專利名稱：一種治療心肌缺血、改善微循環(huán)的中藥復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體說涉及一種臨床上用于治療心肌缺血、改善微循環(huán)的中藥復(fù)方制劑及其制備方法。該中藥復(fù)方制劑是由西洋參和麥冬配伍的中藥制成，該制劑中含有西洋參二醇組皂苷、擬人參皂苷F11、麥冬甾體類皂苷以及麥冬黃酮，其可制成包括注射液、大容量注射液，凍干粉針等劑型，給藥途徑為靜脈注射。
背景技術(shù)：
心血管類疾病是一種常見的多發(fā)性疾病，該類疾病嚴(yán)重地影響病人的身心健康及日常生活?，F(xiàn)有的治療藥物有參麥注射液，參麥注射液由人參、麥冬組成，有益氣固脫、養(yǎng)陰生津之效，廣泛應(yīng)用于氣陰兩虛型休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒細(xì)胞減少癥。但隨著臨床應(yīng)用的擴(kuò)展，參麥注射液不斷有不良反應(yīng)的報(bào)道，其不良反應(yīng)綜述如下(1)誘發(fā)心動過速臨床報(bào)道多例靜脈注射參麥注射液后引起心動過速的病例，王氏(王紅燕，林雁.靜滴參麥注射液出現(xiàn)不良反應(yīng)2例[J].中國中藥雜志，2002，27(7)558.)認(rèn)為與方中主藥紅參具有增強(qiáng)心肌自律性，提高心肌興奮性和收縮性并有興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，從而誘發(fā)心律失常。
(2)誘發(fā)心絞痛張氏(張洪忠，于鵬飛.參麥注射液誘發(fā)心絞痛1例[J].臨床心血管雜志，1996，12(6)415.)認(rèn)為其原因可能源于藥物進(jìn)入快速，強(qiáng)心作用過于明顯并使心率增快，從而心肌耗氧量增加、心肌缺氧誘發(fā)心絞痛發(fā)作。
(3)嚴(yán)重腹脹周小琳等(周小琳，楊運(yùn)清.大量參麥注射液致嚴(yán)重腹脹4例[J].國醫(yī)論壇，1996，11(2)36.)報(bào)道了在給予參麥注射液治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重腹脹的病例，周氏認(rèn)為參麥注射液是益氣養(yǎng)陰之補(bǔ)劑，大量久用后過于補(bǔ)氣使中焦氣滯不行而至腹脹滿。
(4)過敏性休克羅康(羅康.參麥注射液致過敏性休克1例[J].廣西中醫(yī)藥，1996，19(2)39.)，吳繼萍等(吳繼萍，朱麗文.參麥注射液致過敏性休克1例[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2000，10(2)75.)報(bào)道了參麥注射液所至過敏性休克的病例，作者認(rèn)為過敏原可能與紅參有關(guān)，為其特異體質(zhì)所致。
(5)皮膚過敏。
可見，參麥注射液引起的不良反應(yīng)均疑與方中主藥紅參有關(guān)。紅參為五加科植物人參Panax ginseng C.A.Mey.的栽培品經(jīng)蒸制后的干燥根，是臨床上常用的益氣扶正，滋補(bǔ)強(qiáng)壯藥。味甘、微苦，性溫。紅參能提高心肌收縮力，有似強(qiáng)心甙樣作用，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有興奮作用，故臨床特點(diǎn)為益氣固脫，大補(bǔ)元?dú)狻Ｆ鋸?qiáng)心升壓、補(bǔ)氣的特性可能是引起上述不良反應(yīng)的主要原因，這就提示參麥注射液方中主藥紅參既起主要功效又會引起一些不良反應(yīng)。
中國專利“一種含西洋參、麥冬有效部位的藥物組合物及其制備方法”(申請?zhí)?00410080241.8)，由該方法提取的西洋參有效部位中人參皂苷含量(以人參皂苷Rg、Rb↓[1]、Re計(jì))為50％-85％，其中控制人參皂苷中人參二醇皂苷(以人參皂苷Rb↓[1]計(jì))為10％-30％，由此可以推斷該方法提取的西洋參有效部位中含有大量的20s-原人參三醇組皂苷(PQTS)，20s-原人參三醇組皂苷(PQTS)主要含單體皂苷Rg1，Re，但經(jīng)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)西洋參皂苷(PQS)含有的20s-原人參三醇組皂苷(PQTS)是其溶血的主要成分，且難溶于水，而影響PQS制成注射劑，故不適于缺血性心臟病急癥治療(睢大員，于小風(fēng)，曲紹春等.西洋參20s-原人參二醇組皂苷對犬急性心肌梗死的保護(hù)作用[J].中國中藥雜志，2001，26(6)417.)。8種西洋參單體皂苷中，F(xiàn)2的溶血作用最強(qiáng)，其次為Rg2，其次為Rg1；另外5種單體皂苷Rb1，Rb2，Rb3，Rd，擬人參皂苷F11在0.2mg/mL濃度時無溶血作用。有關(guān)單體人參皂苷Re和西洋參原人參三醇組皂苷難溶于生理鹽水，其溶血作用有待進(jìn)一步研究(孟勤，孫平，趙俊艷.西洋參皂苷溶血作用的觀察[J].中國藥學(xué)雜志，1996，31(12)755～756.)。
可見現(xiàn)有技術(shù)中記載的治療心血管類疾病的藥物仍存在一定的缺陷，針對此問題，醫(yī)學(xué)工作者仍不斷尋找在臨床上更有效、無不良反應(yīng)的的方劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了克服現(xiàn)有參麥注射液的缺陷，提供一種用于治療心肌缺血、改善微循環(huán)的藥物，其在保留原有參麥注射液功效的同時可以降低毒副作用，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生。
本發(fā)明采取特定的工藝從西洋參和麥冬中提取有效部位配伍，從而實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明目的，得到了一種療效顯著，毒副作用小的用于治療心肌缺血、改善微循環(huán)的藥物，具體說，由本發(fā)明工藝從西洋參提取的有效部位中，20s-原人參三醇組皂苷(PQTS)的含量大大降低，由此降低了毒副作用，本發(fā)明從西洋參和麥冬中提取有效部位制得的藥物主要包含西洋參二醇組皂苷、擬人參皂苷F11、麥冬甾體類皂苷、麥冬黃酮和一定藥用輔料，本發(fā)明的藥物可以制成注射劑、大容量注射劑和凍干粉針劑，給藥途徑為靜脈注射。
