專利名稱：鹽酸特比萘芬陰道凝膠及其制法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸特比萘芬陰道凝膠及其制法和質(zhì)量控制方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
念珠菌性外陰陰道病(VVC)是婦女最常見的陰道感染疾病之一，發(fā)病率僅次于細(xì)菌性陰道病，占陰道感染疾病之第二位。據(jù)報道，健康婦女發(fā)病率為10％～55％，估計75％的成年婦女有過一次VVC。此病常易復(fù)發(fā)。VVC的病原體為念珠菌，其中白色念珠菌最常見，約占80％～90％。近年來非白色念珠菌感染發(fā)病率逐漸增高。鹽酸特比萘芬通過高選擇性抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶而導(dǎo)致麥角固醇生物合成障礙及角鯊烯在膜內(nèi)的積聚，最終產(chǎn)生殺真菌作用。因此被廣泛地用于治療各類真菌感染性疾病。目前上市的鹽酸特比萘芬在治療念珠菌性陰道炎時主要采用口服片劑給藥，采用陰道局部給藥可提高局部藥物濃度，起到殺滅念珠菌的作用，同時也避免了胃腸道的不良反應(yīng)。2001年1月17日中國專利公報公開了名稱為“一種治療陰道炎的泡騰片劑及其制法”、公開號為1279944的專利申請，發(fā)明所述的泡騰片劑組成含量(重量％)為1.0-25.0鹽酸特比萘芬，10.0-70.0甘露醇，11.0-34.2酒石酸，12.4-38.6碳酸氫鈉，2.0-15.0低取代羥丙基纖維素，1.0-8.0羧甲基淀粉鈉，0.9-2.5硬脂酸鎂，0.1-1.5聚乙烯吡咯烷酮。目前凝膠劑已成為皮膚和粘膜用藥的主要劑型，其延展性好，涂抹后感覺舒適，刺激性小，易于清洗。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種療效好、工藝簡便、易于保存、使用方便、對陰道的刺激性小、舒適感強(qiáng)的治療念珠菌性陰道炎的鹽酸特比萘芬陰道凝膠及其制法和質(zhì)量控制方法。
本發(fā)明技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的
所述鹽酸特比萘芬陰道凝膠由鹽酸特比萘芬和凝膠基質(zhì)、溶劑、助溶劑、促滲劑、金屬鰲合劑、PH值調(diào)節(jié)劑制成，其中鹽酸特比萘芬為25-75克，卡波姆940為25-80克，PEG-400為150-450克，丙二醇為150-450克，聚山梨酯-80為170-520克，EDTA-2Na為0.7-2.5克，三乙醇胺為7-25ml，95％乙醇為560-1700ml，純水為500-1500ml；優(yōu)選鹽酸特比萘芬為50克，卡波姆940為54克，PEG-400為300克，丙二醇為300克，聚山梨酯-80為350克，EDTA-2Na為1.5克，三乙醇胺為15ml，95％乙醇為1125ml，純水為1000ml。
制法卡波姆940過80目篩備用；取適量蒸餾水，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，先將EDTA-2Na溶解于水中，再將卡波姆細(xì)粉分次撒入該溫水中，溶漲成均勻的膠體；三乙醇胺用適量蒸餾水稀釋，保溫攪拌下，慢慢加入上述膠體中，攪拌均勻，得組份A，pH值應(yīng)為4.5-5.5；取PEG-400、乙醇、聚山梨酯-80和丙二醇，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，加入鹽酸特比萘芬，至完全溶解，得組份B，pH值應(yīng)為4.5-5.5；A組份于50-60℃保溫攪拌下，慢慢加入B組份，混合均勻，分裝，即得。
卡波姆940為凝膠基質(zhì)，95％乙醇為溶劑，丙二醇、聚山梨酯-80為助溶劑，PEG-400為助溶劑、促滲劑，EDTA-2Na為金屬鰲合劑，三乙醇胺為三乙醇胺。
適應(yīng)癥外用治療陰道念珠菌感染。
