專利名稱：油溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種油溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射試劑及其制備方法，尤其是一種以醫(yī)用級(jí)聚乳酸和含雙鍵的多糖與聚乳酸的一種與多種可生物降解聚合物為包覆材料，油溶性藥物為囊芯材料的納米微膠囊型注射制劑及其制備技術(shù)。
背景技術(shù)：
可生物降解高分子的載體因其獨(dú)特的優(yōu)良特性(良好的降解特性和較小的生物毒性)在藥物控制釋放系統(tǒng)領(lǐng)域占據(jù)極其重要的地位。眾多研究者報(bào)道了可生物降解聚合物(如聚酯類聚合物及其共聚物以及蛋白、多糖類天然大分子)微球或微粒載體的制備、釋放行為及其表面基團(tuán)的功能化，其中可降解的合成聚合物因其廣泛的原料來源、良好的機(jī)械性能、較小的生理毒性、可控的降解性能獲得廣泛地關(guān)注。對(duì)于油溶性藥物，常采用水包油乳液聚合技術(shù)獲得可降解的聚合物的微球(粒)藥物載體。由于包覆的聚合物一般為疏水材料，因而常具有較長(zhǎng)的釋放周期。與這類聚合物微球載體相比，微膠囊具有如下優(yōu)勢(shì)較低的密度與材料消耗，可以在一定程度上降低生理毒性；相對(duì)更大的載藥空間；同時(shí)，通過對(duì)微膠囊性能的改變(如囊壁材料組成與分子量、微囊形態(tài)、囊壁厚度等)可實(shí)現(xiàn)載體緩釋性能的多層次的調(diào)控。對(duì)于聚酯類合成高分子，分子主鏈由疏水的C-C鍵和酯鍵所構(gòu)成，其相對(duì)的化學(xué)惰性使其難以通過化學(xué)反應(yīng)的方法直接獲得微囊，因而關(guān)于中空微囊型的藥物釋放載體的研究報(bào)道與應(yīng)用較少。而天然高分子的微囊型藥物載體由于囊材良好的水溶性與滲透性，很難獲得長(zhǎng)效緩釋的性能。因此，找到一種可以同時(shí)適用這兩類材料的微囊制備方法，并可能將它們有機(jī)復(fù)合，獲得具有良好綜合性能的聚合物載體，是極具挑戰(zhàn)性的工作。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種油溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射試劑及其制備方法。
發(fā)明的油溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑包括油溶性藥物，包覆油溶性藥物的醫(yī)用級(jí)聚乳酸、含雙鍵的聚乳酸和含雙鍵的多糖中的一種或幾種混合物。
上述的油溶性藥物為布洛芬或環(huán)丙沙星；所說的醫(yī)用級(jí)聚乳酸為醫(yī)用級(jí)商品化的聚乳酸，其分子量為5,000～400,000；所說的含雙鍵的多糖為接枝甲基丙烯酸或丙烯酸的二乙胺基乙基葡聚糖和殼聚糖；微膠囊的粒徑在100～3000nm。
本發(fā)明的油溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射試劑的制備方法，包括以下步驟(1)將丙交酯與氯化亞錫晶體研磨成粉末，加入一定量的烯丙氧基乙二醇，置于反應(yīng)容器中，除氧充氮，封閉容器，其中氯化亞錫的用量為丙交酯重量的0.8～10‰，丙交酯/烯丙氧基乙二醇的摩爾比為6～300；(2)上述反應(yīng)裝置置于140～200℃的油浴中，恒溫8小時(shí)后降溫，以丙酮為溶劑、去離子水為