本發(fā)明的一個目的就是提供一種治療心肌缺血、改善微循環(huán)的中藥復(fù)方制劑。
本發(fā)明的另一個目的在于提供一種所述中藥復(fù)方制劑的制備方法。
本發(fā)明的目的是通過如下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)一種治療心肌缺血、改善微循環(huán)的中藥復(fù)方制劑，其特征在于每一個制劑單位含有西洋參奧克梯隆型皂苷pF116.330-7.339mg；西洋參二醇組皂苷Rb34.430-4.869mg，Rd 6.258-6.721mg，Rb22.271-2.681mg ，Rb10.955-1.008mg，Rc 0.934-1.090mg，其中西洋參二醇組皂苷總計(jì)不得低于14.848mg；西洋參三醇組皂苷總計(jì)不多于8.016mg；麥冬甾體類總皂苷(以麥冬皂苷D′計(jì))3.214-3.549mg；麥冬總黃酮(以橙皮苷計(jì))0.521-0.589mg，和藥用輔料。
本發(fā)明中藥復(fù)方制劑中，優(yōu)選西洋參三醇組皂苷總計(jì)不多于7.8mg。
本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑中的藥用輔料選自以下的一種或多種臨床上可接受的pH調(diào)節(jié)劑諸如氫氧化鈉、碳酸鈉；滲透壓調(diào)節(jié)劑諸如氯化鈉；冷凍干燥賦形劑諸如右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、果糖、赤蘚糖醇或木醇糖；增溶劑羥丙基β環(huán)糊精及注射用水。
本發(fā)明的治療心肌缺血、改善微循環(huán)的中藥復(fù)方制劑是通過以下步驟制備而成①取西洋參干燥根粉碎成細(xì)粒，加乙醇浸泡，濾過，濾液備用，藥渣用乙醇回流提取，濾過，藥渣再用少量乙醇洗滌，合并浸漬液、提取液和洗滌液，調(diào)pH值至中性，減壓回收乙醇至無醇味并濃縮，冷藏備用；②取大孔吸附樹脂，裝于玻璃柱中，蒸餾水淋洗至無醇味，將步驟①得到的濃縮液調(diào)pH值為12-14，取上清液上柱，用丙酮水溶液洗，棄去丙酮洗脫液，再用乙醇解吸附至檢測不出人參皂苷Rb3和pF11，收集、合并洗脫液，調(diào)pH值至中性，回收乙醇并濃縮，加入95％乙醇，放置過夜，過濾，備用；③取脫色樹脂，裝于玻璃柱中，取上述濾過液上柱脫色，流出液減壓回收乙醇至無醇味，并濃縮至60℃下相對密度為1.20-1.30，60℃下真空干燥，粉碎過100目篩；④取麥冬粉碎成細(xì)粒，加乙醇浸泡，濾過，濾液備用，藥渣用乙醇回流提取，濾過，藥渣再用少量乙醇洗滌，合并浸漬液、提取液和洗滌液，減壓回收乙醇至無醇味并濃縮，濾過，冷藏備用；⑤取大孔吸附樹脂，裝于玻璃柱中，蒸餾水淋洗至無醇味，取步驟④得到的濾過液上柱，蒸餾水洗，棄去水洗脫液，再用乙醇解吸附，收集、合并醇洗液，回收乙醇并濃縮，加入95％乙醇，放置過夜，過濾；
⑥取脫色樹脂，裝于玻璃柱中，取上述濾過液上柱脫色，流出液減壓回收乙醇至無醇味，并濃縮至25℃下相對密度為1.16-1.20，冷凍干燥，密封保存；⑦按重量比例2.5-3.5∶0.5-1.5取上述提取的西洋參有效成分與麥冬的有效成分加適宜的藥用輔料制備成本發(fā)明的復(fù)方中藥制劑。
本發(fā)明還涉及由上述制備方法得到的一種治療心肌缺血、改善微循環(huán)的中藥復(fù)方制劑。
優(yōu)選本發(fā)明的治療心肌缺血、改善微循環(huán)的中藥復(fù)方制劑是通過以下方法制備而成①取西洋參干燥根粉碎成細(xì)粒，加80％乙醇浸泡48-96小時，濾過，濾液備用，藥渣用80％乙醇回流提取三次，提取時間分別為180、180、150分鐘，濾過，藥渣用少量乙醇洗滌，合并浸漬液、提取液和洗滌液，調(diào)pH值至中性，減壓回收乙醇至無醇味并濃縮，濾過，冷藏備用；②取大孔吸附樹脂，裝于合適柱體積且直徑柱高約為1∶16-18的玻璃柱中，蒸餾水淋洗至無醇味。將步驟①得到的濃縮液調(diào)pH值為12-14，取上清液上柱，30％丙酮水溶液洗1-3倍柱體積，棄去30％丙酮洗脫液，再用70％乙醇解吸附至檢測不出人參皂苷Rb3和pF11，收集、合并70％乙醇洗脫液，調(diào)pH值至中性，回收乙醇并濃縮，加入95％乙醇，放置過夜，過濾，備用；③取脫色樹脂，裝于合適柱體積且直徑柱高約為1∶6-8玻璃柱中，取上述濾過液上柱脫色，流出液減壓回收乙醇至無醇味，并濃縮至60℃下相對密度為1.20-1.30，60℃下真空干燥，粉碎過100目篩；④取麥冬粉碎成細(xì)粒，加80％乙醇浸泡24-72小時，濾過，濾液備用，藥渣用80％乙醇回流提取2-3次，每次1-2小時，濾過，藥渣再用少量乙醇洗滌，合并浸漬液、提取液和洗滌液，減壓回收乙醇至無醇味并濃縮，濾過，冷藏備用；⑤取大孔吸附樹脂，裝于合適柱體積且直徑柱高約為1∶16-18的玻璃柱中，蒸餾水淋洗至無醇味。取步驟④得到的濾過液上柱，蒸餾水洗，棄去水洗脫液，再用70％乙醇解吸附，收集、合并醇洗液，回收乙醇并濃縮，加入95％乙醇，放置過夜，過濾；⑥取脫色樹脂，裝于合適柱體積且直徑柱高約為1∶6-8玻璃柱中，取上述濾過液上柱脫色，流出液減壓回收乙醇至無醇味，并濃縮至25℃下相對密度為1.16-1.20，冷凍干燥，密封保存；⑦按重量比例2.5-3.5∶0.5-1.5取上述提取的西洋參有效成分與麥冬的有效成分加適宜的藥用輔料制備成本發(fā)明的復(fù)方中藥制劑。
本發(fā)明制備方法中所使用的大孔吸附樹脂包括D101、D21、AB-8等型號。所使用的脫色樹脂為弱堿性的離子交換樹脂，包括ZTC-2，D301。
本發(fā)明的復(fù)方制劑可以制成各種劑型，包括注射劑、大容量注射劑、凍干粉針劑，給藥途經(jīng)為靜脈注射。
本發(fā)明的復(fù)方制劑可以制成注射劑，其制備方法為按重量比例2.5-3.5∶0.5-1.5取本發(fā)明提取的西洋參有效成分與麥冬的有效成分加注射用水，搖勻，靜置冷藏，濾過，按體積加入0.5％的針用活性炭30-40度加熱攪拌，待稍冷后過濾脫炭，微孔濾膜過濾，熔封于安瓿中，105℃熱壓滅菌即得。注射劑的規(guī)格為2～10ml，用法一日一至三次，每次1-3支。