鹽酸特比萘芬陰道凝膠質(zhì)量控制方法一、本品含鹽酸特比萘芬(C21H25N·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
二、性狀本品為半透明或白色粘稠體。
三、鑒別在含量測定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液峰的保留時間一致。
四、檢查1、pH值取本品3g，加水50ml，pH值應(yīng)為4.5～5.5(中國藥典2005年版一部附錄VIIIG)2、黏度取本品，依法測定(中國藥典2005年版二部附錄VI G第二法)，在25℃時測定時的動力黏度應(yīng)為10000-30000mPa.S。
3、其他應(yīng)符合凝膠劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國藥典2005年版二部附錄IU)五、含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以[四氫呋喃-四甲基氫氧化銨緩沖液(取10％四甲基氫氧化銨14.5ml，加水800ml，用0.7mol/L磷酸溶液調(diào)pH值至7.8，加水稀釋至1000ml)(15∶35)]-乙腈(35∶65)為流動相；檢測波長為280nm。理論板數(shù)按鹽酸特比萘芬峰計算應(yīng)不低于2000。
測定法取本品適量(約相當(dāng)于鹽酸特比萘芬5mg)，精密稱定，置燒杯中，加甲醇25ml，置80℃水浴中加熱數(shù)分鐘，攪拌使鹽酸特比萘芬溶解，移入50ml量瓶中，燒杯用甲醇洗滌兩次，每次8ml，洗液合并至上述量瓶中，放冷，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，置冰浴中冷卻2小時以上，取出，迅速濾過，放至室溫，作為供試品溶液；另精密稱取鹽酸特比萘芬對照品約10mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并定容至刻度，搖勻，過濾，作為對照品溶液；精密量取供試品溶液和對照品溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。鹽酸特比萘芬陰道凝膠臨床試驗(yàn)結(jié)果一、目的為觀察鹽酸特比萘芬陰道凝膠治療念珠菌性陰道炎的臨床有效性和安全性，采用多中心、單盲、分層隨機(jī)平行對照試驗(yàn)二、病例選擇標(biāo)準(zhǔn)1、18-65歲門診病人，女性；2、臨床上確診為外陰念珠菌性陰道炎；3、有典型外陰瘙癢、陰道灼痛癥狀，陰道壁充血，白帶呈豆渣狀；4、陰道分泌物用10％氫氧化鉀懸滴法，鏡下見到菌絲和/或芽孢；5、念珠菌培養(yǎng)陽性；6、并發(fā)細(xì)菌感染者，白帶膿細(xì)胞(6～7)；7、外陰陰道念珠菌病復(fù)發(fā)診斷標(biāo)準(zhǔn)停藥1～3個月，會陰有不適感，鏡檢見菌絲及芽孢。
三、試驗(yàn)方法1、分組將試驗(yàn)病例隨機(jī)分為治療組及對照組各100例。
2、給藥方案及療程鹽酸特比萘芬陰道凝膠組，3g50mg/支，局部給藥，每晚陰道給藥1支，9天為一療程；鹽酸特比萘芬陰道泡騰片組，50mg/片，局部給藥，每晚陰道給藥1片，9天為一療程。
四、療效評價標(biāo)準(zhǔn)1、臨床療效(1)痊愈癥狀、體征消失，鏡檢培養(yǎng)全部轉(zhuǎn)陰；(2)顯效癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，鏡檢或培養(yǎng)1項(xiàng)陽性；(3)無效癥狀、體征不變或加重，鏡檢或培養(yǎng)仍陽性；注根據(jù)痊愈和顯效病例，計算痊愈率和有效率。
2、細(xì)菌學(xué)療效(1)清除治療結(jié)束后第一天所取標(biāo)本中無病菌生長；(2)部分清除在原有兩種以上致病菌中有一種已被清除；(3)未清除治療結(jié)束后原有致病菌依然存在；(4)替換在治療期間或治療結(jié)束后第一天分離到一種新的致病菌，但無癥狀，無須治療；(5)再感染治療結(jié)束后第一天分離到一種新的致病菌，并出現(xiàn)感染癥狀和體征，需給予治療；計算以下結(jié)果細(xì)菌培養(yǎng)陽性率、清除率、陰轉(zhuǎn)率。
