專利名稱：化學(xué)穩(wěn)定性改善的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，特別是氣溶膠產(chǎn)品，例如用于遞送包含活性成分的氣溶膠制劑的加壓計(jì)量吸入器(MDIs)，其中所述活性成分在加壓計(jì)量吸入器中保存時(shí)易于隨著時(shí)間而降解。目前，加壓計(jì)量吸入器是對(duì)人類呼吸道小劑量精確給藥的最有效和最能被接受的方式。一般通過吸入遞送的治療劑包括β2腎上腺素激動(dòng)劑的支氣管擴(kuò)張劑，特別是長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑。
背景技術(shù)：
典型的MDIs包括一個(gè)裝有產(chǎn)品的抗壓力氣溶膠罐，其中所述產(chǎn)品例如溶解于液化推進(jìn)劑的藥物或混懸于液化推進(jìn)劑中微粉化顆粒，其中所述的容器裝配了一個(gè)計(jì)量閥。促動(dòng)計(jì)量閥可以釋放少量的噴霧產(chǎn)品，由此液化推進(jìn)劑的壓力將溶解的或微粉化的藥物顆粒從該容器遞送至患者。閥門促動(dòng)器用于直接將氣溶膠噴霧遞送至患者的口咽中。
一般而言，閥門包括一個(gè)橡膠閥門密封裝置(隔膜或墊圈)，用于允許閥桿的往復(fù)移動(dòng)，同時(shí)又避免推進(jìn)劑從容器中泄漏。
所述的橡膠閥門密封裝置一般由彈性體材料制成，該材料基于硫化合成的或天然的橡膠聚合物這樣的傳統(tǒng)技術(shù)獲得。
在現(xiàn)有技術(shù)的一些文件中，例如WO 93/11743第8頁第4-9行，WO 02/02167第13頁第16行-第14頁第23行中，對(duì)鹵代丁基或丁基橡膠與其他彈性體材料一起進(jìn)行了簡(jiǎn)單的描述，這些材料例如低密度聚乙烯、黑色和白色丁二烯-丙烯腈橡膠、氯丁橡膠以及許多其他用于密封的材料，它們應(yīng)用于通過氫氟碳(HFA或HFC)推進(jìn)劑增壓的加壓計(jì)量吸入器的閥門中。
相反地，EP 708805中描述到包括氯丁橡膠(聚氯丁烯)、丁基橡膠或丁二烯-丙烯腈“丁納”橡膠的隔膜[即墊圈或密封環(huán)]的常規(guī)裝置會(huì)出現(xiàn)明顯的HFC-134a或HFC-227隨著時(shí)間而從某些制劑中泄漏的情況。這種泄漏會(huì)造成制劑中活性成分濃度的明顯增加，從而導(dǎo)致遞送劑量不合適。此外，一些制劑中閥桿在促動(dòng)循環(huán)期間易于粘住、暫?；驕?。為解決這些問題，EP 708805中提供了一種包含乙烯-丙烯-二烯(EPDM)橡膠的隔膜材料，當(dāng)其暴露于HFC-134時(shí)它對(duì)尺寸變化是穩(wěn)定的。
最近，由Bespak提交的WO 03/078538中已經(jīng)要求了一種用于藥物分配裝置的閥門的密封裝置，它由一種特殊的彈性體組合物制成，該組合物包含一種或多種聚異丁烯、聚丁烯、丁基橡膠、鹵代丁基橡膠或其衍生物。這種特殊的彈性體組合物實(shí)際上包含了異丁烯聚合物或共聚物、交聯(lián)劑和交聯(lián)劑的促進(jìn)劑，其中促進(jìn)劑包括一種衍生自二硫代碳酸的聚硫化物或其衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)問題是提供一種醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，特別是一種用于遞送氣溶膠制劑的加壓計(jì)量吸入器(MDI)，其中優(yōu)選的一類作為治療劑的長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑的化學(xué)穩(wěn)定性得到了改善，這些激動(dòng)劑包含于待通過加壓計(jì)量吸入器遞送的氣溶膠制劑中，也就是說，延長(zhǎng)了這種醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品的使用壽命，該產(chǎn)品用于遞送包含此類活性成分的氣溶膠制劑。