本發(fā)明的復(fù)方制劑還可以制成大容量注射液，其制備方法為按重量比例2.5-3.5∶0.5-1.5取本發(fā)明提取的西洋參有效成分與麥冬的有效成分加注射用水，搖勻，靜置冷藏，濾過，按體積加入0.5％的針用活性炭30-40度加熱攪拌，待稍冷后過濾脫炭，微孔濾膜過濾，再加注射用水，微孔濾膜過濾，分裝于輸液瓶中，105℃熱壓滅菌即得。該大容量注射劑的規(guī)格為100～500ml，用法一日一至三次，每次1-3瓶。
本發(fā)明的復(fù)方制劑還可以制成凍干粉針劑，其制備方法為按重量比例2.5-3.5∶0.5-1.5取本發(fā)明提取的西洋參有效成分與麥冬的有效成分加注射用水，搖勻，靜置冷藏，濾過，按體積加入0.5％的針用活性炭30-40度加熱攪拌，待稍冷后過濾脫炭，加入15％甘露醇溶液，搖勻，先過0.8μm的膜，再過0.45μm膜，再用0.22μm的微孔濾膜濾過除菌。灌封每支3mL，冷凍干燥即得。
凍干條件真空度750mmHg，預(yù)凍溫度-50℃，預(yù)凍時間2小時；升華溫度-30℃，升華時間20小時；第二次升華溫度-10℃，升華時間6小時；干燥溫度40℃，干燥時間4小時，即得。
本發(fā)明所用的西洋參Panax quinquefolium L.與人參同為五加科植物人參屬植物，也是臨床上常用的益氣扶正，滋補(bǔ)強(qiáng)壯藥。因西洋參與紅參原植物為同科同屬植物，故所含大類化學(xué)成分基本相同。其味甘，微苦，性涼，具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰，清熱生津等功能。藥理學(xué)研究表明西洋參具有抗心律失常及心肌缺血、抗高血壓、抗休克、抗氧化及調(diào)節(jié)血脂代謝等作用，此外還具有升高白細(xì)胞，調(diào)節(jié)免疫的功能。
迄今為止，從原產(chǎn)和引種西洋參各部位中分離鑒定出的人參皂苷母體結(jié)構(gòu)分屬三個類型達(dá)瑪烷型(Dammarane)，齊墩果烷型(Oleanane)，奧克梯隆醇型(Ocotillol)。達(dá)瑪烷型皂苷屬四環(huán)三萜類，其皂苷元有兩種，一種為A型，即20(S)-原人參萜二醇[20(S)-protopanaxadiol]；一種為B型，即20(S)-原人參萜三醇[20(S)-protopanaxa triol]。齊墩果烷型皂苷屬五環(huán)三萜類即C型皂苷。奧克梯隆醇型皂苷pF11為新近在西洋參中發(fā)現(xiàn)的一類新型皂苷，是西洋參中的特有成分(李義俠，劉淑芬，王曉霞.假人參皂甙24(R)-F11鑒別人參與西洋參的顯著標(biāo)志[J].中草藥.1995，26(10)540～541。中國藥品生物制品檢定所。進(jìn)口藥材質(zhì)量分析研究[M].1988，57～65.)。
由五加科人參屬植物西洋參(Panax quinquefolium L.)干燥根分離純化得到的20s-原人參二醇組皂苷(PQDS)主要含Rb3，Rd，Rb2，Rc和Rb1，以Rb3和Rd為主。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)PQDS能明顯縮小犬急性心肌梗死范圍，降低血清CK，LDH活性，并糾正缺血時FFA代謝紊亂，對抗自由基引發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，增強(qiáng)體內(nèi)抗氧化酶活性；PQDS能明顯減慢HR，使舒張期延長，延長心內(nèi)膜供血時間；加之可減少LVEDP的升高幅度，降低左室舒張期內(nèi)壓，亦可增加心內(nèi)膜心肌供血；此外，PQDS還可增加MBF，降低CVR，從而改善缺血區(qū)血流供應(yīng)；PQDS對急性心肌缺血具有明顯的保護(hù)作用；PQDS明顯增加急性心肌梗死犬心肌血流量，降低冠脈血管阻力，改善缺血心肌供血，亦是其抗心肌缺血的重要藥理依據(jù)。西洋參二醇組皂苷能加強(qiáng)超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化酶的活力并減少質(zhì)氧化物的生成，表明它對心肌缺血再灌注操作具有保護(hù)作用。同時，PQDS與一般皂苷不同，非但沒有溶血毒性，且有抗溶血作用(劉玉梅，于倩，李淑英等。西洋參二醇組皂苷注射液的研制及臨床研究[J].中國藥學(xué)雜志，1997，32(10)619～621.)，并具有較好的水溶性。
奧克梯隆醇型擬人參皂苷(pesudo-ginsenoside)-F11是從西洋參中分離出的一種特征性單體成分，是西洋參皂苷中含量最多的成分之一。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)pF11對小鼠斷頭致急性腦缺氧、雙側(cè)結(jié)扎頸總動脈致缺血造成的缺氧、NaNO2、KCN所致化學(xué)性缺氧均有明顯的保護(hù)作用，這與西洋參能夠調(diào)節(jié)心臟機(jī)能、改善血液流變學(xué)的功能是相關(guān)的。另pF1110mg/kg iv.可使麻醉大鼠BP、LVSP及±dp/dtmax等明顯增加，結(jié)果初步表明pF11對心血管系統(tǒng)具有外周作用(陳立，楊世杰，陳霞.西洋參皂苷單體pF11對心血管作用的初步觀察[J].白求恩醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1995，21(1)20～22.)。
20s-原人參三醇組皂苷(PQTS)主要含單體皂苷Rg1，Re等；由于西洋參總皂苷(PQS)含有的PQTS是其溶血的主要成分，且難溶于水，從而影響PQS制成注射劑，故不適于缺血性心臟病急癥治療。因此，本發(fā)明通過特定的工藝從PQS中最大可能地去除PQTS組分，為制成注射劑創(chuàng)造了條件，并能增強(qiáng)抗心肌缺血作用。
因此，本發(fā)明以五加科人參屬植物西洋參(Panax quinquefolium L.)干燥根分離純化得到的20s-原人參二醇組皂苷(PQDS)和擬人參皂苷F11替代紅參，在保留原有功效的同時可以降低毒副作用，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生。本發(fā)明從西洋參中提取有效組分中二醇組皂苷總計(jì)不少于50.2％；含奧克梯隆醇型皂苷pF11不少于24％，而引起副作用的三醇組皂苷總計(jì)不高于25％。這不僅為制成注射劑創(chuàng)造了條件，并能增強(qiáng)抗心肌缺血作用，使之成為治療急性心肌梗死的新藥。