五、觀察指標(biāo)及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)1、臨床試驗(yàn)觀察局部刺激反應(yīng)包括一過性灼燒感和刺激、干燥等；過敏反應(yīng)包括紅斑、瘙癢等。局部刺激反應(yīng)及過敏反應(yīng)均用記分法評價，極嚴(yán)重5分，嚴(yán)重4分，中度3分，輕度2分，無為1分。各觀察項(xiàng)目分?jǐn)?shù)求合，并比較用藥前后分?jǐn)?shù)做出評價。
2、細(xì)菌學(xué)檢查及時采集感染部位的標(biāo)本作鏡檢及細(xì)菌培養(yǎng)，治療前后各送檢一次。
六、安全性評價觀察有無不良反應(yīng)。有嚴(yán)重不良事件(與藥物相關(guān)或不相關(guān)均上報)則應(yīng)在24小時內(nèi)上報相關(guān)負(fù)責(zé)單位。
七、試驗(yàn)結(jié)果本次試驗(yàn)治療組實(shí)際觀察108例，其中痊愈36例，顯效50例，有效16例，無效6例，總有效率94.4％，愈顯率79.6％。觀察期間安全性指標(biāo)未發(fā)現(xiàn)異常。說明本發(fā)明對陰道念珠菌感染療效顯著，用藥安全、可靠。
本發(fā)明中，我們發(fā)現(xiàn)采用普通的技術(shù)難于將鹽酸特比萘芬改劑成為陰道凝膠劑，所以，對于凝膠劑的工藝，我們做了大量實(shí)驗(yàn)一、凝膠基質(zhì)的選擇按照陰道凝膠的特點(diǎn)，選取凝膠劑常用的基質(zhì)，分別進(jìn)行凝膠試制試驗(yàn)，篩選合適的凝膠基質(zhì)。
處方鹽酸特比萘芬 50克凝膠基質(zhì) X克PEG-400 300克丙二醇300克聚山梨酯-80 350克EDTA-2Na 1.5克三乙醇胺 15ml95％乙醇 1125ml純水 適量制成 1000支操作方法凝膠基質(zhì)過80目篩備用；取適量蒸餾水，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，先將EDTA-2Na溶解于水中，再將凝膠基質(zhì)細(xì)粉分次撒入該溫水中，溶漲成均勻的膠體；三乙醇胺用適量蒸餾水稀釋，保溫攪拌下，慢慢加入上述膠體中，攪拌均勻，得組份A，pH值應(yīng)為4.5-5.5；取PEG-400、乙醇、聚山梨酯-80和丙二醇，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，加入鹽酸特比萘芬，至完全溶解，得組份B，pH值應(yīng)為4.5-5.5；A組份于50-60℃保溫攪拌下，慢慢加入B組份，混合均勻，分裝，取樣檢查粘度，測定PH值。具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)見下表凝膠基質(zhì)選擇試驗(yàn)表 注①泊洛沙姆-188制成的凝膠粘度較小，易流動，且所需濃度較大，成本高，不適合本品。
注②CMC-Na制成的凝膠涂抹后易干燥成膜，且CMC-Na在偏酸性的介質(zhì)中不穩(wěn)定，長期儲藏易水解而降低粘度。不適合本品。
注③維膨淀制成的凝膠粘度太小，且在調(diào)節(jié)其pH時，有部分微小顆粒沉淀析出，不適合本品。
注④明膠制成的凝膠的物理狀態(tài)受環(huán)境溫度影響太大，高溫時易溶解，低溫時易凝固，且遇潮易溶解，不適合本品。
注⑤甲殼糖制成的凝膠呈強(qiáng)酸性，在調(diào)節(jié)其PH時有較多沉淀，不適合本品。
注⑥卡波姆941和卡波姆934制成的凝膠，其pH、流動性均較好，但其粘度較低。
注⑦卡波姆940制成的凝膠，其pH、粘度、流動性均較為合適，。
