)氧酶的兩利異構(gòu)重整物中的一種。
本文所用術(shù)語(yǔ)“COX-2”指被稱為環(huán)氧酶-2的脂肪酸環(huán)氧酶的兩種異構(gòu)重整物中的一種。
本文所用術(shù)語(yǔ)“mg”指毫克。
本文所用術(shù)語(yǔ)“g”指克。
本文所用術(shù)語(yǔ)“mpk”指毫克每千克本文所用術(shù)語(yǔ)“SLS”意指月桂基硫酸鈉。
本文所用術(shù)語(yǔ)“PVP”意指聚乙烯基吡咯烷酮。
本文所用術(shù)語(yǔ)“與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥”或“炎癥失調(diào)癥”意指包括，但不受限于，以下所涉及的各個(gè)癥狀或失調(diào)癥。然而，這些術(shù)語(yǔ)也意指包括任何治療情況，其中，炎癥或與炎癥相關(guān)的過程起作用。
本文所用術(shù)語(yǔ)“瘤形成”和“瘤形成失調(diào)癥”(本文可交替使用)指任何新的和異常的細(xì)胞生長(zhǎng)，包括任何一種其中細(xì)胞繁殖是不受控制并且更加嚴(yán)重。腫瘤可以是良性的或惡性的。瘤形成還包括術(shù)語(yǔ)“癌癥”，并且為了本發(fā)明的目的，癌癥是瘤形成的一種子類型。本文所用術(shù)語(yǔ)“瘤形成失調(diào)癥“也包括其它細(xì)胞異常，例如，增生、化生和發(fā)育異常。術(shù)語(yǔ)瘤形成、化生、發(fā)育異常和增生本文可以交替使用并且通常指經(jīng)受異常細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞。
二個(gè)術(shù)語(yǔ)“瘤形成”和“瘤形成失調(diào)”指“腫瘤”或瘤，這些腫瘤或瘤可以是良性的、癌前病變的、轉(zhuǎn)移性的或惡性的。
本文所用術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”指任意改善目標(biāo)對(duì)象的易患病體質(zhì)或降低發(fā)展成疾病或失調(diào)的風(fēng)險(xiǎn)的手段(無(wú)論多輕微)，該手段包括任意如下方法(1)充分預(yù)防目標(biāo)對(duì)象在臨床上顯著的失調(diào)癥或疾病的發(fā)作；(2)預(yù)防目標(biāo)對(duì)象的疾病或失調(diào)癥在臨床前顯著階段的發(fā)作；或(3)充分預(yù)防目標(biāo)對(duì)象的失調(diào)癥或疾病。這個(gè)定義包括預(yù)防治療。
本文所用術(shù)語(yǔ)“抑制”意指與未應(yīng)用本發(fā)明而出現(xiàn)的失調(diào)癥或疾病相比較，減輕失調(diào)癥或疾病的嚴(yán)重度。這個(gè)嚴(yán)重度的減輕可以由疾病或失調(diào)癥的任何一種或多種的癥狀特征的減輕而產(chǎn)生。例如，在炎癥的情況下，該癥狀特征包括例如腫脹、腫痛、發(fā)紅、變硬和其它。細(xì)胞水平上，它包括的特征例如是趨化；釋放例如前列腺素、趨化激素、白三烯的炎癥介質(zhì)；細(xì)胞浸潤(rùn)；活化免疫細(xì)胞和其它。
短語(yǔ)“治療有效”意指限制各種試劑的量，相對(duì)于未治療或每個(gè)試劑獨(dú)立治療，該方法將達(dá)到改善失調(diào)癥嚴(yán)重度和發(fā)生頻率的目的，同時(shí)避免了通常與替代療法相關(guān)的不利副作用。
為了治療或預(yù)防目的，術(shù)語(yǔ)“目標(biāo)對(duì)象”包括任何易患失調(diào)癥或疾病的人類或動(dòng)物。目標(biāo)對(duì)象可以是家畜、實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物、動(dòng)物園動(dòng)物或伴侶動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方式中，目標(biāo)對(duì)象是哺乳動(dòng)物。在可替換的實(shí)施方式中，哺乳動(dòng)物是人類。在另一實(shí)施方式中，目標(biāo)對(duì)象是例如狗、貓或馬的伴侶動(dòng)物。
術(shù)語(yǔ)“COX-2選擇性抑制劑”包括選擇性抑制COX-2酶而非COX-1酶的化合物，并且還包括這些化合物的藥學(xué)上可接受鹽和前藥。
COX-2抑制劑的選擇性取決于實(shí)施測(cè)試的條件和所測(cè)試的抑制劑變化。為了說明的目的，COX-2抑制劑的選擇性可以根據(jù)體外或體內(nèi)的COX-1抑制作用的IC50值與COX-2抑制作用的IC50值的比值(COX-1IC50/COX-2 IC50)來(lái)測(cè)量。COX-2選擇性抑制劑是任意COX-1 IC50與COX-2 IC50值大于1的抑制劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，該比值大于2。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，比值大于5。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，比值大于10。在另一實(shí)施方式中，比值大于50。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，比值大于100。關(guān)于測(cè)定COX-2抑制劑的活性和體外COX-2的選擇性的細(xì)節(jié)，請(qǐng)參見實(shí)施例1。
對(duì)于COX-2選擇性抑制劑，術(shù)語(yǔ)“IC50”指在如下所描述的體外酶試驗(yàn)中產(chǎn)生50％酶活性抑制作用所需的化合物的濃度。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，COX-2選擇性抑制劑具有小于約1微摩的IC50，可替換小于約0.5微摩，可替換小于約0.2微摩。
對(duì)于LTB4受體拮抗劑，術(shù)語(yǔ)“IC50”指在如下所描述的體外試驗(yàn)中足以抑制50％的特異性3H-LTB4結(jié)合的化合物的濃度。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，LTB4受體拮抗劑具有小于約1微摩的IC50，可替換小于約0.5微摩，可替換小于約0.2微摩。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，COX-2選擇性抑制劑具有大于約1微摩的IC50。在另一實(shí)施方式中，COX-2選擇性抑制劑具有大于20微摩的IC50。在用作發(fā)明本方法中的花生四烯酸的代謝中環(huán)氧酶途徑中的抑制劑可以通過各種機(jī)理展示酶的活性。作為示例并非限制，用作本文所描述的方法中的抑制劑可以通過作為酶培養(yǎng)基直接阻礙酶的活性。
本文所用術(shù)語(yǔ)“白三烯B4受體拮抗劑”或“LTB4受體拮抗劑”或“LTB4ra”包括選擇性抑制LTB4受體的、具有小于約10微摩的IC50的化合物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，LTB4受體拮抗劑具有小于約1微摩的IC50。實(shí)施例2說明了用在本申請(qǐng)中用于測(cè)定LTB4受體拮抗活性的方法。
本文所用術(shù)語(yǔ)“治療”意指緩解癥狀、暫時(shí)或永久消除發(fā)病原因或改變或減緩癥狀的出現(xiàn)或癥狀的惡化。術(shù)語(yǔ)“治療”包括緩解或抑制與本文所描述的任意失調(diào)癥、疾病、與失調(diào)癥或疾病相關(guān)癥狀相關(guān)的癥狀(但不限于此)的發(fā)病原因。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括作為COX-2選擇性抑制劑前藥或LTB4受體拮抗劑前藥的化合物。參考COX-2選擇性抑制劑，本文所用術(shù)語(yǔ)“前藥”指可以通過代謝過程或簡(jiǎn)單的化學(xué)過程在目標(biāo)對(duì)象體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性COX-2選擇性抑制劑的化合物。COX-2選擇性抑制劑前藥的一個(gè)實(shí)例是怕瑞昔布(parecoxib)，該化合物是COX-2選擇性抑制劑伐地昔布(valdecoxib)的治療有效前藥。優(yōu)選的COX-2選擇性抑制劑前藥的實(shí)例是怕瑞昔布鈉。US專利5932598中描述了COX-2抑制劑的一類前藥。
本文所用術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受”意指被它修飾的名詞適用在藥學(xué)產(chǎn)品中。
本文所用“有效量”意指給予目標(biāo)對(duì)象的劑量或量和給予目標(biāo)對(duì)象的頻率，上述劑量和頻率由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過使用已知的技術(shù)并且觀察在類似情形下所得到的結(jié)果容易地確定。
本文所用術(shù)語(yǔ)“需要這種治療或預(yù)防的目標(biāo)對(duì)象”意指任何在存活期間具有被治療的疾病或失調(diào)癥或處于發(fā)展成疾病或失調(diào)癥或上述疾病或失調(diào)癥癥狀風(fēng)險(xiǎn)中的目標(biāo)對(duì)象。
b.詳細(xì)資料根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)在公開了一種治療組合物，所述組合物包括一種COX-2選擇性抑制劑或其前藥和一種LTB4受體拮抗劑，其中，所述LTB4受體拮抗劑選自由如下化合物組成的組2-[(3S，4R)-3，4-二氫-4-羥基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸；4-[[3-[[4-[1-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]苯氧基]甲基]苯基]甲氧基]苯甲脒；[[4-[[3-[[4-[1-(4-羥基苯基)-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-苯基]甲氧基]-苯基]亞氨基甲基]氨基甲酸乙酯；
4-[1-[4-[[3-[[4-(氨基亞氨基甲基)苯氧基]-甲基]苯基]甲氧基]苯基]-1-甲基乙基]苯基β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸(glucopyranosiduronic acid)；2-[(3R，4S)-3-(1，1′-聯(lián)苯-4-基甲基)-4-羥基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸；2-((3S)-3-芐基-3，4-二氫-4-羥基-2H-苯并吡喃-7-基)-4-氯苯甲酸；2-((3R)-3-芐基-3，4-二氫-3，4-二羥基-2H-苯并吡喃-7-基)-4-氟苯甲酸；1-羧基-1-(((3S，4S)-3，4-二羥基-3-(((4-(苯基)苯基)-甲基)-苯并吡喃-7-基))環(huán)戊烷；其藥學(xué)上可接受鹽；和任意這些化合物或鹽的混合物。
可用在本發(fā)明中的一些LTB4受體拮抗劑列于表1中。列于表1中的化合物的藥學(xué)上可接受鹽也可用在本發(fā)明中。
表1.LTB4受體拮抗劑




在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，LTB4受體拮抗劑包括2-[(3S，4R)-3，4-二氫-4-羥基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸或其鹽。
一些可在本發(fā)明中作為COX-2選擇性抑制劑的化合物分別列于表2中。這些化合物可以單獨(dú)用在本發(fā)明中或與兩種或更多種COX-2選擇性抑制劑組合用在本發(fā)明中。另外，列于表2中的化合物的藥學(xué)上可接受鹽和前藥也可用作本發(fā)明中。
表2.一些有用的COX-2抑制劑



在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，治療組合物包括表1中的任意LTB4受體拮抗劑、前藥或其鹽和表2中的任意COX-2抑制劑、前藥或其鹽。
在一個(gè)實(shí)施方式中，COX-2選擇性抑制劑包括一種或更多種二芳基雜環(huán)COX-2選擇性抑制劑。
可替換地，COX-2選擇性抑制劑可以是一種苯并吡喃COX-2選擇性抑制劑。US專利6024356(通過引用插入此處)描述了一些有用的苯并吡喃COX-2選擇性抑制劑。另一些有用的COX-2選擇性抑制劑在US專利申請(qǐng)10/801446(通過引用插入此處)中進(jìn)行描述。另一些有用的COX-2選擇性抑制劑在US專利申請(qǐng)10/801429(通過引用插入此處)中進(jìn)行描述。
在一個(gè)實(shí)施方式中，COX-2抑制劑包括塞來(lái)昔布。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，COX-2選擇性抑制劑是塞來(lái)昔布，LTB4受體拮抗劑是2-[(3S，4R)-3，4-二氫-4-羥基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸(化合物L(fēng)1)?？商鎿Q的，化合物L(fēng)1的藥學(xué)上可接受鹽可用在本發(fā)明中。例如，化合物L(fēng)1的有用藥學(xué)上可接受鹽是L1的乙二胺鹽，例如，L1的單(乙二胺)鹽?？捎迷诒景l(fā)明中的L1的鹽和多晶型物在US專利6436987中進(jìn)行描述，該專利通過引用插入此處。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，COX-2選擇性抑制劑是伐地昔布，LTB4受體拮抗劑是化合物L(fēng)1。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式提供了一種用于治療、預(yù)防或抑制在需要預(yù)防、治療或抑制的目標(biāo)對(duì)象中的炎癥、與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥、與疼痛相關(guān)的失調(diào)癥或疼痛的方法，所述方法包括給予所述目標(biāo)對(duì)象一種組合物，所述組合物包括至少一種COX-2選擇性消炎化合物、鹽、前藥或其混合物和至少一種LTB4受體拮抗劑、鹽、前藥或其混合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式提供了一種用于治療、預(yù)防或抑制在需要預(yù)防、治療或抑制的目標(biāo)對(duì)象中的炎癥、與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥、與疼痛相關(guān)的失調(diào)癥或疼痛的方法，所述方法包括給予所述目標(biāo)對(duì)象一種組合物，所述組合物包括至少一種選自表2的COX-2選擇性抑制劑(或鹽、前藥或其混合物)和至少一種選自表1的LTB4受體拮抗劑(或鹽或其混合物)。例如，本發(fā)明提供了一種用于治療、預(yù)防或抑制炎癥的方法。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種用于治療、預(yù)防或抑制與炎癥相關(guān)失調(diào)癥的方法。
本發(fā)明還提供了一種用于治療、預(yù)防或抑制在需要預(yù)防、治療或抑制的目標(biāo)對(duì)象中的炎癥、與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥、與疼痛相關(guān)的失調(diào)癥或疼痛的方法，其中，所述方法包括給予所述目標(biāo)對(duì)象一種組合物，所述組合物包括至少一種COX-2選擇性消炎化合物、鹽、前藥或其混合物和至少一種LTB4受體拮抗劑化合物，其中，所述LTB4受體拮抗劑包括一種或更多種選自由2-[(3S，4R)-3，4-二氫-4-羥基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸、其鹽和其混合物組成的組的化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式是一種用于治療、預(yù)防或抑制在需要預(yù)防、治療或抑制的目標(biāo)對(duì)象中的炎癥、與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥、與疼痛相關(guān)的失調(diào)癥或疼痛的方法，所述方法包括給予所述目標(biāo)對(duì)象一種組合物，所述組合物包括塞來(lái)昔布或鹽或前藥或其混合物和一種LTB4受體拮抗劑化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式一種用于治療、預(yù)防或抑制在需要預(yù)防、治療或抑制的目標(biāo)對(duì)象中的炎癥、與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥、與疼痛相關(guān)的失調(diào)癥或疼痛的方法，所述方法包括給予所述目標(biāo)對(duì)象一種組合物，所述組合物包括塞來(lái)昔布、或鹽、前藥或其混合物和2-[(3S，4R)-3，4-二氫-4-羥基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸、或前藥或鹽和其混合物。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種治療組合物，所述組合物包括COX-2選擇性抑制劑或其前藥和LTB4受體拮抗劑，其中，所述LTB4受體拮抗劑包括2-[(3S，4R)-3，4-二氫-4-羥基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸(化合物L(fēng)1)或一種或更多種其鹽或其混合物。L-1化合物的一些有用形式在US專利6436987中進(jìn)行描述，該文獻(xiàn)通過引用插入此處。表1的各個(gè)化合物可以以其酸或堿(例如共軛酸或共軛堿)形式或以任意其藥學(xué)上可接受鹽形式使用。例如，化合物L(fēng)-1可以以任意其藥學(xué)上可接受鹽形式使用。這些鹽包括乙二胺鹽和乙二胺鹽的晶體。另外，表1的各個(gè)化合物可以以任意其晶體形式(或其混合物)或以無(wú)定性形式使用。例如，化合物L(fēng)-1的一些有用晶體形式在US專利6435987中進(jìn)行描述。
本發(fā)明的組合物可以利用上述LTB4受體拮抗劑中的任意一種或更多種與任意一種或更多種COX-2選擇性抑制劑組合來(lái)制備。例如，本發(fā)明的組合物可以利用上述LTB4受體拮抗劑中的任意一種或更多種與任意一種或更多種上述COX-2選擇性抑制劑組合來(lái)制備。表3列出了可用在本發(fā)明中的LTB4受體拮抗劑與COX-2選擇性抑制劑的一些組合。
表3