麥冬為百合科沿階草屬植物麥冬Ophiopogon japonicus(Thunb.)Ker-Gawl.的干燥塊根。性微寒，味甘微苦，具有養(yǎng)陰生津，潤肺清心之功。近年來麥冬的研究發(fā)展很快，國內(nèi)外學(xué)者從麥冬類植物中分得45種皂苷、21種高異黃酮等其它成分。
現(xiàn)代藥化及藥理研究發(fā)現(xiàn)，麥冬主含多種甾體皂苷及β-谷甾醇等成分，能增強(qiáng)垂體腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)功能，提高肌體適應(yīng)性。同時有大量研究資料表明，麥冬對心血管系統(tǒng)有顯著作用，即麥冬能改善心肌收縮性，增強(qiáng)心臟排血量，降低心臟負(fù)荷和心肌耗氧量，并具有明顯改善左心室功能和抗休克作用，現(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn)，單味麥冬的水煎劑及注射劑，均對慢性心功能不全，冠心病有明顯療效。
本發(fā)明源于現(xiàn)有的參麥注射液(部頒標(biāo)準(zhǔn)第十八分冊)，現(xiàn)有的參麥注射液由紅參、麥冬組成，有益氣固脫、養(yǎng)陰生津之效，廣泛應(yīng)用于氣陰兩虛型休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒細(xì)胞減少癥。但隨著臨床應(yīng)用的擴(kuò)展，不斷有誘發(fā)心動過速、誘發(fā)心絞痛、嚴(yán)重腹脹、過敏性休克、皮膚過敏等不良反應(yīng)的報(bào)道，其不良反應(yīng)均疑與方中主藥紅參強(qiáng)心升壓、補(bǔ)氣的特性有關(guān)。本發(fā)明旨在在保留原有功效的同時可以降低毒副作用，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生。
本發(fā)明的特點(diǎn)是以西洋參、麥冬為制劑原料藥材，在對西洋參、麥冬有效成分理化性質(zhì)充分研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)每味藥本身特性通過特定的工藝分別提取精制，最大限度的保留有效成分，除去有關(guān)雜質(zhì)成分和引起副作用的成分，使本發(fā)明制得的藥物療效顯著，毒副作用低，為臨床上用于治療心肌缺血、改善微循環(huán)提供了新的途經(jīng)。
具體實(shí)施例方式
下列實(shí)施例是為了進(jìn)一步舉例描述本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明。
制備實(shí)施例1(注射劑)①取西洋參干燥根1kg粉碎成細(xì)粒，加80％乙醇2L浸泡72小時，濾過，濾液備用，藥渣用加80％乙醇8L回流提取三次，提取時間分別為180、180、150分鐘，濾過，藥渣用少量乙醇洗滌。合并浸漬液、提取液和洗滌液，調(diào)pH值至中性，減壓回收乙醇至無醇味并濃縮至5L，濾過，冷藏備用。
②取D101大孔吸附樹脂(干樹脂)6kg，經(jīng)處理后裝于R8×H150cm的玻璃柱中，蒸餾水淋洗至無醇味。上述濃縮液調(diào)pH值為13，取上清液上柱，30％丙酮水溶液洗2倍柱體積(約13L)，流速為每分鐘100mL。棄去30％丙酮洗脫液，再用約5倍柱體積的70％乙醇解吸附至檢測不出人參皂苷Rb3和pF11，流速為每分鐘80mL。收集、合并70％乙醇洗脫液，調(diào)pH值至中性，回收乙醇并濃縮至3L，加入95％乙醇9L，放置過夜，過濾，備用。
③取D301脫色樹脂3kg，處理后裝于R12×H80cm玻璃柱中，樹脂厚度約為30cm。取上述濾過液上柱脫色，流出液減壓回收乙醇至無醇味，并濃縮至60℃下相對密度為1.26，60℃下真空干燥，粉碎過100目篩。
④取麥冬1kg粉碎成細(xì)粒，加80％乙醇2L浸泡48小時，濾過，濾液備用，藥渣用80％乙醇6L回流提取三次，每次1.5小時，濾過，藥渣用少量乙醇洗滌。合并浸漬液、提取液和洗滌液，減壓回收乙醇至無醇味并濃縮至2L，濾過，冷藏備用。
⑤取D101大孔吸附樹脂(干樹脂)2kg，經(jīng)處理后裝于R6×H90cm的玻璃柱中，蒸餾水淋洗至無醇味。取上述濾過液上柱，蒸餾水洗2倍量柱體積，流速為每分鐘120mL。棄去水洗脫液，再用約7倍柱體積的70％乙醇解吸附，流速為每分鐘80mL。收集、合并醇洗液，回收乙醇并濃縮至1.2L，加入95％乙醇3.6L，放置過夜，過濾。
⑥取D301脫色樹脂1.5kg，處理后裝于R10×H100cm玻璃柱中，樹脂厚度約為20cm。取上述濾過液上柱脫色，流出液減壓回收乙醇至無醇味，并濃縮至25℃下相對密度為1.18，冷凍干燥，密封保存。
⑦按一定重量比例(3∶1)取本發(fā)明提取的注射級原料藥西洋參有效成分與麥冬的有效成分40g加水至1000mL，搖勻，靜置冷藏24小時，濾過，按體積加入0.5％的針用活性炭30-40度加熱攪拌45分鐘，待稍冷后過濾脫炭，微孔濾膜過濾，熔封于5mL安瓿中，105℃熱壓滅菌即得。
按高效液相色譜法(中國藥典2005年版一部附錄V D)測定，每一個制劑單位含有奧克梯隆型皂苷pF116.884mg；二醇組皂苷Rb34.503mg，Rd6.570mg，Rb22.271mg，Rb11.008mg，Rc1.048mg，其中二醇組皂苷總計(jì)不低于15mg；西洋參三醇組皂苷總計(jì)不多于7.7mg；麥冬甾體類總皂苷(以麥冬皂苷D′計(jì))3.464mg；麥冬總黃酮(以橙皮苷計(jì))0.559mg。
制備實(shí)施例2(大容量注射劑)①取西洋參干燥根1kg粉碎成細(xì)粒，加80％乙醇2L浸泡72小時，濾過，濾液備用，藥渣用加80％乙醇8L回流提取三次，提取時間分別為180、180、150分鐘，濾過，藥渣用少量乙醇洗滌。合并浸漬液、提取液和洗滌液，調(diào)pH值至中性，減壓回收乙醇至無醇味并濃縮至5L，濾過，冷藏備用。
