專利名稱：6－巰基嘌呤的改進制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備6-巰基嘌呤改進配方和包含所述6-巰基嘌呤改進配方的藥用組合物的方法，其中在水溶液條件下，該改進配方展現出比先有技術配方更快的6-巰基嘌呤的釋放，并展現出比先有技術配方更好的生物利用度曲線(profile)。
背景技術：
6-巰基嘌呤(6-MP)為天然嘌呤堿的合成類似物。其被吸收到體內后，轉化為干擾核酸生物合成特別是活性S期的核苷酸。因此，它用來減慢癌細胞的生長。在治療成人和兒童急性淋巴細胞白血病中，6-MP可作為單一療法和作為聯(lián)合療法的一部分(Physician′s DeskReference 57th Edition，2003，page 1615-1618)。6-MP還展現出免疫抑制特性。雖然沒有正式表明其可用于用免疫抑制劑治療有益的疾病，但6-MP已經廣泛用于幾種病癥，特別是Crohn’s病和結腸炎。
6-MP口服給藥且具有部分和可變的吸收和生物利用度。大約50％的口服劑量被吸收。6-MP還經受代謝作用，尤其是被硫代嘌呤甲基轉移酶代謝。
長期以來一直需要改善6-MP的治療效能。特別是美國專利4,443,435和5,120,740描述了制備的前藥作為改善這種有效藥物用途的途徑。這種工作一直在繼續(xù)，如美國專利申請公開20040013728、20030232760和20020013287中所見。美國專利6,680,302；6,576,438；和6,355,623描述了通過監(jiān)控6-MP代謝和/或硫代嘌呤甲基轉移酶的活性來改善6-MP在治療白血病和腸道疾病如Crohn’s病或結腸炎中的治療結果并根據該結果來調整劑量的方法。美國專利6,692,771和6,680,068及美國專利申請公開20030077306和20020160049描述了可幫助6-MP向體內滲透的乳劑，而美國專利6,602,521和6,372,254及美國專利申請公開20030133976和20020164371描述了可改善6-MP療效的遞藥系統(tǒng)。所有這些后來的專利都沒有給出證明提高了6-MP生物利用度或治療效果的數據。仍需要提高其生物利用度的6-MP改進的遞送的制劑。
在酸性溶出條件下用攪拌漿轉速為50rpm的USP II型溶出儀，標準6-MP片劑(Physician′s Desk Reference 57th Edition，2003，page1615-1618中描述的)在約1小時后達到完全溶出。在10-15分鐘之間達到50％的溶出。該溶出率達不到所需的速度。一種提高難溶性粉末的溶出率的方法是將其微粉化。在6-MP的情況下，與標準制劑相比，微粉化幾乎對片劑溶出率的提高沒有幫助。與標準制劑相比，溶出率提高的不足使得這種片劑很難顯示出提高的生物利用度。仍明確需要對制劑的改進。
發(fā)明概述本發(fā)明直接涉及當在溶出浴中測試時給出提高的溶出率的6-巰基嘌呤的組合物。發(fā)現通過將6-巰基嘌呤溶液和藥用載體制粒，從而形成片劑，可產生提高6-巰基嘌呤溶出率的組合物。還發(fā)現，6-巰基嘌呤溶出率的提高會帶來6-巰基嘌呤的生物利用度的提高。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含6-巰基嘌呤的藥用組合物，其中當含有50mg 6-巰基嘌呤的片劑在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用攪拌漿以50rpm轉速用USP II型儀器裝置檢測溶出時，在7分鐘內6-巰基嘌呤的溶出大于50％。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含6-巰基嘌呤的藥用組合物，其中當含有50mg 6-巰基嘌呤的片劑在37℃下，在900ml 0.1NHCl中用攪拌漿以50rpm轉速用USP II型儀器裝置檢測溶出時，與標準制劑相比，6-巰基嘌呤溶出達到50％的時間至少減少約30％。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含6-巰基嘌呤的藥用組合物，其中當給予哺乳動物時，與標準制劑相比，生物利用度至少提高約15％。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含6-巰基嘌呤的藥用組合物和藥學可接受酸的鉀、鈉、鎂、銨或鈣鹽。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含6-巰基嘌呤的藥用組合物和藥學可接受酸的鉀、鈉、鎂、銨或鈣鹽，其中與標準制劑相比，在酸水溶液中所述組合物展現出增強的溶解性。在一個實施方案中，所述藥學可接受酸選自乙酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸和酒石酸。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含6-巰基嘌呤的藥用組合物和檸檬酸鉀。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含6-巰基嘌呤的藥用組合物，其中6-巰基嘌呤從溶液中噴霧制粒到可接受藥用載體粉末上。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含6-巰基嘌呤的藥用組合物，其中6-巰基嘌呤從溶液中噴霧制粒到可接受藥用載體粉末上，其中所述噴霧制粒在流化床中進行。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含6-巰基嘌呤的藥用組合物，其中6-巰基嘌呤從溶液中噴霧制粒到可接受藥用載體粉末上，其中制備6-巰基嘌呤溶液的溶劑包含選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、及其混合物的溶劑。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含6-巰基嘌呤的藥用組合物，其中6-巰基嘌呤從溶液中噴霧制粒到可接受藥用載體粉末上，其中制備6-巰基嘌呤溶液的溶劑包含選自下述物質的溶劑水和至少約化學計算量的藥學可接受堿、乙醇和至少約化學計算量的藥學可接受堿、乙醇/水混合物和至少約化學計算量的藥學可接受堿。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含6-巰基嘌呤的藥用組合物，其中6-巰基嘌呤從溶液中噴霧制粒到可接受藥用載體粉末上，其中制備6-巰基嘌呤溶液的溶劑包含選自下述物質的溶劑乙醇/水/氫氧化鉀、乙醇/水/氫氧化鈉和乙醇/氫氧化鉀。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含6-巰基嘌呤的藥用組合物，其中6-巰基嘌呤從溶液中噴霧制粒到可接受藥用載體粉末上，其中制備6-巰基嘌呤溶液的溶劑包含乙醇/氫氧化鉀或乙醇/水/氫氧化鉀。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含6-巰基嘌呤的藥用組合物，其中6-巰基嘌呤從溶液中噴霧制粒到可接受藥用載體粉末上，其中所述藥用載體粉末包含選自下述物質的粉末乳糖、淀粉、微晶纖維素、磷酸鈣、粉狀纖維素、山梨醇和蔗糖。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含6-巰基嘌呤的藥用組合物，其中6-巰基嘌呤從溶液中噴霧制粒到包含乳糖或微晶纖維素藥用載體粉末上。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含6-巰基嘌呤的藥用組合物，其中6-巰基嘌呤從溶液中噴霧制粒到可接受藥用載體粉末上，其中所述藥用載體粉末用藥學可接受酸的溶液預噴霧，所述藥學可接受酸的摩爾量要高于用于藥用載體粉末的6-巰基嘌呤溶液中氫氧化鉀的摩爾量。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含6-巰基嘌呤的藥用組合物，其中6-巰基嘌呤從溶液中噴霧制粒到可接受藥用載體粉末上，其中所述藥用載體粉末用包含選自下述酸的溶液浴噴霧乙酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸和酒石酸。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含6-巰基嘌呤的藥用組合物，其中6-巰基嘌呤從溶液中噴霧制粒到可接受藥用載體粉末上，其中所述藥用載體粉末用檸檬酸溶液預噴霧。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及藥用組合物包含約3％-約20％的6-巰基嘌呤和約4％-約30％的檸檬酸鉀。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及藥用組合物包含約8％6-巰基嘌呤和約5％檸檬酸鉀。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及藥用組合物包含約3％-約20％的6-巰基嘌呤，其中6-巰基嘌呤從溶液中噴霧制粒到可接受藥用載體粉末上，其中所述藥用載體粉末用檸檬酸溶液預噴霧。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，所述方法包含將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，所述方法包括將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上，其中6-巰基嘌呤溶于包含選自下述溶劑的溶劑中二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜及其混合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，所述方法包括將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上，其中6-巰基嘌呤溶于包含選自下述溶劑的溶劑中水和至少約化學計算量的藥學可接受堿、乙醇和至少約化學計算量的藥學可接受堿以及乙醇/水混合物和至少約化學計算量的藥學可接受堿。