專利名稱：增強歐司哌米芬生物利用度的方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及通過與食物攝入結(jié)合口服給藥所述化合物從而增強歐司哌米芬(ospemifene)以及密切相關(guān)化合物的生物利用度的方法。
背景技術(shù)：
在本文中用于說明發(fā)明背景的出版物和其它資料，并且特別是用于提供有關(guān)實踐的補充細節(jié)的例子，在此引入作為參考。
“SERM”(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)兼?zhèn)浯萍に貥雍涂勾萍に匦阅?Kauffman & Bryant，1995)。該作用可以是組織特異性的，比如在他莫昔芬和托瑞米芬的情形中，它們在骨中有雌激素樣作用，在子宮和肝臟中具有部分雌激素樣作用，以及在乳腺癌中具有純抗雌激素作用。雷洛昔芬和屈洛昔芬與他莫昔芬和托瑞米芬類似，但是它們的抗雌激素性能是主要的。基于已經(jīng)公開的信息可知，許多SERMs更可能引起絕經(jīng)癥狀，而非預防它們的發(fā)生。然而，它們對老年女性具有其它重要的益處它們降低總膽固醇和LDL膽固醇，因此降低了心血管疾病發(fā)生的危險，并且它們可以預防絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松和抑制絕經(jīng)后女性乳腺癌的發(fā)展。目前也正在研制幾乎純的抗雌激素藥。
歐司哌米芬是式(I)化合物的Z型異構(gòu)體 并且它是托瑞米芬的一種主要代謝產(chǎn)物，熟知為雌激素激動劑和拮抗劑(Kangas，1990；國際專利公開WO 96/07402和WO 97/32574)。該化合物還被稱為(去氨基羥基)托瑞米芬，還已知其代碼為FC-1271a。在經(jīng)典的激素試驗中，歐司哌米芬具有相對弱的雌激素和抗雌激素作用(Kangas，1990)。它具有抗骨質(zhì)疏松作用，并且在試驗模型和人類志愿者中它都降低總膽固醇和LDL膽固醇含量(國際專利公開WO 96/07402和WO 97/32574)。在動物乳腺癌模型中，它在乳腺癌發(fā)展的早期階段還具有抗腫瘤活性。歐司哌米芬還是第一種被證實對健康女性更年期綜合征顯示有益作用的SERM。歐司哌米芬用于治療某些絕經(jīng)后女性更年期病癥，即陰道干燥和性功能障礙的用途公開于WO 02/07718中。已公開的專利申請WO 03/103649描述了歐司哌米芬用于抑制女性，特別是處于絕經(jīng)期期間或者之后的女性萎縮以及治療或者預防女性，特別是處于絕經(jīng)期或者之后的女性萎縮相關(guān)疾病或者病癥的用途。一種要抑樹的萎縮的具體形式是泌尿生殖器萎縮，它可以分為兩個亞組泌尿癥狀和陰道癥狀。
歐司哌米芬是一種高度親油的化合物。雖然歐司哌米芬具有優(yōu)良的可相容性，但是問題是它的水溶性低并且生物利用度相當?shù)?。因此，當口服給藥時，建議的日劑量為約60mg或者更多。
由此，強烈需要提供引起歐司哌米芬改良生物利用度的給藥方法，因此本發(fā)明對食物攝入對歐司哌米芬的影響進行了研究。
發(fā)明目的和發(fā)明簡述本發(fā)明的一個目的是提供改良的給藥歐司哌米芬的口服方法，其中所述藥物的生物利用度實質(zhì)上得到增強。
由此，本發(fā)明涉及一種增強式(I)化合物或者其幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、酯或者其代謝產(chǎn)物的生物利用度的方法，其中所述化合物連同食物攝入一起給藥至個體。

附圖簡述

圖1表示在禁食條件下給藥60mg歐司哌米芬片劑后在雄性個體(n＝24)中歐司哌米芬的平均血清濃度隨時間的變化(空心圓)，和高熱量、高脂肪餐后給藥60mg歐司哌米芬片劑后在雄性個體(n＝24)中歐司哌米芬的平均血清濃度隨時間的變化(實心圓)。
圖2表示在禁食條件下給藥60mg歐司哌米芬片劑后在雄性個體(n＝12)中歐司哌米芬的平均血清濃度隨時間的變化(空心圓)，高熱量、高脂肪餐后給藥60mg歐司哌米芬片劑后在雄性個體(n＝12)中歐司哌米芬的平均血清濃度隨時間的變化(實心圓)，和低能量、低脂肪餐后給藥60mg歐司哌米芬片劑后在雄性個體(n＝12)中歐司哌米芬的平均血清濃度隨時間的變化(星形)。
圖3表示在禁食條件下給藥60mg歐司哌米芬片劑后在雄性個體(n＝12)中歐司哌米芬代謝產(chǎn)物4-羥基-歐司哌米芬的平均血清濃度隨時間的變化(空心三角形)，高熱量、高脂肪餐后給藥60mg歐司哌米芬片劑后在雄性個體(n＝12)中歐司哌米芬代謝產(chǎn)物4-羥基-歐司哌米芬的平均血清濃度隨時間的變化(實心三角形)，和低能量、低脂肪餐后給藥60mg歐司哌米芬片劑后在雄性個體(n＝12)中歐司哌米芬代謝產(chǎn)物4-羥基-歐司哌米芬的平均血清濃度隨時間的變化(十字線)。
