專利名稱：：環(huán)烷基取代的7－氨基－4－喹諾酮－3－甲酸衍生物、其制備方法及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及環(huán)烷基取代的7-氨基-4-喹諾酮-3-甲酸衍生物及其生理可耐受的鹽和生理功能衍生物。相似結(jié)構(gòu)的化合物在本領(lǐng)域已有描述(Link，Helmut；Bernauer，Karl；EnglertGerhard，HelveticaChimicaActa65(8)，1982，2645-2667)。本發(fā)明的目的為提供表現(xiàn)出可用于治療學(xué)的降血糖作用的化合物。因此，本發(fā)明涉及式I化合物及其生理可耐受的鹽，其中R1為OH、O-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2或O-(C1-C6)-OCO-(C1-C6)烷基；R2為H、(C1-C6)烷基或苯基；R3為H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、吡啶基或苯基，其中烷基可以被R9取代，且其中吡啶基或苯基可以被R10取代；R9為NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、-(C3-C7)環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、O-苯基或苯基，其中苯基或雜芳基可以被R11取代；R10為F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH、COO-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基或N-((C1-C6)烷基)2；R11為F、Cl、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH或COO-(C1-C4)烷基；X為N；R5、R6，相互獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中烷基可以被F、Cl或Br取代一次以上；R7為H或(C1-C6)烷基；R8為(C3-C12)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基可以被(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)炔基、F、Cl、CN、CF3、COOH或COO-(C1-C4)烷基取代。優(yōu)選如下定義的式I化合物及其生理可耐受的鹽，其中R1為OH、O-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2或O-(C1-C6)-OCO-(C1-C6)烷基；R2為H；R3為H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、吡啶基或苯基，其中烷基可以被R9取代，且其中吡啶基或苯基可以被R10取代；R9為NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、-(C3-C7)環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、O-苯基或苯基，其中苯基或雜芳基可以被R11取代；R10為F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH、COO-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基或N-((C1-C6)烷基)2；R11為F、Cl、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH或COO-(C1-C4)烷基；X為N；R5為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中烷基可以被F、Cl或Br取代一次以上；R6為H；R7為H；R8為(C3-C12)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基可以被(C1-C4)環(huán)烷基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)炔基、F、Cl、CN、CF3、COOH或COO-(C1-C4)烷基取代。尤其優(yōu)選如下定義的式I化合物及其生理可耐受的鹽，其中R1為OH、O-(C1-C6)烷基；R2為H；R3為(C1-C8)烷基；R9為NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、-(C3-C7)環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、O-苯基或苯基，其中苯基或雜芳基可以被R11取代；R10為F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH、COO-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基或N-((C1-C6)烷基)2；R11為F、Cl、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH或COO-(C1-C4)烷基；X為N；R5為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中烷基可以被F、Cl或Br取代一次以上；R6為H；R7為H；R8為(C3-C12)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基可以被(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)炔基、F、Cl、CN、CF3、COOH或COO-(C1-C4)烷基取代。