沉淀劑，通過溶解-沉淀純化，除去雜質(zhì)，40℃真空干燥至恒重或冷凍干燥，獲得含雙鍵的聚乳酸；(3)在0～40℃、pH值2～8下，將濃度為0.01-1g/ml的甲基丙烯酸或丙烯酸溶解在含水溶性碳二亞胺的水溶液中，甲基丙烯酸或丙烯酸與碳二亞胺的重量比為1∶1.5～1∶10，攪拌后，將多糖水溶液逐滴滴加入上述溶液中，多糖與甲基丙烯酸或丙烯酸的重量比為1∶0.2～1∶10，滴加完畢后恒溫0.5～2晝夜，所得溶液離心過濾，并置于三蒸水中透析1～7天后凍干，得到含雙鍵的多糖；(4)室溫下，將油溶性藥物、醫(yī)用級(jí)聚乳酸、含雙鍵聚乳酸和交聯(lián)劑溶解于有機(jī)溶劑后，加入到含雙鍵多糖的0.002～0.02mg/ml的聚乙烯醇(PVA)或Tritonx-100水溶液中，得到油/水乳液，油/水體積比1∶2～1∶10?？偟木廴樗嵩谌燃淄橹袧舛葹?～50mg/ml；醫(yī)用級(jí)聚乳酸的量是含雙鍵聚乳酸的重量的5～80％；藥物重量為聚乳酸總重量的0.1～50％；含雙鍵多糖重量占聚乳酸總重量的0～80％；DVB重量占含雙鍵聚乳酸重量的0.5～20％；(5)通氮?dú)獠⒈３稚鲜鋈萜髦械獨(dú)鈿夥?，攪拌下恒?0～50℃，將水溶性氧化還原引發(fā)劑加入上述體系中，攪拌至少2小時(shí)后迅速降至室溫；(6)敞口攪拌至有機(jī)溶劑揮發(fā)完畢，冷凍干燥。
本發(fā)明制備過程中，所說的交聯(lián)劑為二乙烯苯或聚乙二醇雙丙烯酸酯。步驟4)中的有機(jī)溶劑為水不互溶的二氯甲烷或三氯甲烷。所說的水溶性氧化還原引發(fā)劑為K2S2O8或(NH4)2S2O8與NaHSO3或Na2SO3體系，對(duì)體系的濃度及K2S2O8或(NH4)2S2O8與NaHSO3或Na2SO3的比例無特殊要求，一般使K2S2O8或(NH4)2S2O8與NaHSO3或Na2SO3的重量比為1∶1。所說的多糖為二乙胺基乙基葡聚糖和殼聚糖中的一種或其混合物。
本發(fā)明利用具有良好的生物相容性與生物可降解的含雙鍵多糖與聚乳酸和醫(yī)用級(jí)聚乳酸為包囊材料，通過控制多糖/聚乳酸混合物的比例，機(jī)械攪拌速度、體系水油體積比、使用的乳化劑種類與用量，采用O/W乳液聚合的技術(shù)，獲得粒徑100～3000nm的藥物微膠囊型注射制劑。本發(fā)明的有益效果在于(1)無毒性。本發(fā)明采用的材料沒有任何生理毒性。
(2)良好的生理相容性和可生物降解性。本發(fā)明的材料具有良好生物相容性和可生物降解性。
(3)性能可控。通過簡(jiǎn)單控制包覆材料間的比例，制備過程的機(jī)械攪拌速度、聚合體系水油體積比、使用的乳化劑種類與用量，可獲得不同的緩釋性能、不同粒度、不同結(jié)構(gòu)組成的微囊型制劑。具有可調(diào)節(jié)的緩釋性能與親疏水性表面。
(4)優(yōu)異的穩(wěn)定性。通過乳液聚合技術(shù)，制劑表面包囊材料具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)，因而具有良好的穩(wěn)定性。適用范圍廣。
(5)制備工藝簡(jiǎn)單，條件溫和。


圖1是實(shí)例1制備的制劑。圖1a，b是透射電鏡(TEM)，圖1c，d是原子力顯微鏡(AFM)圖。由TEM圖可看到，聚合物微囊具有中空結(jié)構(gòu)，粒徑～200nm，微囊壁厚～60nm。AFM觀察發(fā)現(xiàn)，微囊具有平滑的表面，沒有明顯的微孔。粒子分散均勻，粒徑均一。