本發(fā)明的技術(shù)問題是通過一種化學(xué)穩(wěn)定性改善的包括一種加壓計(jì)量吸入器的醫(yī)用氣溶膠產(chǎn)品解決的，其中吸入器包括一種裝有計(jì)量閥的氣溶膠罐，該計(jì)量閥配有密封圈和/或墊圈，它們由丁基橡膠的彈性體組合物的硫化橡膠、丁基橡膠的交聯(lián)劑以及用于交聯(lián)劑的促進(jìn)劑組成，其中促進(jìn)劑包括衍生于取代的二硫代碳酸的聚硫化物或其衍生物，其中加壓計(jì)量吸入器的氣溶膠罐中包含一種醫(yī)用氣溶膠制劑，該制劑包含一種長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑、氫氟碳推進(jìn)劑、助溶劑、以及用作活性成分穩(wěn)定劑的無機(jī)酸。
合適無機(jī)酸的實(shí)例是鹽酸、磷酸、硝酸和硫酸。


圖1顯示了現(xiàn)有技術(shù)中典型的加壓計(jì)量吸入器。
圖2a顯示了一種倒置使用的計(jì)量閥(Valois，法國(guó))。
圖2b顯示了一種直立使用的計(jì)量閥(Bespak，英國(guó))。
以圖1作為參考，典型的計(jì)量吸入器包括罐(1)、促動(dòng)器(2)、計(jì)量閥(3)和促動(dòng)器噴孔(4)。
計(jì)量閥應(yīng)當(dāng)精確地遞送預(yù)定量的產(chǎn)品，這不僅要求同一包裝每一次遞送的劑量應(yīng)當(dāng)具有可重復(fù)性，而且包裝之間也應(yīng)當(dāng)具有可重復(fù)性。商業(yè)上可得的計(jì)量閥基本類型有兩種，一種是倒置使用(參見圖2a)，另一種是直立使用(參見圖2b)。一般而言，直立使用的閥門包括一個(gè)細(xì)的毛細(xì)管浸管(303)，它用于溶液型的氣溶膠。另一方面，混懸型或分散型氣溶膠使用倒置使用的閥門，它不包括浸管。圖2a和2b顯示了這兩種類型的閥門，它們是商業(yè)上可得的有代表性的閥門。
圖2a和2b中的附圖標(biāo)記定義如下圖2a

圖2b

對(duì)通常由加壓計(jì)量吸入器遞送的β2腎上腺素激動(dòng)劑的支氣管擴(kuò)張劑而言，它的問題是當(dāng)其包含在加壓計(jì)量吸入器中時(shí)，制劑中的這些治療活性藥物是不穩(wěn)定的。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是要提供一種長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑化學(xué)穩(wěn)定性改善的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中β2激動(dòng)劑作為活性成分包含于氣溶膠制劑中。
優(yōu)選的長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑由式(I)表示

其中R1是甲基，R2是氫，或者R1和R2形成亞甲基橋-(CH2)n-，其中n是1或2；R3，R4，R5和R6分別獨(dú)立是氫、羥基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵原子和/或羥基取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基、鹵素、直鏈或支鏈的C1-C4烷氧基；R7是氫、羥基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、直鏈或支鏈的C1-C4烷氧基；R8和R9分別獨(dú)立是氫、C1-C4烷基，或者一起形成1，2-亞乙烯基(-CH＝CH-)或乙撐基(-CH2CH2-)，以及它們的對(duì)映體、鹽或溶劑化物。
以下化合物是特別優(yōu)選的，其中R1是甲基，R4是甲氧基，R2、R3、R5、R6、R8、R9是氫，R7是羥基，n＝1(福莫特羅)以及R1是甲基，R4是甲氧基，R2、R3、R5、R6是氫，R7是羥基，R8和R9一起形成1，2-亞乙烯基(-CH＝CH-)，n＝1。
最優(yōu)選的式(I)的β2激動(dòng)劑是 8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽，其已知的實(shí)驗(yàn)室代碼為TA2005和CHF 4226。