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，所述方法包括將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上，其中6-巰基嘌呤溶于包含選自下述溶劑的溶劑中乙醇/水/氫氧化鉀、乙醇/水/氫氧化鈉和乙醇/氫氧化鉀。在某些實施方案中，所述溶劑基本上包含乙醇/水/氫氧化鉀、乙醇/水/氫氧化鈉或乙醇/氫氧化鉀。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，所述方法包括將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上，其中6-巰基嘌呤溶于乙醇/氫氧化鉀或乙醇/水/氫氧化鉀。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，所述方法包括將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上，其中所述藥用載體包含選自下述物質的粉末乳糖、淀粉、微晶纖維素、磷酸鈣、粉狀纖維素、山梨醇和蔗糖。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，所述方法包括將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到包含乳糖粉末或微晶纖維素的藥用載體上。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，所述方法包括將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上，其中所述藥用載體用藥學可接受酸的溶液預噴霧，所述藥學可接受酸的摩爾量要高于用于藥用載體的6-巰基嘌呤溶液中氫氧化鉀或其它藥學可接受堿的摩爾量。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，所述方法包括用流化床制粒機將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上的方法，以使6-巰基嘌呤的制劑具有增強的溶解性的特性，從而使在7分鐘內6-巰基嘌呤在0.1N HCl中溶解的程度大于50％。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上的方法，以使6-巰基嘌呤的制劑具有增強的溶解性的特性，從而使當含有50mg 6-巰基嘌呤的片劑在37℃下，在900ml0.1N HCl中用攪拌漿以50rpm轉速用USP II型儀器裝置檢測溶出時，6-巰基嘌呤制劑達到50％溶出的時間與標準制劑相比至少縮短30％。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上的方法，以使6-巰基嘌呤的制劑具有增強的溶解性的特性，從而使在7分鐘內6-巰基嘌呤在0.1N HCl中溶解的程度大于50％，其中所述方法包括將6-巰基嘌呤溶于包含選自下述溶劑的溶劑中二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜及其混合物。在某些實施方案中，所述溶劑基本上包含二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、或其混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上的方法，以使6-巰基嘌呤的制劑具有增強的溶解性的特性，從而使當含有50mg 6-巰基嘌呤的片劑在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用攪拌漿以50rpm轉速用USP II型儀器裝置檢測溶出時，6-巰基嘌呤制劑達到50％溶出的時間與標準制劑相比至少縮短30％，其中所述方法包括將6-巰基嘌呤溶于包含選自下述溶劑的溶劑中二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜及其混合物。在某些實施方案中，所述溶劑基本上包含二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜或其混合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上的方法，以使6-巰基嘌呤的制劑具有增強的溶解性的特性，從而使在7分鐘內6-巰基嘌呤在0.1N HCl中溶解的程度大于50％，其中所述方法包括將6-巰基嘌呤溶于包含選自下述溶劑的溶劑中水和至少約化學計算量的藥學可接受堿、乙醇和至少約化學計算量的藥學可接受堿以及乙醇/水混合物和至少約化學計算量的藥學可接受堿。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上的方法，以使6-巰基嘌呤的制劑具有增強的溶解性的特性，從而使當含有50mg 6-巰基嘌呤的片劑在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用攪拌漿以50rpm轉速用USP II型儀器裝置檢測溶出時，6-巰基嘌呤制劑達到50％溶出的時間與標準制劑相比至少縮短30％，其中所述方法包括將6-巰基嘌呤溶于包含選自下述溶劑的溶劑中水和至少約化學計算量的藥學可接受堿、乙醇和至少約化學計算量的藥學可接受堿以及乙醇/水混合物和至少約化學計算量的藥學可接受堿。在某些實施方案中，所述溶劑基本上包含水和至少約化學計算量的藥學可接受堿、乙醇和至少約化學計算量的藥學可接受堿或乙醇/水混合物和至少約化學計算量的藥學可接受堿。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上的方法，以使6-巰基嘌呤的制劑具有增強的溶解性的特性，從而使在7分鐘內6-巰基嘌呤在0.1N HCl中溶解的程度大于50％，其中所述方法包括將6-巰基嘌呤溶于包含選自下述溶劑的溶劑中乙醇/水/氫氧化鉀、乙醇/水/氫氧化鈉和乙醇/氫氧化鉀。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上的方法，以使6-巰基嘌呤的制劑具有增強的溶解性的特性，從而使當含有50mg 6-巰基嘌呤的片劑在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用攪拌漿以50rpm轉速用USP II型儀器裝置檢測溶出時，6-巰基嘌呤制劑達到50％溶出的時間與標準制劑相比至少縮短30％，其中所述方法包括將6-巰基嘌呤溶于包含選自下述溶劑的溶劑中乙醇/水/氫氧化鉀、乙醇/水/氫氧化鈉和乙醇/氫氧化鉀。在某些實施方案中，所述溶劑基本上包含乙醇/水/氫氧化鉀、乙醇/水/氫氧化鈉或乙醇/氫氧化鉀。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上的方法，以使6-巰基嘌呤的制劑具有增強的溶解性的特性，從而使在7分鐘內6-巰基嘌呤在0.1N HCl中溶解的程度大于50％，其中所述方法包括將6-巰基嘌呤溶于乙醇/氫氧化鉀或乙醇/水/氫氧化鉀中。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上的方法，以使6-巰基嘌呤的制劑具有增強的溶解性的特性，從而使當含有50mg 6-巰基嘌呤的片劑在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用攪拌漿以50rpm轉速用USP II型儀器裝置檢測溶出時，6-巰基嘌呤制劑達到50％溶出的時間與標準制劑相比至少縮短30％，其中所述方法包括將6-巰基嘌呤溶于乙醇/氫氧化鉀或乙醇/水/氫氧化鉀中。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上的方法，以使6-巰基嘌呤的制劑具有增強的溶解性的特性，從而使在7分鐘內6-巰基嘌呤在0.1N HCl中溶解的程度大于50％，其中所述藥用載體包含選自物質的粉末乳糖、淀粉、微晶纖維素、磷酸鈣、粉狀纖維素、山梨醇和蔗糖。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上的方法，以使6-巰基嘌呤的制劑具有增強的溶解性的特性，從而使當含有50mg 6-巰基嘌呤的片劑在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用攪拌漿以50rpm轉速用USP II型儀器裝置檢測溶出時，6-巰基嘌呤制劑達到50％溶出的時間與標準制劑相比至少縮短30％，其中所述藥用載體包含選自下述物質的粉末乳糖、淀粉、微晶纖維素、磷酸鈣、粉狀纖維素、山梨醇和蔗糖。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上的方法，以使6-巰基嘌呤的制劑具有增強的溶解性的特性，從而使在7分鐘內6-巰基嘌呤在0.1N HCl中溶解的程度大于50％，其中所述藥用載體包含乳糖粉末。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上的方法，以使6-巰基嘌呤的制劑具有增強的溶解性的特性，從而使當含有50mg 6-巰基嘌呤的片劑在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用攪拌漿以50rpm轉速用USP II型儀器裝置檢測溶出時，6-巰基嘌呤制劑達到50％溶出的時間與標準制劑相比至少縮短30％，其中所述藥用載體包含乳糖粉末或微晶纖維素。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上的方法，以使6-巰基嘌呤的制劑具有增強的溶解性的特性，從而使在7分鐘內6-巰基嘌呤在0.1N HCl中溶解的程度大于50％，其中所述藥用載體用藥學可接受酸的溶液預噴霧，所述藥學可接受酸的摩爾量要高于用于藥用載體的6-巰基嘌呤溶液中氫氧化鉀或其它藥學可接受堿的摩爾量。