圖2是實(shí)例2制備的制劑。圖2a，b是透射電鏡(TEM)，b為a的的放大圖片。圖2c是掃描電鏡(SEM)圖。由TEM圖可看到，獲得粒子的直徑為300～500nm，粒子分散均勻，粒子具有明顯的空心結(jié)構(gòu)，微膠囊囊壁厚度約為40nm。SEM圖中粒子有明顯塌陷，也表明其具有中空結(jié)構(gòu)。
圖3是實(shí)例3制備的制劑的粒徑、囊壁厚度變化情況。粒徑、囊壁厚度通過透射電鏡(TEM)觀察并測(cè)定其平均值而獲得。
圖4是實(shí)例4制備的制劑。圖4a，b是透射電鏡(TEM)，圖4c，d是原子力顯微鏡(AFM)圖片。由TEM圖可以清晰地看出粒子具有中空結(jié)構(gòu)，粒徑～200nm，壁厚～30nm，且顆粒分散均勻。AFM圖上粒子有明顯的坍塌，表面呈現(xiàn)褶皺，也表明有空心結(jié)構(gòu)。動(dòng)態(tài)光散射(DLS)測(cè)定其平均直徑為201nm，多分散系數(shù)(PI)為0.13。
圖5是實(shí)例5制備的制劑。圖5a，b是透射電鏡(TEM)，圖5c，d是原子力顯微鏡(AFM)圖片。TEM電鏡顯示包埋有布洛芬的聚乳酸微囊為實(shí)心粒子，直徑約300nm，這也表明藥物被引入到聚乳酸微囊內(nèi)部。AFM可以看到，粒徑的直徑為300～600nm，粒子高度為～100nm，多數(shù)粒子中心有明顯的凸起，這與沒有包埋藥物的微囊(圖1)不同，這也間接表明布洛芬被包裹在聚合物微囊中。
圖6是實(shí)例6制備的制劑。圖6a，b是透射電鏡(TEM)，圖6c，d是原子力顯微鏡(AFM)圖片。TEM照片顯示，包埋有布洛芬的MADdex微囊粒徑～200nm，絕大多數(shù)微囊為實(shí)心結(jié)構(gòu)。這與圖4中的MADdex微囊的中空結(jié)構(gòu)不同，這也表明藥物被包埋在微囊中。AFM圖片清楚地顯示，微囊中心有一明顯的凸起，這是藥物包埋在微囊中的另一間接證明。動(dòng)態(tài)光散射(DLS)測(cè)定其平均直徑為243nm，多分散系數(shù)(PI)為0.19。
圖7是實(shí)例7制備的制劑。圖7a，b是透射電鏡(TEM)，圖7c，d是原子力顯微鏡(AFM)圖片。載藥的MADdex-PLA微囊的粒徑～200nm為實(shí)心結(jié)構(gòu)，這與沒有包埋藥物的復(fù)合微囊結(jié)構(gòu)不同，表明藥物被包裹在微囊中。DLS測(cè)定其粒徑為262nm，多分散系數(shù)(PI)為0.26。
圖8是實(shí)例7制備的制劑的透射電鏡圖。右圖為左圖的局部放大。由圖可知，粒子粒徑均勻，平均粒徑～250nm。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)說明實(shí)例1(1)將丙交酯與氯化亞錫晶體研磨成粉末，加入一定量的烯丙氧基乙二醇，置于反應(yīng)容器中，除氧充氮，封閉容器，其中氯化亞錫的用量為丙交酯重量的0.8‰，丙交酯/烯丙氧基乙二醇的摩爾比為55；(2)上述反應(yīng)裝置置于140℃的油浴中，恒溫8小時(shí)后降溫，以丙酮為溶劑、去離子水為沉淀劑，通過溶解-沉淀純化，除去雜質(zhì)，40℃真空干燥至恒重或冷凍干燥，得到含雙鍵的聚乳酸；(3)在25℃、pH值7.0下，將濃度為1g/ml的甲基丙烯酸溶解在含水溶性碳二亞胺的水溶液中，甲基丙烯酸與碳二亞胺的重量比為1∶2，攪拌2小時(shí)后，將二乙胺基乙基葡聚糖(DEAE葡聚糖)水溶液逐滴滴加入上述溶液中，DEAE葡聚糖與甲基丙烯酸的重量比為1∶1，滴加完畢后恒溫1晝夜，所得溶液離心過濾，并置于三蒸水中透析7天后凍干，得到含雙鍵的DEAE葡聚糖(MADdex)；(4)室溫下，將布洛芬、醫(yī)用級(jí)聚乳酸(分子量50,000)、含雙鍵聚乳酸和二乙烯苯溶解于三氯甲烷中，加入到由MADdex和0.05％的Triton x-100配制的水溶液中，得到O/W乳液。