TA 2005具有很高的效力，它的劑量遠(yuǎn)低于其他能夠通過MDIs給藥的藥物。因此它在氣溶膠制劑中的濃度非常低，這個(gè)因素和它的理化性質(zhì)一起共同導(dǎo)致了難以生產(chǎn)和配制穩(wěn)定的，通過MDIs給藥時(shí)能提供優(yōu)良的劑量可重復(fù)性制劑的問題。本發(fā)明更優(yōu)選的能夠穩(wěn)定化的長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑是沙美特羅。
此外，如上所述，本發(fā)明的制劑包含一種液化推進(jìn)劑。
由于已知鹵代推進(jìn)劑對(duì)臭氧層破壞而被禁止使用，因此合適的推進(jìn)劑系統(tǒng)被認(rèn)為是氫氟碳(HFC或HFA)，它們是在主碳鏈上結(jié)合有氟和氫部分的烷基部分。本發(fā)明的制劑包含一種液化推進(jìn)劑，即HFA推進(jìn)劑，它選自HFA 134a(1，1，1，2-四氟乙烷)和HFA 227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)以及它們的混合物。
制劑優(yōu)選為溶液，其中活性成分完全溶解于溶液中。
為此，還可包括一種極性高于推進(jìn)劑的輔料用作助溶劑，從而溶解推進(jìn)劑中的活性成分。助溶劑優(yōu)選醇；最優(yōu)選的是乙醇。它將以適于溶解推進(jìn)劑中活性成分的量存在，其濃度為基于制劑重量的6％-30％，優(yōu)選8％-25％，更優(yōu)選10％-20％(按重量計(jì))。
申請(qǐng)人之前的專利申請(qǐng)中已經(jīng)描述了此類組合物，這些申請(qǐng)是2001年5月18日提交的EP 1157689(′689)，2003年2月26日提交的WO 03/074024(′024)，以及2003年2月27日提交的WO03/074025(′025)。
如這些在先申請(qǐng)中所公開的，本發(fā)明的有效物質(zhì)在HFA推進(jìn)劑/助溶劑系統(tǒng)的溶液中出現(xiàn)了化學(xué)穩(wěn)定性的問題，并且能夠通過加入無機(jī)強(qiáng)酸使其穩(wěn)定，這些酸優(yōu)選自鹽酸、磷酸、硝酸和硫酸。優(yōu)選磷酸、特別是濃磷酸(例如15M磷酸)用于穩(wěn)定TA 2005。醫(yī)用氣溶膠制劑中包含的磷酸的量?jī)?yōu)選等于基于制劑總重量0.001-0.040％w/w當(dāng)量的15M磷酸，更優(yōu)選0.004-0.027％w/w當(dāng)量的15M磷酸。
在′689申請(qǐng)中報(bào)道了HFA 134a溶液制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，其通過不同量的0.08M鹽酸(1.0，1.4和1.8μl)進(jìn)行穩(wěn)定，該制劑包含8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽(TA 2005)3.5μg/50μl劑量、12％w/w乙醇、1％w/w肉豆蔻酸異丙酯(實(shí)施例7)。
對(duì)在50℃保存于內(nèi)表面襯有特氟龍以及裝配了商品閥門的直立鋁罐中的制劑的穩(wěn)定性進(jìn)行測(cè)量。
這些制劑似乎可以提供非常優(yōu)良的穩(wěn)定性。然而，當(dāng)本發(fā)明人重復(fù)該實(shí)驗(yàn)時(shí)，他們注意到制劑中活性成分的逐漸降解。
此外，′689中示例的制劑包含了肉豆蔻酸異丙酯作為低揮發(fā)性化合物，以增加遞送顆粒的MMAD(質(zhì)量中值平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑)。后來發(fā)現(xiàn)非常有利的是提供具有高效力的TA 2005制劑，其特征在于更深的肺部滲透性能，這是由于顯著比例，至少30％的微粒的直徑等于或小于1.1μm。因此應(yīng)當(dāng)避免使用低揮發(fā)性化合物。