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上的方法，以使6-巰基嘌呤的制劑具有增強的溶解性的特性，從而使當含有50mg 6-巰基嘌呤的片劑在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用攪拌漿以50rpm轉速用USPII型儀器裝置檢測溶出時，6-巰基嘌呤制劑達到50％溶出的時間與標準制劑相比至少縮短30％，其中所述藥用載體用藥學可接受酸的溶液預噴霧，所述藥學可接受酸的摩爾量要高于用于藥用載體的6-巰基嘌呤溶液中氫氧化鉀的摩爾量。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上的方法，以使6-巰基嘌呤的制劑具有增強的溶解性的特性，從而使在7分鐘內6-巰基嘌呤在0.1N HCl中溶解的程度大于50％，其中所述噴霧制粒使用流化床制粒機。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上的方法，以使6-巰基嘌呤的制劑具有增強的溶解性的特性，從而使當含有50mg 6-巰基嘌呤的片劑在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用攪拌漿以50rpm轉速用USP II型儀器裝置檢測溶出時，6-巰基嘌呤制劑達到50％溶出的時間與標準制劑相比至少縮短30％，其中所述噴霧制粒使用流化床制粒機。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及制備具有增強的生物利用度特性的6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，以使當給予哺乳動物該組合物時，所述生物利用度至少提高約15％。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備具有增強的生物利用度特性的6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，以使當給予哺乳動物該組合物時，所述生物利用度至少提高約15％，所述方法包括將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上，其中6-巰基嘌呤溶于選自下述溶劑的溶劑中二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜及其混合物。在某些實施方案中，所述溶劑基本上包含二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜或其混合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備具有增強的生物利用度特性的6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，以使當給予哺乳動物該組合物時，所述生物利用度至少提高約15％，所述方法包括將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上，其中6-巰基嘌呤溶于選自下述溶劑的溶劑中水和至少約化學計算量的藥學可接受堿、乙醇和至少約化學計算量的藥學可接受堿以及乙醇/水混合物和至少約化學計算量的藥學可接受堿。在某些實施方案中，所述溶劑基本上包含水和至少約化學計算量的藥學可接受堿、乙醇和至少約化學計算量的藥學可接受堿或乙醇/水混合物和至少約化學計算量的藥學可接受堿。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備具有增強的生物利用度特性的6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，以使當給予哺乳動物該組合物時，所述生物利用度至少提高約15％，所述方法包括將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上，其中所述溶液為6-巰基嘌呤溶于選自下述溶劑的溶劑中的溶液乙醇/水/氫氧化鉀、乙醇/水/氫氧化鈉和乙醇/氫氧化鉀。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備具有增強的生物利用度特性的6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，以使當給予哺乳動物該組合物時，所述生物利用度至少提高約15％，所述方法包括將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上，其中所述為6-巰基嘌呤溶于選自下述溶劑的溶劑中的溶液乙醇/氫氧化鉀或乙醇/水/氫氧化鉀。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備具有增強的生物利用度特性的6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，以使當給予哺乳動物該組合物時，所述生物利用度至少提高約15％，所述方法包括將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上，其中所述藥用載體包含選自下述物質的粉末乳糖、淀粉、微晶纖維素、磷酸鈣、粉狀纖維素、山梨醇和蔗糖。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備具有增強的生物利用度特性的6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，以使當給予哺乳動物該組合物時，所述生物利用度至少提高約15％，所述方法包括將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到包含乳糖藥用載體上。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備具有增強的生物利用度特性的6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，以使當給予哺乳動物該組合物時，所述生物利用度至少提高約15％，所述方法包括將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上，其中所述藥用載體用藥學可接受酸的溶液預噴霧，所述藥學可接受酸的摩爾量要高于用于藥用載體的6-巰基嘌呤溶液中氫氧化鉀或其它藥學可接受堿的摩爾量。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備具有增強的生物利用度特性的包含6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，以使當給予哺乳動物該組合物時，與標準制劑相比所述生物利用度至少提高約15％，所述方法包括用流化床制粒機將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上。
在另一方面，本發(fā)明涉及給予需要該藥物的患者包含6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，其中所述組合物與標準制劑相比在酸水溶液中顯示出增強的溶解性。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及給予需要該藥物的患者包含6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，其中所述組合物在酸水溶液中顯示出增強的溶解性，以使在7分鐘內6-巰基嘌呤在0.1N HCl中溶解的程度大于50％，或當含有50mg 6-巰基嘌呤的片劑在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用攪拌漿以50rpm轉速用USP II型儀器裝置檢測溶出時，其中6-巰基嘌呤制劑達到50％溶出的時間與標準制劑相比至少縮短30％。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及給予需要該藥物的患者包含6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，其中當給予哺乳動物時，與標準制劑相比所述生物利用度至少提高約15％。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及給予需要該藥物的患者包含6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，以治療白血病或其它癌癥，其中與標準制劑相比所述組合物在酸水溶液中顯示出增強的溶解性。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及給予需要該藥物的患者包含6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，以治療Crohn’s病、關節(jié)炎或結腸炎，其中與標準制劑相比所述組合物在酸水溶液中顯示出增強的溶解性。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及給予需要該藥物的患者包含6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，以治療白血病或其它癌癥，其中當給予哺乳動物時，與標準制劑相比所述生物利用度至少提高約15％。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及給予需要該藥物的患者包含6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，以治療Crohn’s病、關節(jié)炎或結腸炎，其中當給予哺乳動物時，與標準制劑相比所述生物利用度至少提高約15％。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及給予需要該藥物的患者包含6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，以治療白血病或其它癌癥，其中達到與標準制劑相同的生物利用度，所述給藥劑量至少降低約15％。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及給予需要該藥物的患者包含6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，以治療Crohn’s病，關節(jié)炎，或結腸炎，其中達到與標準制劑相同的生物利用度，所述給藥劑量至少降低約15％。