結(jié)論實(shí)驗(yàn)證明，卡波姆940作為本品的凝膠基質(zhì)最為合適二、凝膠基質(zhì)(卡波姆-940)的用量考察處方鹽酸特比萘芬 50克卡波姆940 X克PEG-400 300克丙二醇 300克聚山梨酯-80 350克EDTA-2Na1.5克三乙醇胺15ml95％乙醇1125ml純水適量制成1000支操作方法卡波姆940過80目篩備用；取適量蒸餾水，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，先將EDTA-2Na溶解于水中，再將卡波姆細(xì)粉分次撒入該溫水中，溶漲成均勻的膠體；三乙醇胺用適量蒸餾水稀釋，保溫攪拌下，慢慢加入上述膠體中，攪拌均勻，得組份A，pH值應(yīng)為4.5-5.5；取PEG-400、乙醇、聚山梨酯-80和丙二醇，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，加入鹽酸特比萘芬，至完全溶解，得組份B，pH值應(yīng)為4.5-5.5；A組份于50-60℃保溫攪拌下，慢慢加入B組份，混合均勻，分裝，取樣檢驗(yàn)pH、檢查粘度。具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)見下表卡波姆-940用量的考察 結(jié)論實(shí)驗(yàn)證明，卡波姆940的用量為18.0(g/kg凝膠)時較合適。
三、三乙醇胺用量的考察卡波姆940溶解于水中時，其膠體呈酸性，考慮到本品為陰道凝膠，需要控制成品的pH值為4.5～5.5，因此，本處方中用三乙醇胺作為pH調(diào)節(jié)劑，其用量以將膠體的pH值調(diào)節(jié)到4.5～5.5時為宜。
處方鹽酸特比萘芬 50克卡波姆940 54克PEG-400300克丙二醇 300克聚山梨酯-80350克EDTA-2Na 1.5克三乙醇胺 Xml95％乙醇 1125ml純水 適量制成 1000支操作方法卡波姆940過80目篩備用；取適量蒸餾水，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，先將EDTA-2Na溶解于水中，再將卡波姆細(xì)粉分次撒入該溫水中，溶漲成均勻的膠體；三乙醇胺用適量蒸餾水稀釋，保溫攪拌下，慢慢加入上述膠體中，攪拌均勻，得組份A，測定膠體的PH值；取PEG-400、乙醇、聚山梨酯-80和丙二醇，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，加入鹽酸特比萘芬，至完全溶解，得組份B；A組份于50-60℃保溫攪拌下，慢慢加入B組份，混合均勻，分裝，取樣檢驗(yàn)pH、檢查粘度。具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)見下表三乙醇胺用量的考察 結(jié)論實(shí)驗(yàn)證明，三乙醇胺的總用量5(ml/kg凝膠)時較合適。
四、鹽酸特比萘芬溶解溫度的考察處方鹽酸特比萘芬 50克PEG-400300克丙二醇 300克聚山梨酯-80350克95％乙醇 1125ml取乙醇、聚山梨酯-80、PEG-400和丙二醇加入配料桶中，于不同的溫度，保溫攪拌下，加入鹽酸特比萘芬，保溫攪拌至完全溶解；測定pH值應(yīng)為4.5～5.5。
試驗(yàn)結(jié)果見下表鹽酸特比萘芬溶解溫度的考察 結(jié)論實(shí)驗(yàn)證明，鹽酸特比萘芬溶解溫度以50~60℃較合適。
五、PEG-400和丙二醇用量的考察處方鹽酸特比萘芬 50克卡波姆94054克PEG-400 X克丙二醇 Y克聚山梨酯-80 350克EDTA-2Na 1.5克三乙醇胺 15ml95％乙醇 1125ml純水 適量制成 1000支卡波姆940過80目篩備用；取適量蒸餾水，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，先將EDTA-2Na溶解于水中，再將卡波姆細(xì)粉分次撒入該溫水中，溶漲成均勻的膠體；三乙醇胺用適量蒸餾水稀釋，保溫攪拌下，慢慢加入上述膠體中，攪拌均勻，得組份A，測定pH值；取PEG-400、乙醇、聚山梨酯-80和丙二醇，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，加入鹽酸特比萘芬，至完全溶解，得組份B；A組份于50-60℃保溫攪拌下，慢慢加入B組份，混合均勻，分裝，取樣檢查粘度，測定pH值。具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)見下表