在另一份在先申請(qǐng)′025中報(bào)道了通過鹽酸穩(wěn)定的HFA溶液制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，該制劑包含8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽(TA2005)。
對(duì)含有4μg/63μl活性成分的5℃下保存于直立鋁罐中的制劑的穩(wěn)定性進(jìn)行了測(cè)定，該鋁罐內(nèi)表面襯有特氟龍并且裝配了包含EPDM(乙烯-丙烯-二烯)密封墊圈的閥門。在所述的冷藏條件下，9個(gè)月后TA 2005含量高于95％。
然而，本發(fā)明人隨后發(fā)現(xiàn)在濃度更低以及其他保存條件下，制劑中的活性成分迅速降解。這發(fā)生在例如當(dāng)WO 03/074025的罐，保存于40℃下并且相對(duì)濕度為70％時(shí)。
′689還提供了一種包含福莫特羅和其衍生物作為β2激動(dòng)劑的HFA溶液制劑，其通過加入少量的1.0M鹽酸改善了它的化學(xué)穩(wěn)定性。
在另一份在先申請(qǐng)′024中，進(jìn)一步公開了在高效力制劑中，福莫特羅和其衍生物對(duì)濕度非常敏感，這些制劑包含了特別高比例的等于或小于約1μm的顆粒，當(dāng)含水量高于制劑總重量的1500ppm時(shí)，這對(duì)它們的化學(xué)穩(wěn)定性是有害的。
如前所述的，優(yōu)選溶液形式的制劑。
然而，制劑也可以是混懸液形式，并且任選包含其他輔助物質(zhì)。這些輔助物質(zhì)包括少量的用作閥門潤(rùn)滑劑或減少吸入器的促動(dòng)器噴孔處沉積的輔劑，這些輔劑通過保持用于將制劑遞送至患者的促動(dòng)器噴孔的“清潔”，從而改善多次重復(fù)給藥后的劑量可重復(fù)性，此類制劑中通常使用的分散劑選自表面活性劑，例如聚乙氧基化表面活性劑、氟化表面活性劑、脂肪酸、它們的鹽或單甘油酯、甘油二酯、甘油三酯、山梨坦酯、磷脂、烷基糖、季銨鹽、油脂或微?；畛鋭?，填充劑例如乳糖、丙氨酸、抗壞血酸等。
根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在裝配了具有密封環(huán)和/或墊圈的閥門的MDI罐(其中密封環(huán)和/或墊圈包含含有特殊類型丁基橡膠的彈性體材料)中保存時(shí)，式(I)化合物的HFA推進(jìn)劑溶液制劑的穩(wěn)定性有了提高。
在本申請(qǐng)人的EP1157689中，簡(jiǎn)要說明了裝配由基于氯丁二烯橡膠制成的密封墊圈的計(jì)量閥可以優(yōu)選用于減少水分?jǐn)z入，這能逆向影響藥物的穩(wěn)定性(第5頁第13-14行)。此外在本申請(qǐng)人的WO 03/074025中，在許多適用于密封墊圈的彈性材料之中列舉了丁基橡膠。優(yōu)選EPDM(乙烯-丙烯-二烯單體)橡膠和TPE(熱塑性彈性體)。特別優(yōu)選EPDM(第16頁第8-12行)。
然而，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，溶解于HFA推進(jìn)劑和助溶劑的溶液(該溶液進(jìn)一步包含無機(jī)酸)的本發(fā)明的式(I)活性物質(zhì)，當(dāng)其保存于裝配了具有密封墊圈和/或密封環(huán)(由WO 03/078538中所述的含有特定類型丁基橡膠的彈性體材料制成，其內(nèi)容在此全文并入作為參考)的閥門的罐中時(shí)，式(I)活性物質(zhì)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性，并且它符合ICH指南Q1A關(guān)于“新的活性物質(zhì)(和醫(yī)用產(chǎn)品)的穩(wěn)定性測(cè)試”的要求，其中藥品的顯著性變化定義為與初始值相比，其含量變化為5％。
應(yīng)用于本發(fā)明的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品的加壓計(jì)量吸入器中的計(jì)量閥的密封環(huán)和/或墊圈由丁基橡膠、用于丁基橡膠的交聯(lián)劑和用于交聯(lián)劑的促進(jìn)劑的彈性體組合物的硫化橡膠組成，其中促進(jìn)劑包括衍生于取代的二硫代碳酸或其衍生物的聚硫化物。