②取D21大孔吸附樹脂(干樹脂)6kg，經(jīng)處理后裝于R8×H150cm的玻璃柱中，蒸餾水淋洗至無醇味。上述濃縮液調(diào)pH值為13，取上清液上柱，30％丙酮水溶液洗2倍柱體積(約13L)，流速為每分鐘100mL。棄去30％丙酮洗脫液，再用約5倍柱體積的70％乙醇解吸附至檢測不出人參皂苷Rb3和pF11，流速為每分鐘80mL。收集、合并70％乙醇洗脫液，調(diào)pH值至中性，回收乙醇并濃縮至3L，加入95％乙醇9L，放置過夜，過濾，備用。
③取ZTC-2脫色樹脂3kg，處理后裝于R12×H80cm玻璃柱中，樹脂厚度約為30cm。取上述濾過液上柱脫色，流出液減壓回收乙醇至無醇味，并濃縮至60℃下相對密度為1.26，60℃下真空干燥，粉碎過100目篩。
④取麥冬1kg粉碎成細(xì)粒，加80％乙醇2L浸泡48小時，濾過，濾液備用，藥渣用80％乙醇6L回流提取三次，每次1.5小時，濾過，藥渣用少量乙醇洗滌。合并浸漬液、提取液和洗滌液，減壓回收乙醇至無醇味并濃縮至2L，濾過，冷藏備用。
⑤取D21大孔吸附樹脂(干樹脂)2kg，經(jīng)處理后裝于R6×H90cm的玻璃柱中，蒸餾水淋洗至無醇味。取上述濾過液上柱，蒸餾水洗2倍量柱體積，流速為每分鐘120mL。棄去水洗脫液，再用約7倍柱體積的70％乙醇解吸附，流速為每分鐘80mL。收集、合并醇洗液，回收乙醇并濃縮至1.2L，加入95％乙醇3.6L，放置過夜，過濾。
⑥取ZTC-2脫色樹脂1.5kg，處理后裝于R10×H100cm玻璃柱中，樹脂厚度約為20cm。取上述濾過液上柱脫色，流出液減壓回收乙醇至無醇味，并濃縮至25℃下相對密度為1.18，冷凍干燥，密封保存。
⑦按一定重量比例(3∶1)取本發(fā)明提取的注射級原料藥西洋參有效成分與麥冬的有效成分40g加水至1000mL，搖勻，靜置冷藏24小時，濾過，按體積加入0.5％的針用活性炭30-40度加熱攪拌45分鐘，待稍冷后過濾脫炭，微孔濾膜過濾，注射用水加至全量20000mL，微孔濾膜過濾，分裝于100mL輸液瓶中，105℃熱壓滅菌即得。
按高效液相色譜法(中國藥典2005年版一部附錄V D)測定，每一個制劑單位含有奧克梯隆型皂苷pF117.021mg；二醇組皂苷Rb34.719mg，Rd6.375mg，Rb22.382mg，Rb10.983mg，Rc0.967mg，其中二醇組皂苷總計(jì)不低于15.1mg；西洋參三醇組皂苷總計(jì)不多于7.8mg；麥冬甾體類總皂苷(以麥冬皂苷D′計(jì))3.377mg；麥冬總黃酮(以橙皮苷計(jì))0.569mg。
制備實(shí)施例3(凍干粉針)①取西洋參干燥根1kg粉碎成細(xì)粒，加80％乙醇2L浸泡72小時，濾過，濾液備用，藥渣用加80％乙醇8L回流提取三次，提取時間分別為180、180、150分鐘，濾過，藥渣用少量乙醇洗滌。合并浸漬液、提取液和洗滌液，調(diào)pH值至中性，減壓回收乙醇至無醇味并濃縮至5L，濾過，冷藏備用。
②取AB-8大孔吸附樹脂(干樹脂)6kg，經(jīng)處理后裝于R8×H150cm的玻璃柱中，蒸餾水淋洗至無醇味。上述濃縮液調(diào)pH值為13，取上清液上柱，30％丙酮水溶液洗2倍柱體積(約13L)，流速為每分鐘100mL。棄去30％丙酮洗脫液，再用約5倍柱體積的70％乙醇解吸附至檢測不出人參皂苷Rb3和pF11，流速為每分鐘80mL。收集、合并70％乙醇洗脫液，調(diào)pH值至中性，回收乙醇并濃縮至3L，加入95％乙醇9L，放置過夜，過濾，備用。
③取ZTC-2脫色樹脂3kg，處理后裝于R12×H80cm玻璃柱中，樹脂厚度約為30cm。取上述濾過液上柱脫色，流出液減壓回收乙醇至無醇味，并濃縮至60℃下相對密度為1.26，60℃下真空干燥，粉碎過100目篩。
④取麥冬1kg粉碎成細(xì)粒，加80％乙醇2L浸泡48小時，濾過，濾液備用，藥渣用80％乙醇6L回流提取三次，每次1.5小時，濾過，藥渣用少量乙醇洗滌。合并浸漬液、提取液和洗滌液，減壓回收乙醇至無醇味并濃縮至2L，濾過，冷藏備用。
⑤取AB-8大孔吸附樹脂(干樹脂)2kg，經(jīng)處理后裝于R6×H90cm的玻璃柱中，蒸餾水淋洗至無醇味。取上述濾過液上柱，蒸餾水洗2倍量柱體積，流速為每分鐘120mL。棄去水洗脫液，再用約7倍柱體積的70％乙醇解吸附，流速為每分鐘80mL。收集、合并醇洗液，回收乙醇并濃縮至1.2L，加入95％乙醇3.6L，放置過夜，過濾。
⑥取ZTC-2脫色樹脂1.5kg，處理后裝于R10×H100cm玻璃柱中，樹脂厚度約為20cm。取上述濾過液上柱脫色，流出液減壓回收乙醇至無醇味，并濃縮至25℃下相對密度為1.18，冷凍干燥，密封保存。
⑦按一定重量比例(3∶1)取本發(fā)明提取的注射級原料藥西洋參有效成分與麥冬的有效成分40g加水至750mL，搖勻，靜置冷藏24小時，濾過，按體積加入0.5％的針用活性炭30-40度加熱攪拌45分鐘，待稍冷后過濾脫炭，加入250mL 15％甘露醇溶液，搖勻，先過0.8μm的膜，再過0.45μm膜，再用0.22μm的微孔濾膜濾過除菌。灌封每支3mL，冷凍干燥即得。
凍干條件真空度750mmHg，預(yù)凍溫度-50℃，預(yù)凍時間2小時；升華溫度-30℃，升華時間20小時；第二次升華溫度-10℃，升華時間6小時；干燥溫度40℃，干燥時間4小時，即得。
按高效液相色譜法(中國藥典2005年版一部附錄V D)測定，每一個制劑單位含有奧克梯隆型皂苷pF116.874mg；二醇組皂苷Rb34.695mg，Rd6.619mg，Rb22.533mg，Rb10.996mg，Rc1.068mg，其中二醇組皂苷總計(jì)不低于15.2mg；西洋參三醇組皂苷總計(jì)不多于7.9mg；麥冬甾體類總皂苷(以麥冬皂苷D′計(jì))3.502mg；麥冬總黃酮(以橙皮苷計(jì))0.581mg。
藥效學(xué)實(shí)施例實(shí)施例1(鹽酸異丙腎上腺素注射液(ISO)誘發(fā)的大鼠急性心肌缺血實(shí)驗(yàn))1藥品與試劑(1)本發(fā)明實(shí)施例1的注射液(洋參麥冬注射液)配制方法給藥前以5％葡萄糖注射液配制所需濃度溶液(2)復(fù)方丹參注射液上海中西制藥有限公司批號0410004用量成人靜脈滴注，一次10～16ml，用5％葡萄糖注射液100～500ml稀釋后應(yīng)用，一日1次(3)鹽酸異丙腎上腺素注射液(Iso)上海禾豐制藥有限公司批號4E20001(4)5％葡萄糖注射液沈陽志鷹制藥廠批號05030701(5)20％烏拉坦氨基甲酸乙酯中國醫(yī)藥(集團(tuán))上海化學(xué)試劑公司批號F 20020802 化學(xué)純CP臨用前以0.9％生理鹽水配制2實(shí)驗(yàn)動物Wistar大白鼠 體重(180～220g)雌雄各半實(shí)驗(yàn)動物由沈陽藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供合格證號SCXK(遼)2003-008