PEG-400和丙二醇的用量考察

結(jié)論實(shí)驗(yàn)證明，PEG-400和丙二醇的用量在本品中以100g∶100g/1000g凝膠最為適宜。
六、乙醇用量的考察乙醇在本品處方中是作為鹽酸特比萘芬的溶劑使用，按工藝中B組分的制備方法進(jìn)行一組平行試驗(yàn)，考察不同乙醇用量時鹽酸特比萘芬的溶解情況，結(jié)果見下表乙醇的用量考察

結(jié)論溶解試驗(yàn)證明，鹽酸特比萘芬與乙醇的比例達(dá)到1∶18時，較為合適。
七、聚山梨酯-80的用量的試驗(yàn)聚山梨酯-80在本處方中作為助溶劑使用，本品處方中，鹽酸特比萘芬溶解于醇中，與水相的膠體混合時易析出，因此，應(yīng)加入助溶劑，使兩相可混勻而鹽酸特比萘芬不析出，具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)見表8。
處方鹽酸特比萘芬 50克卡波姆94054克PEG-400 300克丙二醇 300克聚山梨酯-80 X克EDTA-2Na 1.5克三乙醇胺 15ml95％乙醇 1125ml純水 適量制成 1000支操作方法卡波姆940過80目篩備用；取適量蒸餾水，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，先將EDTA-2Na溶解于水中，再將卡波姆細(xì)粉分次撒入該溫水中，溶漲成均勻的膠體；三乙醇胺用適量蒸餾水稀釋，保溫攪拌下，慢慢加入上述膠體中，攪拌均勻，得組份A，pH值應(yīng)為4.5-5.5，；取PEG-400、乙醇、聚山梨酯-80和丙二醇，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，加入鹽酸特比萘芬，至完全溶解，得組份B，pH值應(yīng)為4.5-5.5；A組份于50-60℃保溫攪拌下，慢慢加入B組份，混合均勻，分裝，取樣檢驗(yàn)pH和粘度后，用顯微鏡觀察膠體有無析晶現(xiàn)象。具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)見下表聚山梨酯-80用量考察試驗(yàn)

結(jié)論試驗(yàn)證明聚山梨酯-80與鹽酸特比萘芬的用量為117克/千克凝膠為最佳。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明實(shí)施例1鹽酸特比萘芬50克，卡波姆940 54克，PEG-400 300克，丙二醇300克，聚山梨酯-80350克，EDTA-2Na1.5克，三乙醇胺15ml，95％乙醇1125ml，純水1000ml。
卡波姆940過80目篩備用；取適量蒸餾水，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，先將EDTA-2Na溶解于水中，再將卡波姆細(xì)粉分次撒入該溫水中，溶漲成均勻的膠體；三乙醇胺用適量蒸餾水稀釋，保溫攪拌下，慢慢加入上述膠體中，攪拌均勻，得組份A，pH值應(yīng)為4.5-5.5，；取PEG-400、乙醇、聚山梨酯-80和丙二醇，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，加入鹽酸特比萘芬，至完全溶解，得組份B，pH值應(yīng)為4.5-5.5；A組份于50-60℃保溫攪拌下，慢慢加入B組份，混合均勻，分裝，即得。規(guī)格為3g50mg/支，每晚陰道給藥1支。
本發(fā)明實(shí)施例2純水1200ml。
