專利名稱：青蒿素及其衍生物二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及青蒿素及其衍生物二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯的用途，尤其涉及在制藥領(lǐng)域中的用途。
背景技術(shù)：
細(xì)菌感染是現(xiàn)在臨床病人死亡的主要原因。機(jī)體感染時，細(xì)菌菌體成分如基因組DNA及細(xì)菌內(nèi)毒素(LPS)通過激活哺乳動物單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)TNF-α、IL-1、IL-6、NO等致炎細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致組織器官的損傷，引起膿毒癥的發(fā)生。
青蒿屬菊科植物，1972年我國科研人員最早從中藥青蒿中分離得到抗瘧有效單體，命名為青蒿素。青蒿素分子式為C15H22O5，根據(jù)化學(xué)反應(yīng)，光譜數(shù)據(jù)和x-射線單品衍射方法，證明青蒿素是一種具有過氧基的新型倍半萜內(nèi)酯。其衍生物主要有二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚及青蒿琥酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 青蒿素及其衍生物用來治療瘧疾相關(guān)的發(fā)熱已經(jīng)有一千多年的歷史，現(xiàn)在臨床上主要用于耐藥惡性瘧疾。Efferth TM，Wang X，Huong SM，Hauber I等在其文章《Antiviral activity of artesunate towards wild-type，recombinantandganciclovir-resistant human cytomegalovimses》(J Mol Med.2002；80(4)p223-224)中描述了青蒿類物質(zhì)還具有其它方面的作用，如平喘、抗癌、抗血吸蟲及對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)等。國內(nèi)外有關(guān)青蒿素及其衍生物的研究主要集中在抗瘧、抗癌、抗血吸蟲的作用及其機(jī)制上。
對青蒿素及其衍生物的抗內(nèi)毒素的作用已有研究，Aldieri E，Bergandi L，RigantiC，Costamagna C，Bosia A，Ghigo D等在其文章《Artemisinin inhibits inducible nitricoxide synthase and nuclear factor NF-kB activation》(FEBS Lett.2003；552(2-3)p141-144)中描述了青蒿素可抑制LPS/TNF-α誘導(dǎo)性NO合酶的合成及NF-κB的激活；梁愛華，薛寶云，李春英等在其文章《青蒿琥酯對內(nèi)毒素誘導(dǎo)的一氧化氮合成的抑制作用》(中國中藥雜志.2001；26(11)p770-773.)中描述了青蒿素衍生物青蒿琥酯對LPS及合并干擾素刺激小鼠腹腔巨噬細(xì)胞NO的合成有明顯的抑制作用，對LPS刺激的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞RAW264.7也具有相似的保護(hù)作用，而且隨著青蒿琥酯濃度的增加青蒿琥酯對NO合成的抑制作用也增強(qiáng)，梁愛華、薛寶云、王金華等在其文章《青蒿琥酯對內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎癥因子合成抑制作用的研究》(中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志.2001；8(5)p262.-265)中描述了青蒿琥酯在25～100mg/L對LPS誘導(dǎo)的TNF-α產(chǎn)生具有明顯的抑制作用，與LPS單獨(dú)應(yīng)用比較抑制率為43％～58％；譚余慶等在其文章《青蒿素提取物抗內(nèi)毒素作用的實(shí)研究》(中國中藥雜志.1999；24(3)p166-171)還發(fā)現(xiàn)青蒿提取物、青蒿素可降低內(nèi)毒素休克小鼠LPO、ACP、內(nèi)毒素、TNF-α、P450濃度，升高SOD活性，降低小鼠死亡率，延長小鼠的平均生存時間，對小鼠肝、肺組織形態(tài)也有一定的保護(hù)作用。但是青蒿素及其衍生物對細(xì)菌DNA以及細(xì)菌(革蘭陽性菌和革蘭陰性菌)導(dǎo)致的膿毒癥是否有效，未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種青蒿素及其衍生物二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯的新用途，即在制藥中的新應(yīng)用。
實(shí)際上，本發(fā)明涉青蒿素及其衍生物二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯作為制備預(yù)防或治療細(xì)菌引發(fā)的膿毒癥藥物中的應(yīng)用。
涉及青蒿素及其衍生物二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯作為制備預(yù)防或治療CpG ODN引發(fā)的膿毒癥藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明涉青蒿素及其衍生物二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯作為制備預(yù)防或治療細(xì)菌和CpG ODN引發(fā)的膿毒癥藥物中的應(yīng)用。