醫(yī)用級(jí)聚乳酸的用量是含雙鍵聚乳酸重量的10％，總的聚乳酸在有機(jī)溶劑中濃度為25mg/ml，二乙烯苯的用量為含雙鍵聚乳酸重量的0.5％，含雙鍵多糖重量占聚乳酸總重量的20％，布洛芬的用量為聚乳酸總重量的0.2％，O/W體積比為1∶5；(5)通氮?dú)獠⒈３稚鲜鋈萜髦械獨(dú)鈿夥?，機(jī)械攪拌速度1000rmp，恒溫40℃，將K2S2O8與NaHSO3(1∶1重量比，水中濃度為0.02mg/ml)加入上述體系中，攪拌8h后迅速降至室溫；(6)敝口攪拌至有機(jī)溶劑揮發(fā)完畢，冷凍干燥。
所得結(jié)果見圖1。
實(shí)例2(1)將丙交酯與氯化亞錫晶體研磨成粉末，加入一定量的烯丙氧基乙二醇，置于反應(yīng)容器中，除氧充氮，封閉容器，其中氯化亞錫的用量為丙交酯重量的2‰，丙交酯/烯丙氧基乙二醇的摩爾比為200；(2)上述反應(yīng)裝置置于200℃的油浴中，恒溫24小時(shí)后降溫，以丙酮為溶劑、去離子水為沉淀劑，通過溶解-沉淀純化，除去雜質(zhì)，40℃真空干燥至恒重，得到含雙鍵的聚乳酸；(3)室溫下，將環(huán)丙沙星、醫(yī)用級(jí)聚乳酸(分子量10,000)、含雙鍵聚乳酸和聚乙二醇雙丙烯酸酯溶解于三氯甲烷后，加入到0.2％的聚乙烯醇(PVA)水溶液中，得到O/W乳液。聚乳酸在三氯甲烷中濃度為25mg/ml，聚乙二醇雙丙烯酸酯重量占含雙鍵聚乳酸重量的1％，環(huán)丙沙星的用量為聚乳酸總重量的0.1％，O/W體積比為1∶10；(3)通氮?dú)獠⒈３稚鲜鋈萜髦械獨(dú)鈿夥?，機(jī)械攪拌0.5小時(shí)后(600rmp)，恒溫40℃，(NH4)2S2O8與NaHSO3(1∶1重量比，水中濃度為0.02mg/ml)的混合物加入上述體系中，攪拌8h后迅速降至室溫。
(4)敞口攪拌過夜至有機(jī)溶劑揮發(fā)完畢，所獲的聚合物微膠囊制劑冷凍干燥后保存。所得結(jié)果見圖2。
實(shí)例3(1)含雙鍵聚乳酸的合成重復(fù)實(shí)例1中步驟(1)與(2)，不同處在于氯化亞錫的用量為丙交酯重量的10‰；(2)室溫下，將環(huán)丙沙星、醫(yī)用級(jí)聚乳酸(分子量8,000)、含雙鍵聚乳酸和二乙烯苯(DVB)溶解于三氯甲烷后，加入到0.2％的聚乙烯醇(PVA)水溶液中，得到O/W乳液。聚乳酸在三氯甲烷中濃度分別為8.5、17、25.5與42.5mg/ml，DVB重量占含雙鍵聚乳酸重量的1％，環(huán)丙沙星的用量為聚乳酸總重量的0.1％，O/W體積比為1∶5；(3)通氮?dú)獠⒈３稚鲜鋈萜髦械獨(dú)鈿夥?，機(jī)械攪拌0.5小時(shí)后(600rmp)，恒溫40℃，K2S2O8與NaHSO3(1∶1重量比，水中濃度為0.02mg/ml)的混合物加入上述體系中，，攪拌8h后迅速降至室溫。
(4)敞口攪拌過夜至有機(jī)溶劑揮發(fā)完畢，所獲的聚合物微膠囊制劑冷凍干燥后保存。所得結(jié)果見圖3。