因?yàn)楦鞣N理由(包括藥學(xué)上可接受鹽的水溶解性)，藥學(xué)上可接受鹽可用在本發(fā)明的組合物中。這些鹽必須具有藥學(xué)上可接受陰離子或陽(yáng)離子。示例性的藥學(xué)上可接受鹽可以由如下酸來(lái)制備甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、馬來(lái)酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水楊酸、p-羥基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、Embonic酸(撲酸)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙烷磺酸、磺胺酸、環(huán)己基氨基磺酸、褐藻酸、b-羥基丁酸、粘酸和半乳糖醛酸。
本發(fā)明的化合物的合適的藥學(xué)上可接受堿加成鹽包括金屬離子鹽和有機(jī)離子鹽。在一些實(shí)施方式中，金屬離子鹽包括，但不限于，適當(dāng)?shù)膲A金屬(族Ia)鹽、堿土金屬(族IIa)鹽和其它生理學(xué)上可接受金屬離子。這種鹽可以由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅的離子來(lái)制備。在一些情況下，有機(jī)鹽可以由伯、仲、叔胺和季銨鹽來(lái)制備，上述堿部分包括三甲基胺、二乙基胺、N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。上述所有鹽可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過傳統(tǒng)的方式由本發(fā)明的相應(yīng)化合物來(lái)制備。
藥學(xué)上可接受陽(yáng)離子包括金屬離子和有機(jī)離子。例如，有用的金屬離子包括，但不限于，適當(dāng)?shù)膲A金屬鹽、堿土金屬鹽和其它生理學(xué)上可接受金屬離子。示例性離子包括常規(guī)化合價(jià)的鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。在一些實(shí)施方式中，有機(jī)離子包括質(zhì)子化的伯、仲、叔胺和季銨陽(yáng)離子，這些離子部分包括，三甲基胺、二乙基胺、N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。
示例性藥學(xué)上可接受酸包括，但不限于，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲烷磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、檸檬酸、異檸檬酸、丁二酸、乳酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、丙酮酸、草酸、草酰乙酸、富馬酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
本發(fā)明的藥學(xué)組合物可以以各種形式服用。例如，組合物可以是以下形式藥片、錠劑、香袋、膠囊、口香糖、可咀嚼藥片、可控釋放配制品、持續(xù)釋放配制品、快速溶解膜、凝膠(例如，凝膠膠囊)、半固體、溶液(水性或非水性)、懸浮液、組分的緊密混合物(intimate mixture)或上述兩種或更多種的任意組合。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，由COX-2抑制劑和LTB4抑制劑組成的組合物是固體劑型。例如，該固體劑型可以是口服劑型。在另一實(shí)施方式中，口服劑型選自由藥片、膠囊、栓劑、藥丸、凝膠帽和顆粒組成的組。在另一實(shí)施方式中，口服劑型是膠囊。在另一實(shí)施方式中，膠囊是延時(shí)釋放膠囊。這種可控釋放膠囊例如可以從基質(zhì)中釋放活性成分，在另一實(shí)例中，它可以從可控釋放的基質(zhì)混合物中以不同速率釋放活性成分。在另一實(shí)施方式中，口服劑型是藥片劑型。在另一實(shí)施方式中，藥片劑型可以是例如多層藥片劑型(例如，對(duì)于各個(gè)活性成分為單層)、圓片、持續(xù)釋放藥片劑型、核殼藥片劑型和并行藥片劑型(例如，每個(gè)活性成分為一側(cè)面)。在另一實(shí)施方式中，藥片劑型包括多層藥片劑型。在另一實(shí)施方式中，藥片劑型包括并行藥片劑型。在另一實(shí)施方式中，藥片劑型包括持續(xù)釋放藥片劑型。在另一實(shí)施方式中，藥片劑型包括核殼藥片劑型。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，藥片劑型包括核中含一種藥物并且涂層中含另一種藥物的滲透藥片。滲透藥片還可以包含在核中的兩種藥物和在涂層中的另一種組分，例如賦形劑或其它。
適于口服的藥學(xué)組合物可以以離散單元的形式存在，例如，膠囊、香袋、錠劑或藥片，各個(gè)離散單元種包含預(yù)定量的可用在本發(fā)明中的至少一種治療化合物；例如粉末或顆粒；例如水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；或例如水包油乳液或油包水乳液。正如所指出的，這種組合物通過任意合適的藥劑學(xué)方法來(lái)制備，該方法包括如下步驟將活性化合物和載體(該載體可以由一種或更多種附加成分構(gòu)成)結(jié)合。一般而言，組合物通過如下步驟制備將活性化合物與液體或細(xì)微分散的固體載體或二者均勻并且緊密地混合，然后，如果必要的話，將產(chǎn)品成型。例如，藥片可以通過如下步驟制備將化合物粉末或顆?？蛇x與一種或更多種附加成分壓縮或成型。壓縮的藥片可以通過如下步驟來(lái)制備將例如粉末或顆粒的自由流動(dòng)形式的化合物與可選的粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑在合適的機(jī)器中壓縮。成型的藥片可以通過將采用惰性液體稀釋劑弄濕的被弄成粉末的化合物在合適的機(jī)器中成型來(lái)制備。
包含COX-2選擇性抑制劑和LTB4受體拮抗劑的糖漿和酏劑可以采用例如丙三醇、山梨醇或蔗糖的甜味劑進(jìn)行配制。這種配制品還可以包含鎮(zhèn)痛劑、防腐劑和調(diào)味劑和著色劑。用于口服的液體劑型可以包括含有通常用在本領(lǐng)域中例如水的惰性稀釋劑的藥學(xué)上可接受乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。這種組合物還可以包括佐劑，例如，潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、和甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。
本發(fā)明還包括口腔服用或“舌下”含服，劑型包括包含本文所闡明的化合物的錠劑或口香糖?；衔锟梢猿练e在調(diào)味基中，通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或黃芪膠，和包括在例如凝膠和丙三醇或蔗糖和阿拉伯樹膠的惰性基質(zhì)中的化合物的錠劑。
適于腸胃外服用的藥學(xué)組合物通常可以包括本發(fā)明化合物的經(jīng)消毒的水性制劑。這些制劑可以靜脈內(nèi)給藥，但是給藥還可以通過皮下注射、肌肉注射或皮內(nèi)注射或通過輸注來(lái)實(shí)現(xiàn)。這種制劑通常通過如下步驟來(lái)制備將化合物與水混合，并將所得溶液消毒并與血液等壓。根據(jù)本發(fā)明的可注射組合物通常包含0.1-10％w/w本文公開的化合物。
可注射制劑(例如，無(wú)菌的可注射水性或油質(zhì)懸浮液)可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)利用合適的分散劑或硬化劑和懸浮劑來(lái)配制。無(wú)菌的可注射制劑還可以是在腸胃外可接受無(wú)菌稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液或懸浮液，例如，在1，3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮苊浇槲锖腿軇┦撬?、Ringer溶液和等壓氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌的、不易揮發(fā)的油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為了這個(gè)目的，可以使用任何溫和的不易揮發(fā)的油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，發(fā)現(xiàn)例如油酸的脂肪酸可用在血管注射劑的制劑中。
COX-2抑制劑和LTB4受體拮抗劑中的一種或二種的服用可以通過氣霧劑或噴霧器溶液的形式吸入。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，COX-2抑制劑和LTB4受體拮抗劑通過直接吸入被服用到目標(biāo)對(duì)象的呼吸系統(tǒng)中以薄霧或其它氣霧劑或干粉形式來(lái)輸送。
適于局部涂敷到皮膚上的藥學(xué)組合物可以例如采取藥膏、乳膏、洗液、糊狀物、凝膠、噴霧、粉末、凝膠劑、洗眼劑、溶液或懸浮液、氣霧劑或油的形式。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，COX-2抑制劑和LTB4受體拮抗劑的組合物可以提供到藥學(xué)上可接受載體或賦形劑中以形成藥學(xué)組合物。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種藥學(xué)組合物，該組合物包括COX-2抑制劑、LTB4受體拮抗劑和藥學(xué)上可接受載體。并且，在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種藥學(xué)組合物，該組合物包括COX-2抑制劑、LTB4受體拮抗劑和藥學(xué)上可接受賦形劑。
藥學(xué)上可接受載體和賦形劑包括，但不限于，生理鹽水、Ringer溶液、磷酸鹽溶液或緩沖液、緩沖鹽水和本領(lǐng)域已知的其它載體。藥學(xué)組合物還可以包括穩(wěn)定劑、抗氧劑、著色劑和稀釋劑。選擇藥學(xué)上可接受載體和添加劑使得藥學(xué)化合物的副作用最小化并且化合物的性能沒有被消除或被抑制到治療無(wú)效的程度。
載體應(yīng)該在與組合物的其它成分相容方面是可接受的并且對(duì)接受者無(wú)害。載體可以是固體或液體或二者，并且優(yōu)選與化合物配制成單位劑量的組合物，例如，藥片，該藥片可以包含0.05重量％-95重量％的活性化合物。
可以使用的載體包括凡士林油(例如，Vaselilne)、羊毛脂、聚乙二醇、醇和其中二種或更多種的組合。
用于本發(fā)明方法的固體劑型包括藥片、膠囊、藥丸和顆粒，這些劑型可以采用腸衣和例如本領(lǐng)域已知的其它涂層和殼來(lái)制備。
用于口服的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的任何用于制備藥學(xué)組合物的方法來(lái)制備，該組合物可以包含一種或更多種選自由甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、味道掩蔽劑和防腐劑組成的組的試劑以提供藥學(xué)上有益、可口的制劑。藥片包含與非毒性藥學(xué)上可接受賦形劑混合的活性成分，該賦形劑適于制造藥片。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑(諸如，碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣、磷酸鈉、微晶纖維素或甘露醇)、造粒劑和崩解劑(例如，玉米淀粉或褐藻酸)、粘合劑(例如，淀粉、凝膠、阿拉伯樹膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮)、分解質(zhì)(例如，淀粉乙醇酸鈉或交聯(lián)羧甲纖維素鈉)和潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。藥片還可以包含例如二氧化硅的助流劑和如月桂基硫酸鈉的潤(rùn)濕劑。藥片可以是未經(jīng)涂敷的或它們可以通過已知技術(shù)進(jìn)行涂敷以延緩在胃腸道中的崩解和吸收，從而在較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可以使用例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的時(shí)間延遲原料。
口用配制品可以為硬凝膠膠囊，其中，活性成分與例如乳糖、甘露醇、微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土的惰性固體稀釋劑混合，或?yàn)檐浤z膠囊，其中，活性成分原樣存在或與水或例如花生油、液體石蠟、大豆油、橄欖油或分餾的椰子油的油介質(zhì)混合。
可以制備水性懸浮液，該懸浮液包含在具有適于制造水性懸浮液的賦形劑的混合物中的活性原料。這種賦形劑是懸浮劑，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠、黃原膠和阿拉伯樹膠。分散劑或潤(rùn)濕劑可以是天然存在的磷脂，例如，卵磷脂，或環(huán)氧烷烴與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如，十八亞乙基氧十六醇，或環(huán)氧乙烷與源自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與源自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。
水性懸浮液還可以包含一種或更多種防腐劑，例如，p-羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或更多種著色劑，一種或更多種調(diào)味劑或一種或更多種甜味劑，例如，蔗糖或糖精油性懸浮液可以通過將活性成分懸浮在Ω-3脂肪酸中，懸浮在例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油的植物油中，懸浮在例如液體石蠟的礦物油中來(lái)配制。油性懸浮液可以包含增稠劑，例如，蜂蠟、硬質(zhì)石蠟或十六醇。
可以加入例如上述所闡明的甜味劑和調(diào)味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過添加例如抗壞血酸的抗氧劑來(lái)防腐。
適用于通過添加水制備水性分散液中的可分散粉末和顆粒提供了可與分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或更多種防腐劑混合的活性成分。上面已經(jīng)涉及了合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑。還可以存在其它賦形劑，例如，甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
活性成分還可以通過注射作為組合物來(lái)服用，其中，鹽水、葡萄糖或水可以作為合適的載體。
合適的可吸入配制品包括在液體載體中的活性成分。載體通常是水(最優(yōu)選的是無(wú)菌的、無(wú)熱原質(zhì)水)或是稀釋的水性醇溶液(優(yōu)選的是人造等壓溶液或通過添加例如氯化鈉可以對(duì)體液高滲)?？蛇x的添加劑包括防腐劑(如果該配制品未被消毒)，例如，羥基苯甲酸甲酯，以及抗氧劑、調(diào)味劑、揮發(fā)性油、緩沖試劑和表面活性劑，這些添加劑通常是用在藥學(xué)組合物的制備過程中。
本發(fā)明組合物還可以直腸給藥。這些組合物可以通過如下步驟來(lái)制備將本發(fā)明的化合物與一種或更多種例如可可油、合成的甘油一酸酯、二酸酯或三酸酯、脂肪酸和聚乙二醇的合適非刺激性賦形劑(該賦形劑在通常溫度下是固體，但在直腸溫度下是液體，并因此將在直腸中熔化并釋放藥物)混合；然后，將所得混合成型。
本發(fā)明的組合物可選采用其它試劑來(lái)補(bǔ)充，例如，粘度增強(qiáng)劑、防腐劑、表面活性劑和滲透增強(qiáng)劑。
粘度對(duì)一些藥物很重要。具有高粘度的液滴往往停留在體內(nèi)更長(zhǎng)的時(shí)間，并因此增加目標(biāo)組織對(duì)活性化合物的吸收或增加保留時(shí)間。這種粘度構(gòu)成試劑包括例如，聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它試劑。這些試劑通常的用量為0.01重量％-2重量％。
可選采用防腐劑以避免在使用期間微生物污染。合適的防腐劑包括聚季銨鹽-1，殺藻胺、硫柳汞、氯丁醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯基乙基醇、依地酸二鈉、山梨酸或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑。優(yōu)選使用聚季銨鹽-1作為抗菌防腐劑。通常，這種防腐劑的用量為0.001重量％-1.0重量％。
本發(fā)明組合物組分的溶解性可以通過表面活性劑或其它在組合物中適當(dāng)?shù)墓踩軇﹣?lái)提高。這種共溶劑包括聚山梨醇酯20，60和80、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性劑(例如，Pluronic F-68、F-84和P-103)、環(huán)糊精或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑。通常，這種共溶劑的用量為0.01重量％-2重量％。