所述CpG ODN是指包含有CpG基序的寡核苷酸，是細(xì)菌DNA活性的最小單位。
申請人對青蒿素及其衍生物二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯的體外抗炎作用進(jìn)行了藥理學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)青蒿素、二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯均具有顯著的體外抗炎作用。青蒿素、二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯中的任何一種都可以顯著抑制滅活大腸桿菌誘導(dǎo)的人THP-1細(xì)胞系及小鼠RAW264.7細(xì)胞系釋放細(xì)胞因子TNF-α與IL-6，而且在治療劑量內(nèi)，隨著青蒿素、二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯中的任何一種物質(zhì)濃度的增加，抑制作用也隨之增強(qiáng)，提前給予青蒿素及其衍生物二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯中的任何一種都可以具有預(yù)防作用。
申請人對青蒿素及其衍生物二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯體內(nèi)抗炎作用進(jìn)行了藥理學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)青蒿素及其衍生物二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯中的任何一種都能降低滅活大腸桿菌、細(xì)菌(包括革蘭陰性、陽性菌)攻擊小鼠的死亡率，都可以顯著抑制小鼠血清細(xì)胞因子TNF-α與IL-6釋放，并對滅活大腸桿菌、細(xì)菌攻擊小鼠的主要臟器(心、肝、腸、肺、腎)具有顯著保護(hù)作用；青蒿素聯(lián)合抗生素治療細(xì)菌感染效果更佳。
青蒿素及其衍生物二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯使用常規(guī)制劑的方法加上醫(yī)學(xué)上可以接受的載體后可以制備成藥劑學(xué)上的各種劑型。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于(1)本發(fā)明對已知的青蒿素及其衍生物二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯發(fā)掘了新的醫(yī)療用途，開拓了一個新的應(yīng)用領(lǐng)域。
(2)本發(fā)明的青蒿素及其衍生物二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯安全無毒，藥理作用強(qiáng)，有著良好的藥用前景。
(3)我國青蒿素及其衍生物的生產(chǎn)大國，本發(fā)明拓寬了青蒿素及其衍生物的適應(yīng)范圍，具有良好的社會與經(jīng)濟(jì)效益。
(4)由于目前膿毒癥的治療缺乏有效的藥物，因此青蒿素及其衍生物的應(yīng)用對提高膿毒癥的救治率具有重要意義。
(5)本發(fā)明的物質(zhì)制備的藥物具有顯著的體內(nèi)和體外抗炎作用，能夠有效的預(yù)防或治療膿毒癥。
具體實(shí)施例方式
下面例子為進(jìn)一步描述本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)例1.青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚及青蒿琥酯抑制CpG-ODN誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放的量-效關(guān)系。
培養(yǎng)小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7，調(diào)整細(xì)胞懸液濃度為2×106/ml，加入48孔板中，每孔0.4ml。置37℃ CO2孵箱培養(yǎng)4h后使細(xì)胞貼壁，加入不同濃度的青蒿素(5、10、20、40、80μg/ml)或雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯，2小時后再加入10μg/ml的刺激性CpG ODN(5′-TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT-3′)，置37℃、CO2孵箱培養(yǎng)4h后取細(xì)胞培養(yǎng)上清待測細(xì)胞因子TNF-α，再過4小時后取細(xì)胞培養(yǎng)上清待測細(xì)胞因子IL-6。采用雙抗體夾心ELISA法測定細(xì)胞培養(yǎng)上清中TNF-α和IL-6的濃度，明確青蒿素或衍生物抑制CpG ODN誘導(dǎo)RAW264.7釋放細(xì)胞因子的作用。
表1青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚及青蒿琥酯抑制CpG ODN誘導(dǎo)RAW264.7細(xì)胞釋放細(xì)胞因子的量效關(guān)系(n＝3，x±SD)