本發(fā)明涉及外消旋物、外消旋混合物和純對(duì)映異構(gòu)體形式的式I化合物，以及涉及它們的非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物。在取代基R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的烷基既可以是直鏈也可以是支鏈。如果基團(tuán)和取代基在式I化合物中出現(xiàn)不止一次，則它們均相互獨(dú)立地具有所指出的含義，并且可以相同或不同?？伤幱名}尤其適合于藥物應(yīng)用，因?yàn)樗鼈冊(cè)谒械娜芙舛葟?qiáng)于其原始或基本化合物。這些鹽必須具有可藥用陰離子或陽(yáng)離子。本發(fā)明化合物適宜的可藥用的酸加成鹽是無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽，所述的無(wú)機(jī)酸例如是鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述的有機(jī)酸例如是醋酸、苯磺酸、苯甲酸、枸櫞酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、羥乙酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸和酒石酸。適宜的可藥用堿鹽是銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺。具有不可藥用陰離子的鹽例如三氟乙酸鹽同樣屬于本發(fā)明的范圍，可作為用于制備或純化可藥用鹽的中間體的有用中間體和/或用于非治療(如體外)應(yīng)用。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“生理功能衍生物”涉及本發(fā)明式I化合物的任何生理可耐受的衍生物，例如酯，當(dāng)施用于哺乳動(dòng)物如人時(shí)能夠形成(直接或間接)式I化合物或其活性代謝物。生理功能衍生物包括本發(fā)明化合物的前體藥物。此前體藥物能夠在體內(nèi)代謝為本發(fā)明的化合物。這些前體藥物自身可具有活性或無(wú)活性。本發(fā)明化合物還可存在于多種多晶型形式，例如為無(wú)定形和晶狀多晶型形式。本發(fā)明化合物的所有多晶型形式屬于本發(fā)明的范圍并且是本發(fā)明的另一方面。下文中“式I化合物”的所有稱謂涉及如上所述的式I化合物，入本文所述的它們的鹽、溶劑化物和生理功能衍生物。雜芳基指吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、噻吩基或呋喃基。式(I)化合物還能夠與其它活性成分組合施用。達(dá)到預(yù)期生物效應(yīng)的式I化合物的必需用量依賴于許多因素，例如選擇的具體化合物、預(yù)期用途、給藥方式和患者的臨床病癥。日劑量通常是每天和每千克體重0.3mg至100mg(通常是3mg至50mg)，例如3-10mg/kg/天。靜脈注射劑量可以是例如0.3mg至1.0mg/kg，可適宜地按照每千克和每分鐘10ng至100ng輸注給藥。適用于此目的的輸液可含有例如每毫升0.1ng至10mg，一般是1ng至10mg。單次劑量可含有例如1mg至10g的活性成分。因此，注射用的安瓿劑可含有例如1mg至100mg，可口服給藥的單劑量制劑(例如片劑或膠囊)可含有例如1.0至1000mg，一般是10至600mg。在上述病癥的治療中，式I化合物可以使用化合物本身，但是優(yōu)選使用含有可接受載體的藥用組合物形式。載體當(dāng)然必須是可接受的，即與組合物的其它成分相容并且對(duì)患者健康無(wú)害。載體可以是固體或液體或兩者均有，優(yōu)選與化合物配制成單劑量，例如片劑，其可含有以重量計(jì)0.05％至95％的活性成分。同樣可以存在其它藥物活性物質(zhì)，包括其它式I化合物。本發(fā)明的藥用組合物可按照已知制藥方法之一來(lái)制造，所述方法基本包括將成分與藥理學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑混合。本發(fā)明的藥用組合物是適合于口服給藥、直腸給藥、局部給藥、經(jīng)口給藥(例如舌下給藥)和胃腸道外給藥(例如皮下給藥、肌內(nèi)給藥、真皮內(nèi)給藥或靜脈內(nèi)給藥)的那些，雖然最適宜的給藥方式在各個(gè)體案例中視所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重度以及應(yīng)用于各案例的式I化合物的性質(zhì)而定。包衣制劑和包衣緩釋制劑也屬于本發(fā)明的范圍。優(yōu)選耐酸受和耐胃液的制劑。適宜的耐胃液的包衣包含醋酞纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和異丁烯酸及異丁烯酸甲酯的陰離子聚合物。適于口服給藥的藥用組合物可以是獨(dú)立單位的形式，例如膠囊、扁囊劑、可吸片劑(suckabletablet)或片劑，它們各自包含規(guī)定量的式I化合物；例如散劑或顆粒；例如水或非水液體的溶液或混懸液；或者例如水包油或油包水型乳劑。正如已經(jīng)提到的，這些組合物可由任何適宜的制藥方法制備，其中包括將活性成分和載體(可包括一種或多種添加成分)接觸的步驟。組合物通常如下制備將活性成分及液體和/或細(xì)微分開的固體載體均勻單相混和，然后若需要將產(chǎn)品成形。因此，例如片劑可通過將化合物的粉末或顆粒壓制或模制來(lái)制備，其中酌情加入一種或多種添加成分。壓制片劑可通過將自由流動(dòng)形式(如粉末或顆粒)的化合物壓片來(lái)制備，酌情與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性劑/分散劑在合適的機(jī)器中混和。模制片劑可通過將粉末形式的用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的化合物在合適的機(jī)器中模制來(lái)制備。