圖1顯示了本發(fā)明的6-巰基嘌呤組合物(6-MP-IB)與PURINETHOL_在0.1N HCl中溶出的比較(見實施例1)。
圖2顯示了本發(fā)明的6-巰基嘌呤組合物(6-MP-IB批)與PURINETHOL_在0.1N HCl中溶出的比較(見實施例2)。
圖3顯示了本發(fā)明的藥用組合物(6-MP-IB批)與標準制劑(PURINETHOL_)中6-巰基嘌呤的平均藥代動力學曲線(見實施例4)。
圖4顯示了實施例3中制備的6-巰基嘌呤片劑。-▲-＝PURINETHOL_；-◆-＝用微晶纖維素制備的片劑；-■-＝用乳糖制備的片劑；-x-＝乳糖片劑，70％乙醇，30％水，n＝3(三個片劑的平均)。
優(yōu)選實施方案的說明本發(fā)明直接涉及當在溶出浴中測試時給出提高的溶出率且在給予哺乳動物時顯示出提高的生物利用度特性的6-巰基嘌呤的組合物。
本文所用″標準制劑″為Physician′s Desk Reference，57th edition，2003，1615-1618頁中描述的制劑，在美國以商品名PURINETHOL_出售。
本文所用術語本發(fā)明材料或組合物的″增強的溶解特性″或″增強的溶解性″是指與標準制劑相比本發(fā)明的材料或組合物溶出率的提高或本發(fā)明的材料或組合物溶出程度的提高。
本文所用術語″提高的生物利用度″是指在同樣的條件下，與由標準制劑得到的在體液中的藥物濃度相比，由本發(fā)明組合物提供的在體液中的藥物濃度的增加。藥物的生物利用度與人類或動物藥代動力學試驗中血液或血漿中的藥物濃度對測定時間的曲線下總面積(AUC)成正比，其也通常由此方法測定。AUC可表示為AUCt，即到最后測定時間點的曲線下面積，或AUCI，即外推到無限時間的曲線下面積。生物利用度的提高由與給予同一受試者藥物的標準制劑時得到的平均AUC相比，當給予受試者改進制劑時的平均AUC提高的百分率測定?；蛘?，受試制劑的AUC(AUCf)對參照制劑的AUC(AUCr)的AUC比率可根據每個受試者計算然后平均得到。平均比率(AUCf/AUCr)高于100％的百分數則為生物利用度的提高。
本文所用術語″稍微化學計量過量″是指化學計量過量約0.1％-約30％，優(yōu)選約0.5％-約15％，更優(yōu)選約1％-約5％，按摩爾百分比計。
本文所用″預噴霧″是指在酸-噴霧的藥用載體與6-巰基嘌呤溶液接觸之前，用酸噴霧該藥用載體粉末。
本文提及藥用載體時所用″粉末″是指大小為1-800微米藥用載體微粒，優(yōu)選為2-500微米，最優(yōu)選為2-100微米或50-400微米，取決于所用材料。
本發(fā)明的一個實施方案直接涉及6-Mp制劑，其包括通過首先將6-MP溶于有機溶劑將6-MP制成顆粒。可用于將6-MP充分溶解至可將該溶液用于藥用粉末進行進一步加工的溶劑的實例有二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲亞砜或其混合物。乳糖、淀粉、微晶纖維素、磷酸鈣、粉狀纖維素、山梨醇或蔗糖為可用作制備該顆粒的粉末的藥學可接受粉末的實例。也可用其它本領域中已知的藥用賦形劑粉末。在更優(yōu)選的實施方案中，所述6-MP的有機溶劑溶液為噴霧制粒到該粉末上以形成均勻包衣。進行該噴霧制粒的優(yōu)選的方法為通過使用流化床制粒機。更優(yōu)選的實施方案使用乳糖作為6-MP制粒到其上的藥用粉末，再更優(yōu)選的實施方案使用二甲基甲酰胺形成制粒溶液。在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中形成包含按重量/重量(w/w)1-35％的6-MP，更優(yōu)選5-20％的6-MP，最優(yōu)選約13％的6-MP的乳糖顆粒。然后將這些顆粒與其它片劑賦形劑混合制成包含0.5mg-150mg 6-MP，近似片重為500mg的片劑，具有約50mg的片劑為最優(yōu)選的?；蛘呖墒褂萌魏蝺?yōu)選的、更優(yōu)選的或最優(yōu)選的顆粒通過改變片重來控制6-MP的劑量。
包含這些6-MP配方的片劑具有提高的溶出特性。當在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用以50rpm旋轉的攪拌漿的USP II型溶出儀器對這些片劑進行測定時，與標準制劑相比，溶出率大大提高。達到50％溶出的時間低于7分鐘，更優(yōu)選低于5分鐘，且與標準制劑相比，達到50％溶出的時間的縮短大于30％，優(yōu)選達到50％溶出的時間的縮短大于50％。
本發(fā)明的更優(yōu)選的實施方案直接涉及6-MP制劑，其通過首選將6-MP溶于含有至少約化學計算量的堿的乙醇、含有至少約化學計算量堿的水或含有至少約化學計算量堿的乙醇/水的混合物中將6-MP制成顆粒。所述堿可選自任何藥學可接受堿如鉀、鈉、鎂、銨或鈣的氫氧化物或碳酸鹽，優(yōu)選氫氧化鉀。任選地，可在溶液中加入粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。6-MP的該堿溶液被制粒到選自乳糖、淀粉、微晶纖維素、磷酸鈣、粉狀纖維素、山梨醇或蔗糖的藥用載體上。還可用本領域中已知的其它藥用賦形劑粉末。在優(yōu)選的實施方案中，將6-MP的堿性溶劑溶液噴霧制粒到該粉末上以便形成均勻包衣。進行該噴霧制粒的優(yōu)選的方法為使用流化床制粒機。更優(yōu)選的實施方案使用乳糖作為6-MP制粒到其上的藥用粉末，最優(yōu)選的實施方案使用乙醇/水溶劑混合物和氫氧化鉀作為堿。在又一更優(yōu)選的實施方案中，使用微晶纖維素作為6-MP制粒到其上的藥用粉末，最優(yōu)選的實施方案使用乙醇/水溶劑混合物和氫氧化鉀作為堿。該堿性顆粒用稍微化學計量過量的任何藥學可接受酸中和。所述酸的實例有乙酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸和酒石酸。在更優(yōu)選的實施方案中，所選擇的酸為檸檬酸。在更優(yōu)選的實施方案中，所述藥學可接受酸以稍微化學計量過量預包衣到藥學可接受載體上，然后將其用于與6-MP堿性有機溶液的制粒中。在更優(yōu)選的實施方案中，所述藥學可接受載體為乳糖，以稍微化學計量過量預包衣的藥學可接受酸為檸檬酸。更優(yōu)選的涂該酸的方法為噴霧制粒，最優(yōu)選的方法為使用流化床制粒機。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，形成包含1-35％6-MP，更優(yōu)選為5-20％6-MP，最優(yōu)選約11％6-MP的乳糖顆粒。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案中，形成包含1-35％6-MP，更優(yōu)選5-20％6-MP，最優(yōu)選約11％6-MP的微晶纖維素顆粒。這些顆粒還包含藥學可接受酸的鹽，更優(yōu)選為乙酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸或酒石酸的鈉或鉀鹽，最優(yōu)選為檸檬酸的鉀鹽。檸檬酸鉀以相當于6-MP的約化學計算量存在。然后將這些顆粒與其它片劑賦形劑混合，制成包含0.5mg-150mg 6-MP，近似總片重為650mg的片劑，具有約50mg劑量的6-MP為最優(yōu)選的?；蛘呖墒褂萌魏蝺?yōu)選的、更優(yōu)選的或最優(yōu)選的顆粒通過改變片重來控制6-MP的劑量。在另一實施方案中，最終劑型包含約3％-約20％6-巰基嘌呤和約2％-約30％檸檬酸鉀，更優(yōu)選約5％-約15％6-MP和約2％-約20％檸檬酸鉀，最優(yōu)選約8％6-巰基嘌呤和約5％檸檬酸鉀。
包含這些6-MP配方的片劑具有提高的溶出特性。當在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用攪拌漿以50rpm旋轉的USP II型溶出儀器對這些片劑進行測定時，與標準制劑相比，溶出率大大提高。達到50％溶出的時間低于7分鐘，更優(yōu)選低于5分鐘，且與標準制劑相比，達到50％溶出的時間的縮短大于30％，優(yōu)達到50％溶出的時間的縮短優(yōu)選大于50％。
本發(fā)明的另一方面為制備在溶出浴中測定時給出提高的溶出率的6-巰基嘌呤組合物的方法。標準制劑6-MP片劑用攪拌漿以50rpm旋轉的USP II型溶出儀器在酸性溶出條件下在約1小時后達到完全溶出。在10-15分鐘之間達到50％溶出。本文定義的提高的溶出率為達到50％溶出的時間小于或等于約7分鐘，更優(yōu)選小于或等于約5分鐘，或與標準制劑相比達到50％溶出的時間的縮短大于30％，更優(yōu)選達到50％溶出的時間的縮短大于或等于50％。
本發(fā)明的一個方面為制備6-MP制劑的方法，所述方法包括通過首先將6-MP溶于有機溶劑中將6-MP制粒成顆粒?？捎糜趯?-MP充分溶解至可將該溶液用于藥用粉末進行進一步加工的溶劑的實例有二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲亞砜或其混合物。乳糖、淀粉、微晶纖維素、磷酸鈣、粉狀纖維素、山梨醇或蔗糖為可用作制備該顆粒的粉末的藥學可接受粉末的實例。也可用其它本領域中已知的藥用賦形劑粉末。在更優(yōu)選的實施方案中，所述6-MP的有機溶劑溶液為噴霧制粒到該粉末上以形成均勻包衣。進行該噴霧制粒的優(yōu)選的方法為通過使用流化床制粒機。更優(yōu)選的實施方案使用乳糖作為6-MP制粒到其上的藥用粉末，再更優(yōu)選的實施方案使用二甲基甲酰胺形成制粒溶液。在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中形成包含(w/w)1-35％的6-MP，更優(yōu)選5-20％的6-MP，最優(yōu)選約13％的6-MP的乳糖顆粒。然后將這些顆粒與其它片劑賦形劑混合制成包含0.5mg-150mg 6-MP，近似片重為500mg的片劑，具有約50mg劑量的片劑為最優(yōu)選的。或者可使用任何優(yōu)選的、更優(yōu)選的或最優(yōu)選的顆粒通過改變片重來控制6-MP的劑量。