滲透增強(qiáng)劑是一種用于增加皮膚對(duì)活性試劑滲透性的試劑以提高藥物通過皮膚擴(kuò)散并進(jìn)入組織和血流的速率。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，滲透增強(qiáng)劑可以添加到COX-2抑制劑和LTB4受體拮抗劑局部用組合物中。
適于與本發(fā)明的組合物一起使用的滲透增強(qiáng)劑的實(shí)例包括，醇，例如，乙醇和異丙醇；多元醇，例如，n-烷醇、檸檬油精、萜烯、二氧戊環(huán)、丙二醇、乙二醇、其它二醇和丙三醇；亞砜，例如二甲基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺、甲基十二烷基亞砜、二甲基乙酰胺；酯，例如肉豆蔻酸異丙酯/棕櫚酸異丙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯和癸酸/辛酸三酸甘油酯；酮；酰胺，例如乙酰胺；油酸酯，例如三油精；各種表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉；各種烷基酸，例如，辛酸；內(nèi)酰胺化合物，例如，月桂氮酮(azone)；烷醇，例如，油醇；二烷基氨基乙酸酯和其混合物。
藥學(xué)上可接受賦形劑和載體包括前述所有物質(zhì)等。上述關(guān)于有效的配制和服用過程方面的考慮是本領(lǐng)域公知的并在標(biāo)準(zhǔn)手冊(cè)中描述了。
取決于各種因素，選擇用以抑制、減輕或改善本文所描述疾病情況的劑量用法。這些因素包括患者的類型、年齡、體重、性別、飲食和身體情況，和疾病的嚴(yán)重性、給藥的途徑、例如活性、功效、藥物動(dòng)力學(xué)和所用具體化合物的毒物學(xué)特性的藥理學(xué)考慮，是否采用藥物輸送系統(tǒng)和是否服用該化合物作為藥物組合的一部分。因此，實(shí)際上所采用的劑量用法可以在寬范圍內(nèi)變化，因此，偏離了上述闡述的優(yōu)選劑量用法。
需要實(shí)現(xiàn)理想生物效應(yīng)的本發(fā)明組合物的量當(dāng)然將依賴于多種因素，例如，所選擇的具體組合物、組合物的用途、給藥的模式和待治療的患者和接受者的臨床情況。患有治療疾病的患者開始可以采用上述所指出的劑量進(jìn)行初始治療。治療通常應(yīng)該持續(xù)數(shù)周至數(shù)月或數(shù)年直到疾病的情況已經(jīng)被控制住了或被消除了。采用本文所公開的化合物或組合物進(jìn)行治療的患者可以進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)以確定療法的效果。對(duì)這些數(shù)據(jù)的連續(xù)分析使得在治療期間修正治療用法，結(jié)果在任意時(shí)間點(diǎn)服用最佳有效量的本發(fā)明的化合物并且也可以確定治療的持續(xù)時(shí)間。以這種方式，治療用法/劑量進(jìn)度可以在治療過程中被合理地修正使得服用最低量的LTB4受體拮抗劑和COX-2選擇性抑制劑而具有令人滿意的效果，并且給藥僅僅持續(xù)到成功治療疾病所需要的時(shí)刻。
根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)組合物包括適于口服、直腸給藥、局部給藥、口腔給藥(例如，舌下)和胃腸外給藥(例如，皮下、肌肉、皮內(nèi)、椎骨內(nèi)、髓內(nèi)或靜脈內(nèi))的那些，但在任何給定的情況下最合適的途徑將依賴于正在治療的病情的性質(zhì)和嚴(yán)重度，和依賴于正在適于的特定化合物的性質(zhì)。在多數(shù)情況下，給藥的途徑是口服。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種包括容器的工具包，該容器中設(shè)置本發(fā)明的組合物。
口服劑量的用法可以為日劑量或兩天一次劑量或一天內(nèi)多次間隔劑量。對(duì)于口服，藥物組合物可以是例如藥片、膠囊、懸浮液或液體的形式。膠囊、藥片等可以通過本領(lǐng)域公知的傳統(tǒng)方法來(lái)制備。藥學(xué)組合物優(yōu)選被制備成如下劑量單元形式，該劑量單元包含特定量的活性成分。劑量單元的實(shí)例是藥片或膠囊，并且可以包含一種或更多種本文所描述用量的治療化合物。
本發(fā)明的組合物還可以以如下劑量單元配制品的形式經(jīng)腸給藥、吸入噴霧給藥、直腸給藥、局部給藥、口腔給藥或胃腸外給藥，該劑量單元配制品包含傳統(tǒng)的無(wú)毒藥學(xué)上可接受載體、佐劑和所希望的媒介物。胃腸外給藥包括皮下給藥、肌肉給藥、皮內(nèi)給藥、乳內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥和本領(lǐng)域已知的其它給藥方法。經(jīng)腸給藥包括溶液、藥片、持續(xù)釋放膠囊、腸衣膠囊和糖漿。當(dāng)給藥時(shí)，藥學(xué)組合物通常可以為體溫或接近體溫。
本發(fā)明的組合物的口內(nèi)輸送可以包括本領(lǐng)域公知的配制品，該配制品通過任意種機(jī)理將藥片延時(shí)或持續(xù)輸送到胃腸道內(nèi)。這些機(jī)理包括，但不限于，基于小腸pH變化由劑型進(jìn)行pH敏感性釋放、緩慢腐蝕藥片或膠囊、基于配制品的物理性質(zhì)保留在胃中、將劑型生物粘合到腸道的粘膜襯里上或?qū)⒒钚运幬镉蓜┬瓦M(jìn)行酶促釋放。對(duì)于可用在上述方法中的一些治療化合物，本發(fā)明的組合和組合物預(yù)期的效果是通過操縱劑型延長(zhǎng)活性藥物分子釋放到作用場(chǎng)所的時(shí)間。因此，腸衣配制品和腸衣可控釋放配制品在本發(fā)明的范圍內(nèi)。合適的腸衣包括醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
適于腸胃外給藥的藥學(xué)組合物通?？梢园ū景l(fā)明化合物的無(wú)菌水性制劑。這些制劑優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥，但是給藥也可以通過皮下注射、肌肉注射或皮內(nèi)注射或通過輸注來(lái)實(shí)現(xiàn)。這種制劑通常通過如下步驟來(lái)制備將化合物與水混合并將所得溶液消毒并與血液等壓。根據(jù)本發(fā)明的可注射組合物通常包含0.1-10％w/w本文公開的化合物。
給藥還可以通過使用陰道內(nèi)裝置通過陰道輸送。對(duì)于一些目標(biāo)對(duì)象，陰道輸送可以是理想的，這是因?yàn)?，由于由陰道進(jìn)行吸收可以輸送口腔輸送治療試劑的10到30倍以上(由于由陰道吸收)，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了胃腸道對(duì)藥物的吸收。另外，陰道給藥通常避免與口服相關(guān)的主要問題，例如，胃食道反流和潰瘍。
透皮給藥也是可以的。適于透皮給藥的藥學(xué)組合物可以以適合的離散貼片形式存在以保持與接受者的表皮密切接觸較長(zhǎng)的時(shí)間。這些貼片適當(dāng)包含在可選緩沖水性溶液中的本發(fā)明的化合物，溶解和/或分散在粘合劑中的本發(fā)明的化合物或分散在聚合物中的本發(fā)明的化合物?；钚曰衔锏暮线m濃度是約1％-35％，更優(yōu)選約3％-15％。作為一種特定的可能性，化合物可以通過例如在Pharmaceutical Research 3(6)318(1986)中所描述的電遷移或電離子透入療法由上述貼片輸送。
本發(fā)明的方法可用于，但不限于，預(yù)防和/或治療疼痛或炎癥或與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥。例如在一些實(shí)施方式中，與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥是關(guān)節(jié)炎。在另一實(shí)例中，本文所描述的化合物可用于治療如下所描述的疼痛或炎癥或任何與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥，例如作為治療疼痛和頭痛中的止痛劑，或作為用于治療發(fā)燒的退熱劑。本文所描述的化合物還將可用于治療在患有與炎癥相關(guān)失調(diào)癥的目標(biāo)對(duì)象中的與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥。
在本發(fā)明中，COX-2抑制劑和LTB4抑制劑各自和二者一起的消炎效果可以利用鼠科動(dòng)物Air Pouch模型(見實(shí)施例1和圖1)來(lái)評(píng)估。在將COX-2抑制劑或LTB4抑制劑或二者加入經(jīng)酵母聚糖刺激的Air Pouch后，可以根據(jù)每條血管中已經(jīng)滲透的細(xì)胞數(shù)作為炎癥的指示劑來(lái)報(bào)道結(jié)果。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和/或治療與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥。在另一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和/或治療任意一種或更多種選自由如下疾病組成的組的失調(diào)癥結(jié)締組織和關(guān)節(jié)失調(diào)癥、疼痛和與疼痛相關(guān)的失調(diào)癥、瘤形成失調(diào)癥、心臟血管失調(diào)癥、耳失調(diào)癥、眼失調(diào)癥、呼吸失調(diào)癥、胃腸失調(diào)癥、與血管形成相關(guān)的失調(diào)癥、免疫失調(diào)癥、過敏性失調(diào)癥、營(yíng)養(yǎng)失調(diào)癥、傳染病和失調(diào)癥、內(nèi)分泌失調(diào)癥、代謝失調(diào)癥、神經(jīng)和神經(jīng)退化失調(diào)癥、精神失調(diào)癥、肝臟和膽汁失調(diào)癥、肌骨骼失調(diào)癥、泌尿生殖器失調(diào)癥、婦科和產(chǎn)科失調(diào)癥、損傷和外傷失調(diào)癥、手術(shù)失調(diào)癥、牙齒和口腔失調(diào)癥、性功能紊亂失調(diào)、皮膚失調(diào)癥、血液失調(diào)癥和中毒失調(diào)癥。
本發(fā)明還包括治療良性、癌變前或惡性瘤形成。
本發(fā)明的組合物可用于預(yù)防或治療良性和惡性瘤和瘤形成，包括例如結(jié)腸癌、腦癌、骨癌的癌癥，例如基底細(xì)胞癌的上皮細(xì)胞衍生的瘤形成(上皮癌)、腺癌、例如唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌和胃癌的胃腸癌、結(jié)腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、乳腺癌和例如鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌的皮膚癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌和貫穿整個(gè)身體影響上皮細(xì)胞的其它已知癌。在一個(gè)實(shí)施方式中，瘤形成選自胃腸癌、Barrett食管、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、肺癌、乳腺癌和例如鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌的皮膚癌?；衔镞€可以用于治療伴隨輻射療法而產(chǎn)生的纖維癥。該方法還可以治療具有腺瘤性息肉的目標(biāo)對(duì)象，包括具有散發(fā)性腺瘤性息肉病(SAP)或家族性腺瘤性息肉病(FAP)的那些目標(biāo)對(duì)象。另外，該方法可以用于預(yù)防在具有FAP風(fēng)險(xiǎn)的患者中的息肉。
在另一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療瘤形成失調(diào)癥，該瘤形成失調(diào)癥選自由如下疾病形成的組肢端雀斑痣樣黑素瘤、光化角化病、腺癌、淋巴組織癌(adenoid cycstic carcinoma)、腺瘤、家族性腺瘤性息肉病、家族性息肉、結(jié)腸息肉、息肉、腺肉瘤、子宮頸腺鱗癌、腎上腺皮質(zhì)癌、AIDS相關(guān)淋巴瘤、肛門癌、星形細(xì)胞腫瘤、巴氏腺癌、基底細(xì)胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦腫瘤、乳腺癌、支氣管腺癌、毛細(xì)管癌、良性腫瘤、癌、癌肉瘤、海綿狀(cavernous)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、腦星形細(xì)胞瘤、膽管細(xì)胞癌、chondosarcoma、脈絡(luò)叢乳頭狀瘤/癌、明細(xì)胞癌、皮膚癌、腦癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、囊腺瘤、內(nèi)胚竇瘤、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞肉瘤、子宮內(nèi)膜樣癌、室管膜(ependymal)、上皮樣(epitheloid)、食道癌、Ewing肉瘤、性腺外生殖細(xì)胞瘤、層狀纖維話、肝局灶性結(jié)節(jié)增生、膽囊癌、促胃液素瘤、生殖細(xì)胞瘤、滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胰高糖素瘤、hemangiblastomas、血管內(nèi)皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝細(xì)胞癌、Hodgkin淋巴瘤、下咽骨癌、下丘腦和視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胰島瘤、上皮內(nèi)瘤形成(intaepithelialneoplasia)、上皮內(nèi)扁平細(xì)胞瘤形成、眼內(nèi)黑素瘤、浸潤(rùn)性鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌、Kaposi肉瘤、腎癌、喉癌、平滑肌肉瘤、雀斑小痣黑色素瘤、白血病相關(guān)失調(diào)、唇癌和口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴癌、惡性間皮瘤、惡性胸腺瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、髓質(zhì)口皮瘤、黑素瘤、腦膜(meningeal)、Merkel細(xì)胞癌、間皮(mesothelial)、皮膚轉(zhuǎn)移癌、黏液表皮樣癌、多發(fā)性骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤、蕈樣肉芽腫(mycosis fungoides)、骨髓增生異常綜合癥、骨髓及外骨髓增殖失調(diào)、鼻腔癌和鼻竇癌、鼻咽癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)上皮腺癌結(jié)節(jié)性黑素瘤、非Hodgkin淋巴瘤、燕麥細(xì)胞癌、少突細(xì)胞膠質(zhì)(oligodendrogial)、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、胰多肽、卵巢癌、卵巢生殖細(xì)胞瘤、胰腺癌、乳頭狀漿液性腺癌、松果腺細(xì)胞、垂體瘤、漿細(xì)胞瘤、假性肉瘤、肺部胚胎細(xì)胞瘤、副甲狀腺癌、陰莖癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、松球腺/內(nèi)幕上原始神經(jīng)外胚葉腫瘤、垂體瘤、漿細(xì)胞瘤、胸膜肺胚細(xì)胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細(xì)胞癌、眼癌、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿液性癌、小細(xì)胞癌、小腸癌、軟組織癌、生長(zhǎng)激素抑制素秘密瘤(somatostatin-secreting tumor)、鱗片狀癌、扁平細(xì)胞癌、間皮下(submesothelial)、淺表擴(kuò)散性黑素瘤、內(nèi)幕上原始神經(jīng)胚層外腫瘤、甲狀腺癌、undifferentiatied性癌、尿道癌、子宮肉瘤、葡萄膜黑素瘤、疣狀癌、葉梢癌、VIP腫瘤、外陰癌、Waldenstrom巨球蛋白血癥、高分化癌和Wilm腫瘤。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物可用于治療癌癥治療所產(chǎn)生的癥狀和綜合癥。例如，本發(fā)明的組合物可用于治療化療或輻射誘導(dǎo)的惡疾。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療結(jié)締組織和關(guān)節(jié)失調(diào)癥，所述失調(diào)癥選自由如下疾病組成的組關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、椎體關(guān)節(jié)痛(spondyloarthopathies)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腰椎關(guān)節(jié)而退化、腕管綜合癥、犬髖關(guān)節(jié)發(fā)育異常、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、幼年型關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腱炎和黏液囊炎。