適合于經(jīng)口(舌下)給藥的藥用組合物包含可吸片劑，其含有式I化合物與矯味劑(通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)，以及包含錠劑，其含有惰性基質(zhì)(例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)和化合物。適合于胃腸道外給藥的藥用組合物優(yōu)選包含式I化合物的無(wú)菌含水制劑，此制劑優(yōu)選與預(yù)期受體的血液等張。這些制劑優(yōu)選經(jīng)靜脈內(nèi)給藥，盡管也可經(jīng)皮下、肌內(nèi)或真皮內(nèi)注射給藥。這些制劑優(yōu)選如下制備將化合物與水混合并且使所得溶液滅菌且與血液等張。可注射的本發(fā)明組合物通常含有以重量計(jì)0.1至5％的活性化合物。適合于直腸給藥的藥用組合物優(yōu)選是單劑量栓劑的形式。這些制劑可通過將式I化合物與一種或多種常規(guī)固體載體(例如可可脂)混合并使所得混合物成型來(lái)制備。適合于皮膚局部用藥的藥用組合物優(yōu)選是軟膏劑、乳劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油?？捎玫妮d體是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、乙醇和這些物質(zhì)的兩種或多種聯(lián)用?；钚猿煞滞ǔ４嬖诘臐舛纫越M合物重量計(jì)為0.1至15％，例如0.5至2％。經(jīng)皮給藥也是可能的。適合于經(jīng)皮用藥的藥用組合物是適合于長(zhǎng)期近距離接觸患者表皮的單一膏劑的形式。這種膏劑于酌情緩沖的水溶液中適宜地含有活性成分，溶解和/或分散于粘性物或分散于聚合物中。適宜的活性成分的濃度為約1％至35％，優(yōu)選約3％至15％。一個(gè)特別的可能性是活性成分通過電轉(zhuǎn)運(yùn)或離子導(dǎo)入法被釋放，例如如PharmaceuticalResearch，2(6)318(1986)中所述。適于組合產(chǎn)品的其它活性成分是RoteListe2001，第12章提到的所有抗糖尿病劑。它們可與本發(fā)明的式I化合物組合，特別是用于使功效協(xié)同改善。活性成分組合的給藥可通過將活性成分分別施用于患者來(lái)進(jìn)行，或者可以以多種活性成分存在于一種藥物制劑中的組合產(chǎn)品的形式來(lái)進(jìn)行。下面列出的活性成分中的大多數(shù)公開于USPDictionaryofUSANandInternationalDrugNames，US藥典，Rockville2001?？固悄虿┌ㄒ葝u素和胰島素衍生物如Lantus(參見www.lantus.com)或HMR1964，速效胰島素(參見US6,221,633)，GLP-1衍生物如NovoNordiskA/S的WO98/08871中公開的那些，以及口服有效的降血糖活性成分?？诜行У慕笛腔钚猿煞謨?yōu)選包括磺脲類、雙胍類、氯茴苯酸類(meglitinides)、氧雜二氮雜環(huán)戊烷二酮類、噻唑烷二酮類、葡萄糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、GLP-1激動(dòng)劑、鉀通道開放劑(例如NovoNordiskA/S的WO97/26265和WO99/03861中公開的那些)、胰島素敏化劑、參與刺激糖原異生和/或糖原分解的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取的調(diào)節(jié)劑、改變脂類代謝的化合物(例如抗高血脂活性成分和抗脂血(antilipidemic)活性成分)、降低食物攝取的化合物、PPAR及PXR激動(dòng)劑以及作用于β細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用HMGCoA還原酶抑制劑，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用膽固醇吸收抑制劑，例如依澤替米貝、替奎安、帕馬苷。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用PPARγ激動(dòng)劑，例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI262570。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用PPARα激動(dòng)劑，例如GW9578、GW7647。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用混合型PPARα/γ激動(dòng)劑，例如GW1536、AVE8042、AVE8134、AVE0847、或者如PCT/US11833、PCT/US11490、DE10142734.4中所述。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用貝特類藥物，例如非諾貝特、氯貝特、苯扎貝特。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用MTP抑制劑，例如英普他派、BMS-201038、R-1013757。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用膽汁酸吸收抑制劑(參見例如US6,245,744或US6,221,897)，例如HMR1741。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用CETP抑制劑，例如JTT-705。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用多聚膽汁酸吸附劑，例如消膽銨、考來(lái)維侖。