3實(shí)驗(yàn)儀器(1)RM6240CD型多道生理信號采集系統(tǒng)成都儀器制造廠(2)JA1003電子天平上海精科公司天平儀器廠(3)JY8001電子天平上海精科公司天平儀器廠4實(shí)驗(yàn)方法將60只大鼠(180～220g，雌雄兼用)隨機(jī)分成六組，每組10只，雌雄各半。分別為模型對照組；洋參麥冬注射液低、中、高劑量組(給藥劑量按臨床劑量折算分別為8.4mg/kg，16.8mg/kg，33.6mg/kg)；灌胃給藥組(16.8mg/kg)；陽性對照組(復(fù)方丹參注射液16.8mg/kg)。受試藥物及陽性對照組均用5％葡萄糖配制成所需濃度，給藥容積為10ml/kg，腹腔連續(xù)給藥七天，末次給藥后60min受試動物用烏拉坦腹腔注射麻醉(1.2g/kg)，背位固定，用RM6240CD型多道生理信號采集系統(tǒng)針型電極與大鼠四肢相連記錄心電圖。皮下注射鹽酸異丙腎上腺素注射液，誘發(fā)大鼠急性心肌缺血，劑量為2mg/kg，給藥容積為4ml/kg。觀察給藥后5′、10′、20′、30′心電圖中ST段偏移基線的高度。以偏移均值為衡量心肌損傷的觀察指標(biāo)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與顯著性測定。
5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用平均值x±標(biāo)準(zhǔn)差(SD)表示，組間資料統(tǒng)計(jì)用組間T檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì)用X2檢驗(yàn)。
6結(jié)果與討論結(jié)果如表1所示，洋參麥冬注射液高、中劑量靜脈給藥可明顯降低異丙腎上腺素皮下注射引起心肌代謝加強(qiáng)所致心肌缺血時ST段的偏移，與模型組比較有顯著差異(P＜0.05，P＜0.01＝。低劑量的抑制作用與模型組比較不明顯。陽性藥復(fù)方丹參注射液亦有作用。
表1洋參麥冬注射液對Iso誘發(fā)大鼠心肌缺血ST段偏移程度的影響(x±SD)


與對照組比較，*P＜0.05 **P＜0.01T波的形成是心室負(fù)極化過程中產(chǎn)生的電極變化，Lepeschkin認(rèn)為，心內(nèi)、外膜肌層溫度差變化影響心室的復(fù)極作用。即橫斷心肌溫度梯度學(xué)說。正常心肌外膜下肌層溫度高于心內(nèi)膜下肌層0.5-1.0℃，形成正向T波，反之則T波倒置，橫斷心肌溫度梯度越大，T波振幅就越高。增加冠脈流量則橫斷心肌溫度梯度減小，所以正常橫斷心肌溫度的增減借助于心肌血流和冠脈血流量調(diào)節(jié)散熱的增減。按照這種解釋可以推測，大劑量垂體后葉素由于收縮冠脈小動脈和毛細(xì)血管，顯著減少冠脈血流量，降低心肌散熱過程，特別是心外膜下肌層的散熱，增加心內(nèi)、外膜下肌層溫度差，故T波顯著增加。
Pit所致大鼠急性心肌缺血法是研究抗心肌缺血藥物的一個重要而經(jīng)典的動物模型。有文獻(xiàn)[14]指出靜脈注射Pit后20S左右即可引起T波的顯著升高。由本文實(shí)驗(yàn)結(jié)果可看出洋參麥冬注射液對Pit所致大鼠心電圖變化有明顯的抑制作用。提示洋參麥冬注射液對Pit所致大鼠心肌缺血損傷具有一定保護(hù)作用。
實(shí)施例2(抗心肌缺氧作用——小鼠氣管夾閉心電消失時間的測定)1藥品與試劑(1)本發(fā)明實(shí)施例1的注射液(洋參麥冬注射液)配制方法給藥前以5％葡萄糖注射液配制所需濃度溶液(2)復(fù)方丹參注射液上海中西制藥有限公司批號0410004用量成人靜脈滴注，一次10～16ml，用5％葡萄糖注射液100～500ml稀釋后應(yīng)用，一日1次(3)5％葡萄糖注射液沈陽志鷹制藥廠批號05030701(4)20％烏拉坦氨基甲酸乙酯中國醫(yī)藥(集團(tuán))上?；瘜W(xué)試劑公司批號F 20020802 化學(xué)純CP臨用前以0.9％生理鹽水配制2實(shí)驗(yàn)動物昆明種小白鼠體重(18～22g)雌雄各半實(shí)驗(yàn)動物由沈陽藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供合格證號SCXK(遼)2003-008
3實(shí)驗(yàn)儀器(1)RM6240CD型多道生理信號采集系統(tǒng)成都儀器制造廠(2)JA1003電子天平上海精科公司天平儀器廠(3)JY8001電子天平上海精科公司天平儀器廠4實(shí)驗(yàn)方法將60只受試小鼠(18～22g，雌雄兼用)隨機(jī)分成6組，每組10只，雌雄各半。第一組為模型組，尾靜脈注射0.9％生理鹽水；第二、三、四組為洋參麥冬注射液低、中、高劑量組，給藥劑量按臨床劑量折算分別為12mg/kg、24mg/kg、48mg/kg；第五組為洋參麥冬注射液灌胃給藥組，劑量為24mg/kg；第六組為復(fù)方丹參注射液靜脈注射組，給藥劑量同中劑量組。各組給藥容積均為0.2ml/10g。尾靜脈連續(xù)給藥7天，每天一次，于末次給藥后60min按文獻(xiàn)方法將受試小鼠用烏拉坦(1.2g/kg)腹腔注射麻醉，翻正反射消失后，背位固定，頸前部手術(shù)暴露并游離氣管，用RM6240CD型多道生理信號采集系統(tǒng)針型電極與小鼠四肢相連，采集正常心電圖，用小動脈夾夾閉小鼠氣管，記錄每組每只小鼠夾閉氣管至心電消失的時間。
5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用平均值x±標(biāo)準(zhǔn)差(SD)表示，組間資料統(tǒng)計(jì)用組間T檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì)用X2檢驗(yàn)。