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療心臟血管失調(diào)癥，所述心臟血管失調(diào)癥選自由如下疾病組成的組心肌缺血、高血壓、低血壓、心臟心律失常、肺動(dòng)脈高壓、低鉀血癥、血管疾病、血管性排斥、包括心臟移植動(dòng)脈硬化癥的動(dòng)脈硬化癥、心肌梗塞、栓塞、中風(fēng)、包括靜脈血栓癥的血栓癥、包括不穩(wěn)定型心絞痛的心絞痛、冠狀斑塊炎癥、心臟缺血、心肌栓塞、心臟重構(gòu)、心臟纖維化、心肌壞死、動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈纖維化、栓塞、血管斑塊炎癥、血管斑塊破裂、細(xì)菌引發(fā)的炎癥和病毒引發(fā)的炎癥、浮腫、腫脹、積液、肝硬化、Bartter綜合癥、心肌炎、閉塞性動(dòng)脈硬化癥、動(dòng)脈粥樣硬化、鈣化(例如，動(dòng)脈鈣化和閥狀鈣化)、冠心病、心力衰竭、充血性心里衰竭、休克、心律失常、左心室肥大、心絞痛、糖尿病腎病、腎衰竭、眼傷、偏頭痛、再生障礙性貧血、心臟損失、糖尿病型心肌病、腎功能不全、腎損害、腎動(dòng)脈病、外周血管疾病、認(rèn)知功能紊亂、中風(fēng)、頭疼和與手術(shù)過程相關(guān)的炎癥，例如血管移植(包括冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù))、血管再形成過程(包括血管成形術(shù)、支架置入、動(dòng)脈端部切除術(shù)或涉及動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)管的其它入侵型過程)在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療代謝失調(diào)癥，所述代謝失調(diào)癥選自由如下疾病組成的組肥胖、超重、I型和II型糖尿病、甲狀腺機(jī)能減退和甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療呼吸失調(diào)癥，所述呼吸失調(diào)癥選自由如下疾病組成的組哮喘、支氣管眼、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫性纖維化、肺水腫、肺栓塞、肺炎、肺結(jié)節(jié)病(pulmonary sarcoisosis)、硅肺病、肺纖維化、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合癥和肺氣腫。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療與血管形成相關(guān)的失調(diào)癥，所述與血管形成相關(guān)的失調(diào)癥選自由如下疾病組成的組血管纖維瘤、新生血管性青光眼、動(dòng)靜脈畸形、關(guān)節(jié)炎、Osler-Weber綜合癥、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、牛皮癬、角膜移植新血管化、化膿性肉芽腫、延遲傷口愈合、晶狀體后纖維增生癥、糖尿病視網(wǎng)膜病、硬皮病、肉芽、實(shí)體腫瘤、血管瘤、沙眼、嗜血性關(guān)節(jié)、血管黏附、增生性瘢痕、與年齡相關(guān)的黃斑性視力退化、冠心病、中風(fēng)、癌癥、AIDS并發(fā)癥、潰瘍和不育。
在另一實(shí)施方式腫，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療易感染疾病和失調(diào)癥，所述易感染疾病和失調(diào)癥選自由如下疾病組成的組病毒感染、細(xì)菌感染、Prion感染、螺旋菌感染、分支桿菌感染、里克次氏體感染、衣原體感染、寄生蟲感染和真菌感染。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療傳染性疾病和失調(diào)癥，所述傳染性疾病和失調(diào)癥選自由如下疾病組成的組肝炎、HIV(AIDS)、天花、水痘、感冒、細(xì)菌性流行性感冒、病毒性流行性感冒、疣、口腔皰疹、生殖器皰疹、單純皰疹傳染病、帶狀皰疹、牛綿狀腦病、敗血病、鏈球菌傳染病、葡萄狀球菌傳染病、炭疽熱、嚴(yán)重急性呼吸道癥候群(SARS)、瘧疾、非洲昏睡病、黃熱病、衣原體感染、波特淋菌中毒、犬心絲蟲病、落基山斑疹熱、萊姆病、霍亂、梅毒、淋病、腦炎、肺炎、結(jié)膜炎、真菌感染、狂犬病、登革熱、埃博拉病毒、麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹、West Nile病毒、腦膜炎、腸胃炎、肺結(jié)核、肝炎和猩紅熱。
本發(fā)明還提供了包括COX-2抑制劑和LTB4受體拮抗劑組合的療法，所述療法包括治療和預(yù)防在患有如下疾病的患者中的神經(jīng)退化失調(diào)癥例如，癡呆、失語(yǔ)癥、失憶癥、抑郁癥、精神性失用癥、焦慮癥、病態(tài)人格、認(rèn)識(shí)不能和幻覺。
本文所用術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)退化失調(diào)”被定義為一根或更多根神經(jīng)任意異常，由神經(jīng)構(gòu)成的任何組織的術(shù)后疾病或一根或更多根神經(jīng)與年齡相關(guān)的疾病。本文所用術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)”包括在中樞神經(jīng)系統(tǒng)或外圍神經(jīng)系統(tǒng)中或上發(fā)現(xiàn)的任何組成或結(jié)果，上述神經(jīng)系統(tǒng)包括，但不限于，神經(jīng)細(xì)胞、腦組織、脊髓組織、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、枝狀突起、膽堿受體、腎上腺素受體、伽馬氨基丁酸受體、血清素激活(5-HT)受體、谷氨酸酯受體、內(nèi)啡肽-腦啡肽(阿片類)受體、Schwann細(xì)胞、軸突、少突細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、室管膜、髓鞘和在目標(biāo)對(duì)象體內(nèi)的任意其它神經(jīng)學(xué)上的組織。
術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)退化失調(diào)癥”還包括由具有上述失調(diào)癥引發(fā)的任意并發(fā)癥。例如，一些慢性神經(jīng)退化失調(diào)癥通常與如下并發(fā)癥相關(guān)，例如，由不動(dòng)、肌肉攣縮、縮短的壽命、機(jī)會(huì)感染和壓力所引起的并發(fā)癥，可以最終由慢性或復(fù)發(fā)性神經(jīng)退化失調(diào)癥引起的任何并發(fā)癥。行為神經(jīng)退化失調(diào)并發(fā)癥包括反抗、進(jìn)攻、激動(dòng)、恍惚和不合作。精神病學(xué)并發(fā)癥包括抑郁癥、焦慮癥、類偏狂反應(yīng)、錯(cuò)覺和幻覺。
神經(jīng)退化失調(diào)可以在經(jīng)由數(shù)種決定簇的目標(biāo)對(duì)象中產(chǎn)生，這些決定簇包括慢性物質(zhì)濫用、血管疾病和不適當(dāng)?shù)南M(fèi)維生素、侵染試劑、病原試劑、腦癌、精神或身體外傷、腦外傷和遺傳。本發(fā)明的方法和組合物意欲治療患有神經(jīng)退化失調(diào)的目標(biāo)對(duì)象，而不論該失調(diào)癥首先如何被引起。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療神經(jīng)退化失調(diào)癥，所述神經(jīng)退化失調(diào)癥選自由如下疾病組成的組皮質(zhì)性癡呆、普通癡呆、老化、Alzheimer癥、血管性癡呆、多發(fā)性癡呆、初老年期癡呆、酒精所致癡呆、老年型癡呆、中風(fēng)、昏迷、發(fā)作(seizure)、癲癇癥、健忘癥、血量減少性休克、苯丙酮酸尿癥、氨基酸尿癥、Tay-Sachs病、Niemann-Pick、Gaucher癥、Hurler綜合癥、Krabbe癥、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、創(chuàng)傷性休克、再灌注損傷、多發(fā)性硬化、與AIDS相關(guān)的癡呆、神經(jīng)細(xì)胞毒性(Neuron toxicity)、腦外傷、成人呼吸道疾病(ARDS)、急性脊髓損傷(acute spiral cord injury)、Parkinson癥、額顳癡呆、Pick癥、缺血、癱瘓、核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變形、多發(fā)性癡呆、Creutzfeldt-Jakob癥、常壓腦積水、精神錯(cuò)亂、頭痛、偏頭痛、Parkinson癥、失憶癥、衰老、肌萎縮、ALS、肌肉萎縮癥、癲癇癥、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、焦慮癥、孤獨(dú)癥、恐怖癥、海綿狀腦病、Huntington舞蹈病、缺血、強(qiáng)迫癥、與焦慮相關(guān)的失調(diào)癥、與壓力相關(guān)的失調(diào)癥、精神病、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)、體溫調(diào)節(jié)失調(diào)、vasoreactive頭痛、性別功能紊亂、牙胚形態(tài)發(fā)生失調(diào)癥、Tourette綜合癥、孤獨(dú)癥、注意力缺乏失調(diào)癥、多動(dòng)失調(diào)癥、睡眠失調(diào)癥、社交恐怖癥、尿失禁、血管痙攣、中風(fēng)、例如肥胖、厭食和bullemia的飲食失調(diào)癥、狂噪抑郁癥、雙相障礙、藥物癮癥、酗酒和煙癮。另外，可以采用本文所描述的組合物和方法治療的神經(jīng)退化失調(diào)癥包括在其它方面是正常的目標(biāo)對(duì)象，但是希望改善某些認(rèn)知能力，例如記憶保持能力和思考過程。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療皮膚失調(diào)癥，所述皮膚失調(diào)癥選自由如下疾病組成的組痤瘡、牛皮癬、濕疹、燒傷、毒葛(poison ivy)、毒葛(poison oak)和皮炎。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療手術(shù)失調(diào)癥，所述手術(shù)失調(diào)癥選自由如下疾病組成的組手術(shù)后疼痛和腫脹、手術(shù)后感染和手術(shù)后炎癥。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療胃腸失調(diào)癥，所述胃腸失調(diào)癥包括由如下疾病組成的組腸炎、腸易激綜合癥、Crohn癥、胃炎、腸易激綜合癥、腹瀉、便秘、痢疾、潰瘍性結(jié)腸炎、胃食道反流、胃潰瘍、胃血管曲張、潰瘍和心痛。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療耳失調(diào)癥，所述耳失調(diào)選自由如下疾病組成的組耳疼(otic pain)、炎癥、耳漏、耳痛、發(fā)燒、耳出血、Lermoyez綜合癥、Meninere癥、前庭神經(jīng)元炎、良性陣發(fā)性位置性眩暈、耳帶狀皰疹、Ramsay Hunt綜合癥、病毒性神經(jīng)元炎、神經(jīng)節(jié)炎、膝狀彎曲皰疹、內(nèi)耳炎、化膿性內(nèi)耳炎、病毒性內(nèi)淋巴內(nèi)耳炎、外淋巴瘺、噪聲引起的聽力損失、老年性耳聾、藥物引起的耳毒性、聽神經(jīng)瘤、氣壓損失性中耳炎、易感染性鼓膜炎、大庖性鼓膜炎、中耳炎、具有流出物的中耳炎、急性中耳炎、分泌性中耳炎(secretory otitis media)、分泌性中耳炎(serous otitis media)、急性乳般突起炎、慢性中耳炎、otitis extema、耳硬化癥、扁平細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、非嗜鉻性副節(jié)瘤、化學(xué)受體瘤、頸靜脈球體瘤(globus jugularetumors)、鼓室球體瘤、外耳炎、軟鼓膜炎、聽覺濕疹樣皮炎、惡性外耳炎、subperichondrial血腫、ceruminomas、耵聹栓塞、皮脂囊腫、骨瘤、瘢痕瘤、耳痛、耳鳴、眩暈、鼓膜感染、typanitis、耳癤、耳漏、急性乳般突起炎、巖部炎、傳導(dǎo)性和感覺神經(jīng)性聽力損失、脊髓硬膜外膿腫、側(cè)部竇血栓形成、硬膜下積膿癥、耳炎性腦積水、Dandy綜合癥、大皰鼓膜炎、耵聹栓塞、彌漫性外耳炎、異物反應(yīng)、阻塞性角化病、耳瘤、耳真菌病、外傷、急性氣壓性而言、急性耳咽管阻塞、后耳手術(shù)(post-oticsurgery)、術(shù)后耳痛、珠光瘤、傳導(dǎo)性和感覺神經(jīng)性聽力損失、脊髓硬膜外膿腫、側(cè)部竇血栓形成、硬膜下積膿癥和耳炎性腦積水。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療眼失調(diào)癥，所述眼失調(diào)癥選自由如下疾病組成的組視網(wǎng)膜病、葡萄膜眼、畏光、對(duì)眼組織的急性損失、結(jié)膜炎、與年齡相關(guān)的黃斑性視力退化糖尿病視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜脫離、青光眼、2型卵黃狀黃斑營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜漩渦狀萎縮、結(jié)膜炎、角膜感染、Fuch營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、虹膜角膜內(nèi)皮綜合癥、視網(wǎng)膜炎、圓錐形角膜、格子狀變性、角膜上皮基底膜營(yíng)養(yǎng)不良、眼睛皰疹、翼狀胬肉、近視、遠(yuǎn)視和白內(nèi)障。
本發(fā)明組合物和方法還可用在疼痛的治療中，但不限于，術(shù)后疼痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛和由癌癥引起的疼痛。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法和組合物包括預(yù)防和治療痛經(jīng)、腎結(jié)石、輕傷、傷口愈合、陰道炎、念珠菌病、竇性頭痛、壓力頭痛、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、甲狀腺炎、重癥肌無(wú)力、肉狀瘤病、腎病綜合癥、Bahcet綜合癥、多肌炎、齒齦炎、超敏反應(yīng)、傷后出現(xiàn)腫脹、閉合顱腦損傷、肝病和子宮內(nèi)膜異位。
本發(fā)明的方法和組合物不僅包含預(yù)防或治療人類中的疼痛或炎癥或與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥，也包括預(yù)防或治療各種動(dòng)物中的上述疾病。例如，一些動(dòng)物還會(huì)遭受與疼痛或炎癥或與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥相關(guān)的不利后果。而且，一些與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥在狗中對(duì)與用在人類中的相同治療起反應(yīng)。因此，除了可用于人類，本發(fā)明的方法和組合物還包括治療和預(yù)防在其它哺乳動(dòng)物中的疼痛或炎癥和在一些情況下為與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥，這些動(dòng)物包括馬、狗、貓、羊、豬、牛等。因此，優(yōu)選的是，目標(biāo)對(duì)象是動(dòng)物，更優(yōu)選地，目標(biāo)對(duì)象是哺乳動(dòng)物。優(yōu)選地，哺乳動(dòng)物是人類。
將理解到，用在本文所描述的疾病的治療或預(yù)防中的本發(fā)明組合物的量將在寬范圍內(nèi)變化，在各個(gè)特定情況下，被調(diào)節(jié)至個(gè)體的需求。一般而言，對(duì)于給藥給成人，本文描述了適當(dāng)?shù)娜談┝浚潜疚拇_定的劑量如果有利的話可以過量。日劑量可以以單一劑量或以分開劑量形式給藥。
COX-2抑制劑的適當(dāng)劑量水平通常為約0.01mg/kg-約140mg/kg目標(biāo)對(duì)象體重每天，該抑制劑可以以單一或多次劑量給藥。在一個(gè)實(shí)施方式中，劑量水平為約0.1mg/kg-約25mg/kg每天，在另一實(shí)施方式中，為約0.5mg/kg-約10mg/kg每天。
在例如人類的較大哺乳動(dòng)物中，通常所需的劑量口服為約0.5mg-7克每天。化合物可以以每日服用數(shù)次的方法來(lái)服用，例如，每天1-4次，或者每天1或2次。
可以與載體原料組合以制備單一劑型的COX-2抑制劑的量將根據(jù)被治療的主體和給藥的特定模式來(lái)變化。例如，用于人類口服的配制品可以包含0.5mg-7g可選與適當(dāng)和便利量的載體原料混合的活性試劑，該載體原料可以在約5至約95％全部組合物的范圍內(nèi)變化。對(duì)于COX-2抑制劑，單位劑型通常包含約1mg-約500mg的活性成分，通常為25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