丁基橡膠是一種由異丁烯和少量的二烯屬制成的共聚物，其中二烯屬例如異戊二烯(2-甲基丁-1，3-二烯)。根據(jù)本發(fā)明，丁基橡膠典型地包含約97％的異丁烯和約3％的異戊二烯，它可以使用氯化鋁催化劑進(jìn)行聚合。
為了本發(fā)明的目的，優(yōu)選的是以上引用的組合物中的鹵代丁基橡膠(約97％的異丁烯和約3％的異戊二烯)，其中最優(yōu)選的是溴代丁基橡膠。
交聯(lián)劑(也被稱為硫化劑)提供或促進(jìn)了網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的形成，從而產(chǎn)生三維聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。交聯(lián)劑可通過與聚合物鏈的功能基反應(yīng)而產(chǎn)生作用。交聯(lián)劑典型地包括硫或提供硫化合物。優(yōu)選交聯(lián)劑實(shí)質(zhì)上不含有任何過氧化物硫化劑，例如過氧化二異丙苯。
用作促進(jìn)劑的聚硫化物優(yōu)選衍生于取代的黃原酸或其衍生物，優(yōu)選ROC(S)SH型，其中R典型地是C1-C6烷基。聚硫化物中的取代基團(tuán)典型地包含異丙基。
優(yōu)選聚硫化物包含三個(gè)或以上的橋連硫原子，更優(yōu)選3、4或5個(gè)橋連硫原子。
優(yōu)選聚硫化物實(shí)質(zhì)上不含有氮、磷和金屬元素。
有益地，聚硫化物包含或由二異丙基黃原酸聚硫化物組成。
用于制備硫化橡膠的彈性體組合物典型地選包含基于組合物中的促進(jìn)劑和丁基橡膠總重量的至多3％重量的促進(jìn)劑，更優(yōu)選基于組合物中的促進(jìn)劑和丁基橡膠總重量至多1.5％，更優(yōu)選基于促進(jìn)劑和丁基橡膠總重量至多1％的促進(jìn)劑。
在彈性體組合物中促進(jìn)劑與交聯(lián)劑的重量比優(yōu)選范圍是1∶1至3∶1，更優(yōu)選1∶1至2∶1。
密封環(huán)和/或墊圈可進(jìn)一步包括填充劑(優(yōu)選無機(jī)填充劑)、制備輔助物(優(yōu)選低分子量的聚乙烯)、以及WO 03/078538第9頁28行-第10頁26行中定義的其他輔助成分，WO 03/07853在此被全文并入作為參考。
計(jì)量閥的密封環(huán)和/或墊圈可作為一種獨(dú)立的元件，或者與計(jì)量閥整體形成。
優(yōu)選在安裝于加壓計(jì)量吸入器中之前，使用合適的藥學(xué)上可接受的溶劑提取橡膠，溶劑優(yōu)選熱乙醇。一般而言，可使用的溶劑是藥學(xué)上可接受的，并且具有足夠的能力萃取氧化物和過氧化物。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1提供了TA 2005的穩(wěn)定性實(shí)例。
實(shí)施例1
使用如下的組合物制備每次促動(dòng)可遞送1μg額定計(jì)量TA 2005的制劑。

類似地，還可以制備每次促動(dòng)可遞送0.5、1.5、2、2.5、3、3.5或4μg額定計(jì)量活性成分的制劑。
如以上引用的Bespak的WO 03/078538中所述的，將制劑(120次促動(dòng)/罐，超過30次促動(dòng))裝入鋁罐中，該鋁罐的內(nèi)表面襯有特氟龍(兩步壓罐法)，并且裝配了一個(gè)具有63μl計(jì)量室和丁基橡膠密封墊圈的計(jì)量閥。特別地，密封墊圈由溴丁基橡膠制成，其中該橡膠由約97％的異丁烯和約3％的異戊二烯制成，并且它已經(jīng)通過使用氯化鋁催化劑進(jìn)行聚合，而且使用溴對(duì)由此得到的異戊二烯-異丁烯橡膠進(jìn)行處理。
將相同的制劑裝入相同類型的罐中，這些罐裝配了具有EPDM橡膠密封墊圈的閥門。
40℃下，相對(duì)濕度為75％時(shí)，將制劑保存于直立和倒置的罐中，進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。
三個(gè)月后，裝配了具有溴丁基橡膠密封墊圈的閥門的直立和倒置罐中TA 2005的百分比數(shù)量分別為98％和97％。
相反地，在裝配了具有EPDM橡膠密封墊圈的閥門的直立和倒置罐中保存的制劑中TA 2005的百分比數(shù)量分別為98％和77％。結(jié)果取自兩個(gè)罐的平均值。