實(shí)例4(1)含雙鍵聚乳酸的制備同實(shí)例1步驟(1)與(2)；(2)在25℃、pH值7.0下，將濃度為1g/ml的甲基丙烯酸溶解在含水溶性碳二亞胺的水溶液中，甲基丙烯酸與碳二亞胺的重量比為1∶2，攪拌2小時(shí)后，將殼聚糖(CHI)水溶液逐滴滴加入上述溶液中，CHI與甲基丙烯酸的重量比為1∶1，滴加完畢后恒溫1晝夜，所得溶液離心過濾，并置于三蒸水中透析7天后凍干，得到含雙鍵的DEAE殼聚糖(MACHI)，配制成水溶液；(3)室溫下，將環(huán)丙沙星、含雙鍵聚乳酸溶解于三氯甲烷后，加入到由MACHI和0.2％的聚乙烯醇(PVA)水溶液中，得到O/W乳液。聚乳酸在三氯甲烷中濃度分別為5mg/ml，環(huán)丙沙星的用量為聚乳酸總重量的0.1％，重量占聚乳酸總重量的80％，O/W體積比為1∶5；(4)通氮?dú)獠⒈３稚鲜鋈萜髦械獨(dú)鈿夥?，機(jī)械攪拌0.5小時(shí)后(600rmp)，恒溫40℃，K2S2O8與NaHSO3(1∶1重量比，水中濃度為0.02mg/ml)的混合物加入上述體系中，，攪拌8h后迅速降至室溫。
(5)敝口攪拌過夜至有機(jī)溶劑揮發(fā)完畢，所獲的聚合物微膠囊制劑冷凍干燥后保存。
所得結(jié)果見圖4。
實(shí)例5(1)含雙鍵聚乳酸的制備同實(shí)例1步驟(1)與(2)；；(2)室溫下，將布洛芬、醫(yī)用級(jí)聚乳酸(分子量5,000)、含雙鍵聚乳酸和二乙烯苯溶解于三氯甲烷后，加入到0.2％的聚乙烯醇(PVA)水溶液中，得到O/W乳液。聚乳酸在三氯甲烷中濃度為25mg/ml，二乙烯苯重量占含雙鍵聚乳酸重量的1％，布洛芬的用量為聚乳酸總重量的10％，O/W體積比為1∶5；(3)通氮?dú)獠⒈３稚鲜鋈萜髦械獨(dú)鈿夥眨瑱C(jī)械攪拌0.5小時(shí)后(600rmp)，恒溫40℃，(NH4)2S2O8與NaHSO3(1∶1重量比，水中濃度為0.02mg/ml)的混合物加入上述體系中，攪拌8h后迅速降至室溫。
(4)敞口攪拌過夜至有機(jī)溶劑揮發(fā)完畢，所獲的聚合物微膠囊制劑冷凍干燥后保存。所得結(jié)果見圖5。
實(shí)例6(1)MADdex的制備同實(shí)例1步驟(3)；(2)室溫下，將一定量的布洛芬三氯甲烷溶液加入到含MADdex的0.002mg/ml的Triton x-100水溶液中。MADdex在水溶液中的濃度為8mg/ml。
(3)通氮?dú)獠⒈３稚鲜鋈萜髦械獨(dú)鈿夥?，機(jī)械攪拌0.5小時(shí)后100rmp，恒溫40℃，(NH4)2S2O8與NaHSO3(1∶1重量比，水中濃度為0.02mg/ml)的混合物加入上述體系中，油/水體積比1∶5，攪拌8h后迅速降至室溫。
(4)敞口攪拌過夜至有機(jī)溶劑揮發(fā)完畢，所獲的聚合物微膠囊制劑冷凍干燥后保存。所得結(jié)果見圖6。
實(shí)例7(1)含雙鍵聚乳酸的制備同實(shí)例(1)與(2)；(2)MADdex的制備同實(shí)例1步驟(3)；(3)室溫下，將醫(yī)用級(jí)聚乳酸(分子量80,000)、含雙鍵聚乳酸和二乙烯苯溶解于三氯甲烷中，加入到由MADdex和0.05％的Triton x-100配制的水溶液中，得到O/W乳液。醫(yī)用級(jí)聚乳酸的用量是含雙鍵聚乳酸重量的10％，總的聚乳酸在有機(jī)溶劑中濃度為25mg/ml，二乙烯苯的用量為含雙鍵聚乳酸重量的0.5％，含雙鍵多糖重量占聚乳酸總重量的20％，環(huán)丙沙星的用量為聚乳酸總重量的25％，O/W體積比為1∶5；(4)通氮?dú)獠⒈３稚鲜鋈萜髦械獨(dú)鈿夥?，機(jī)械攪拌速度1000rmp，恒溫40℃，將K2S2O8與NaHSO3(1∶1重量比，水中濃度為0.02mg/ml)加入上述體系中，攪拌8h后迅速降至室溫；(5)敞口攪拌至有機(jī)溶劑揮發(fā)完畢，冷凍干燥。
所得結(jié)果見圖7。