COX-2抑制劑的全部日劑量通?？梢詾榧s0.001-約10000mg/天(以單一或分開劑量)，在一個(gè)實(shí)施方式中，為約1.0mg-約2000mg。然而，應(yīng)理解到，對(duì)于任意特定患者，本發(fā)明的治療試劑的具體劑量水平或治療方法依賴于各種因素，這些因素包括所使用具體化合物的活性、患者的年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別和飲食情況，給藥的時(shí)間、排泄的速率、藥物的組成和將被治療的特定疾病的嚴(yán)重性和給藥的形式。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，LTB4化合物的劑量為約0.01mg-約5000mg或任意根據(jù)具體調(diào)節(jié)者的其它劑量。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，COX-2抑制劑與LTB4受體拮抗劑的比為1∶1。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，COX-2抑制劑與LTB4受體拮抗劑的比是1比大于1的任意濃度。例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，COX-2抑制劑與LTB4受體拮抗劑的比是1∶2。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，COX-2抑制劑與LTB4受體拮抗劑的比是大于1的任意濃度比1。例如，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，COX-2抑制劑與LTB4受體拮抗劑的比是2∶1。例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物包括約200mg塞來(lái)昔布和約200mg LTB4受體拮抗劑。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，組合物包括約200mg塞來(lái)昔布和約400mg LTB4受體拮抗劑，在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，組合物包括約100mg塞來(lái)昔布和約200mg LTB4受體拮抗劑。
治療劑量通常用滴定法測(cè)定以使安全性和效率最優(yōu)化。通常，體外初始劑量-效果的關(guān)系可以為患者服用的適當(dāng)劑量提供有益的指導(dǎo)。關(guān)于用于治療根據(jù)本發(fā)明的疼痛或炎癥的有效劑量，動(dòng)物模型中的研究通常也可以用于指導(dǎo)。根據(jù)治療方案，應(yīng)該理解到，待服用的劑型將依賴于如下各種因素，包括，服用的具體試劑、服用的途徑和特定患者的病情等。一般而言，理想的是，服用一定量的化合物，該用量的化合物有效地實(shí)現(xiàn)了血漿水平與在體外被發(fā)現(xiàn)的有效濃度相當(dāng)。因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)化合物的體外活性為例如10微摩時(shí)，理想的是服用一定量的藥物以在體內(nèi)優(yōu)選提供約10微摩的濃度。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知這些參數(shù)的測(cè)定。
對(duì)于本文提供的組合療法，劑量可以基于在減少或預(yù)防疼痛或炎癥或與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥的癥狀中所顯示的療效來(lái)確定和調(diào)節(jié)。另外，本領(lǐng)域任何普通技術(shù)人員已知如何測(cè)量和量化具有疼痛或炎癥癥狀或不具有上述癥狀。
c.詳細(xì)實(shí)施例用在本發(fā)明的組合物和方法中的原料是已知的或可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常用方法或以本領(lǐng)域中所描述方法的類似方式來(lái)制備。
一般而言，本發(fā)明的方法可以如下進(jìn)行。
在本文，用作如下實(shí)施例中的化合物用它們的實(shí)例號(hào)來(lái)指出(見表1和2)。例如，在表1中LTB4化合物L(fēng)-1是2-[(3S，4R)-3，4-二氫-4-羥基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸。表2中可以找到例如C-1(塞來(lái)昔布)的COX-2抑制劑。
實(shí)施例1.COX-2抑制劑活性和體外COX-1選擇性如上實(shí)施例中說明的化合物的體外COX-2抑制活性通過如下方法來(lái)測(cè)定。本發(fā)明的其它COX-2抑制劑的COX-2抑制活性也可以通過如下方法來(lái)測(cè)定。
步驟1制備COX桿狀病毒(baculovirus)的重組體COX-1和COX-2重組體根據(jù)Gierse等的J.Biochem.305479-84(1995)中的描述制備。將包含人類或鼠類COX-1或者人類或鼠類COX-2密碼區(qū)的2.0kb片段克隆進(jìn)桿狀病毒轉(zhuǎn)移載體pVL1393(Invitrogen)的BamH1位點(diǎn)，以與O’Reilly等在Baculovirus Expression VectorsALaboratory Manual(1992)中描述的方法的類似方式生成COX-1和COX-2的桿狀病毒轉(zhuǎn)移載體。桿狀病毒重組體的分離通過如下方法將4微克的桿狀病毒轉(zhuǎn)移載體DNA通過磷酸鈣方法感染成具有200ng線性化的桿狀病毒質(zhì)粒DNA的SF9昆蟲細(xì)胞(2×108)。參見Summer等的A Manualof Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures，TexasAgric.Exp.Station Bull.1555(1987)。重組病毒通過三輪斑點(diǎn)純化來(lái)酯化，并制備高滴定量(107-108 pfu/mL)的病毒原料。對(duì)于大規(guī)模生成，SF9昆蟲細(xì)胞在10升發(fā)酵罐中(0.5×106/mL)采用重組桿狀病毒原料感染使得感染多樣性(multiplicity of infection)為0.1。在72小時(shí)后，將細(xì)胞離心并將細(xì)胞球在包含1％的3-[(3-膽堿胺基丙基)-二甲基氨基]-1-丙烷磺酸鹽(CHAPS)的Tris/Sucrose(50 mM25％，pH 8.0)中均質(zhì)化。將均化物在10000×G下離心30分鐘，將所得上層清液在做COX活性試驗(yàn)以前儲(chǔ)存在-80℃下。
步驟2COX-1和COX-2活性試驗(yàn)利用ELISA來(lái)探測(cè)所釋放的前列腺素根據(jù)所形成的PGE2/微觀蛋白質(zhì)/時(shí)間來(lái)試驗(yàn)COX活性。將包含適當(dāng)COX酶的經(jīng)CHAPS溶解的昆蟲細(xì)胞膜在包含腎上腺素、苯酚和亞鐵紅血素的磷酸鉀緩沖溶液(50mM，pH8.0)中培養(yǎng)并加入花生四烯酸(10微摩爾)。在加入花生四烯酸以前，將化合物采用酶預(yù)培養(yǎng)10-20分鐘。在10分鐘后，通過將40微升反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到160微升ELISA緩沖液和25微摩爾消炎痛中，將花生四烯酸與酶之間的任何反應(yīng)在37℃/室溫下停止。所形成的PGE2通過標(biāo)準(zhǔn)ELISA技術(shù)(Cayman Chemical)來(lái)測(cè)量。
步驟3COX-1和COX-2活性快速試驗(yàn)利用ELISA來(lái)探測(cè)所釋放的前列腺素根據(jù)所形成的PGE2/微觀蛋白質(zhì)/時(shí)間來(lái)試驗(yàn)COX活性。將包含適當(dāng)COX酶的經(jīng)CHAPS溶解的昆蟲細(xì)胞膜在磷酸鉀緩沖溶液(0.05M磷酸鉀、pH7.5，2微摩爾苯酚、1微摩爾亞鐵血紅素、300微摩爾腎上腺素)中培養(yǎng)并加入20微升100微摩爾的花生四烯酸(10微摩爾)。在加入花生四烯酸以前，將化合物采用酶在25℃預(yù)培養(yǎng)10分鐘。在2分鐘后，通過將40微升反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到160微升ELISA緩沖液和25微摩爾消炎痛中，將花生四烯酸與酶之間的任何反應(yīng)在37℃/室溫下停止。所形成的PGE2通過標(biāo)準(zhǔn)ELISA技術(shù)(CaymanChemical)來(lái)測(cè)量。
實(shí)施例2.LTB4受體拮抗劑活性本發(fā)明化合物的LTB4活性可以通過比較本發(fā)明的化合物與經(jīng)輻射標(biāo)記的LTB4在天竺鼠脾膜上對(duì)于特異性LTB4受體位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)的能力來(lái)測(cè)定。天竺鼠脾膜根據(jù)Chang等(J.Pharmacology and Experimental Therapeutics23280，1985)的描述來(lái)制備。3H-LTB4結(jié)合試驗(yàn)在包含50 mM TrispH7.3，10 mM MgCl2，9％甲醇，0.7nM3H-LTB4(NEN，約200Ci/mmol)和0.33mg/mg天竺鼠脾膜的150mg/升中進(jìn)行。將未標(biāo)記的LTB4以5微摩的濃度加入以測(cè)定非特異性結(jié)合。將實(shí)驗(yàn)化合物以變化的濃度加入以評(píng)估它們對(duì)3H-LTB4結(jié)合的效果。該反應(yīng)在4℃下培養(yǎng)30分鐘。將結(jié)合3H-LTB4的膜通過玻璃纖維過濾器進(jìn)行過濾來(lái)收集，結(jié)合量通過發(fā)光計(jì)數(shù)來(lái)測(cè)定。對(duì)于實(shí)驗(yàn)化合物，IC50是抑制50％的特異性3H-LTB4結(jié)合的濃度。
COX-2抑制劑和LTB4受體拮抗劑的組合療法可以根據(jù)如下測(cè)試的描述來(lái)評(píng)估。
實(shí)施例3.誘導(dǎo)并評(píng)估小鼠中經(jīng)膠原質(zhì)引發(fā)的關(guān)節(jié)炎A.誘導(dǎo)經(jīng)膠原質(zhì)引發(fā)的關(guān)節(jié)炎根據(jù)J.Stuart在Annual Rev.Immunol.，2，199(1984)中的描述，在8-12周大的雄性DBA/1小鼠中通過在第0天，在尾部的基部，注射50微克在全部Freunds佐劑(Sigma)中的II型膠原質(zhì)來(lái)誘發(fā)關(guān)節(jié)炎?；衔锉恢苽涑稍?.5％甲基纖維素(Sigma，St.Louis，MO)，0.025％Tween 20(Sigma)中的懸浮液。COX-2抑制劑(實(shí)施例1和2)和LTB4受體拮抗劑(實(shí)施例3)單獨(dú)服用，或COX-2抑制劑和LTB4受體拮抗劑組合服用。在對(duì)非關(guān)節(jié)炎動(dòng)物注射膠原質(zhì)以后20天時(shí)開始通過強(qiáng)飼給予0.1mL化合物并且每天連續(xù)給予直到在第55天最終評(píng)估。隨后對(duì)這些動(dòng)物每星期進(jìn)行幾次關(guān)節(jié)炎發(fā)病率和嚴(yán)重度的評(píng)估，直到第56天。任何手爪泛紅或腫脹的動(dòng)物被計(jì)算為關(guān)節(jié)炎。嚴(yán)重度的評(píng)分根據(jù)P.Wooley等在Trans.Proc.，15，180(1983)中的描述對(duì)于每個(gè)手爪利用0-3分?jǐn)?shù)來(lái)實(shí)施(最高分為12/每只小鼠)。對(duì)于觀察到關(guān)節(jié)炎的各個(gè)動(dòng)物，測(cè)量關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率和嚴(yán)重度。關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率通過觀察手爪或足趾中的腫脹或泛紅在總水平下進(jìn)行測(cè)試。嚴(yán)重度根據(jù)如下指導(dǎo)來(lái)測(cè)量。簡(jiǎn)短的說，具有四只正常手爪(即，沒有泛紅或腫脹)的動(dòng)物得分為0。足趾或手爪出現(xiàn)任何泛紅或腫脹得分為1。全部手爪腫脹或畸形得分為2。關(guān)節(jié)僵硬得分為3。
B.手爪的組織實(shí)驗(yàn)為了核實(shí)對(duì)非關(guān)節(jié)炎動(dòng)物的全部測(cè)定，進(jìn)行組織實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)?zāi)┒藢⒈辉讱⒌膭?dòng)物的手爪如先前所述除去、固定并除去石灰質(zhì)(R.JonssonJ.Immunol.Methods，88，109(1986))。將樣品通過標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行石蠟包埋、切片并用蘇木精和曙紅染色。檢測(cè)經(jīng)染色切片的細(xì)胞浸潤(rùn)、滑液增生以及，骨和軟骨腐蝕。
C.動(dòng)物劑量范圍動(dòng)物以如下劑量范圍之一進(jìn)行給藥1.4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，約3mpk/天；7-[3-[2-(環(huán)丙基甲基)-3-甲氧基-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基]丙氧基]-3，4-二氫-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-丙酸，約3mpk/天；2.4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，約30mpk/天；7-[3-[2-(環(huán)丙基甲基)-3-甲氧基-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基]-丙氧基]-3，4-二氫-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-丙酸，約10mpk/天；3.4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，約10mpk/天；7-[3-[2-(環(huán)丙基甲基)-3-甲氧基-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基]-丙氧基]-3，4-二氫-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-丙酸，約10mpk/天；
4.4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，周一、周三、周五，約10mpk/天；7-[3-[2-(環(huán)丙基甲基)-3-甲氧基-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基]-丙氧基]-3，4-二氫-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-丙酸，約10mpk/天。
5.7-[3-[2-(環(huán)丙基甲基)-3-甲氧基-4-[(甲基氨基)羰基]-苯氧基]-丙氧基]-3，4-二氫-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-丙酸根據(jù)US專利5310951中的描述來(lái)制備，該文獻(xiàn)通過引用插入此處。
6.4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯-磺酰胺根據(jù)US專利5466823中的描述來(lái)制備，該文獻(xiàn)通過引用插入此處。
7.4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺根據(jù)US專利5466823中的描述來(lái)制備，該文獻(xiàn)通過引用插入此處。
D.膠原質(zhì)引發(fā)的關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)將8-12周的雄性DBA/1小鼠在其尾部的基部注射50微克在CFA中的雞II型膠原質(zhì)。21天后，動(dòng)物中補(bǔ)充50微克在IFA中的雞II型膠原質(zhì)。在21天開始采用媒介物(0.5％甲基纖維素+0.025％Tween 80)或COX-2抑制劑(化合物C-1，15mpk，bid)或LTB4受體拮抗劑(化合物L(fēng)-2，150mpk，bid)或COX-2抑制劑與LTB4受體拮抗劑組合對(duì)動(dòng)物進(jìn)行治療。在第56天，評(píng)估動(dòng)物的關(guān)節(jié)炎。任何在手爪上具有炎癥的動(dòng)物被歸為對(duì)于發(fā)生率為陽(yáng)性。另外，手爪腫脹根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)等級(jí)0-3/爪來(lái)定級(jí)(總分為12/動(dòng)物)。表4(與圖2相應(yīng))表示該實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。在膠原質(zhì)引發(fā)的關(guān)節(jié)炎模型中對(duì)兩種與化合物C-1組合的LTB4受體拮抗劑(化合物L(fēng)-2和化合物L(fēng)-1)進(jìn)行比較。表5(與圖3相應(yīng))表示該項(xiàng)研究的結(jié)果。
表6(與圖4相應(yīng))表示各個(gè)抑制劑在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中的結(jié)果。
表4