實(shí)施例2提供了富馬酸福莫特羅穩(wěn)定性的實(shí)例。
實(shí)施例2使用如下的組合物制備每次促動(dòng)可遞送12μg額定計(jì)量富馬酸福莫特羅的制劑。

將制劑(120次促動(dòng)/罐，超過40次促動(dòng))裝入標(biāo)準(zhǔn)鋁罐中，該鋁罐裝配了一個(gè)具有63μl計(jì)量室和如以上引用的Bespak的WO03/078538中所述的丁基橡膠密封墊圈的計(jì)量閥。特別地，密封墊圈由溴丁基橡膠制成，而該橡膠由約97％的異丁烯和約3％的異戊二烯組成，并且它已經(jīng)通過使用氯化鋁催化劑進(jìn)行聚合，而且使用溴對(duì)由此得到的異戊二烯-異丁烯橡膠進(jìn)行處理。
將相同的制劑裝入相同類型的罐中，這些罐裝配了具有EPDM橡膠密封墊圈的閥門。
25℃下將制劑保存于直立和倒置的罐中，進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。
三個(gè)月后，裝配了具有溴丁基橡膠密封墊圈的閥門的直立和倒置罐中的富馬酸福莫特羅的百分比數(shù)量分別為98％和97％。
相反地，在40℃下31天后，在裝配了具有EPDM橡膠密封墊圈的閥門的直立和倒置罐中保存的制劑中富馬酸福莫特羅的百分比數(shù)量分別為94％和93％。結(jié)果取自兩個(gè)罐的平均值。
這些結(jié)果表明閥門材料影響了式(I)化合物的化學(xué)穩(wěn)定性，并且具有特定溴丁基橡膠密封墊圈的閥門改善了所述化合物在HFA溶液制劑中的穩(wěn)定性。
實(shí)施例1和2均在直立和倒置的罐中進(jìn)行了穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。處于倒置狀態(tài)時(shí)，制劑在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間直接與閥門材料接觸，以便檢測(cè)它與閥門材料可能的化學(xué)相互作用，其中這些作用可能會(huì)負(fù)面影響制劑中活性成分的穩(wěn)定性。在直立的罐中，閥門材料和制劑之間的相互作用非常有限，因此可能的對(duì)制劑中活性成分穩(wěn)定性的負(fù)面影響可被忽視。
如實(shí)施例2中所示，具有密封環(huán)和/或墊圈(包含了具有特定種類的溴丁基橡膠的彈性體材料)的本發(fā)明的計(jì)量閥能夠方便地用于填充了含有福莫特羅或其衍生物的醫(yī)用制劑的加壓計(jì)量吸入器，其中所述醫(yī)用制劑溶液包括氫氟碳推進(jìn)劑、助溶劑和無機(jī)酸。對(duì)福莫特羅衍生物而言，優(yōu)選的無機(jī)酸是鹽酸，特別是1.0M的鹽酸；對(duì)每次促動(dòng)遞送12μg劑量的制劑而言，1.0M鹽酸的量為制劑總體積的0.020-0.050％，優(yōu)選0.025-0.045％，相應(yīng)的重量比例是制劑總重量的0.030-0.045％，優(yōu)選0.035-0.040％。
事實(shí)上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由彈性體材料制成的用于計(jì)量閥的密封環(huán)和/或墊圈還可以改善富馬酸福莫特羅的化學(xué)穩(wěn)定性，其中所述彈性體材料包括WO 03/078538中所述的特定類型的丁基橡膠，這種穩(wěn)定性的改善可能是由于加壓罐的密封式封閉，從而更好地保護(hù)制劑不受環(huán)境水分進(jìn)入的損害，環(huán)境水分的進(jìn)入對(duì)化合物的穩(wěn)定性是有害的。
式(I)化合物的穩(wěn)定性還可能受到存在的金屬離子的影響，這些離子是由閥門的金屬部分釋放的，特別是由彈簧構(gòu)成的金屬部分釋放的，其能夠直接與制劑接觸。
因此特別優(yōu)選由含鈦的不銹鋼合金制成的彈簧。
總之，本發(fā)明提供了一種化學(xué)穩(wěn)定性改善的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含一種加壓計(jì)量吸入器(MDI)，其使用了特殊的丁基橡膠作為計(jì)量閥中的密封環(huán)和/或墊圈材料，并且使用被適當(dāng)?shù)臒o機(jī)酸穩(wěn)定的氣溶膠制劑。