6結(jié)果與討論結(jié)果如表2所示，洋參麥冬注射液高、中劑量靜脈給藥對夾閉小鼠氣管其心電消失時間有明顯的延長作用，與模型組比較有顯著差異，P＜0.05，P＜0.01。低劑量小鼠對心電消失時間的延長作用與模型組比較不明顯。陽性藥復(fù)方丹參注射液亦有作用。
表2洋參麥冬注射液靜脈給藥對小鼠氣管夾閉心電消失時間的影響(x±SD)

與對照組比較，*P＜0.05 **P＜0.01
心肌缺血時主要表現(xiàn)為心肌缺血缺氧。在抗心肌缺氧藥的藥理初篩實(shí)驗(yàn)中，一般采用小鼠耐缺氧實(shí)驗(yàn)法，但有文獻(xiàn)報(bào)道，小鼠耐缺氧試驗(yàn)雖然簡便易行，但這種整體動物耐缺氧實(shí)驗(yàn)所得結(jié)果不僅反映心肌而且包括全身組織對缺氧的反應(yīng)。尤其是腦組織對缺氧特別敏感。有實(shí)驗(yàn)表明，凡能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物都能影響小鼠在缺氧情況下的存活時間。另有報(bào)道大鼠、小鼠的耐缺氧存活時間與心肌耗氧量無平行關(guān)系，因此認(rèn)為整體動物耐缺氧實(shí)驗(yàn)不能準(zhǔn)確代表心肌耐缺氧情況。因此，本文考察了洋參麥冬注射液對小鼠氣管夾閉心電消失時間的影響，試驗(yàn)結(jié)果顯示，它能有效延長上述狀況下小鼠的心電消失及存活時間。
實(shí)施例3(氯仿誘發(fā)小鼠心室纖顫實(shí)驗(yàn)和氯化鋇誘發(fā)大鼠心律失常實(shí)驗(yàn))1藥品與試劑(1)本發(fā)明實(shí)施例1的注射液(洋參麥冬注射液)配制方法給藥前以5％葡萄糖注射液配制所需濃度溶液(2)復(fù)方丹參注射液上海中西制藥有限公司批號0410004用量成人靜脈滴注，一次10～16ml，用5％葡萄糖注射液100～500ml稀釋后應(yīng)用，一日1次(3)5％葡萄糖注射液沈陽志鷹制藥廠批號05030701(4)20％烏拉坦氨基甲酸乙酯中國醫(yī)藥(集團(tuán))上?；瘜W(xué)試劑公司批號F 20020802 化學(xué)純CP臨用前以0.9％生理鹽水配制(5)三氯甲烷(氯仿)沈陽市東興試劑廠批號20021121(6)鹽酸異丙腎上腺素注射液(Iso)上海禾豐制藥有限公司批號4E20001(7)10％水合氯醛水合三氯乙醛河北高碑店市春光試劑廠批號950316化學(xué)純CP臨用前以0.9％生理鹽水配制2實(shí)驗(yàn)動物(1)Wistar大白鼠體重(180～220g)雌雄各半(2)昆明種小白鼠體重(18～22g)雌雄各半實(shí)驗(yàn)動物由沈陽藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供合格證號SCXK(遼)2003-0083實(shí)驗(yàn)儀器(1)RM6240CD型多道生理信號采集系統(tǒng)成都儀器制造廠(2)JA1003電子天平上海精科公司天平儀器廠(3)JY8001電子天平上海精科公司天平儀器廠4實(shí)驗(yàn)方法4.1氯仿誘發(fā)小鼠心室纖顫實(shí)驗(yàn)受試動物分組，給藥方式，劑量同小鼠氣管夾閉實(shí)驗(yàn)。受試動物連續(xù)給藥七天，末次給藥后60min將小鼠放置在倒置的400ml燒杯中，內(nèi)放有含3ml氯仿的棉球，以后每換1只再添加0.5ml氯仿，至小鼠呼吸停止，立即取出，開胸肉眼觀察發(fā)生心室纖顫的發(fā)生率，用X2檢驗(yàn)判斷其顯著性。
4.2氯化鋇誘發(fā)大鼠心律失常實(shí)驗(yàn)受試動物分組，給藥方式，劑量同實(shí)施例1。受試動物連續(xù)給藥七天，末次給藥后60min受試動物用水合氯醛腹腔注射麻醉，背位固定，用RM6240CD型多道生理信號采集系統(tǒng)針型電極與大鼠四肢相連記錄心電圖。
5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用平均值x±標(biāo)準(zhǔn)差(SD)表示，組間資料統(tǒng)計(jì)用組間T檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì)用X2檢驗(yàn)。
6結(jié)果與討論6.1氯仿誘發(fā)小鼠心室纖顫實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3所示，洋參麥冬注射液高、中劑量靜脈給藥對氯仿誘發(fā)小鼠室顫的發(fā)生率有明顯的抑制作用，與模型組比較有顯著差異，(P＜0.05，P＜0.01)。低劑量的抑制作用與模型組比較不明顯。
表3洋參麥冬注射液靜脈給藥對小鼠心室纖顫發(fā)生率的影響(x±SD)


經(jīng)X2檢驗(yàn)，給藥組與模型組比較，*P＜0.05 **P＜0.016.2氯化鋇誘發(fā)大鼠心律失常實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表5所示，洋參麥冬注射液高、中劑量靜脈給藥對氯化鋇引起的心律不齊維持時間有縮短作用，與模型組比較有顯著差異，(P＜0.05，P＜0.01)。低劑量的抑制作用與模型組比較不明顯。
表5洋參麥冬注射液對氯化鋇誘發(fā)大鼠心律失常的保護(hù)作用(x±SD)

給藥組與模型組比較，*P＜0.05 **P＜0.01心肌缺血時，由于心臟缺血缺氧，心肌代謝紊亂，后期往往發(fā)生嚴(yán)重的心律失常，這是因?yàn)樾募〉膿p傷只是心臟沖動的產(chǎn)生和傳導(dǎo)受阻，繼而誘發(fā)心律失常。
一定劑量的氯仿可提高心肌的自律性導(dǎo)致室性早搏、室性心動過速、甚至室顫。據(jù)報(bào)道氯仿誘發(fā)的心律失?？赡芘c其敏化心臟對內(nèi)源兒茶酚胺的作用有關(guān)；氯化鋇和氯化鈣相似能通過慢通道而內(nèi)流，增加心律，而誘發(fā)心律失常。實(shí)驗(yàn)表明洋參麥冬注射液能對抗氯仿、氯化鋇誘發(fā)的心律失常，延長心律失常開始時間，縮短心律失常維持時間。
權(quán)利要求