SEM＝平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差表5

表6

SEM＝平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差實(shí)施例4制備配制品，該配制品由700mg COX-2抑制劑和700mg LTB4受體拮抗劑組成。
實(shí)施例5制備配制品，該配制品由350mg 4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺和350mg 7-[3-[2-(環(huán)丙基甲基)-3-甲氧基-4-[(甲基氨基)-羰基]苯氧基]丙氧基]-3，4-二氫-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-丙酸組成。
實(shí)施例6化合物L(fēng)-1的溶液“A”配制品制備溶液配制品以口服輸送化合物L(fēng)-1。25mg/mL的配制品通過如下方法制備首先將L-1加入去離子水中，然后添加NaOH將pH調(diào)節(jié)至7.0。將2％(W/W)的平均分子量為10000的聚乙烯基吡咯烷酮加入溶液中作為聚合沉淀抑制劑以減少在口服過程中在GI道中較低pH環(huán)境下出現(xiàn)沉淀的可能性。上述溶液用于制備C-1懸浮液以共同服用兩種藥物200mg/mL C-1懸浮液在25mg/mL L-1溶液中的配制品通過如下方法制備首先制備25mg/mL L-1溶液，接著進(jìn)行上述過程。將C-1固體藥物加入并均質(zhì)化以確保粒子尺寸均勻。
實(shí)施例7.C-1的“B”配制品200mg/mL C-1懸浮液在25mg/mL2-[(3S，4R)-3，4-二氫-4-羥基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)-苯甲酸溶液中的配制品通過如下方法制備首先將L-1加入去離子水中，然后添加NaOH將pH調(diào)節(jié)至7.0。將2％(W/W)的羥甲基纖維素(20℃下2％水溶液的粘度為40-60厘泊)與5％(W/W)Tween 80溶于溶液中。將化合物C-1固體藥物加入并均質(zhì)化以確保粒子尺寸均勻。
實(shí)施例8化合物L(fēng)-1的溶液“C”配制品
200mg/mL化合物C-1懸浮液在25mg/mL L-1溶液中的配制品通過如下方法制備首先將L-1加入去離子水中，然后添加NaOH將pH調(diào)節(jié)至7.0。將2％(W/W)的PEG 400加入，接著加入2％(W/W)的羥甲基纖維素(20℃下2％水溶液的粘度為40-60厘泊)。將化合物C-1固體藥物加入并均質(zhì)化以確保粒子尺寸均勻。
實(shí)施例9具有兩種一起成粒的狀藥物的單層藥片

a.化合物C-1可以以游離酸或鹽的形式使用；如果使用鹽，則增加藥片的總重或調(diào)節(jié)填料(例如，乳糖)的量以容納反離子的重量。
b.乳糖可以被其它可水溶的賦形劑(例如甘露醇)來(lái)替代。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合適的的粘合劑(如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)來(lái)替代，可以改變微晶纖維素的量以調(diào)節(jié)藥物釋放特性。
d.交聯(lián)羥甲纖維素鈉可以被其它的崩解劑(如淀粉乙醇酸鈉或交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮)來(lái)替代或被除去用于藥片需要的兩種藥物的可控釋放。
將化合物L(fēng)-1、化合物C-1、乳糖、SLS、PVP、交聯(lián)羥甲纖維素鈉(部分或全部)和微晶纖維素一起混合并利用干法造?；驖穹ㄔ炝９に囘M(jìn)行造粒。對(duì)于濕法造粒，部分或全部SLS和/或PVP開始未與藥物混合，并在造粒步驟期間作為溶液加入。如果需要的話將顆粒弄碎并干燥(對(duì)于濕法造粒)。將經(jīng)干燥的顆粒碾磨，與部分或全部交聯(lián)羥甲纖維素鈉混合，接著與硬脂酸鎂最終混合。然后，將最終的混合物壓縮成適當(dāng)尺寸的藥片以得到希望的劑量。
服用兩片包含200mg化合物L(fēng)-1和100mg化合物C-1的藥片，劑量為400mg化合物C-1和200mg化合物C-1。
實(shí)施例10雙層藥片(化合物L(fēng)-1可控釋放/化合物C-1立即釋放)


a.化合物L(fēng)-1可以以游離酸或鹽的形式使用；如果使用鹽，則增加藥片的總重或調(diào)節(jié)填料(例如，乳糖)的量以容納反離子的重量。
b.乳糖可以被其它可水溶的賦形劑(例如甘露醇、聚乙二醇或氯化鈉)來(lái)替代。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合適的的粘合劑(如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)來(lái)替代，可以改變微晶纖維素和乳糖的量以調(diào)節(jié)藥物釋放特性。
d.聚氧乙烯可以是一種以上分子量為200000-5百萬(wàn)的分子的混合物。
e.交聯(lián)羥甲纖維素鈉可以被其它的崩解劑(如淀粉乙醇酸鈉或交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮)來(lái)替代。
兩層的各組分單獨(dú)造粒。
對(duì)于化合物L(fēng)-1層，除二氧化硅和硬脂酸鎂以外的所有成分利用干法造粒工藝或濕法造粒工藝進(jìn)行造粒。將顆粒干燥(如果濕法造粒的話)、碾磨并與二氧化硅混合，接著與硬脂酸鎂最終混合。
對(duì)于化合物C-1層，將除部分交聯(lián)羥甲纖維素鈉和硬脂酸鎂以外的所有成分一起混合并利用干法造?；驖穹ㄔ炝９に囘M(jìn)行造粒。對(duì)于濕法造粒，部分或全部SLS和/或PVP開始未與藥物混合，并在造粒步驟期間作為溶液加入。如果需要的話將顆粒弄碎并干燥(對(duì)于濕法造粒)。將經(jīng)干燥的顆粒碾磨，與部分或全部交聯(lián)羥甲纖維素鈉混合，接著與硬脂酸鎂最終混合。
然后，將兩種最終混合物壓縮成適當(dāng)尺寸的雙層藥片以得到希望的劑量。
對(duì)于200mg化合物L(fēng)-1和200mg化合物C-1的劑量，制備總重為1100mg(包含600mg化合物L(fēng)-1顆粒和500mg化合物C-1顆粒)的雙層藥片。
對(duì)于100mg化合物L(fēng)-1和100mg化合物C-1的劑量，制備總重為550mg(包含300mg化合物L(fēng)-1顆粒和250mg化合物C-1顆粒)的雙層藥片。
實(shí)施例11雙層藥片(化合物L(fēng)-1可控釋放/化合物C-1立即釋放)

a.化合物L(fēng)-1可以以游離酸或鹽的形式使用；如果使用鹽，則增加藥片的總重或調(diào)節(jié)填料(例如，乳糖)的量以容納反離子的重量。
b.乳糖可以被其它可水溶的賦形劑(例如甘露醇、聚乙二醇或氯化鈉)來(lái)替代。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合適的的粘合劑(如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)來(lái)替代，可以改變微晶纖維素和乳糖的量以調(diào)節(jié)藥物釋放特性。
d.聚氧乙烯可以是一種以上分子量為200000-5百萬(wàn)的分子的混合物。
e.交聯(lián)羥甲纖維素鈉可以被其它的崩解劑(如淀粉乙醇酸鈉或交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮)來(lái)替代。
兩層的各組分單獨(dú)造粒。
對(duì)于LTB4化合物L(fēng)-1層，除二氧化硅和硬脂酸鎂以外的所有成分利用干法造粒工藝或濕法造粒工藝進(jìn)行造粒。將顆粒干燥(如果濕法造粒的話)、碾磨并與二氧化硅混合，接著與硬脂酸鎂最終混合。
對(duì)于COX-2抑制劑C-1層，將除部分交聯(lián)羥甲纖維素鈉和硬脂酸鎂以外的所有成分一起混合并利用干法造?；驖穹ㄔ炝９に囘M(jìn)行造粒。對(duì)于濕法造粒，部分或全部SLS和/或PVP開始未與藥物混合，并在造粒步驟期間作為溶液加入。如果需要的話將顆粒弄碎并干燥(對(duì)于濕法造粒)。將經(jīng)干燥的顆粒碾磨，與部分或全部交聯(lián)羥甲纖維素鈉混合，接著與硬脂酸鎂最終混合。
然后，將兩種最終混合物壓縮成適當(dāng)尺寸的雙層藥片以得到希望的劑量。
對(duì)于200mg化合物L(fēng)-1和100mg化合物C-1的劑量，制備總重為1000mg(包含600mg化合物L(fēng)-1顆粒和400mg化合物C-1顆粒)的雙層藥片。
服用兩片藥片使劑量為400mg化合物L(fēng)-1和200mg化合物C-1。
實(shí)施例12.雙層藥片(化合物L(fēng)-1可控釋放/化合物C-1立即釋放)


a.化合物L(fēng)-1可以以游離酸或鹽的形式使用；如果使用鹽，則增加藥片的總重或調(diào)節(jié)填料(例如，乳糖)的量以容納反離子的重量。
b.乳糖可以被其它可水溶的賦形劑(例如甘露醇)來(lái)替代。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合適的的粘合劑(如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)來(lái)替代，可以改變微晶纖維素和乳糖的量以調(diào)節(jié)藥物釋放特性。
d.可以改變羥丙基甲基纖維素和乳糖在L-1層中的量以調(diào)節(jié)釋放特性。
e.交聯(lián)羥甲纖維素鈉可以被其它的崩解劑(如淀粉乙醇酸鈉或交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮)來(lái)替代。
兩層的各組分單獨(dú)造粒。
對(duì)于LTB4化合物L(fēng)-1層，除硬脂酸鎂以外的所有成分利用干法造粒工藝或濕法造粒工藝進(jìn)行造粒。將顆粒干燥(如果濕法造粒的話)、碾磨并與硬脂酸鎂混合得到最終的混合物。
對(duì)于C-1層，將除部分交聯(lián)羥甲纖維素鈉和硬脂酸鎂以外的所有成分一起混合并利用干法造?；驖穹ㄔ炝９に囘M(jìn)行造粒。對(duì)于濕法造粒，部分或全部SLS和/或PVP開始未與藥物混合，并在造粒步驟期間作為溶液加入。如果需要的話將顆粒弄碎并干燥(對(duì)于濕法造粒)。將經(jīng)干燥的顆粒碾磨，與部分或全部交聯(lián)羥甲纖維素鈉混合，接著與硬脂酸鎂最終混合。
然后，將兩種最終混合物壓縮成適當(dāng)尺寸的雙層藥片以得到希望的劑量。
對(duì)于200mg化合物L(fēng)-1和200mg化合物C-1的劑量，制備總重為1050mg(包含550mg化合物L(fēng)-1顆粒和500mg化合物C-1顆粒)的雙層藥片。
對(duì)于100mg化合物L(fēng)-1和100mg化合物C-1的劑量，制備總重為525mg(包含275mg化合物L(fēng)-1顆粒和250mg化合物C-1顆粒)的雙層藥片。
實(shí)施例13雙層藥片(化合物L(fēng)-1可控釋放/化合物C-1立即釋放)

a.化合物L(fēng)-1可以以游離酸或鹽的形式使用；如果使用鹽，則增加藥片的總重或調(diào)節(jié)填料(例如，乳糖)的量以容納反離子的重量。
b.乳糖可以被其它可水溶的賦形劑(例如甘露醇)來(lái)替代。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合適的的粘合劑(如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)來(lái)替代，可以改變微晶纖維素和乳糖的量以調(diào)節(jié)藥物釋放特性。
d.可以改變羥丙基甲基纖維素和乳糖在化合物L(fēng)-1層中的量以調(diào)節(jié)釋放特性。
e.交聯(lián)羥甲纖維素鈉可以被其它的崩解劑(如淀粉乙醇酸鈉或交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮)來(lái)替代。
兩層的各組分單獨(dú)造粒。
對(duì)于化合物L(fēng)-1層，除硬脂酸鎂以外的所有成分利用干法造粒工藝或濕法造粒工藝進(jìn)行造粒。將顆粒干燥(如果濕法造粒的話)、碾磨并與硬脂酸鎂混合得到最終的混合物。
對(duì)于化合物C-1層，將除部分交聯(lián)羥甲纖維素鈉和硬脂酸鎂以外的所有成分一起混合并利用干法造?；驖穹ㄔ炝９に囘M(jìn)行造粒。對(duì)于濕法造粒，部分或全部SLS和/或PVP開始未與藥物混合，并在造粒步驟期間作為溶液加入。如果需要的話將顆粒弄碎并干燥(對(duì)于濕法造粒)。將經(jīng)干燥的顆粒碾磨，與部分或全部交聯(lián)羥甲纖維素鈉混合，接著與硬脂酸鎂最終混合。
然后，將兩種最終混合物壓縮成適當(dāng)尺寸的雙層藥片以得到希望的劑量。
對(duì)于200mg化合物L(fēng)-1和100mg化合物C-1的劑量，制備總重為950mg(包含550mg化合物L(fēng)-1顆粒和400mg化合物C-1顆粒)的雙層藥片。
服用兩片藥片使劑量為400mg化合物L(fēng)-1和200mg化合物C-1。
實(shí)施例14.多顆粒(作為香袋)


a.化合物L(fēng)-1可以以游離酸或鹽的形式使用；如果使用鹽，則增加每劑量小珠的總重以容納反離子的重量。
b.聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物可以被聚乙二醇化甘油酯(polyglycolyzedglycerides)來(lái)替代和/或可以改變山崳酸甘油酯的量用于調(diào)節(jié)藥物釋放速率。
c.乳糖可以被其它可水溶的賦形劑(例如甘露醇)來(lái)替代。
d.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合適的的粘合劑(如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)來(lái)替代，可以改變微晶纖維素和乳糖的量以調(diào)節(jié)藥物釋放特性。
e.交聯(lián)羥甲纖維素鈉可以被其它的崩解劑(如淀粉乙醇酸鈉或交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮)來(lái)替代。
對(duì)于化合物L(fēng)-1多顆粒，將所有成分一起混合，接著利用熔融噴霧凍結(jié)工藝制備多顆粒(或微球)。然后，這些多顆?？梢浴霸瓨印笔褂没蛘?，如果需要，可利用持續(xù)釋放聚合物(例如，乙基纖維素、纖維素乙酸酯和醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯的混合物)或腸衣聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或甲基丙烯酸共聚物)進(jìn)行涂敷以調(diào)節(jié)釋放特性。
對(duì)于化合物C-1顆粒，將所有成分一起混合并利用干法造?；驖穹ㄔ炝９に囘M(jìn)行造粒。對(duì)于濕法造粒，部分或全部SLS和/或PVP開始未與藥物混合，并在造粒步驟期間作為溶液加入。如果需要的話將顆粒弄碎并干燥(對(duì)于濕法造粒)。將經(jīng)干燥的顆粒碾磨成所希望的粒子尺寸。
然后，將化合物L(fēng)-1微球(500mg加上涂層聚合物的重量)和化合物C-1顆粒(320mg)一起混合，并制備820mg(加上其它重量以考慮聚合物涂層的重量)的這種混合物作為香袋使得劑量為200mg化合物L(fēng)-1和200mg化合物C-1。對(duì)于較低劑量100mg化合物L(fēng)-1和100mg化合物C-1，使用410mg(加上其它重量以考慮聚合物涂層的重量)的這種混合物。
作為香袋的替代物，對(duì)于較低劑量，當(dāng)可接受尺寸的膠囊可以容納該混合物時(shí)，該混合物可以填在膠囊中并以膠囊形式服用。
實(shí)施例15.多顆粒(作為香袋)