卡波姆94065克過80目篩備用；取適量蒸餾水，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，先將2克EDTA-2Na溶解于水中，再將卡波姆細(xì)粉分次撒入該溫水中，溶漲成均勻的膠體；三乙醇胺20ml用適量蒸餾水稀釋，保溫攪拌下，慢慢加入上述膠體中，攪拌均勻，得組份A，pH值應(yīng)為4.5-5.5，；取PEG-400375克、95％乙醇1400ml、聚山梨酯-80 260克和丙二醇225克，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，加入鹽酸特比萘芬60克，至完全溶解，得組份B，pH值應(yīng)為4.5-5.5；A組份于50-60℃保溫攪拌下，慢慢加入B組份，混合均勻，分裝，即得。
本發(fā)明實(shí)施例3純水750ml。
卡波姆94040克過80目篩備用；取適量蒸餾水，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，先將EDTA-2Na 1.1克溶解于水中，再將卡波姆細(xì)粉分次撒入該溫水中，溶漲成均勻的膠體；三乙醇胺11ml用適量蒸餾水稀釋，保溫攪拌下，慢慢加入上述膠體中，攪拌均勻，得組份A，pH值應(yīng)為4.5-5.5，；取PEG-400225克、95％乙醇840ml、聚山梨酯-80420克和丙二醇375克，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，加入鹽酸特比萘芬35克，至完全溶解，得組份B，pH值應(yīng)為4.5-5.5；A組份于50-60℃保溫攪拌下，慢慢加入B組份，混合均勻，分裝，即得。
本發(fā)明實(shí)施例4純水500ml。
卡波姆94025克過80目篩備用；取適量蒸餾水，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，先將EDTA-2Na 0.7克溶解于水中，再將卡波姆細(xì)粉分次撒入該溫水中，溶漲成均勻的膠體；三乙醇胺7ml用適量蒸餾水稀釋，保溫攪拌下，慢慢加入上述膠體中，攪拌均勻，得組份A，pH值應(yīng)為4.5-5.5，；取PEG-400150克、95％乙醇560ml、聚山梨酯-80 170克和丙二醇150克，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，加入鹽酸特比萘芬25克，至完全溶解，得組份B，pH值應(yīng)為4.5-5.5；A組份于50-60℃保溫攪拌下，慢慢加入B組份，混合均勻，分裝，即得。
本發(fā)明實(shí)施例5純水1500ml。
卡波姆94080克過80目篩備用；取適量蒸餾水，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，先將EDTA-2Na 2.5克溶解于水中，再將卡波姆細(xì)粉分次撒入該溫水中，溶漲成均勻的膠體；三乙醇胺25ml用適量蒸餾水稀釋，保溫攪拌下，慢慢加入上述膠體中，攪拌均勻，得組份A，pH值應(yīng)為4.5-5.5，；取PEG-400450克、95％乙醇1700ml、聚山梨酯-80520克和丙二醇450克，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，加入鹽酸特比萘芬75克，至完全溶解，得組份B，pH值應(yīng)為4.5-5.5；A組份于50-60℃保溫攪拌下，慢慢加入B組份，混合均勻，分裝，即得。
權(quán)利要求
1.治療念珠菌感染的鹽酸特比萘芬陰道凝膠，由鹽酸特比萘芬和凝膠基質(zhì)、溶劑、助溶劑、促滲劑、金屬鰲合劑、PH值調(diào)節(jié)劑制成，其特征在于鹽酸特比萘芬為25-75克，卡波姆940為25-80克，PEG-400為150-450克，丙二醇為150-450克，聚山梨酯-80為170-520克，EDTA-2Na為0.7-2.5克，三乙醇胺為7-25ml，95％乙醇為560-1700ml，純水為500-1500ml。
2.如權(quán)利要求1所述的鹽酸特比萘芬陰道凝膠，其特征在于鹽酸特比萘芬為50克，卡波姆940為54克，PEG-400為300克，丙二醇為300克，聚山梨酯-80為350克，EDTA-2Na為1.5克，三乙醇胺為15ml，95％乙醇為1125ml，純水為1000ml。