由這種方法制備的包含這些6-MP配方的片劑具有提高的溶出特性。當在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用攪拌漿以50rpm旋轉的USP II型溶出儀器對這些片劑進行測定時，與標準制劑相比，溶出率大大提高。達到50％溶出的時間低于7分鐘，更優(yōu)選低于5分鐘，且與標準制劑相比，達到50％溶出的時間的縮短大于30％，優(yōu)達到50％溶出的時間的縮短優(yōu)選大于50％。
本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案為制備6-MP制劑的方法，所述方法包括通過首選將6-MP溶于含有至少約化學計算量的堿的乙醇、含有至少約化學計算量堿的水或含有至少約化學計算量堿的乙醇/水的混合物中將6-MP制粒成顆粒。所述堿可選自任何藥學可接受堿如鉀、鈉、鎂、銨或鈣的氫氧化物或碳酸鹽，更優(yōu)選氫氧化鉀。任選地，可在溶液中加入粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。6-MP的該堿溶液被制粒到選自乳糖、淀粉、微晶纖維素、磷酸鈣、粉狀纖維素、山梨醇和蔗糖的藥用載體上。還可用本領域中已知的其它藥用賦形劑粉末。在更優(yōu)選的實施方案中，將6-MP的堿性溶劑溶液噴霧制粒到該粉末上以便形成均勻包衣。進行該噴霧制粒的優(yōu)選的方法為使用流化床制粒機。更優(yōu)選的實施方案使用乳糖作為6-MP制粒到其上的藥用粉末，最優(yōu)選的實施方案使用乙醇/水溶劑混合物和氫氧化鉀作為堿。在又一更優(yōu)選的實施方案中，使用微晶纖維素作為6-MP制粒到其上的藥用粉末，最優(yōu)選的實施方案使用乙醇/水溶劑混合物和氫氧化鉀作為堿。該堿性顆粒用化學計量過量的任何藥學可接受酸中和。所述酸的實例有乙酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸和酒石酸。在更優(yōu)選的實施方案中，所選擇的酸為檸檬酸。在更優(yōu)選的實施方案中，所述藥學可接受酸以稍微化學計量過量預包衣到藥學可接受載體上，然后將其用于與6-MP堿性有機溶液的制粒中。在更優(yōu)選的實施方案中，所述藥學可接受載體為乳糖，以稍微化學計量過量預包衣的藥學可接受酸為檸檬酸。更優(yōu)選的涂該酸的方法為噴霧制粒，最優(yōu)選的方法為使用流化床制粒機。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，形成包含1-35％6-MP，優(yōu)選為5-20％6-MP，最優(yōu)選約11％6-MP的乳糖顆粒。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案中，形成包含1-35％6-MP，更優(yōu)選5-20％6-MP，最優(yōu)選約11％6-MP的微晶纖維素顆粒。這些顆粒還包含藥學可接受酸的鹽，優(yōu)選為乙酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸或酒石酸的鈉或鉀鹽，最優(yōu)選為檸檬酸的鉀鹽。檸檬酸鉀以相當于6-MP的約化學計算量的量存在。然后將這些顆粒與其它片劑賦形劑混合，制成包含0.5mg-150mg 6-MP，近似總片重為650mg的片劑，片劑中具有約50mg劑量的6-MP為最優(yōu)選的?；蛘呖墒褂萌魏蝺?yōu)選的、更優(yōu)選的或最優(yōu)選的顆粒通過改變片重來控制6-MP的劑量。在另一實施方案中，最終劑型包含約3％-約20％6-巰基嘌呤和約2％-約30％檸檬酸鉀，優(yōu)選約5％-約15％6-MP和約2％-約20％檸檬酸鉀，最優(yōu)選約8％6-巰基嘌呤和約5％檸檬酸鉀。
由這種方法制備的包含這些6-MP配方的片劑具有提高的溶出特性。當在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用攪拌漿以50rpm旋轉的USP II型溶出儀器對這些片劑進行測定時，與標準制劑相比，溶出率大大提高。達到50％溶出的時間低于7分鐘，更優(yōu)選低于5分鐘，且與標準制劑相比，達到50％溶出的時間的縮短大于30％，優(yōu)達到50％溶出的時間的縮短優(yōu)選大于50％。
本發(fā)明的另一方面制備與標準制劑相比可提供提高生物利用度的6-巰基嘌呤的組合物的方法。所述提高的生物利用度可為平均AUCt或AUCI提高約5％或更多，優(yōu)選提高約15％或更多，最優(yōu)選提高20％或更多。或者，受試制劑和參照制劑的個體AUCt值的平均比率為約1.05或更大，優(yōu)選1.15或更大，最優(yōu)選1.20或更大。本發(fā)明該方面的一個實施方案為制備6-MP制劑的方法，所述方法包括通過首先將6-MP溶于有機溶劑中將6-MP制粒成顆粒?？捎糜趯?-MP充分溶解至可將該溶液用于藥用粉末進行進一步加工的溶劑的實例有二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲亞砜或其混合物。乳糖、淀粉、微晶纖維素、磷酸鈣、粉狀纖維素、山梨醇或蔗糖為可用作制備該顆粒的粉末的藥學可接受粉末的實例。也可用其它本領域中已知的藥用賦形劑粉末。在更優(yōu)選的實施方案中，所述6-MP的有機溶劑溶液為噴霧制粒到該粉末上以形成均勻包衣。進行該噴霧制粒的優(yōu)選的方法為通過使用流化床制粒機。更優(yōu)選的實施方案使用乳糖作為6-MP制粒到其上的藥用粉末，再更優(yōu)選的實施方案使用二甲基甲酰胺形成制粒溶液。在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中形成包含(w/w)1-35％的6-MP，更優(yōu)選5-20％的6-MP，最優(yōu)選約13％的6-MP的乳糖顆粒。然后將這些顆粒與其它片劑賦形劑混合制成包含0.5mg-150mg 6-MP，近似總片重為500mg的片劑，片劑中具有約50mg6-MP為最優(yōu)選的劑量。或者，可使用任何優(yōu)選的、更優(yōu)選的或最優(yōu)選的顆粒通過改變片重來控制6-MP的劑量。
本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案為制備6-MP制劑的方法，所述方法包括通過首選將6-MP溶于含有至少約化學計算量的堿的乙醇、含有至少約化學計算量堿的水或含有至少約化學計算量堿的乙醇/水的混合物中將6-MP制粒成顆粒。所述堿可選自任何藥學可接受堿如鉀、鈉、鎂、銨或鈣的氫氧化物或碳酸鹽，更優(yōu)選氫氧化鉀。任選地，可在溶液中加入粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。6-MP的該堿溶液被制粒到選自乳糖、淀粉、微晶纖維素、磷酸鈣、粉狀纖維素、山梨醇和蔗糖的藥用載體上。還可用本領域中已知的其它藥用賦形劑粉末。在更優(yōu)選的實施方案中，將6-MP的堿性溶劑溶液噴霧制粒到該粉末上以便形成均勻包衣。進行該噴霧制粒的優(yōu)選的方法為使用流化床制粒機。更優(yōu)選的實施方案使用乳糖作為6-MP制粒到其上的藥用粉末，最優(yōu)選的實施方案使用乙醇/水溶劑混合物和氫氧化鉀作為堿。在又一更優(yōu)選的實施方案中，使用微晶纖維素作為6-MP制粒到其上的藥用粉末，最優(yōu)選的實施方案使用乙醇/水溶劑混合物和氫氧化鉀作為堿。該堿性顆粒用化學計量過量的任何藥學可接受酸中和。所述酸的實例有乙酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸和酒石酸。在更優(yōu)選的實施方案中，所選擇的酸為檸檬酸。在更優(yōu)選的實施方案中，所述藥學可接受酸以稍微化學計量過量預包衣到藥學可接受載體上，然后將其用于與6-MP堿性有機溶液的制粒中。在更優(yōu)選的實施方案中，所述藥學可接受載體為乳糖，以約稍微化學計量過量預包衣的藥學可接受酸為檸檬酸。更優(yōu)選的涂該酸的方法為噴霧制粒，最優(yōu)選的方法為使用流化床制粒機。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，形成包含1-35％6-MP，優(yōu)選為5-20％6-MP，最優(yōu)選約11％6-MP的乳糖顆粒。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案中，形成包含1-35％6-MP，更優(yōu)選5-20％6-MP，最優(yōu)選約11％6-MP的微晶纖維素顆粒。這些顆粒還包含藥學可接受酸的鹽，優(yōu)選為乙酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸或酒石酸的鈉或鉀鹽，最優(yōu)選為檸檬酸的鉀鹽。檸檬酸鉀以相當于6-MP的約化學計算量的量存在。然后將這些顆粒與其它片劑賦形劑混合，制成包含0.5mg-150mg 6-MP，近似總片重為650mg的片劑，片劑中具有約50mg劑量的6-MP為優(yōu)選的。或者可使用任何優(yōu)選的、更優(yōu)選的或最優(yōu)選的顆粒通過改變片重來控制6-MP的劑量。在另一實施方案中，最終劑型包含約3％-約20％6-巰基嘌呤和約2％-約30％檸檬酸鉀，優(yōu)選約5％-約15％6-MP和約2％-約20％檸檬酸鉀，最優(yōu)選約8％6-巰基嘌呤和約5％檸檬酸鉀。
用該方法制備的包含6-MP配方的片劑具有提高的溶出特性和提高的生物利用度，當用小獵兔犬試驗時，為大于5％優(yōu)選為大于15％，最優(yōu)選為大于20％。
本發(fā)明的另一方面為用給予其與標準制劑相比具有提高的生物利用度的6-MP制劑來治療需要用6-MP治療的患者的方法。需要用6-MP治療的患者的實例為患有細胞毒類藥物有效的任何疾病如白血病，特別是急性淋巴細胞白血病或其它癌癥的患者，以及患有免疫抑制藥物有效的任何疾病如Crohn’s病、潰瘍性結腸炎或關節(jié)炎的患者。