1.一種治療心肌缺血、改善微循環(huán)的中藥復(fù)方制劑，其特征在于每一個制劑單位含有西洋參奧克梯隆型皂苷；西洋參二醇組皂苷Rb3，Rd，Rb2，Rb1，Rc，其中西洋參二醇組皂苷總計(jì)不得低于14.848mg；西洋參三醇組皂苷總計(jì)不多于8.016mg；麥冬甾體類總皂苷；麥冬總黃酮，和藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方制劑，其特征在于每一個制劑單位含有西洋參奧克梯隆型皂苷pF116.330-7.339mg；西洋參二醇組皂苷Rb34.430-4.869mg，Rd 6.258-6.721mg，Rb22.271-2.681mg，Rb10.955-1.008mg，Rc0.934-1.090mg，其中西洋參二醇組皂苷總計(jì)不得低于14.848mg；西洋參三醇組皂苷總計(jì)不多于8.016mg；麥冬甾體類總皂苷(以麥冬皂苷D′計(jì))3.214-3.549mg；麥冬總黃酮(以橙皮苷計(jì))0.521-0.589mg，和藥用輔料。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的中藥復(fù)方制劑，其中所述西洋參三醇組皂苷總計(jì)不多于7.8mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的中藥復(fù)方制劑，其中所述的藥用輔料選自以下的一種或多種氫氧化鈉、碳酸鈉、氯化鈉、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、果糖、赤蘚糖醇、木醇糖、羥丙基β環(huán)糊精及注射用水。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的中藥復(fù)方制劑，其被制成各種劑型，包括注射劑、大容量注射劑、凍干粉針劑。
6.權(quán)利要求1或2所述的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其步驟為①取西洋參干燥根粉碎成細(xì)粒，加乙醇浸泡，濾過，濾液備用，藥渣用乙醇回流提取，濾過，藥渣再用少量乙醇洗滌，合并浸漬液、提取液和洗滌液，調(diào)pH值至中性，減壓回收乙醇至無醇味并濃縮，冷藏備用；②取大孔吸附樹脂，裝于玻璃柱中，蒸餾水淋洗至無醇味，將步驟①得到的濃縮液調(diào)pH值為12-14，取上清液上柱，用丙酮水溶液洗，棄去丙酮洗脫液，再用乙醇解吸附至檢測不出人參皂苷Rb3和pF11，收集、合并洗脫液，調(diào)pH值至中性，回收乙醇并濃縮，加入95％乙醇，放置過夜，過濾，備用；③取脫色樹脂，裝于玻璃柱中，取上述濾過液上柱脫色，流出液減壓回收乙醇至無醇味，并濃縮至60℃下相對密度為1.20-1.30，60℃下真空干燥，粉碎過100目篩；④取麥冬粉碎成細(xì)粒，加乙醇浸泡，濾過，濾液備用，藥渣用乙醇回流提取，濾過，藥渣再用少量乙醇洗滌，合并浸漬液、提取液和洗滌液，減壓回收乙醇至無醇味并濃縮，濾過，冷藏備用；⑤取大孔吸附樹脂，裝于玻璃柱中，蒸餾水淋洗至無醇味，取步驟④得到的濾過液上柱，蒸餾水洗，棄去水洗脫液，再用乙醇解吸附，收集、合并醇洗液，回收乙醇并濃縮，加入95％乙醇，放置過夜，過濾；⑥取脫色樹脂，裝于玻璃柱中，取上述濾過液上柱脫色，流出液減壓回收乙醇至無醇味，并濃縮至25℃下相對密度為1.16-1.20，冷凍干燥，密封保存；⑦按重量比例2.5-3.5∶0.5-1.5取上述提取的西洋參有效成分與麥冬的有效成分加適宜的藥用輔料制備成本發(fā)明的復(fù)方中藥制劑。
7.權(quán)利要求6所述的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其步驟為①取西洋參干燥根粉碎成細(xì)粒，加80％乙醇浸泡48-96小時，濾過，濾液備用，藥渣用80％乙醇回流提取三次，提取時間分別為180、180、150分鐘，濾過，藥渣用少量乙醇洗滌，合并浸漬液、提取液和洗滌液，調(diào)pH值至中性，減壓回收乙醇至無醇味并濃縮，濾過，冷藏備用；②取大孔吸附樹脂，裝于合適柱體積且直徑∶柱高約為1∶16-18的玻璃柱中，蒸餾水淋洗至無醇味。將步驟①得到的濃縮液調(diào)pH值為12-14，取上清液上柱，30％丙酮水溶液洗1-3倍柱體積，棄去30％丙酮洗脫液，再用70％乙醇解吸附至檢測不出人參皂苷Rb3和pF11，收集、合并70％乙醇洗脫液，調(diào)pH值至中性，回收乙醇并濃縮，加入95％乙醇，放置過夜，過濾，備用；③取脫色樹脂，裝于合適柱體積且直徑∶柱高約為1∶6-8玻璃柱中，取上述濾過液上柱脫色，流出液減壓回收乙醇至無醇味，并濃縮至60℃下相對密度為1.20-1.30，60℃下真空干燥，粉碎過100目篩；④取麥冬粉碎成細(xì)粒，加80％乙醇浸泡24-72小時，濾過，濾液備用，藥渣用80％乙醇回流提取2-3次，每次1-2小時，濾過，藥渣再用少量乙醇洗滌，合并浸漬液、提取液和洗滌液，減壓回收乙醇至無醇味并濃縮，濾過，冷藏備用；⑤取大孔吸附樹脂，裝于合適柱體積且直徑∶柱高約為1∶16-18的玻璃柱中，蒸餾水淋洗至無醇味。取步驟④得到的濾過液上柱，蒸餾水洗，棄去水洗脫液，再用70％乙醇解吸附，收集、合并醇洗液，回收乙醇并濃縮，加入95％乙醇，放置過夜，過濾；⑥取脫色樹脂，裝于合適柱體積且直徑∶柱高約為1∶6-8玻璃柱中，取上述濾過液上柱脫色，流出液減壓回收乙醇至無醇味，并濃縮至25℃下相對密度為1.16-1.20，冷凍干燥，密封保存；⑦按重量比例2.5-3.5∶0.5-1.5取上述提取的西洋參有效成分與麥冬的有效成分加適宜的藥用輔料制備成本發(fā)明的復(fù)方中藥制劑。
8.權(quán)利要求6或7所述的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其中大孔吸附樹脂包括D101、D21、AB-8型號的大孔吸附樹脂。所使用的脫色樹脂包括ZTC-2，D301。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種臨床上用于治療心肌缺血、改善微循環(huán)的中藥復(fù)方制劑及其制備方法。該中藥復(fù)方制劑是由西洋參和麥冬配伍的中藥制成，該制劑中主要含有西洋參二醇組皂苷、擬人參皂苷F
文檔編號A61P9/10GK1927339SQ20051009845
公開日2007年3月14日 申請日期2005年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月8日
發(fā)明者劉玉輝 申請人:劉玉輝