a.化合物L(fēng)-1可以以游離酸或鹽的形式使用；如果使用鹽，則增加每劑量小珠的總重以容納反離子的重量。
b.聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物可以被聚乙二醇化甘油酯來(lái)替代和/或可以改變山崳酸甘油酯的量用于調(diào)節(jié)藥物釋放速率。
c.乳糖可以被其它可水溶的賦形劑(例如甘露醇)來(lái)替代。
d.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合適的的粘合劑(如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)來(lái)替代，可以改變微晶纖維素和乳糖的量以調(diào)節(jié)藥物釋放特性。
e.交聯(lián)羥甲纖維素鈉可以被其它的崩解劑(如淀粉乙醇酸鈉或交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮)來(lái)替代。
對(duì)于化合物L(fēng)-1多顆粒，將所有成分一起混合，接著利用熔融噴霧凍結(jié)工藝制備多顆粒(或微球)。然后，這些多顆?？梢浴霸瓨印笔褂没蛘撸绻枰?，可利用持續(xù)釋放聚合物(例如，乙基纖維素、纖維素乙酸酯和醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯的混合物)或腸衣聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或甲基丙烯酸共聚物)進(jìn)行涂敷以調(diào)節(jié)釋放特性。
對(duì)于化合物C-1顆粒，將所有成分一起混合并利用干法造?；驖穹ㄔ炝９に囘M(jìn)行造粒。對(duì)于濕法造粒，部分或全部SLS和/或PVP開始未與藥物混合，并在造粒步驟期間作為溶液加入。如果需要的話將顆粒弄碎并干燥(對(duì)于濕法造粒)。將經(jīng)干燥的顆粒碾磨成所希望的粒子尺寸。
然后，將化合物L(fēng)-1微球(500mg加上涂層聚合物的重量)和化合物C-1顆粒(250mg)一起混合，并制備750mg(加上其它重量以考慮聚合物涂層的重量)的這種混合物作為香袋使得劑量為200mg化合物L(fēng)-1和100mg化合物C-1。對(duì)于較高劑量400mg化合物L(fēng)-1和200mg化合物C-1，使用1500mg(加上其它重量以考慮聚合物涂層的重量)的這種混合物。
作為香袋的替代物，對(duì)于較低劑量，當(dāng)可接受尺寸的膠囊可以容納該混合物時(shí)，該混合物可以填在膠囊中并以膠囊形式服用。
實(shí)施例16.具有兩種在顆?；^程中混合在一起的藥物的膠囊


a.化合物L(fēng)-1可以以游離酸或鹽的形式使用；如果使用鹽，則增加膠囊的總填充重量或調(diào)節(jié)填料(例如，乳糖)的量以容納反離子的重量。
b.乳糖可以被其它可水溶的賦形劑(例如甘露醇)來(lái)替代，調(diào)節(jié)它的用量以使完全填充膠囊。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合適的如羥丙基纖維素的粘合劑來(lái)替代，可以改變?nèi)樘呛蚐LS的量以調(diào)節(jié)藥物釋放特性。
d.交聯(lián)羥甲纖維素鈉可以被其它的崩解劑(如淀粉乙醇酸鈉或交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮)來(lái)替代。
將化合物L(fēng)-1、化合物C-1、乳糖、SLS、PVP、交聯(lián)羥甲纖維素鈉(部分或全部)一起混合并利用干法造?；驖穹ㄔ炝９に囘M(jìn)行造粒。對(duì)于濕法造粒，部分或全部SLS和/或PVP開始未與藥物混合，并在造粒步驟期間作為溶液加入。如果需要的話將顆粒弄碎并干燥(對(duì)于濕法造粒)。將經(jīng)干燥的顆粒碾磨，與部分或全部交聯(lián)羥甲纖維素鈉混合，接著與硬脂酸鎂最終混合。然后，將最終的混合物填入適當(dāng)尺寸和填充重量的膠囊以得到希望的劑量。
服用兩顆包含200mg化合物L(fēng)-1和100mg化合物C-1的膠囊，劑量為400mg化合物C-1和200mg化合物C-1。
實(shí)施例17.具有兩種一起成粒的藥物的單層藥片

a.228.05mg化合物L(fēng)-1-EDA(乙二胺鹽)相當(dāng)于200mg化合物L(fēng)-1游離酸b.甘露醇可以被其它可水溶賦形劑來(lái)替代?？梢蕴砑悠渌盍弦杂欣趬嚎s。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合適的粘合劑來(lái)替代，可以改變甘露醇的量以調(diào)節(jié)藥物釋放特性。
d.交聯(lián)羥甲纖維素鈉可以被其它的崩解劑(如淀粉乙醇酸鈉或交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮)來(lái)替代或被除去用于藥片需要的兩種藥物的可控釋放。
將化合物L(fēng)-1-EDA、化合物C-1、甘露醇、SLS、PVP、交聯(lián)羥甲纖維素鈉(部分或全部)一起混合并利用干法造?；驖穹ㄔ炝９に囘M(jìn)行造粒。對(duì)于濕法造粒，部分或全部SLS和/或PVP開始未與藥物混合，并在造粒步驟期間作為溶液加入。如果需要的話將顆粒弄碎并干燥(對(duì)于濕法造粒)。將經(jīng)干燥的顆粒碾磨，與部分或全部交聯(lián)羥甲纖維素鈉混合，接著與硬脂酸鎂最終混合。然后，將最終的混合物壓縮成適當(dāng)尺寸的藥片以得到希望的劑量。
服用兩片包含200mg化合物L(fēng)-1和100mg化合物C-1的藥片，劑量為400mg化合物C-1和200mg化合物C-1。
實(shí)施例18.雙層藥片(化合物L(fēng)-1可控釋放/化合物C-1立即釋放)

a.228.05mg化合物L(fēng)-1-EDA(乙二胺鹽)相當(dāng)于200mg化合物L(fēng)-1游離酸b.甘露醇可以被其它可水溶的賦形劑(如聚乙二醇和氯化鈉)來(lái)替代?？梢蕴砑悠渌盍弦杂欣趬嚎s。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合適的粘合劑來(lái)替代，可以改變微晶纖維素和甘露醇的量以調(diào)節(jié)藥物釋放特性。
d.聚氧乙烯可以是一種以上分子量為200000-5百萬(wàn)的分子的混合物。
e.交聯(lián)羥甲纖維素鈉可以被其它的崩解劑(如淀粉乙醇酸鈉或交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮)來(lái)替代。
兩層的各組分單獨(dú)造粒。
對(duì)于化合物L(fēng)-1層，除二氧化硅和硬脂酸鎂以外的所有成分利用干法造粒工藝或濕法造粒工藝進(jìn)行造粒。將顆粒干燥(如果濕法造粒的話)、碾磨并與二氧化硅混合，接著與硬脂酸鎂最終混合。
對(duì)于化合物C-1層，將除部分交聯(lián)羥甲纖維素鈉和硬脂酸鎂以外的所有成分一起混合并利用干法造粒或濕法造粒工藝進(jìn)行造粒。對(duì)于濕法造粒，部分或全部SLS和/或PVP開始未與藥物混合，并在造粒步驟期間作為溶液加入。如果需要的話將顆粒弄碎并干燥(對(duì)于濕法造粒)。將經(jīng)干燥的顆粒碾磨，與部分或全部交聯(lián)羥甲纖維素鈉混合，接著與硬脂酸鎂最終混合。
然后，將兩種最終混合物壓縮成適當(dāng)尺寸的雙層藥片以得到希望的劑量。
對(duì)于200mg化合物L(fēng)-1和200mg化合物C-1的劑量，制備總重為1100mg(包含600mg化合物L(fēng)-1顆粒和500mg化合物C-1顆粒)的雙層藥片。
對(duì)于100mg化合物L(fēng)-1和100mg化合物C-1的劑量，制備總重為550mg(包含300mg化合物L(fēng)-1顆粒和250mg化合物C-1顆粒)的雙層藥片。
實(shí)施例19.雙層藥片(化合物L(fēng)-1可控釋放/化合物C-1立即釋放)


a.228.05mg化合物L(fēng)-1-EDA(乙二胺鹽)相當(dāng)于200mg化合物L(fēng)-1游離酸b.甘露醇可以被其它可水溶的賦形劑(如聚乙二醇和氯化鈉)來(lái)替代?？梢蕴砑悠渌盍弦杂欣趬嚎s。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合適的粘合劑來(lái)替代，可以改變微晶纖維素和甘露醇的量以調(diào)節(jié)藥物釋放特性。
d.聚氧乙烯可以是一種以上分子量為200000-5百萬(wàn)的分子的混合物。
e.交聯(lián)羥甲纖維素鈉可以被其它的崩解劑(如淀粉乙醇酸鈉或交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮)來(lái)替代。
兩層的各組分單獨(dú)造粒。
對(duì)于化合物L(fēng)-1層，除二氧化硅和硬脂酸鎂以外的所有成分利用干法造粒工藝或濕法造粒工藝進(jìn)行造粒。將顆粒干燥(如果濕法造粒的話)、碾磨并與二氧化硅混合，接著與硬脂酸鎂最終混合。
對(duì)于化合物C-1層，將除部分交聯(lián)羥甲纖維素鈉和硬脂酸鎂以外的所有成分一起混合并利用干法造?；驖穹ㄔ炝９に囘M(jìn)行造粒。對(duì)于濕法造粒，部分或全部SLS和/或PVP開始未與藥物混合，并在造粒步驟期間作為溶液加入。如果需要的話將顆粒弄碎并干燥(對(duì)于濕法造粒)。將經(jīng)干燥的顆粒碾磨，與部分或全部交聯(lián)羥甲纖維素鈉混合，接著與硬脂酸鎂最終混合。
然后，將兩種最終混合物壓縮成適當(dāng)尺寸的雙層藥片以得到希望的劑量。
對(duì)于200mg化合物L(fēng)-1和100mg化合物C-1的劑量，制備總重為1000mg(包含600mg化合物L(fēng)-1顆粒和400mg化合物C-1顆粒)的雙層藥片。
服用兩片藥片使得劑量為400mg化合物L(fēng)-1和200mg化合物C-1。
實(shí)施例20.多顆粒(例如作為香袋)

a.228.05mg化合物L(fēng)-1-EDA(乙二胺鹽)相當(dāng)于200mg化合物L(fēng)-1游離酸。
b.聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物可以被聚乙二醇化甘油酯來(lái)替代和/或可以改變山崳酸甘油酯的量用于調(diào)節(jié)藥物釋放速率。
c.甘露醇可以被其它可水溶的賦形劑來(lái)替代。
d.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合適的粘合劑來(lái)替代，可以改變微晶纖維素和乳糖的量以調(diào)節(jié)藥物釋放特性。
e.交聯(lián)羥甲纖維素鈉可以被其它的崩解劑(如淀粉乙醇酸鈉或交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮)來(lái)替代。
對(duì)于化合物L(fēng)-1多顆粒，將所有成分一起混合，接著利用熔融噴霧凍結(jié)工藝制備多顆粒(或微球)。然后，這些多顆?？梢浴霸瓨印笔褂没蛘撸绻枰?，可利用持續(xù)釋放聚合物(例如，乙基纖維素、纖維素乙酸酯和醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯的混合物)或腸衣聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或甲基丙烯酸共聚物)進(jìn)行涂敷以調(diào)節(jié)釋放特性。
對(duì)于化合物C-1顆粒，將所有成分一起混合并利用干法造粒或濕法造粒工藝進(jìn)行造粒。對(duì)于濕法造粒，部分或全部SLS和/或PVP開始未與藥物混合，并在造粒步驟期間作為溶液加入。如果需要的話將顆粒弄碎并干燥(對(duì)于濕法造粒)。將經(jīng)干燥的顆粒碾磨成所希望的粒子尺寸。
然后，將化合物L(fēng)-1微球(500mg加上涂層聚合物的重量)和化合物C-1顆粒(320mg)一起混合，并制備820mg(加上其它重量以考慮聚合物涂層的重量)的這種混合物作為香袋使得劑量為200mg化合物L(fēng)-1和200mg化合物C-1。對(duì)于較低劑量100mg化合物L(fēng)-1和100mg化合物C-1，使用410mg(加上其它重量以考慮聚合物涂層的重量)的這種混合物。
作為香袋的替代物，對(duì)于較低劑量，當(dāng)可接受尺寸的膠囊可以容納該混合物時(shí)，該混合物可以填在膠囊中并以膠囊形式服用。
實(shí)施例21.多顆粒(例如作為香袋)


a.228.05mg化合物L(fēng)-1-EDA(乙二胺鹽)相當(dāng)于200mg化合物L(fēng)-1游離酸。
b.聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物可以被聚乙二醇化甘油酯來(lái)替代和/或可以改變山崳酸甘油酯的量用于調(diào)節(jié)藥物釋放速率。
c.乳糖可以被其它可水溶的賦形劑來(lái)替代。
d.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合適的粘合劑來(lái)替代，可以改變微晶纖維素和甘露醇的量以調(diào)節(jié)藥物釋放特性。
e.交聯(lián)羥甲纖維素鈉可以被其它的崩解劑(如淀粉乙醇酸鈉或交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮)來(lái)替代。
對(duì)于化合物L(fēng)-1多顆粒，將所有成分一起混合，接著利用熔融噴霧凍結(jié)工藝制備多顆粒(或微球)。然后，這些多顆粒可以“原樣”使用或者，如果需要，可利用持續(xù)釋放聚合物(例如，乙基纖維素、纖維素乙酸酯和醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯的混合物)或腸衣聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或甲基丙烯酸共聚物)進(jìn)行涂敷以調(diào)節(jié)釋放特性。
對(duì)于化合物C-1顆粒，將所有成分一起混合并利用干法造?；驖穹ㄔ炝９に囘M(jìn)行造粒。對(duì)于濕法造粒，部分或全部SLS和/或PVP開始未與藥物混合物，并在造粒步驟期間作為溶液加入。如果需要的話將顆粒弄碎并干燥(對(duì)于濕法造粒)。將經(jīng)干燥的顆粒碾磨成所希望的粒子尺寸。
然后，將化合物L(fēng)-1微球(500mg加上涂層聚合物的重量)和化合物C-1顆粒(250mg)一起混合，并制備750mg(加上其它重量以考慮聚合物涂層的重量)的這種混合物作為香袋使得劑量為200mg化合物L(fēng)-1和100mg化合物C-1。對(duì)于較高劑量400mg化合物L(fēng)-1和200mg化合物C-1，使用1500mg(加上其它重量以考慮聚合物涂層的重量)的這種混合物。
作為香袋的替代物，對(duì)于較低劑量，當(dāng)可接受尺寸的膠囊可以容納該混合物時(shí)，該混合物可以填在膠囊中并以膠囊形式服用。
實(shí)施例22.具有兩種在顆粒中混合在一起的藥物的膠囊