所述提高的生物利用度可指平均AUCt或AUCI提高約5％或更多，優(yōu)選提高約15％或更多，最優(yōu)選提高20％或更多?；蛘撸茉囍苿┖蛥⒄罩苿┑膫€體AUCt值的平均比率為約1.05或更大，優(yōu)選1.15或更大，最優(yōu)選1.20或更大。本發(fā)明該方面的一個實施方案為給予哺乳動物包含通過首先將6-MP溶于有機溶劑中而制備的顆粒的6-MP制劑的方法?？捎糜趯?-MP充分溶解至可將該溶液用于藥用粉末進行進一步加工的溶劑的實例有二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲亞砜或其混合物。乳糖、淀粉、微晶纖維素、磷酸鈣、粉狀纖維素、山梨醇或蔗糖為可用作制備該顆粒的粉末的藥學可接受粉末的實例。也可用其它本領域中已知的藥用賦形劑粉末。在更優(yōu)選的實施方案中，所述6-MP的有機溶劑溶液為噴霧制粒到該粉末上以形成均勻包衣。進行該噴霧制粒的優(yōu)選的方法為通過使用流化床制粒機。更優(yōu)選的實施方案使用乳糖作為6-MP制粒到其上的藥用粉末，再更優(yōu)選的實施方案使用二甲基甲酰胺形成制粒溶液。在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中形成包含(w/w)1-35％的6-MP，更優(yōu)選5-20％的6-MP，最優(yōu)選約13％的6-MP的乳糖顆粒。然后將這些顆粒與其它片劑賦形劑混合制成包含0.5mg-150mg 6-MP，近似片重為500mg的片劑，具有約50mg劑量的片劑為最優(yōu)選的?；蛘撸墒褂萌魏蝺?yōu)選的、更優(yōu)選的或最優(yōu)選的顆粒通過改變片重來控制6-MP的劑量。
其它可用于制備包含本發(fā)明藥用組合物片劑的片劑賦形劑包括粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑，著色劑和味道掩蔽劑。合適的粘合劑包括微晶纖維素、變性纖維素和聚維酮。合適的稀釋劑包括無水磷酸氫鈣(CaHPO4)；乳糖；和甘露醇。合適的崩解劑包括乙醇酸淀粉鈉(A型)、乙醇酸淀粉鈉(B型)和交聚維酮。合適的潤滑劑包括硬脂酰富馬酸鈉、二甲硅油、聚乙二醇6000、氫化蓖麻油和硬脂酸。
本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案給予哺乳動物包含首先通過首選將6-MP溶于含有至少約化學計算量的堿的乙醇、含有至少約化學計算量堿的水或含有至少約化學計算量堿的乙醇/水的混合物中而制備的顆粒的6-MP制劑的方法。所述堿可選自任何藥學可接受堿如鉀、鈉、鎂、銨或鈣的氫氧化物或碳酸鹽，優(yōu)選氫氧化鉀。任選地，可在溶液中加入粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。6-MP的該堿溶液被制粒到選自乳糖、淀粉、微晶纖維素、磷酸鈣、粉狀纖維素、山梨醇和蔗糖的藥用載體上。還可用本領域中已知的其它藥用賦形劑粉末。在更優(yōu)選的實施方案中，將6-MP的堿性溶劑溶液噴霧制粒到該粉末上以便形成均勻包衣。進行該噴霧制粒的優(yōu)選的方法為使用流化床制粒機。更優(yōu)選的實施方案使用乳糖作為6-MP制粒到其上的藥用粉末，最優(yōu)選的實施方案使用乙醇/水溶劑混合物和氫氧化鉀作為堿。在又一更優(yōu)選的實施方案中，使用微晶纖維素作為6-MP制粒到其上的藥用粉末，最優(yōu)選的實施方案使用乙醇/水溶劑混合物和氫氧化鉀作為堿。該堿性顆粒用稍微化學計量過量的任何藥學可接受酸中和。所述酸的實例有乙酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸和酒石酸。在更優(yōu)選的實施方案中，所選擇的酸為檸檬酸。在更優(yōu)選的實施方案中，所述藥學可接受酸以稍微化學計量過量預包衣到藥學可接受載體上，然后將其用于與6-MP堿性有機溶液的制粒中。在更優(yōu)選的實施方案中，所述藥學可接受載體為乳糖，以約稍微化學計量過量預包衣的藥學可接受酸為檸檬酸。更優(yōu)選的涂該酸的方法為噴霧制粒，最優(yōu)選的方法為使用流化床制粒機。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，形成包含1-35％6-MP，優(yōu)選為5-20％6-MP，最優(yōu)選約11％6-MP的乳糖顆粒。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案中，形成包含1-35％6-MP，更優(yōu)選5-20％6-MP，最優(yōu)選約11％6-MP的微晶纖維素顆粒。這些顆粒還包含藥學可接受酸的鹽，優(yōu)選為乙酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸或酒石酸的鈉或鉀鹽，最優(yōu)選為檸檬酸的鉀鹽。檸檬酸鉀以相當于6-MP的約化學計算量的量存在。然后將這些顆粒與其它片劑賦形劑混合，制成包含0.5mg-150mg 6-MP，近似片重為650mg的片劑，具有約50mg劑量片劑為最優(yōu)選的?；蛘呖墒褂萌魏蝺?yōu)選的、更優(yōu)選的或最優(yōu)選的顆粒通過改變片重來控制6-MP的劑量。在另一實施方案中，最終劑型包含約3％-約20％6-巰基嘌呤和約2％-約30％檸檬酸鉀，優(yōu)選約5％-約15％6-MP和約2％-約20％檸檬酸鉀，最優(yōu)選約8％6-巰基嘌呤和約5％檸檬酸鉀。
在一個實施方案中，用類似于標準制劑劑量的劑量治療需要該治療的患者，從而達到增強的效果。在另一個實施方案中，降低治療劑量以便用較低劑量的藥物得到與標準制劑相同的生物利用度。所述治療的結果與標準制劑具有相同的效力，而更少地暴露于有效藥物并具有改善的副作用特性(improved side effect profile)。
制備6-巰基嘌呤的方法在本領域中為已知的。例如，可根據G.H.Hitchings，G.B.Elion，U.S.Patent No.2,697,702或G.B.Elion，et al.，J.Am.Chem.Soc.74，411(1952)中描述的方法來制備6-巰基嘌呤。
實施例實施例1巰基嘌呤從二甲基甲酰胺溶液噴霧制粒將6-巰基嘌呤(6-MP，Orion-Fermion，13.2gm)在攪拌下經30分鐘溶于二甲基甲酰胺(DMF，Merck，1.25升)。將乳糖(DMV，85gm)裝入流化床干燥機/制粒機(FBD)并用氣流使其懸浮。進風口溫度為70℃。將6-MP的DMF溶液以保持床溫度為36℃的速度噴霧到懸浮的流化床內?？倗婌F時間為6小時。接著將制粒的乳糖在FBD中在70℃下干燥1小時，過1.0mm篩。將該干燥的顆粒(100gm含有13.2gm6-MP)與馬鈴薯淀粉(AVEBE，25.9克)、微晶纖維素(Avicel 101，FMC，13.2克)和交聯(lián)羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol，_FMC，3.7克)混合8分鐘。加入硬脂酸鎂(Brenntag，0.5克)，將該粉末在混合1分鐘。將該粉末用Korsch 106旋轉式壓片機壓成片劑，使用的12mm扁平圓沖頭刻有_β571。最終片重為542mg，6-MP含量為50mg(6-MP-IB批131-016-1)。
溶出測定在用900ml 0.1N HCl的USP II型溶出浴(VanKel)中，在37℃下，以50rpm攪拌下進行。在5、10、15、30、45和60分鐘采集樣品。在相同的條件下測定PURINETHOL_(批GSK03C04A)。樣品的6-MP含量由UV光譜法在325nm下相對于標準曲線測定。表1中給出了檢測結果，圖1中用圖解顯示。
表1.在0.1N HCl中得自6-MP-IB 131-016-1與得自PURINETHOL_的6-巰基嘌呤溶出的比較

溶出結果顯示DMF噴霧制粒的6-MP片劑比標準制劑片劑給出更快的溶出。溶出50％的時間優(yōu)于半片劑(halved)，5分鐘內的溶出度為80％，10分鐘內為91％。產品溶出速度的提高可望帶來體內生物利用度的提高。
實施例2巰基嘌呤從乙醇/水/KOH溶液噴霧制粒將檸檬酸(Merck，4.6gm)溶于69ml乙醇/水(70∶30)。使用下述條件將該溶液噴霧到乳糖(DMV，80克)懸浮于FBD制粒機的床上進風口溫度55℃，床溫28℃。將6-巰基嘌呤(Orion-Fermion，11.4gm)溶于含有預溶解的氫氧化鉀(Merck，4.0gram)的430ml乙醇/水(80∶20)中。然后使用下述條件將6-MP溶液噴霧到在FBD中乳糖/檸檬酸床上進風口溫度55℃，床溫28℃。將床在55℃原位干燥30分鐘。干燥的顆粒過1.6mm篩。將干燥并過篩的顆粒(100克)與馬鈴薯淀粉(AVEBE，26克)、微晶纖維素(Avicel 101，FMC，11.4克)、交聚維酮(ISP Global Tech，7.5克)和膠體二氧化硅(Degussa，0.5克)混合8分子。加入硬脂酸鎂(Brenntag，2.2gram)，所得粉末再混合2分鐘。用Korsch 106旋轉式壓片機將該粉末壓成片劑，使用的12mm扁平圓沖頭刻有_β571。最終片重為647mg，6-MP含量為50mg(6-MP-IB批131-018-6)。
溶出測定在用900ml 0.1N HCl的USP II型溶出浴(VanKel)中，在37℃下，以50rpm攪拌下進行。在5、10、15、30、45和60分鐘采集樣品。在相同的條件下測定PURINETHOL_(批GSK03CD4A)。樣品的6-MP含量由UV光譜法在325nm下相對于標準曲線測定。表2中給出了檢測結果，圖2中用圖解顯示。
表2.在0.1N HCl中得自6-MP-IB 131-018-6與得自PURINETHOL_的6-巰基嘌呤溶出的比較

溶出結果顯示堿性乙醇-水噴霧制粒的6-MP片劑比標準制劑片劑給出更快的溶出。溶出50％的時間優(yōu)于半片劑，5分鐘內的溶出度為67％，10分鐘內為90％。產品溶出速度的提高可望帶來體內生物利用度的提高。
實施例36-MP包衣在微晶纖維素或乳糖上的片劑該實施例顯示的數據得自包衣在微晶纖維素或乳糖上的片劑。表3顯示了每片具有40mg 6-MP(該批量是制備～1000片的量)的批配方，片重523mg，在兩個噴霧步驟中用50％乙醇(按體積)(44.4％按重量)。
表3

#密度0.8g/mL制備方法溶液A.