發(fā)明詳述雖然先前已知某些親油性藥物可以受益于藥物與食物攝入結(jié)合給藥，但是在本發(fā)明調(diào)查中獲得的食物攝入對歐司哌米芬生物利用度的影響力度是非常驚人的。特別是與其它SERMs的情況相比，食物對歐司哌米芬的影響是顯著的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(Anttila M.，1997)食物攝入對托瑞米芬的生物利用度不具有任何正效應，其中托瑞米芬與歐司哌米芬類似，也具有低的水溶性。其中，觀察到食物攝入實際上延遲了托瑞米芬的吸收。此外，據(jù)報道，與標準化高脂肪餐一起給藥另一種SERM-雷洛昔芬只是輕微地促進雷洛昔芬的吸收，這并不會在系統(tǒng)接觸中產(chǎn)生臨床富有意義的變化。食物攝入僅僅引起雷洛昔芬吸收增強20％，但是對歐司哌米芬吸收的影響是增強2～3倍。
術(shù)語“食物”應當理解為包括任何作為能量供應的可食用的具有營養(yǎng)價值的食品。由此，所述食物可以是含有一種或多種碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)基本成分的固體、半固體或者液體物質(zhì)。
驚人地發(fā)現(xiàn)，在食物攝入中，高百分比的脂肪或者高能量值對于獲得歐司哌米芬的高生物利用度并非至關(guān)重要。兩者都不是對有益效果起至關(guān)重要作用的食物攝入量。
人們普遍相信膽汁酸的分泌在改良生物利用度中可能起著重要作用，因此，任何能夠引起膽汁酸分泌的食品都預期可以使用。
如果藥物在開始食物攝入前不久、食物攝入期間或者食物攝入完成后較短時間內(nèi)的時間點給藥，就可以認為該藥物與食物攝入一起給藥。優(yōu)選時間范圍限定為開始食物攝入前1小時至開始食物攝入后2小時。更優(yōu)選，所述藥物在被限定從食物攝入期間的時間點開始至開始食物攝入后1小時范圍內(nèi)的時間點給藥。最優(yōu)選，所述藥物在食物攝入期間給藥，或者在不遲于開始食物攝入后0.5小時的時間點給藥。
當進行治療的女性在絕經(jīng)期期間或者之后時，根據(jù)本發(fā)明的增強歐司哌米芬和相關(guān)化合物的生物利用度的方法特別有效。然而，根據(jù)本發(fā)明的方法并不限于在此年齡組的女性。
術(shù)語“代謝產(chǎn)物”應當理解為包括任何歐司哌米芬或者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)或者有待發(fā)現(xiàn)的(去氨基羥基)托瑞米芬代謝產(chǎn)物。作為這種代謝產(chǎn)物的實例，可以是在Kangas(1990)第9頁中提及的氧化代謝產(chǎn)物(TOREVI，TORE VII，TORE XVIII，TORE VIII，TORE XIII)，特別是TOREVI和TORE XVIII，以及所述化合物的其它代謝產(chǎn)物。歐司哌米芬最重要的代謝產(chǎn)物是4-羥基歐司哌米芬，其具有下式 化合物(I)的異構(gòu)體混合物的使用同樣包括在本發(fā)明內(nèi)。
所述增強生物利用度的方法可以用于任何歐司哌米芬應用中，特別是當所述化合物用于治療或者預防骨質(zhì)疏松，或者用于治療或者預防與皮膚萎縮相關(guān)的癥狀或者與上皮或粘膜萎縮相關(guān)的癥狀時。
可以通過給藥歐司哌米芬抑制的具體萎縮形式是泌尿生殖器萎縮。與泌尿生殖器萎縮相關(guān)的癥狀可以分為兩個亞組尿道癥狀和陰道癥狀。作為尿道癥狀的實例，可以提及的是排尿障礙、排尿困難、血尿癥、尿頻、尿急、尿道感染、尿道炎癥、夜尿癥、尿失禁、緊迫性失禁和無意識遺尿。作為陰道癥狀的實例，可以提及的是刺激、瘙癢、灼燒、惡臭性分泌物、感染、白帶、外陰瘙癢、壓迫感和性交后出血。
根據(jù)先前數(shù)據(jù)，歐司哌米芬的最佳臨床劑量預期為高于每日25mg并且低于每日100mg。已經(jīng)提出的特別優(yōu)選的日劑量為30～90mg。在更高的劑量(每日100和200mg)時，歐司哌米芬顯示出與他莫昔芬和托瑞米芬更為類似的性能。由于根據(jù)本發(fā)明方法的增強生物利用度，可以預期，使用低于先前建議劑量的較低劑量可以實現(xiàn)相同的治療效果。
本發(fā)明將在以下非限制性試驗部分得到更為詳盡地公開。
試驗部分為了評價與禁食條件下給藥的歐司哌米芬生物利用度進行對比的、攝入高熱量(860kcal)和高脂肪早餐后健康雄性對象中歐司哌米芬的生物利用度，進行兩項臨床研究(研究A)。在分離研究(研究B)中，對攝入低熱量(300kcal)、低脂肪早餐后歐司哌米芬的生物利用度進行了評價，并將該結(jié)果與在研究A中所得的結(jié)果(即，在攝入高熱量、高脂肪早餐或者在禁食條件下給藥歐司哌米芬之后歐司哌米芬的生物利用度)進行對比。