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用LDL受體誘導(dǎo)劑(參見US6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用ACAT抑制劑，例如，阿伐麥布。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用抗氧化劑，例如OPC-14117。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用脂蛋白脂肪酶抑制劑，例如NO-1886。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑，例如SB-204990。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用鯊烯合成酶抑制劑，例如BMS-188494。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用脂蛋白(a)拮抗劑，例如CI-1027或煙酸。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用脂肪酶抑制劑，例如奧利司它。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用胰島素。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用磺脲類，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用雙胍類，例如二甲雙胍。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用氯茴苯酸類，例如瑞格列奈。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用噻唑烷二酮類，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或由Dr.Reddy′sResearchFoundation的WO97/41097中公開的化合物，特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用α-糖苷酶抑制劑，例如米格列酮或阿卡波糖。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用作用于β細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與不止一種的上述化合物組合施用，例如與磺脲和二甲雙胍組合、與磺脲和阿卡波糖組合、與瑞格列奈和二甲雙胍組合、與胰島素和磺脲組合、與胰島素和二甲雙胍組合、與胰島素和曲格列酮組合、與胰島素和洛伐他汀組合，等等。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下藥物組合施用CART調(diào)節(jié)劑(參見“可卡因-苯丙胺-調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄物對(duì)小鼠能量代謝、焦慮和胃排空的影響”，Asakawa，A，等人M.HormoneandMetabolicResearch(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗劑例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]環(huán)己基甲基}酰胺鹽酸鹽(CGP71683A)、MC4激動(dòng)劑(例如1-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-酰胺(WO01/91752))、阿立新(orexin)拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A))、H3激動(dòng)劑(3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸鹽(WO00/63208))；TNF激動(dòng)劑、CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙胺(WO00/66585))、CRFBP拮抗劑(例如尿皮質(zhì)素(urocotin))、尿皮質(zhì)素激動(dòng)劑、β3激動(dòng)劑(例如1-(4-氯-3-甲磺酰甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-乙氨基]-乙醇鹽酸鹽(WO01/83451))、MSH(促黑激素)激動(dòng)劑、CCK-A激動(dòng)劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基-乙基)噻唑-2-基氨甲?；鵠-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525))、5-羥色胺再攝取抑制劑(例如右旋芬氟拉明)、混合型5-羥色胺能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO00/71549)、5-羥色胺激動(dòng)劑例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO01/09111)、蛙皮素激動(dòng)劑、甘丙肽(galanin)拮抗劑、生長(zhǎng)激素(例如人生長(zhǎng)激素)、生長(zhǎng)激素釋放化合物(6-苯甲氧基-1-(2-二異丙基氨基乙基氨甲?；?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))、TRH激動(dòng)劑(參加例如EP0462884)、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、瘦素(leptin)激動(dòng)劑(參見例如Lee，DanielW.