將乙醇(變性的或USP)(4)與純水(5)混合，加入檸檬酸(3)并溶解。
包衣步驟I(Aeromatic Strea 1)將溶液A噴霧到乳糖一水合物(1)或微晶纖維素(MCC)(2)上。
程序參數霧化空氣1bar噴口1.0mm進口溫度55℃排氣溫度約24℃噴霧速度約9-10g/min氣流速度約54m3/h溶液B.
將乙醇(變性的或USP)(9)與純水(10)混合，加入氫氧化鉀(7)并溶解。加入6-巰基嘌呤(6)并溶解。任選地，可將PVP K30(8)溶于該溶液中(與乳糖或與MCC-此處顯示的為與MCC)。
包衣步驟II(Aeromatic Strea 1)將溶液B噴霧到包衣步驟I中帶有檸檬酸的乳糖一水合物上或帶有檸檬酸的MCC上。
程序參數霧化空氣1bar噴口1.0mm進口溫度55℃排氣溫度約24℃噴霧速度約10-11g/min氣流速度約54-80m3/h干燥將乳糖/檸檬酸/氫氧化鉀/6-巰基嘌呤混合物或MCC/檸檬酸/氫氧化鉀/PVP/6-巰基嘌呤混合物干燥。
程序參數進口溫度55℃排氣溫度約34℃氣流速度約54-80m3/h過篩I將乳糖/檸檬酸/氫氧化鉀/6-巰基嘌呤混合物或MCC/檸檬酸/氫氧化鉀/PVP/6-巰基嘌呤混合物過1.0mm篩。將膠體二氧化硅(11)過1.0mm篩。
混合I將乳糖/檸檬酸/氫氧化鉀/6-巰基嘌呤混合物或MCC/檸檬酸/氫氧化鉀/PVP/6-巰基嘌呤混合物與膠體二氧化硅在立方體轉鼓(cubictumbler)中混合2分鐘。
過篩II將馬鈴薯淀粉(12)、交聚維酮(13)、微晶纖維素(14)和PVP K30(15)過1.0mm篩。
將乳糖/檸檬酸/氫氧化鉀/6-巰基嘌呤/膠體二氧化硅混合物或MCC/檸檬酸/氫氧化鉀/PVP/6-巰基嘌呤/膠體二氧化硅混合物與馬鈴薯淀粉、交聚維酮、微晶纖維素和PVP K30在立方體轉鼓中混合8分鐘。
過篩III將硬脂酸鎂(16)過1.0mm篩。
混合III將混合步驟II中的混合物與硬脂酸鎂在立方體轉鼓中混合2分鐘。
壓片將最終混合物壓成片重為523mg的片劑(12mm，圓形凸面R＝9.5)。硬度5-7Kp，脆碎度最大值1.0％，崩解時限＜5min。
圖4中顯示了該實施例中制備的6-MP片劑的溶出結果。
實施例46-巰基嘌呤(6-MP-IB)的新型口服制劑與PURINETHOL_在小獵兔犬中的生物利用度比較試驗試驗目的-測定每種制劑口服后6-巰基嘌呤在血漿中的藥代動力學曲線(AUCt和AUCI、Cmax、Tmax和半衰期以顯示6-MP-IB提高的生物利用度。
試驗設計-單中心、單劑量、非隨機化、開放性標記(對分析者為盲試)、雙處理、雙階段交叉對比生物利用度研究。
受試者-六只雌性小獵兔犬，2-3歲，體重9-11kg。
給藥試驗1)PURINETHOL_(GSK)6-巰基嘌呤，Lot#A067350 50mg片劑的一半(即25mg)。
2)6-MP-IB批131-018-66-巰基嘌呤50mg片劑的一半(即25mg)。
使狗在禁食狀態(tài)(12小時禁食)接受半片劑。將片劑置于犬咽喉后部。用注射器向其口中注射約10ml水以便于吞咽。檢查其口腔，確保片劑已被吞咽。
血液采集和處理從插入頸靜脈的留置導管在0小時以及給藥后0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0和6.0小時采集血樣。每個時間點采集7ml血液。采集后立即將血液在冰中冷卻。采集后兩分鐘內將血液轉移到含有EDTA的試管中。在1小時內處理血液得到血漿。將血漿用二硫蘇糖醇穩(wěn)定并冷凍至-80℃。
測定血漿中6-MP的測定用有效的LC/MS/MS方法在Anapharm實驗室中進行。
研究持續(xù)時間兩個研究階段以及期間的兩周洗凈期(wash out)。
結果表4A中給出了參照物PURINETHOL_在所有犬血漿中6-MP的測定結果，表4B中給出了受試制劑6-MP-IB的該結果。
表5中收集了從濃度數據計算的藥代動力學參數的結果，而表6中給出了每只犬比率分析的結果。圖3中給出了所有六只犬每次處理的平均藥代動力學曲線。
可看到，在表5中，與標準制劑相比，受試制劑(即本發(fā)明的組合物)的平均AUCt和AUCI都高出約20％。Cmax高出約70％。在表6中顯示的比率分析中，其中每只犬是其自身對照，與參照產品相比較，受試產品的生物利用度的平均比率為1.26或提高26％。
圖3顯示了速溶制劑在生物利用度方面的益處為將藥物攝取后不久在較早的時間點即發(fā)現有較高的藥物濃度。盡管實際上兩種制劑的平均Tmax(個體犬的平均數)是相同的，但是與參照相比，受試藥物的Tmax平均數據要更短一些。
結論與同等劑量的標準制劑相比，本發(fā)明提供的制劑的6-巰基嘌呤的生物利用度顯示增加了20％。該提高的生物利用度可望得到提高的治療結果。
表4a.6-巰基嘌呤標準制劑(PURINETHOL_)濃度(ng/ml)

表4b.6-巰基嘌呤(6-MP-IB 131-018-6)濃度(ng/ml)

表5.6-巰基嘌呤犬試驗的藥代動力學結果

表6.比率分析

權利要求
1.一種藥用組合物，所述組合物包含6-巰基嘌呤和藥學可接受酸的鉀、鈉、鎂、銨或鈣鹽，其中該組合物與標準制劑相比在酸水溶液中顯示出增強的溶解性。
2.權利要求1的藥用組合物，其中所述藥學可接受酸選自乙酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸和酒石酸。
3.權利要求2的藥用組合物，所述組合物包含檸檬酸鉀。
4.權利要求1的藥用組合物，其中6-巰基嘌呤從溶液中噴霧制粒到藥用載體粉末上，在所述藥用載體粉末上形成6-巰基嘌呤的均勻包衣。
5.權利要求4的藥用組合物，其中所述噴霧制粒在流化床中進行。
6.權利要求4的藥用組合物，其中6-巰基嘌呤溶液包含(a)選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜及其混合物的溶劑；或(b)選自下列物質的溶劑水和至少約化學計算量的藥學可接受堿、乙醇和至少約化學計算量的藥學可接受堿以及乙醇/水混合物和至少約化學計算量的藥學可接受堿。
7.權利要求6的藥用組合物，其中所述溶劑包含乙醇/水/氫氧化鉀、乙醇/水/氫氧化鈉或乙醇/氫氧化鉀。
8.權利要求4的藥用組合物，其中所述藥用載體粉末包含選自下述物質的粉末乳糖、淀粉、微晶纖維素、磷酸鈣、粉狀纖維素、山梨醇和蔗糖。
9.權利要求8的藥用組合物，其中所述藥用載體粉末包含乳糖或微晶纖維素。
10.權利要求4的藥用組合物，其中所述藥用載體粉末用藥學可接受酸的溶液預噴霧，所述藥學可接受酸的摩爾量要高于用于藥用載體粉末的6-巰基嘌呤溶液中氫氧化鉀的摩爾量。
11.權利要求10的藥用組合物，其中所述酸選自乙酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸和酒石酸。
12.權利要求11的藥用組合物，其中所述酸為檸檬酸。
13.一種包含6-巰基嘌呤的藥用組合物，其中(a)當包含含有50mg 6-巰基嘌呤的藥用組合物的片劑在37℃下，在900ml0.1N HCl中用攪拌漿以50rpm轉速用USP II型儀器裝置檢測溶出時，6-巰基嘌呤在7分鐘內的溶出大于50％；(b)當包含含有6-巰基嘌呤的藥用組合物的片劑在37℃下，在900ml0.1N HCl中用攪拌漿以50rpm轉速用USP II型儀器裝置檢測溶出時，與標準制劑相比，6-巰基嘌呤溶出達到50％的時間至少縮短約30％；或c)當給予哺乳動物時，與標準制劑相比，6-巰基嘌呤的生物利用度至少提高約15％。
14.權利要求13的藥用組合物，當包含含有50mg 6-巰基嘌呤的藥用組合物的片劑在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用攪拌漿以50rpm轉速用USP II型儀器裝置檢測溶出時，其中所述組合物中6-巰基嘌呤在5分鐘內的溶出大于50％。
15.權利要求13的藥用組合物，其中6-巰基嘌呤在藥用載體粉末上形成均勻包衣。
16.權利要求15的藥用組合物，其中6-巰基嘌呤從溶液中噴霧制粒到藥用載體粉末上，在所述藥用載體粉末上形成6-巰基嘌呤的均勻包衣。