研究A在研究A中，使24個健康雄性志愿者(平均年齡23.8歲，平均BMI22.8kg/m2)分別接受60mg歐司哌米芬單劑口服劑量，其中一次在食用標準化高脂肪、高熱量早餐之后在進食條件下接受，和另一次在過夜禁食之后接受。在每個研究周期中，在72小時期間抽取用于藥物動力學評價的血樣。兩次處理之間的洗凈周期至少為2周。所述早餐由以下成分組成兩個在黃油中油炸的雞蛋(50g)、兩條咸肉(34g)、兩片涂油面包(50g)、60g切細褐色馬鈴薯和240ml全脂奶(脂肪百分量＝3.5％)。所述食物由蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪分別提供大約150、170和540kcal的能量。
歐司哌米芬與高熱量、高脂肪食物結(jié)合給藥在試驗點上過夜禁食至少10小時之后，在歐司哌米芬劑量給藥(60mg片劑)之前30分鐘，給所述對象食用如上所述的試驗食物。這些食物必須在30分鐘內(nèi)食用完畢，隨后立即給藥歐司哌米芬。
歐司哌米芬在禁食條件下給藥在試驗點上過夜禁食至少10小時之后，給所述對象施用一片歐司哌米芬片劑(60mg)和240ml水。在歐司哌米芬劑量給藥后至少4小時內(nèi)，禁止其進食。
研究A的結(jié)果觀察到食物攝入對歐司哌米芬，以及它的主要代謝產(chǎn)物4-羥基-歐司哌米芬的生物利用度有相當大的影響。圖1表示在禁食條件下給藥60mg歐司哌米芬片劑后歐司哌米芬的平均血清濃度隨時間的變化(空心圓)，和在高熱量、高脂肪餐后給藥60mg歐司哌米芬片劑后歐司哌米芬的平均血清濃度隨時間的變化(實心圓)。此研究結(jié)果清楚地表明，通過協(xié)同攝取歐司哌米芬和食物，歐司哌米芬的生物利用度得到了增強。
由于此研究得到的驚人和令人滿意的結(jié)果，因此決定進行第二項研究(以下研究B)以尋找低熱量、低脂肪食物對歐司哌米芬生物利用度的影響。
研究B在研究B中，對研究A中24個對象中的12個健康雄性志愿者(平均年齡23.8歲，平均BMI22.3kg/m2)進行歐司哌米芬給藥以及結(jié)合低能量、低脂肪食物攝入。將此結(jié)果與研究A中相同個體的結(jié)果進行比較。
歐司哌米芬與低熱量、低脂肪食物結(jié)合給藥早晨便餐(大約300kcal)組合物如下所示兩片涂油面包(5g，脂肪含量60％)、6片黃瓜(30g)、240ml脫脂(非脂肪)奶和100ml橙汁。所述試驗食物由蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪分別提供大約50、180和70kcal能量。
在試驗點上過夜禁食至少10小時之后，在歐司哌米芬劑量給藥(60mg片劑)之前30分鐘，給所述對象食用如上所述的試驗食物。這些食物必須在30分鐘內(nèi)食用完畢，隨后立即給藥歐司哌米芬。
研究B的結(jié)果圖2表示在禁食條件下給藥60mg歐司哌米芬片劑后歐司哌米芬的平均血清濃度隨時間的變化(空心圓；數(shù)據(jù)得自于研究A)，高熱量、高脂肪餐后給藥60mg歐司哌米芬片劑后歐司哌米芬的平均血清濃度隨時間的變化(實心圓；數(shù)據(jù)得自于研究A)，和低能量、低脂肪餐后給藥60mg歐司哌米芬片劑后歐司哌米芬的平均血清濃度隨時間的變化(星形)。圖3表示在禁食條件下給藥60mg歐司哌米芬片劑后歐司哌米芬代謝產(chǎn)物4-羥基-歐司哌米芬的平均血清濃度隨時間的變化(空心三角形；數(shù)據(jù)得自于研究A)，高熱量、高脂肪餐后給藥60mg歐司哌米芬片劑后歐司哌米芬代謝產(chǎn)物4-羥基-歐司哌米芬的平均血清濃度隨時間的變化(實心三角形；數(shù)據(jù)得自于研究A)，和低能量、低脂肪餐后給藥60mg歐司哌米芬片劑后歐司哌米芬代謝產(chǎn)物4-羥基-歐司哌米芬的平均血清濃度隨時間的變化(十字線)。
此研究結(jié)果清楚地表明，通過協(xié)同攝取歐司哌米芬和低熱量、低脂肪餐，歐司哌米芬的生物利用度同樣得到了增強。雖然低脂肪餐的脂肪含量比高脂肪餐的脂肪含量要低很多，但是在食用低脂肪餐時歐司哌米芬的生物利用度僅僅輕微地降低。因此，可以推斷食物對歐司哌米芬生物利用度的影響并不取決于所攝取食物的脂肪含量。反而是，由于食物攝取刺激膽汁流動可能會增強歐司哌米芬的溶解性。
應當理解，本發(fā)明的方法可以結(jié)合入多種實施方案形式中，在此僅僅公開了其中的少數(shù)幾個。對于本領域熟練的技術(shù)人員，很顯然存在其它實施方案，它們并不背離本發(fā)明精神。由此，在此所述的實施方案都是例證性的實施方案，不應當將其視為限制性的實施方案。
參考文獻Anttila M.Effect of food on the pharmacokinetics of toremifene.Eur J Cancer，1997；33，suppl 81144，1997.
Kangas L.Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites.