權(quán)利要求
1.一種化學(xué)穩(wěn)定性改善的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括一種加壓計(jì)量吸入器，其中吸入器包括一個(gè)裝配了具有密封環(huán)和/或墊圈的計(jì)量閥的氣溶膠罐，所述密封環(huán)和/或墊圈由丁基橡膠、用于丁基橡膠的交聯(lián)劑和用于交聯(lián)劑的促進(jìn)劑的彈性體組合物的硫化橡膠制成，其中促進(jìn)劑包括衍生于取代的二硫代碳酸的聚硫化物或其衍生物，其中所述氣溶膠罐包含醫(yī)用氣溶膠制劑，該制劑包含式(I)的長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑 其中R1是甲基，R2是氫，或者R1和R2形成亞甲基橋-(CH2)n-，其中n是1或2；R3，R4，R5和R6分別獨(dú)立地是氫、羥基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵原子和/或羥基取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基、鹵素、直鏈或支鏈的C1-C4烷氧基；R7是氫、羥基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、直鏈或支鏈的C1-C4烷氧基；并且R8和R9分別獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基，或者一起形成1，2-亞乙烯基(-CH＝CH-)或乙撐基(-CH2CH2-)，以及它們的對(duì)映體、鹽或溶劑化物；氫氟碳推進(jìn)劑；助溶劑；以及用作活性成分穩(wěn)定劑的無機(jī)酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中式(I)中R1是甲基，R4是甲氧基，R2、R3、R5、R6、R8和R9是氫，R7是羥基，n＝1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中式(I)中R1是甲基，R4是甲氧基，R2、R3、R5和R6是氫，R7是羥基，R8和R9一起形成1，2-亞乙烯基(-CH＝CH-)，n＝1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中醫(yī)用氣溶膠制劑是醫(yī)用氣溶膠溶液制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中醫(yī)用氣溶膠制劑是醫(yī)用氣溶膠混懸液制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中醫(yī)用氣溶膠混懸液制劑包含閥門潤(rùn)滑劑和/或分散劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中氫氟碳推進(jìn)劑選自HFA 134a、HFA 227以及它們的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中助溶劑是乙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中所述的加壓計(jì)量吸入器的部分或全部?jī)?nèi)表面由不銹鋼、陽極氧化鋁構(gòu)成或襯有惰性有機(jī)涂層。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中惰性有機(jī)涂層是全氟代烷氧基烷烴、全氟代烷氧基烯烴、全氟代烯烴，例如聚四氟乙烯、環(huán)氧酚樹脂或氟化-乙烯-丙烯、聚醚砜或其組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中計(jì)量閥包括由含鈦的不銹鋼合金制成的閥門彈簧。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中閥門的密封環(huán)和/或墊圈在使用之前采用乙醇，優(yōu)選溫?zé)岬囊掖歼M(jìn)行提取。