17.權利要求16的藥用組合物，其中所述噴霧制粒在流化床中進行。
18.權利要求16的藥用組合物，其中6-巰基嘌呤溶液包含(a)選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜及其混合物的溶劑；或(b)選自下述物質的溶劑水和至少約化學計算量的藥學可接受堿、乙醇和至少約化學計算量的藥學可接受堿、以及乙醇/水混合物和至少約化學計算量的藥學可接受堿。
19.權利要求18的藥用組合物，其中所述溶劑包含乙醇/水/氫氧化鉀、乙醇/水/氫氧化鈉或乙醇/氫氧化鉀。
20.權利要求19的藥用組合物，其中所述藥用載體粉末包含選自下述物質的粉末乳糖、淀粉、微晶纖維素、磷酸鈣、粉狀纖維素、山梨醇和蔗糖。
21.權利要求20的藥用組合物，其中所述藥用載體粉末包含乳糖或微晶纖維素。
22.權利要求16的藥用組合物，其中6-巰基嘌呤從包含氫氧化鉀的溶液中噴霧制粒到藥用載體粉末上，而且其中所述藥用載體粉末用藥學可接受酸的溶液預噴霧，所述藥學可接受酸的摩爾量至少約略高于噴霧制粒到藥用載體粉末上的6-巰基嘌呤溶液中氫氧化鉀的摩爾量。
23.權利要求22的藥用組合物，其中所述酸選自乙酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸和酒石酸。
24.權利要求23的藥用組合物，其中所述酸檸檬酸。
25.權利要求13的藥用組合物，其中所述提高的生物利用度是指平均AUCt或AUCI提高約5％。
26.權利要求13的藥用組合物，其中所述提高的生物利用度是指平均AUCt或AUCI提高約15％。
27.權利要求13的藥用組合物，其中所述提高的生物利用度是指平均AUCt或AUCI提高約20％。
28.權利要求13的藥用組合物，其中所述提高的生物利用度是指與標準制劑相比藥用組合物的個體AUCt值的平均比率提高至約1.05。
29.權利要求13的藥用組合物，其中所述提高的生物利用度是指指與標準制劑相比藥用組合物的個體AUCt值的平均比率提高至約1.15。
30.權利要求13的藥用組合物，其中所述提高的生物利用度是指與標準制劑相比藥用組合物的個體AUCt值的平均比率提高至約1.20。
31.一種藥用組合物，包含約3％-約20％的6-巰基嘌呤和約2％-約30％的檸檬酸鉀，其中與標準制劑相比，所述組合物在酸水溶液中展現出增強的溶解性。
32.權利要求31的藥用組合物，包含約8％6-巰基嘌呤和約5％檸檬酸鉀。
33.權利要求32的藥用組合物，其中(a)6-巰基嘌呤從溶液中噴霧制粒到藥用載體粉末上；和(b)所述藥用載體粉末用檸檬酸溶液預噴霧；以便6-巰基嘌呤在藥用載體粉末上形成均勻包衣。
34.一種物質組合物，所述組合物包含1-35％(w/w)的均勻包衣在乳糖顆粒表面上或均勻包衣在微晶纖維素顆粒表面上的6-巰基嘌呤。
35.一種制備包含6-巰基嘌呤的藥用組合物的方法，所述方法包括將6-巰基嘌呤溶液包衣到藥用載體上，以便6-巰基嘌呤在藥用載體上形成均勻包衣，從而形成包含6-巰基嘌呤的藥用組合物，該組合物與標準制劑相比在酸水溶液中展現出增強的6-巰基嘌呤溶解特性。
36.權利要求35的方法，包括將6-巰基嘌呤溶液噴霧制粒到藥用載體上。
37.權利要求36的方法，其中6-巰基嘌呤從含有氫氧化鉀的溶液中噴霧制粒到藥用載體粉末上，而且其中所述藥用載體用藥學可接受酸的溶液預噴霧，所述藥學可接受酸的摩爾量至少約略高于用于藥用載體上的6-巰基嘌呤溶液中氫氧化鉀的摩爾量。
38.權利要求36的方法，其中所述噴霧制粒使用流化床制粒機。
39.權利要求35的方法，其中所述組合物中的6-巰基嘌呤在7分鐘內在0.1N HCl中的溶解程度大于50％。
40.權利要求35的方法，其中當包含所述藥用組合物的片劑在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用攪拌漿以50rpm轉速用USP II型儀器裝置檢測溶出時，與標準制劑相比，所述組合物中的6-巰基嘌呤溶出達到50％的時間縮短至少約30％。
41.權利要求36的方法，其中6-巰基嘌呤溶液包含(a)選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜及其混合物的溶劑；或(b)選自下述物質的溶劑水和至少約化學計算量的藥學可接受堿、乙醇和至少約化學計算量的藥學可接受堿以及乙醇/水混合物和至少約化學計算量的藥學可接受堿。
42.權利要求41的方法，其中所述溶劑選自乙醇/水/氫氧化鉀、乙醇/水/氫氧化鈉和乙醇/氫氧化鉀。
43.權利要求41的方法，其中所述溶劑基本上組成為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜或其混合物；乙醇/水/氫氧化鉀、乙醇/水/氫氧化鈉、或乙醇/氫氧化鉀。
44.權利要求35的方法，其中所述藥用載體包含選自下述物質的粉末乳糖、淀粉、微晶纖維素、磷酸鈣、粉狀纖維素、山梨醇、和蔗糖。
45.權利要求44的方法，其中所述藥用載體包含乳糖粉末或微晶纖維素。
46.權利要求35的方法，其中將所述組合物給予哺乳動物時，與標準制劑相比，6-巰基嘌呤的生物利用度至少提高約15％。
47.一種將包含6-巰基嘌呤的藥用組合物給予需要用6-巰基嘌呤治療的患者的方法，所述方法包括給予患者包含6-巰基嘌呤的藥用組合物，其中(a)與標準制劑相比，在酸水溶液中所述藥用組合物顯示出增強的溶解性；或(b)當將所述藥用組合物給予哺乳動物時，與標準制劑相比，該藥用組合物中6-巰基嘌呤的生物利用度至少提高15％。
48.權利要求47的方法，其中所述組合物中的6-巰基嘌呤在7分鐘內在0.1N HCl中的溶解程度大于50％。
49.權利要求47的方法，其中當包含所述藥用組合物的片劑在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用攪拌漿以50rpm轉速用USP II型儀器裝置檢測溶出時，與標準制劑相比，所述組合物中的6-巰基嘌呤溶出達到50％的時間縮短至少約30％。
50.權利要求47的方法，其中所述哺乳動物至少為患者之一。
51.一種治療白血病或其它癌癥、Crohn’s病、關節(jié)炎或結腸炎的方法，所述方法包括給予具有或懷疑具有白血病或另外的癌癥、Crohn’s病、關節(jié)炎或結腸炎的患者包含6-巰基嘌呤的藥用組合物，其中(a)與標準制劑相比，所述藥用組合物在酸水溶液中顯示出增強的溶解性；(b)當將所述藥用組合物給予哺乳動物時，與標準制劑相比，該藥用組合物中6-巰基嘌呤的生物利用度至少提高15％；或(c)與標準制劑相比，該藥用組合物中6-巰基嘌呤的劑量降低至少15％，仍能達到與標準制劑相同的生物利用度。
52.權利要求51的方法，其中所述白血病為急性淋巴細胞白血病。
53.權利要求51的方法，其中所述組合物中的6-巰基嘌呤在7分鐘內在0.1N HCl中的溶解程度大于50％。
54.權利要求51的方法，其中當包含所述藥用組合物的片劑在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用攪拌漿以50rpm轉速用USP II型儀器裝置檢測溶出時，與標準制劑相比，所述組合物中的6-巰基嘌呤
55.權利要求51的方法，其中所述哺乳動物為患者。
56.一種顆粒，所述顆粒用于制備包含用6-巰基嘌呤包衣的藥用載體粉末微粒的6-巰基嘌呤的劑型。
57.權利要求56的顆粒，其中所述藥用載體粉末包含選自下列物質的粉末乳糖、淀粉、微晶纖維素、磷酸鈣、粉狀纖維素、山梨醇和蔗糖。
58.權利要求57的顆粒，其中所述藥用載體粉末包含乳糖或微晶纖維素的粉末。
全文摘要
本發(fā)明提供改進的6－巰基嘌呤制劑，較之現有制劑其生物利用度更好，溶出更快。
文檔編號A61K31/519GK101065114SQ200580016998
公開日2007年10月31日 申請日期2005年4月1日 優(yōu)先權日2004年4月1日
發(fā)明者I·E·萊爾納, M·弗拉什納-巴拉克, E·V·阿奇索文, H·基格斯特拉, R·斯米特 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司