；Leinung，MatthewC.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激動(dòng)劑作為治療肥胖癥的可能途徑，DrugsoftheFuture(2001)，26(9)，873-881)、DA激動(dòng)劑(溴隱亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑(例如WO00/40569)、PPAR調(diào)節(jié)劑(例如WO00/78312)、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-β激動(dòng)劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性成分是瘦素；參見例如“瘦素的治療用途前景”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，ExpertOpiniononPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。在一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性成分是西布曲明。在一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性成分是奧利司他。在一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性成分是嗎吲哚或芬特明。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與如下成分組合施用膨脹劑，優(yōu)選不溶性膨脹劑(參見例如角豆膠/Caromax(ZunftHJ；等人，用于治療高膽固醇血癥的角豆膠漿的制備，ADVANCESINTHERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6.)，Caromax是含有角豆膠的產(chǎn)品，來(lái)自Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH，IndustrieparkHchst，65926Frankfurt/Main))。與Caromax的組合在一個(gè)制劑中是可能的，或者式I化合物與Caromax可分別施用。Caromax在本文中還能夠以食品(如焙烤產(chǎn)品或穆茲利棒)的形式施用?？梢岳斫?，本發(fā)明化合物與一種或多種上述化合物和任選的一種或多種其它藥理活性成分的每一種適宜的組合將被視為落入本發(fā)明的范圍。式I化合物的制備如下述流程所述式II化合物在Buchwald條件下與式III的胺反應(yīng)，得到式IV化合物，其中R1′為酯基。在此情形中，Y是Br、I或三氟甲磺酸酯基。在Buchwald條件下可能采用這樣的催化劑系統(tǒng)以Pd(OAc)2或Pd2(dba)3作為鈀源，以BINAP、xanthphos和DPPF作為配體，以Cs2CO3、K3PO4或NaOtBu作為堿?？刹捎玫娜軇槔缂妆?、DME、二烷、THF或DMF。反應(yīng)條件可選自常規(guī)加熱或在微波爐中加熱及反應(yīng)。(文獻(xiàn)Buchwald，Acc.Chem.Res.1998，31，805)式IV化合物任選隨后水解和任選轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌孽０坊蝓?，得到式I化合物。流程1下列實(shí)施例可用于解釋而非限制本發(fā)明。化合物的活性檢測(cè)如下糖原磷酸化酶a活性檢測(cè)通過測(cè)定無(wú)機(jī)磷酸鹽的釋放，按照糖原由葡萄糖-1磷酸的合成，反向測(cè)定化合物對(duì)激活型糖原磷酸化酶(GPa)的活性的作用。所有反應(yīng)于96孔微量滴定板(HalfAreaPlates，CostarNo3696)中一式兩份測(cè)定，采用MultiskanAscent酶標(biāo)儀(LabSystems，芬蘭)測(cè)定由于反應(yīng)產(chǎn)物的形成而在下文指定波長(zhǎng)的吸收值變化。為了反向測(cè)定GPa酶活性，使用Engers等人(EngersHD，ShechoskyS，MadsenNB，CanJBiochem1970年7月；48(7)746-754)的一般方法來(lái)測(cè)定葡萄糖1-磷酸向糖原和無(wú)機(jī)磷酸鹽的轉(zhuǎn)化，做出下列修改將溶于緩沖溶液E(25mMβ-甘油磷酸，pH7.0，1mMEDTA和1mM二硫蘇糖醇)的例如濃度為0.76mg蛋白質(zhì)/ml的人糖原磷酸化酶a(AventisPharmaDeutschlandGmbH)用緩沖液T(50mMHepes，pH7.0，100mMKCl，2.5mMEDTA，2.5mMMgCl2·6H2O)稀釋并加入5mg/ml糖原至濃度為10μg蛋白質(zhì)/ml。將測(cè)試物質(zhì)制備為10mMDMSO溶液，用緩沖溶液T稀釋至50μM。向10μl此溶液中加入10μl溶于緩沖溶液T的37.5mM葡萄糖和5mg/mL糖原，其中加有10μl人糖原磷酸化酶a溶液(10μg蛋白質(zhì)/ml)和20μl2.5mM葡萄糖1-磷酸鹽。加入10μl緩沖溶液T(0.1％DMSO)測(cè)定沒有測(cè)試物質(zhì)存在下的糖原磷酸化酶a活性的基線?；旌衔镉谑覝胤跤?0分鐘，釋放出的無(wú)機(jī)磷酸鹽采用Drueckes等人的一般方法(DrueckesP，SchinzelR，PalmD，AnalBiochem1995年9月1；230(1)173-177)進(jìn)行測(cè)定，做出下列修改將50μl含有7.3mM鉬酸銨、10.9mM醋酸鋅、3.6％抗壞血酸、0.9％SDS的終止溶液加入50μl酶混合物中。于45℃孵育60分鐘后，檢測(cè)820nm處的吸收。