實(shí)例8(1)含雙鍵聚乳酸的制備同實(shí)例1步驟(1)與(2)；(2)室溫下，將環(huán)丙沙星、醫(yī)用級(jí)聚乳酸(分子量50,000)、含雙鍵聚乳酸和二乙烯苯溶解于三氯甲烷后，加入到0.2％的聚乙烯醇(PVA)水溶液中，得到O/W乳液。聚乳酸在三氯甲烷中濃度為25mg/ml，二乙烯苯重量占含雙鍵聚乳酸重量的1％，環(huán)丙沙星的用量為聚乳酸總重量的20％，O/W體積比為1∶5；(3)通氮?dú)獠⒈３稚鲜鋈萜髦械獨(dú)鈿夥眨瑱C(jī)械攪拌0.5小時(shí)后(600rmp)，恒溫40℃，(NH4)2S2O8與NaHSO3(1∶1重量比，水中濃度為0.02mg/ml)的混合物加入上述體系中，攪拌8h后迅速降至室溫。
(4)敞口攪拌過夜至有機(jī)溶劑揮發(fā)完畢，所獲的聚合物微膠囊制劑冷凍干燥后保存。
所得的結(jié)果見圖8。
權(quán)利要求
1.一種油溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑，其特征在于它包括油溶性藥物，包覆油溶性藥物的醫(yī)用級(jí)聚乳酸、含雙鍵的聚乳酸和含雙鍵的多糖中的一種或幾種混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的油溶性藥物的可生物降解聚合物微膠囊注射試劑，其特征在于微膠囊的粒徑在100～3000nm。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的油溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑，其特征在于所說的油溶性藥物為布洛芬或環(huán)丙沙星。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的油溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑，其特征在于醫(yī)用級(jí)聚乳酸的分子量為5,000～400,000。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的油溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑，其特征在于所說的含雙鍵的多糖為接枝甲基丙烯酸或丙烯酸的二乙胺基乙基葡聚糖和殼聚糖。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的油溶性藥物的可生物降解聚合物微膠囊注射試劑的制備方法，其特征是包括以下步驟(1)將丙交酯與氯化亞錫晶體研磨成粉末，加入一定量的烯丙氧基乙二醇，置于反應(yīng)容器中，除氧充氮，封閉容器，其中氯化亞錫的用量為丙交酯重量的0.8～10‰，丙交酯/烯丙氧基乙二醇的摩爾比為6～300；(2)上述反應(yīng)裝置置于140～200℃的油浴中，恒溫至少4小時(shí)后降溫，以丙酮為溶劑、去離子水為沉淀劑，通過溶解-沉淀純化，除去雜質(zhì)，40℃真空干燥至恒重或冷凍干燥，獲得含雙鍵的聚乳酸；(3)在0～40℃、pH值2～8下，將濃度為0.01-1g/ml的甲基丙烯酸或丙烯酸溶解在含水溶性碳二亞胺的水溶液中，甲基丙烯酸或丙烯酸與碳二亞胺的重量比為1∶1.5～1∶10，攪拌后，將多糖水溶液逐滴滴加入上述溶液中，多糖與甲基丙烯酸或丙烯酸的重量比為1∶0.2～1∶10，滴加完畢后恒溫0.5～2晝夜，所得溶液離心過濾，并置于三蒸水中透析1～7天后凍干，得到含雙鍵的多糖；(4)室溫下，將油溶性藥物、醫(yī)用級(jí)聚乳酸、含雙鍵聚乳酸和交聯(lián)劑溶解于有機(jī)溶劑后，加入到由含雙鍵多糖和0.002～0.01mg/ml的聚乙烯醇或Tritonx-100配制的水溶液中，或者加入到0.002～0.01mg/ml的聚乙烯醇或Tritonx-100的水溶液中，得到油/水乳液，油/水體積比1∶2～1∶10?？