a.228.05mg化合物L(fēng)-1-EDA(乙二胺鹽)相當(dāng)于200mg化合物L(fēng)-1游離酸。
b.甘露醇可以被其它可水溶的填料來(lái)替代，調(diào)節(jié)它的用量以便完全填充膠囊。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合適的粘合劑來(lái)替代，可以改變甘露醇和SLS的量以調(diào)節(jié)藥物釋放特性。
d.交聯(lián)羥甲纖維素鈉可以被其它的崩解劑(如淀粉乙醇酸鈉或交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮)來(lái)替代。
將化合物L(fēng)-1-EDA、化合物C-1、甘露醇、SLS、PVP和交聯(lián)羥甲纖維素鈉(部分或全部)一起混合并利用干法造?；驖穹ㄔ炝９に囘M(jìn)行造粒。對(duì)于濕法造粒，部分或全部SLS和/或PVP開始未與藥物混合，并在造粒步驟期間作為溶液加入。如果需要的話將顆粒弄碎并干燥(對(duì)于濕法造粒)。將經(jīng)干燥的顆粒碾磨，與部分或全部交聯(lián)羥甲纖維素鈉混合，接著與硬脂酸鎂最終混合。然后，將最終的混合物填入適當(dāng)尺寸和填充重量的膠囊以得到希望的劑量。
服用兩顆包含200mg化合物L(fēng)-1和100mg化合物C-1的膠囊，劑量為400mg化合物C-1和200mg化合物C-1。
通過用一般描述或具體描述的反應(yīng)物和/或操作條件替代前面例子中描述的那些，也可以進(jìn)行本文的實(shí)施例。
因此，如被描述的本發(fā)明，明顯的是，同樣的事物可以以一些方式進(jìn)行變化。這些變化不會(huì)被認(rèn)為脫離了本發(fā)明的精神和范圍，并且所有這些變化和對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說顯而易見的等同物被包括在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
實(shí)施例23.雙層藥片


a.化合物L(fēng)-1可以以游離酸或鹽的形式使用；如果使用鹽，則增加藥片的總重或調(diào)節(jié)填料(例如，乳糖)的量以容納反離子的重量。
b.乳糖可以被其它可水溶的賦形劑(例如甘露醇)來(lái)替代。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合適的粘合劑(如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維)來(lái)替代，可以改變粘合劑、微晶纖維素和乳糖量以調(diào)節(jié)藥物釋放特性和藥片的壓縮特性。
d.交聯(lián)羥甲纖維素鈉可以被其它的崩解劑(如淀粉乙醇酸鈉或交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮)來(lái)替代，可以調(diào)節(jié)其用量以調(diào)節(jié)崩解時(shí)間。
兩層的各組分單獨(dú)造粒。
對(duì)于化合物L(fēng)-1層，將除交聯(lián)羥甲纖維素鈉和硬脂酸鎂以外的所有成分一起混合并利用干法造?；驖穹ㄔ炝９に囘M(jìn)行造粒。對(duì)于濕法造粒，部分或全部SLS和/或PVP開始未與藥物混合，并在造粒步驟期間作為溶液加入。如果需要的話將顆粒弄碎并干燥(對(duì)于濕法造粒)。將經(jīng)干燥的顆粒碾磨，與部分或全部交聯(lián)羥甲纖維素鈉混合，接著與剩余的硬脂酸鎂最終混合。
對(duì)于化合物C-1層，將除部分交聯(lián)羥甲纖維素鈉和硬脂酸鎂以外的所有成分一起混合并利用干法造粒或濕法造粒工藝進(jìn)行造粒。對(duì)于濕法造粒，部分或全部SLS和/或PVP開始未與藥物混合，并在造粒步驟期間作為溶液加入。如果需要的話將顆粒弄碎并干燥(對(duì)于濕法造粒)。將經(jīng)干燥的顆粒碾磨，與部分或全部交聯(lián)羥甲纖維素鈉混合，接著與剩余的硬脂酸鎂最終混合。
然后，將兩種最終混合物壓縮成適當(dāng)尺寸的雙層藥片以得到希望的劑量。
對(duì)于200mg化合物L(fēng)-1和200mg化合物C-1的劑量，制備總重為1000mg(包含500mg化合物L(fēng)-1顆粒和500mg化合物C-1顆粒)的雙層藥片。
對(duì)于100mg化合物L(fēng)-1和100mg化合物C-1的劑量，制備總重為500mg(包含250mg化合物L(fēng)-1顆粒和250mg化合物C-1顆粒)的雙層藥片。
實(shí)施例25.雙層藥片

a.化合物L(fēng)-1可以以游離酸或鹽的形式使用；如果使用鹽，則增加藥片的總重或調(diào)節(jié)填料(例如，乳糖)的量以容納反離子的重量。
b.乳糖可以被其它可水溶的賦形劑(例如甘露醇)來(lái)替代。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合適的粘合劑(如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維)來(lái)替代，可以改變粘合劑、微晶纖維素和乳糖量以調(diào)節(jié)藥物釋放特性和藥片的壓縮特性。
d.交聯(lián)羥甲纖維素鈉可以被其它的崩解劑(如淀粉乙醇酸鈉或交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮)來(lái)替代，可以調(diào)節(jié)其用量以調(diào)節(jié)崩解時(shí)間。
兩層的各組分單獨(dú)造粒。
對(duì)于化合物L(fēng)-1層，將除交聯(lián)羥甲纖維素鈉和硬脂酸鎂以外的所有成分一起混合并利用干法造?；驖穹ㄔ炝９に囘M(jìn)行造粒。對(duì)于濕法造粒，部分或全部SLS和/或PVP開始未與藥物混合，并在造粒步驟期間作為溶液加入。如果需要的話將顆粒弄碎并干燥(對(duì)于濕法造粒)。將經(jīng)干燥的顆粒碾磨，與部分或全部交聯(lián)羥甲纖維素鈉混合，接著與剩余的硬脂酸鎂最終混合。
對(duì)于化合物C-1層，將除部分交聯(lián)羥甲纖維素鈉和硬脂酸鎂以外的所有成分一起混合并利用干法造?；驖穹ㄔ炝９に囘M(jìn)行造粒。對(duì)于濕法造粒，部分或全部SLS和/或PVP開始未與藥物混合，并在造粒步驟期間作為溶液加入。如果需要的話將顆粒弄碎并干燥(對(duì)于濕法造粒)。將經(jīng)干燥的顆粒碾磨，與部分或全部交聯(lián)羥甲纖維素鈉混合，接著與剩余的硬脂酸鎂最終混合。
然后，將兩種最終混合物壓縮成適當(dāng)尺寸的雙層藥片以得到希望的劑量。
對(duì)于200mg化合物L(fēng)-1和100mg化合物C-1的劑量，制備總重為900mg(包含500mg化合物L(fēng)-1顆粒和400mg化合物C-1顆粒)的雙層藥片。
服用兩片藥片使得劑量為400mg化合物L(fēng)-1和200mg化合物C-1。
實(shí)施例25.鼠科動(dòng)物Air Pouch模型將8-12周的雌性Balb/c小鼠利用具有27規(guī)格針頭和0.2微米Acrodisc過濾器的10毫升注射器皮下注射約5毫升的空氣。動(dòng)物被CO2/O2混合物所麻痹，然后，在小鼠的肩胛骨區(qū)域內(nèi)進(jìn)行皮下空氣注射。與以上相同，每2-3天采用約2-3毫升的空氣使動(dòng)物的氣囊再次膨脹。第五天早上6點(diǎn)開始定量給予如下各個(gè)化合物，該化合物包括媒介物(0.5％甲基纖維素+0.025％Tween 80)或COX-2抑制劑(化合物C-1，15mpk，BID)，或LTB4受體拮抗劑(化合物L(fēng)-2，150mpk，BID)，或COX-2抑制劑與LTB4受體拮抗劑的組合(化合物C-1，30mpk+化合物L(fēng)-2，150mpk，BID)。以每劑量0.2毫升的體積口服并且定量BID給予化合物。在第7天，將動(dòng)物再次采用CO2/O2麻痹，并且該空氣囊利用27規(guī)格的枕頭和3毫升的注射器被注射刺激物，該刺激物(1％zymosanSigma Z-4250)在鹽水溶液(0.9％鹽水，Baxter#2f7122)中制備。刺激后兩小時(shí)，對(duì)小鼠進(jìn)行安樂死，并將帶子用1毫升體積的Dmen/F12Gibco#21041-025進(jìn)行灌洗。然后，將細(xì)胞放置在冰中的試管中以保持每個(gè)被分離的小鼠洗胃液。將細(xì)胞在1600rpm下離心10分鐘。然后，將細(xì)胞重新懸浮在1毫升灌洗細(xì)胞所用的同種介質(zhì)中。利用庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器計(jì)算總細(xì)胞/鼠。這項(xiàng)研究的結(jié)果列于表7中，與圖1相應(yīng)。
表7

SEM＝平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差
權(quán)利要求
1.一種治療組合物，所述組合物包括至少一種COX-2選擇性抑制劑或其前藥和至少一種LTB4受體拮抗劑，其中，所述LTB4受體拮抗劑包括一種或更多種選自由2-[(3S，4R)-3，4-二氫-4-羥基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸、其藥學(xué)上可接受鹽和其混合物組成的組的化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的治療組合物，其中，所述COX-2選擇性抑制劑包括塞來(lái)昔布。
3.如權(quán)利要求1所述的治療組合物，其中，所述LTB4受體拮抗劑包括2-[(3S，4R)-3，4-二氫-4-羥基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸。
4.如權(quán)利要求3所述的治療組合物，其中，所述COX-2選擇性抑制劑包括塞來(lái)昔布。
5.如權(quán)利要求1所述的治療組合物，其中，所述LTB4受體拮抗劑包括2-[(3S，4R)-3，4-二氫-4-羥基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸的藥學(xué)上可接受鹽。
6.如權(quán)利要求1所述的治療組合物，其中，所述LTB4受體拮抗劑包括2-[(3S，4R)-3，4-二氫-4-羥基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸的單(乙二胺)鹽。
7.如權(quán)利要求6所述的治療組合物，其中，所述COX-2選擇性抑制劑包括塞來(lái)昔布。
8.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，還包括藥學(xué)上可接受賦形劑。
9.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，所述組合物是固體劑型。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中，所述固體劑型是口服劑型。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中，所述口服劑型選自由藥片、膠囊、栓劑、藥丸、凝膠帽和粒狀組合物組成的組。
12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中，所述口服劑型是膠囊。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中，所述膠囊是延時(shí)釋放膠囊劑型。
14.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中，所述口服劑型是藥片劑型。
15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中，所述藥片劑型選自由多層藥片劑型、持續(xù)釋放藥片劑型、核殼藥片劑型、滲透藥片劑型和并行藥片劑型組成的組。
16.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中，所述藥片劑型包括多層藥片劑型。
17.如權(quán)利要求15所述的治療組合物，其中，所述藥片劑型包括并行藥片劑型。
18.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中，所述藥片劑型包括持續(xù)釋放藥片劑型。
19.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中，所述藥片劑型包括核殼藥片劑型。
20.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，所述COX-2選擇性抑制劑或其前藥和LTB4受體拮抗劑存在于緊密混合物中。
21.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，所述組合物是水劑型。
22.如權(quán)利要求21所述的組合物，其中，所述水劑型是糖漿。
23.如權(quán)利要求21所述的組合物，其中，所述水劑型適于腸胃外服用。
24.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述組合物是可吸入劑型。
25.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述組合物是半固體劑型。
26.如權(quán)利要求25所述的組合物，其中，所述半固體劑型適于局部涂敷。
27.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，所述組合物是懸浮液。
28.一種用于治療、預(yù)防或抑制在需要預(yù)防、治療或抑制的目標(biāo)對(duì)象中的炎癥、與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥、與疼痛相關(guān)的失調(diào)癥或疼痛的方法，所述方法包括，給予所述目標(biāo)對(duì)象一種包括一種COX-2選擇性消炎化合物和一種LTB4受體拮抗劑化合物的組合物，其中，所述LTB4受體拮抗劑化合物包括一種或更多種選自由2-[(3S，4R)-3，4-二氫-4-羥基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸、其鹽和其混合物組成的組的化合物。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述COX-2選擇性抑制劑包括塞來(lái)昔布。
30.如權(quán)利要求28或29任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述目標(biāo)對(duì)象是動(dòng)物。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述動(dòng)物是人類。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，用于治療、預(yù)防或抑制與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥。
33.如權(quán)利要求31所述的方法，用于治療、預(yù)防或抑制炎癥。
34.如權(quán)利要求31所述的方法，用于治療、預(yù)防或抑制疼痛。
35.如權(quán)利要求31所述的方法，用于治療、預(yù)防或抑制與疼痛相關(guān)的失調(diào)癥。
36.如權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述與炎癥相關(guān)的失調(diào)癥是關(guān)節(jié)炎。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述關(guān)節(jié)炎是骨關(guān)節(jié)炎。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中，所述關(guān)節(jié)炎是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
39.如權(quán)利要求31所述的方法，用于預(yù)防或治療選自由如下疾病組成的組的失調(diào)癥中的任意一種或更多種結(jié)締組織和關(guān)節(jié)失調(diào)癥、瘤形成失調(diào)癥、心臟血管失調(diào)癥、耳失調(diào)癥、眼失調(diào)癥、呼吸失調(diào)癥、胃腸失調(diào)癥、與血管形成相關(guān)的的失調(diào)癥、免疫失調(diào)癥、過敏性失調(diào)癥、營(yíng)養(yǎng)失調(diào)癥、傳染病和失調(diào)癥、內(nèi)分泌失調(diào)癥、代謝失調(diào)癥、神經(jīng)和神經(jīng)退化失調(diào)癥、精神失調(diào)癥、肝臟和膽汁失調(diào)癥、肌骨骼失調(diào)癥、泌尿生殖器失調(diào)癥、婦科和產(chǎn)科失調(diào)癥、損傷和外傷失調(diào)癥、手術(shù)失調(diào)癥、牙齒和口腔失調(diào)癥、性功能紊亂失調(diào)癥、皮膚失調(diào)癥、血液失調(diào)癥和中毒失調(diào)癥。
40.如權(quán)利要求28所述的方法，其中，以順序的方式服用一定量的LTB4受體拮抗劑和一定量的COX-2選擇性抑制劑。
41.如權(quán)利要求28所述的方法，其中，以基本上同時(shí)的方式服用一定量的LTB4受體拮抗劑和一定量的COX-2選擇性抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療組合物，所述組合物包括COX－2選擇性抑制劑或其前藥和LTB
文檔編號(hào)A61K31/353GK101014369SQ200580024607
公開日2007年8月8日 申請(qǐng)日期2005年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月22日
發(fā)明者帕尼爾·賈讓蒂拉爾·帕特勒, 波－朝·常 申請(qǐng)人:法瑪西亞公司