對(duì)于背景吸收的測(cè)定，在加入葡萄糖1-磷酸溶液后立即在單獨(dú)的混合物中加入終止溶液。為了測(cè)定測(cè)試物質(zhì)對(duì)糖原磷酸化酶a的體外特定抑制作用，用10μM測(cè)試物質(zhì)進(jìn)行該分析。表2生物活性從表中可看出，式I化合物抑制糖原磷酸化酶a的活性并由此非常適合用于降低血糖濃度。一些實(shí)施例的制備的詳細(xì)描述如下，類似獲得其它式I化合物。實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例21-乙基-6-(1-乙炔基環(huán)己基氨基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-甲酸乙酯將100mg6-溴-1-乙基-8-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹諾酮-3-甲酸乙酯與36mg1-乙炔基環(huán)己胺、6.6mgPd(OAc)2、36mgXANTPHOS和200mg碳酸銫一起轉(zhuǎn)移至適宜的反應(yīng)器中，用氬氣產(chǎn)生保護(hù)性氣氛，加入10ml二烷?；旌衔镉?0℃加熱8小時(shí)。通過HPLC色譜法從反應(yīng)溶液中分離得到純品。使用MerckPurospher-RP18柱和乙腈水混合物作為洗脫劑；初始乙腈含量為15％，20分鐘內(nèi)增加至95％。產(chǎn)率4％實(shí)施例31-乙基-6-(1-乙炔基環(huán)己基氨基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氫[1，8]萘啶-3-甲酸將1-乙基-6-(1-乙炔基環(huán)己基氨基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氫[1，8]萘啶-3-甲酸乙酯(10mg)溶解于5ml二烷中，加入2.5當(dāng)量1NNaOH溶液，混合物于60℃加熱4小時(shí)。真空除去溶劑，然后進(jìn)行HPLC色譜法以純化產(chǎn)物。通過HPLC色譜法從反應(yīng)溶液中分離得到純品。使用MerckPurospher-RP18柱和乙腈水混合物作為洗脫劑；初始乙腈含量為15％，20分鐘內(nèi)增加至95％。產(chǎn)率85％權(quán)利要求1.式I化合物及其生理可耐受的鹽其中R1為OH、O-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2或O-(C1-C6)-OCO-(C1-C6)烷基；R2為H、(C1-C6)烷基或苯基；R3為H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、吡啶基或苯基，其中烷基可以被R9取代，且其中吡啶基或苯基可以被R10取代；R9為NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、-(C3-C7)環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、O-苯基或苯基，其中苯基和雜芳基可以被R11取代；R10為F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH、COO-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基或N-((C1-C6)烷基)2；R11為F、Cl、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH或COO-(C1-C4)烷基；X為N；R5、R6，相互獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中烷基可以被F、Cl或Br取代一次以上；R7為H或(C1-C6)烷基；R8為(C3-C12)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基可以被(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)炔基、F、Cl、CN、CF3、COOH或COO-(C1-C4)烷基取代。2.如權(quán)利要求1所述的式I化合物及其生理可耐受的鹽，其中R1為OH、O-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2或O-(C1-C6)-OCO-(C1-C6)烷基；R2為H；R3為H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、吡啶基或苯基，其中烷基可以被R9取代，且其中吡啶基或苯基可以被R10取代；R9為NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、-(C3-C7)環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、O-苯基或苯基，其中苯基和雜芳基可以被R11取代；R10為F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH、COO-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基或N-((C1-C6)烷基)2；R11為F、Cl、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH或COO-(C1-C4)烷基；X為N；R5為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中烷基可以被F、Cl或Br取代一次以上；R6為H；R7為H；R8為(C3-C12)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基可以被(C1-C4)環(huán)烷基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)炔基、F、Cl、CN、CF3、COOH或COO-(C1-C4)烷基取代。