Cancer Chemother Pharmacol 278-12，1990.
Kauffman RF，Bryant HU.Selective estrogen receptor modulators.Drug NewsPerspect 8531-539，1995.
權(quán)利要求
1.增強式(I)治療活性化合物或者其幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、酯或者其代謝產(chǎn)物的生物利用度的方法，其中所述化合物連同食物攝入一起口服給藥至個體
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中化合物(I)為歐司哌米芬(ospemifene)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物在限定為開始食物攝入前1小時至開始食物攝入后2小時的范圍內(nèi)的時間點給藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述化合物在限定為食物攝入期間時間點至開始食物攝入后1小時的范圍內(nèi)的時間點給藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述化合物在不遲于開始食物攝入后0.5小時的時間點給藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述食物為任何能夠引起膽汁酸分泌的有營養(yǎng)價值的食物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物用于治療或者預防骨質(zhì)疏松。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物用于治療或者預防與皮膚萎縮相關(guān)的癥狀，或者與上皮或者粘膜萎縮相關(guān)的癥狀。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述癥狀為尿道癥狀或者陰道癥狀。
10.式(I)的治療活性化合物或者其幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、酯或者其代謝產(chǎn)物用于制造藥物組合物的用途，所述藥物組合物與食物攝入一起口服給藥至個體
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中化合物(I)為歐司哌米芬(ospemifene)。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述化合物在限定為開始食物攝入前1小時至開始食物攝入后2小時的范圍內(nèi)的時間點給藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述化合物在限定為食物攝入期間時間點至開始食物攝入后1小時的范圍內(nèi)的時間點給藥。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中所述化合物在不遲于開始食物攝入后0.5小時的時間點給藥。
15.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述食物為任何能夠引起膽汁酸分泌的有營養(yǎng)價值的食物。
16.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述化合物用于治療或者預防骨質(zhì)疏松癥。
17.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述化合物用于治療或者預防與皮膚萎縮相關(guān)的癥狀，或者與上皮或者粘膜萎縮相關(guān)的癥狀。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中所述癥狀為尿道癥狀或者陰道癥狀。
全文摘要
本發(fā)明涉及增強歐司哌米芬(ospemifene)或者其幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥學上活性的鹽、酯或者其代謝產(chǎn)物的生物利用度的方法，其中所述化合物連同食物攝入一起口服給藥至個體。本發(fā)明還涉及骨質(zhì)疏松、皮膚萎縮、上皮和粘膜萎縮的治療或者預防，以及涉及尿道或者陰道癥狀的治療或者預防。
文檔編號A61K31/075GK1925847SQ200580004550
公開日2007年3月7日 申請日期2005年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月13日
發(fā)明者M·安蒂拉 申請人:霍爾莫斯醫(yī)療有限公司