專利名稱：一種阿奇霉素復鹽及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物及其制備方法，尤其涉及一種阿奇霉素復鹽及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
(-)-(R)-氨基-3-(3-羥基丙基巰基)丙酸被稱為″福多司坦″(英文名fudosteine CAS13189-98-5)于2001年10月首次在日本上市，支氣管炎是一種常見病、多發(fā)病，在世界范國內(nèi)其發(fā)病率與死亡率都較高，并有增加的趨勢，常表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，或伴有氣短、喘息等，嚴重者可并發(fā)肺氣腫、肺心病等。福多司坦是一種新型的祛痰藥，為新一代黏痰溶解藥物，屬于半胱氨酸衍生物。福多司坦的適應癥幾乎涵蓋包括支氣管炎在內(nèi)的所有呼吸系統(tǒng)疾病的痰多難咳癥狀。臨床上祛痰藥常和平喘藥、抗菌藥合用，目前上市的具有祛痰作用的化學藥品如溴己新、乙酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸等，均具有不同程度的粘痰調(diào)節(jié)作用。而福多司坦臨床有效率大大優(yōu)于同類藥，可以合并用于呼吸系統(tǒng)疾病。
阿奇霉素是9a-氮雜-9a-甲基-9-脫氧-9a-高紅霉素A(homoerythromycinA)的通用名，它是由紅霉素A衍生的廣譜微生物化合物。阿奇霉素是由Bright(US4474768)和Kobrehel等(US4517359)獨立發(fā)現(xiàn)的。這兩篇專利公開了阿奇霉素具有抗菌性質(zhì)并因此而用作抗生素，臨床具有較好的抗炎療效，但在治療痰多型炎癥時，由于粘痰的阻礙，阿奇霉素本身不易達到炎癥部位，因而不易達到有效的治療濃度。法國專利(FR8503679)發(fā)明了一種由紅霉素和厄多司坦組成的鹽，治療痰多型炎癥，但紅霉素本身對酸不穩(wěn)定，與酸成鹽會使其自身結(jié)構(gòu)破壞。由于阿奇霉素為堿性化合物可與酸形成鹽且對酸穩(wěn)定，最新一代去痰藥福多司坦為酸性化合物，因此阿奇霉素與福多司坦生成的復鹽在臨床實踐中具有重要意義。目前尚無阿奇霉素和福多司坦結(jié)合生成復鹽的公開報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一針對背景技術(shù)的不足，提供一種用阿奇霉素和福多司坦為原料制成的復鹽及其用途；目的之二是提供該阿奇霉素復鹽的制備方法。
本發(fā)明的目的之一可通過如下技術(shù)措施來實現(xiàn)阿奇霉素福多司坦復鹽是由阿奇霉素(分子為C38H72N2O12·nH2O，n＝0，1，2，)與福多司坦(分子式為C6H13NO3S)＝1∶2(摩爾比)生成的阿奇霉素福多司坦復合物[其分子式為C38H72N2O12·2C6H13NO3S·nH2O，n＝0，1，2，3，4，5]。
本發(fā)明的阿奇霉素福多司坦復鹽，阿奇霉素分子中的兩個堿基和福司坦成鹽分子摩爾比為1∶2，分子量比為749∶358，與臨床配合使用時的劑量相當，且阿奇霉素對酸較穩(wěn)定。
用本發(fā)明的阿奇霉素福多司坦復鹽可制成任何一種藥劑學上所說的各種劑型的藥物；所述的劑型是各種口服制劑或靜脈給藥制劑。本發(fā)明的阿奇霉素復鹽臨床主要用于治療痰多型呼吸道感染。
本發(fā)明的阿奇霉素復鹽，可以提高阿奇霉素的水溶性；本發(fā)明阿奇霉素復鹽中福多司坦具有很強的祛痰作用可以和阿奇霉素抗菌作用協(xié)調(diào)，使阿奇霉素在氣管炎癥部位的濃度提高，既促進和提高阿奇霉素對痰多型炎癥的療效，又可減少服用兩種藥的麻煩。
本發(fā)明的目的之二可通過如下技術(shù)措施來實現(xiàn)由阿奇霉素(分子為C38H72N2O12·nH2O，n＝0，1，2，)與福多司坦(分子式為C6H13NO3S)＝1∶2(摩爾比)在1～40倍的溶劑(水、甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一種或一種以上的有機溶劑的混合物)中反應至原料全部溶解，反應溶液減壓濃縮或噴霧干燥或冷凍干燥，均可制成的阿奇霉素福多司坦復合物[其分子式為C38H72N2O12·2C6H13NO3S·nH2O，n＝0，1，2，3，4，5]。