13.根據(jù)權(quán)利要求2的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中無機(jī)酸是鹽酸，特別是1M的鹽酸，以相當(dāng)于基于制劑總重量0.030-0.045％ w/w的1M鹽酸的量包含于醫(yī)用氣溶膠制劑中。
14.根據(jù)權(quán)利要求3的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中無機(jī)酸是磷酸，特別是15M的磷酸，其以相當(dāng)于基于制劑總重量的0.001-0.040％ w/w的15M磷酸的量包含于醫(yī)用氣溶膠制劑中。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中丁基橡膠由約97％的異丁烯和約3％的異戊二烯制成，并且通過使用氯化鋁催化劑進(jìn)行聚合。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中丁基橡膠是溴丁基橡膠。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中交聯(lián)劑包括硫或提供硫的化合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中所述的聚硫化物衍生自取代的黃原酸或其衍生物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中所述的聚硫化物中的經(jīng)取代的基團(tuán)包含或由異丙基組成。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中所述的聚硫化物包含或由二異丙基黃原酸基聚硫化物組成。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中所述的聚硫化物包含三個(gè)或以上的橋連硫原子。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中所述的聚硫化物實(shí)質(zhì)上不含有氮、磷和金屬元素。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中彈性體組合物包含基于組合物中促進(jìn)劑和丁基橡膠總重量的至多3wt％的促進(jìn)劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中彈性體組合物包含基于組合物中促進(jìn)劑和丁基橡膠總重量的至多1.5wt％的促進(jìn)劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，其中彈性體組合物中促進(jìn)劑與交聯(lián)劑的重量比例范圍是1∶1至3∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種化學(xué)穩(wěn)定性改善的醫(yī)用氣溶膠制劑產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含一種加壓計(jì)量吸入器，其中吸入器包含一個(gè)裝配了具有密封環(huán)和/或墊圈的計(jì)量閥的氣溶膠罐，密封環(huán)和/或墊圈由丁基橡膠的彈性體組合物的硫化物、用于丁基橡膠的交聯(lián)劑和用于交聯(lián)劑的促進(jìn)劑制成，其中促進(jìn)劑包括衍生于取代的二硫代碳酸的聚硫化物或其衍生物，其中加壓計(jì)量吸入器的氣溶膠罐中容納有醫(yī)用氣溶膠制劑，該制劑包含一種長(zhǎng)效β
文檔編號(hào)A61K31/4704GK1950075SQ200580014700
公開日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2005年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月13日
發(fā)明者B·麥金, D·勒維斯, R·約翰遜, T·楚爾馳 申請(qǐng)人:奇斯藥制品公司