3.如權(quán)利要求1或2所述的式I化合物及其生理可耐受的鹽，其中R1為OH、O-(C1-C6)烷基；R2為H；R3為(C1-C8)烷基；R9為NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、-(C3-C7)環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、O-苯基或苯基，其中苯基或雜芳基可以被R11取代；R10為F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH、COO-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基或N-((C1-C6)烷基)2；R11為F、Cl、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH或COO-(C1-C4)烷基；X為N；R5為H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中烷基可以被F、Cl或Br取代一次以上；R6為H；R7為H；R8為(C3-C12)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基可以被(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)炔基、F、Cl、CN、CF3、COOH或COO-(C1-C4)烷基取代。4.用作藥物的如權(quán)利要求1所述的化合物。5.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1所述的化合物。6.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1所述的化合物和至少一種其它活性成分。7.如權(quán)利要求4所述的藥物，其中其它活性成分包含一種或多種抗糖尿病劑、降血糖活性成分、HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPARγ激動(dòng)劑、PPARα激動(dòng)劑、PPARα/γ激動(dòng)劑、貝特類、MTP抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、多聚膽汁酸吸附劑、LDL受體誘導(dǎo)劑、ACTA抑制劑、抗氧化劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、脂肪酶抑制劑、胰島素類、磺脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類、a-糖苷酶抑制劑、作用于β細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分、CART激動(dòng)劑、NPY激動(dòng)劑、MC4激動(dòng)劑、阿立新激動(dòng)劑、H3激動(dòng)劑、TNF激動(dòng)劑、CRF激動(dòng)劑、CRFBP拮抗劑、尿皮質(zhì)素激動(dòng)劑、β3激動(dòng)劑、MSH(促黑激素)激動(dòng)劑、CCK激動(dòng)劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、混合型5-羥色胺能和去甲腎上腺素能化合物、5-羥色胺激動(dòng)劑、蛙皮素激動(dòng)劑、甘丙肽拮抗劑、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放化合物、TRH激動(dòng)劑、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、瘦素激動(dòng)劑、DA激動(dòng)劑(溴隱亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-β激動(dòng)劑或苯丙胺。8.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備降血糖藥物中的用途。9.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療II型糖尿病的藥物中的用途。10.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療脂類和碳水化合物代謝紊亂的藥物中的用途。11.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療動(dòng)脈硬化癥狀的藥物中的用途。12.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療抗胰島素性的藥物中的用途。13.包含一種或多種如權(quán)利要求1所述的化合物的藥物的制備方法，該方法包含將活性成分與適于藥用的載體混合并將該混合物轉(zhuǎn)化為適于給藥的形式。全文摘要本發(fā)明涉及環(huán)烷基取代的7－氨基－4－喹諾酮－3－甲酸衍生物及其生理可耐受的鹽和生理功能衍生物。本發(fā)明涉及式I化合物及其生理可耐受的鹽，其中取代基具有所述的含義。該化合物適于例如用作用于預(yù)防和治療2型糖尿病的藥物。文檔編號(hào)A61K31/4375GK1910182SQ200580002893公開日2007年2月7日申請(qǐng)日期2005年1月15日優(yōu)先權(quán)日2004年1月31日發(fā)明者E·德福薩,D·卡德萊特,T·克拉邦德,D·施莫爾,A·赫林,K-U·文特,S·魯夫申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬(wàn)特德國(guó)有限公司