用上述方法制備的阿奇霉素福多司坦復鹽穩(wěn)定性好、水溶液pH值接近人體血液的pH值、對血管的刺激性小。詳見以下測試結(jié)果a、穩(wěn)定性影響因素試驗高溫試驗取阿奇霉素福多司坦復鹽適量，鋪成薄層＜5mm，置60℃恒溫真空干燥箱內(nèi)，分別于第5、10天取樣，考察外觀、有關(guān)物質(zhì)及含量。
高濕試驗取阿奇霉素福多司坦復鹽適量，鋪成薄層＜5mm，置恒濕密閉容器中，在相對濕度90％±5％(25℃，飽和KNO3溶液)放置10天，分別于第5、10天取樣，考察外觀、有關(guān)物質(zhì)及含量。
強光照射試驗取本品適量，鋪成薄層＜5mm，置YB-2型澄清度檢測儀的燈下(光強為4500Lux)放置10天，分別于第5、10天取樣，考察外觀、有關(guān)物質(zhì)及含量。結(jié)果見下表影響因素試驗結(jié)果

b、阿奇霉素福多司坦復鹽對家兔血管刺激性試驗取家兔8只隨機分為2組即試驗組和對照組，試驗組由兔耳緣靜脈緩慢滴注阿奇霉素福多司坦復鹽，每日一次，劑量80mg/kg，加5％葡萄糖注射液40ml，滴速1ml/min，連續(xù)給藥三天；對照組給予10％冰醋酸，在對側(cè)耳滴注5％葡萄糖注射液為陰性對照，連續(xù)給藥三天；結(jié)果表明試驗組連續(xù)用藥三天，給藥局部未見異常，與對側(cè)注射5％葡萄糖注射液一樣，而注射10％冰醋酸組可見血管局部充血、滲出、變厚。
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明，但應理解本發(fā)明的范圍非僅限于這些實施例的范圍。
實施例1將749g阿奇霉素溶于2升二氯甲烷中，于5～10℃滴加358g福多司坦的二氯甲烷溶液，加完后，于室溫攪拌半小時，減壓蒸去二氯甲烷，得阿奇霉素福多司坦復鹽粗品，用二氯甲烷/正己烷重結(jié)晶得精制品，40℃真空干燥得白色結(jié)晶性粉末。
實施例2將749g阿奇霉素、358g福多司坦加入10升水中，室溫攪拌至原料全部溶解，pH為7.3，噴霧干燥得白色粉末，即阿奇霉素福多司坦復鹽。
實施例3將749g阿奇霉素、358g福多司坦加入10升水中，室溫攪拌至原料全部溶解，pH為7.4，除菌過濾得清液，將清液無菌條件下冷凍干燥(-30℃)，得定量鹽晶體，即阿奇霉素福多司坦復鹽。
實施例4輸液處方阿奇霉素福多司坦復鹽 1.11g氯化鈉 4.2g注射用水 500ml阿奇霉素福多司坦復鹽，加入氯化鈉、水、針用活性炭混合后經(jīng)除炭、除菌過濾(0.22μm)，滅菌灌封可制成阿奇霉素福多司坦復鹽輸液。
實施例5輸液處方阿奇霉素福多司坦復鹽 1.11g注射用水 10ml阿奇霉素福多司坦復鹽用注射用水溶解后加針用活性炭吸附30分鐘后經(jīng)除炭、除菌過濾(0.22μm)，經(jīng)檢測，濾液符合規(guī)定后分裝于管制抗生素西林瓶內(nèi)，放置真空冷凍干燥箱內(nèi)進行冷凍干燥48小時，加蓋丁基膠塞，并軋封鋁蓋即得注射用阿奇霉素福多司坦復鹽。
權(quán)利要求
1.阿奇霉素福多司坦復鹽，其特征在于它是由阿奇霉素與兩倍于阿奇霉素的福多司坦結(jié)合而成，分子式為C38H72N2O12·2C6H13NO3S·nH2O，n＝0，1，2，3，4，5；阿奇霉素分子為C38H72N2O12·nH2O，n＝0，1，2，；福多司坦分子式為C6H13NO3S。
2.阿奇霉素福多司坦復鹽藥物制劑，其中主要含有阿奇霉素福多司坦復鹽作為活性成分。
3.權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其所述制劑為口服制劑或靜脈給藥制劑。
4.權(quán)利要求2所述的阿奇霉素福多司坦復鹽藥物制劑，其特征是臨床主要用途為治療痰多型呼吸道感染。
全文摘要
阿奇霉素福多司坦復鹽，其特征在于它是由阿奇霉素與兩倍于阿奇霉素的福多司坦結(jié)合而成，分子式為C
文檔編號A61K9/48GK1775794SQ20051012657
公開日2006年5月24日 申請日期2005年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月30日
發(fā)明者蘇紅軍 申請人:西安新安醫(yī)藥科技有限公司