偟木廴樗嵩谌燃淄橹袧舛葹?～50mg/ml；醫(yī)用級(jí)聚乳酸的量是含雙鍵聚乳酸的重量的5～80％；藥物重量為聚乳酸總重量的0.1～80％；含雙鍵多糖重量占聚乳酸總重量的0～50％；交聯(lián)劑重量占含雙鍵聚乳酸重量的0.5～20％；(5)通氮?dú)獠⒈３稚鲜鋈萜髦械獨(dú)鈿夥?，攪拌下恒?0～50℃，將水溶性氧化還原引發(fā)劑加入上述體系中，攪拌至少2小時(shí)后迅速降至室溫；(6)敞口攪拌至有機(jī)溶劑揮發(fā)完畢，冷凍干燥。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的油溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑的制備方法，其特征在于所說的交聯(lián)劑為二乙烯苯或聚乙二醇雙丙烯酸酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的油溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑的制備方法，其特征在于步驟4)中所說的有機(jī)溶劑為水不互溶的二氯甲烷或三氯甲烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的油溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑的制備方法，其特征在于所說的水溶性氧化還原引發(fā)劑為K2S2O8或(NH4)2S2O8與NaHSO3或Na2SO3體系。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的油溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑的制備方法，其特征在于所說的多糖為二乙胺基乙基葡聚糖和殼聚糖。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種油溶性藥物的可降解聚合物微膠囊注射制劑及其制備方法。它是利用具有良好生物相容性與生物可降解性的含雙鍵多糖與聚乳酸為包囊材料，采用O/W乳液聚合的技術(shù)，通過控制多糖/聚乳酸混合物的比例，獲得粒徑100～3000nm的藥物微膠囊型注射制劑。本發(fā)明所用的包覆材料為聚乳酸與葡聚糖衍生物，材料無毒、可生物降解且生物相容性良好。該藥物注射制劑具有優(yōu)異的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，能通過多種方式調(diào)節(jié)制劑的藥物緩釋性能。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單、重復(fù)性強(qiáng)，適用于多種油溶性藥物注射制劑的制備。
文檔編號(hào)A61K47/32GK1742707SQ20051006092
公開日2006年3月8日 申請(qǐng)日期2005年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月28日
發(fā)明者高長(zhǎng)有, 江兵兵, 沈家驄 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)