3.如權(quán)利要求1或2所述的鹽酸特比萘芬陰道凝膠的制備方法，其特征在于卡波姆940過80目篩備用；取適量蒸餾水，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，先將EDTA-2Na溶解于水中，再將卡波姆細(xì)粉分次撒入該溫水中，溶漲成均勻的膠體；三乙醇胺用適量蒸餾水稀釋，保溫攪拌下，慢慢加入上述膠體中，攪拌均勻，得組份A，pH值應(yīng)為4.5-5.5，；取PEG-400、乙醇、聚山梨酯-80和丙二醇，加熱至50-60℃，保溫攪拌下，加入鹽酸特比萘芬，至完全溶解，得組份B，pH值應(yīng)為4.5-5.5；A組份于50-60℃保溫攪拌下，慢慢加入B組份，混合均勻，分裝，即得。
4.如權(quán)利要求2所述的鹽酸特比萘芬陰道凝膠的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法為以下一個或幾個方法的組合(1)本發(fā)明含分子式為C21H25N·HCl的鹽酸特比萘芬應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。(2)性狀本發(fā)明為半透明或白色粘稠體。(3)pH值的檢查取本發(fā)明3g，加水50ml，pH值應(yīng)為4.5～5.5。(4)黏度的檢查取本發(fā)明，依中國藥典黏度測定法第二法測定，在25℃時測定時的動力黏度應(yīng)為10000-30000mPa.S。(5)含量測定用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；取10％四甲基氫氧化銨14.5ml，加水800ml，用0.7mol/L磷酸溶液調(diào)pH值至7.8，加水稀釋至1000ml，得配比為15∶35的四氫呋喃-四甲基氫氧化銨緩沖液；以配比為35∶65的上述緩沖液-乙腈為流動相；檢測波長為280nm；理論板數(shù)按鹽酸特比萘芬峰計算應(yīng)不低于2000；取約相當(dāng)于鹽酸特比萘芬5mg的本發(fā)明適量，精密稱定，置燒杯中，加甲醇25ml，置80℃水浴中加熱數(shù)分鐘，攪拌使鹽酸特比萘芬溶解，移入50ml量瓶中，燒杯用甲醇洗滌兩次，每次8ml，洗液合并至上述量瓶中，放冷，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，置冰浴中冷卻2小時以上，取出，迅速濾過，放至室溫，作為供試品溶液；另精密稱取鹽酸特比萘芬對照品約10mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并定容至刻度，搖勻，過濾，作為對照品溶液；照中國藥典高效液相色譜法，精密量取供試品溶液和對照品溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。(6)鑒別在含量測定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液峰的保留時間一致。
全文摘要
本發(fā)明公開了鹽酸特比萘芬陰道凝膠及其制法和質(zhì)量控制方法；由鹽酸特比萘芬和凝膠基質(zhì)、溶劑、助溶劑、促滲劑、金屬鰲合劑、pH值調(diào)節(jié)劑制成，質(zhì)量可控、穩(wěn)定；治療陰道念珠菌感染安全、有效；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有制劑工藝簡便，易于保存，使用更加方便，對陰道的刺激性小，舒適感強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61K9/00GK1813697SQ20051012451
公開日2006年8月9日 申請日期2005年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月8日
發(fā)明者趙濤 申請人:咸陽步長醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司