**p＜0.01 vs CpG ODN此次實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明青蒿素顯著抑制CpG ODN誘導(dǎo)RAW264.7釋放細(xì)胞因子，隨青蒿素濃度增加，其抑制作用增強(qiáng)(p＜0.01，見表1)；雙氫青蒿素、蒿甲醚及青蒿琥酯也對CpG ODN誘導(dǎo)RAW264.7釋放細(xì)胞因子也有顯著抑制作用。
實(shí)驗(yàn)例2.青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚及青蒿琥酯抑制熱滅活大腸桿菌誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放的量-效關(guān)系。
培養(yǎng)小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7，調(diào)整細(xì)胞懸液濃度為2×106/ml，加入48孔板中，每孔0.4ml。置37℃ CO2孵箱培養(yǎng)4h后使細(xì)胞貼壁，加入不同濃度的青蒿素(5、10、20、40、80μg/ml)或40μg/ml的雙氫青蒿素、蒿甲醚或青蒿琥酯，2小時后再加入1×106/ml熱滅活大腸桿菌，置37℃、CO2孵箱培養(yǎng)4h后取細(xì)胞培養(yǎng)上清待測細(xì)胞因子TNF-α，再過4小時后取細(xì)胞培養(yǎng)上清待測細(xì)胞因子IL-6。采用雙抗體夾心ELISA法測定細(xì)胞培養(yǎng)上清中TNF-α和IL-6的濃度，明確青蒿素或衍生物抑制熱滅活大腸桿菌誘導(dǎo)RAW264.7釋放細(xì)胞因子的作用。
表2青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚及青蒿琥酯抑制熱滅活大腸桿菌誘導(dǎo)RAW264.7細(xì)胞釋放TNF-α的量效關(guān)系(n＝3，x±SD)


**p＜0.01 vs E.coli此次實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明青蒿素顯著抑制熱滅活大腸桿菌誘導(dǎo)RAW264.7釋放細(xì)胞因子，隨青蒿素濃度增加，其抑制作用增強(qiáng)(p＜0.01，見表2)；雙氫青蒿素、蒿甲醚及青蒿琥酯也對熱滅活大腸桿菌誘導(dǎo)RAW264.7釋放細(xì)胞因子有抑制作用。。
實(shí)驗(yàn)例3.青蒿素抑制CpG ODN誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放的時-效關(guān)系。
培養(yǎng)小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7，調(diào)整細(xì)胞懸液濃度為2×106/ml，加入48孔板中，每孔0.4ml。置37℃、CO2孵箱培養(yǎng)4h后使細(xì)胞貼壁，以加入CpG ODN時間為0時相點(diǎn)，分別在-4、-2、-1、0、1、2小時加入20μg/ml青蒿素，置37℃、CO2孵箱培養(yǎng)4h后取細(xì)胞培養(yǎng)上清待測定TNF-α，再過4小時后取細(xì)胞培養(yǎng)上清待測細(xì)胞因子IL-6。明確青蒿素抑制CpG ODN誘導(dǎo)RAW264.7釋放細(xì)胞因子的能力。
表3青蒿素抑制CpG ODN誘導(dǎo)RAW264.7釋放TNF-的時-效關(guān)系(x±SD)


**p＜0.01 vs CpG此次實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明青蒿素顯著抑制CpG ODN誘導(dǎo)RAW264.7釋放細(xì)胞因子，提前加入青蒿素及在加入CpG ODN后加入青蒿素，均能抑制細(xì)胞因子釋放，但提前加入抑制作用更強(qiáng)(p＜0.01，見表3)。
實(shí)驗(yàn)例4.青蒿素抑制熱滅活大腸桿菌誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放的時-效關(guān)系。
培養(yǎng)小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7，調(diào)整細(xì)胞懸液濃度為2×106/ml，加入48孔板中，每孔0.4ml。置37℃ CO2孵箱培養(yǎng)4h后使細(xì)胞貼壁，以加入熱滅活大腸桿菌時間為0時相點(diǎn)，分別在-4、-2、-1、0、1、2小時加入20μg/ml青蒿素，置37℃、CO2孵箱培養(yǎng)4h后取細(xì)胞培養(yǎng)上清待測定TNF-α，再過4小時后取細(xì)胞培養(yǎng)上清待測細(xì)胞因子IL-6。明確青蒿素抑制熱滅活大腸桿菌誘導(dǎo)RAW264.7釋放細(xì)胞因子的能力。
表4青蒿素抑制熱滅活大腸桿菌誘導(dǎo)RAW264.7釋放TNF-α的時-效關(guān)系(n＝3，x±SD)

**p＜0.01 vs E.coli此次實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明青蒿素顯著抑制熱滅活大腸桿菌誘導(dǎo)RAW264.7釋放細(xì)胞因子，提前加入青蒿素或加入熱滅活大腸桿菌后給予青蒿素，均能抑制細(xì)胞因子釋放，但提前加入青蒿素抑制作用更強(qiáng)(p＜0.01，見表4)。
實(shí)驗(yàn)例5.青蒿素及其衍生物對CpG-ODN攻擊小鼠的保護(hù)作用。
清潔級昆明種小白鼠60只(重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供)，體重18.6±0.5g/只，雌雄各半，隨機(jī)分為對照組、青蒿素組(100mg/kg)、CpG ODN組(4mg/kg)，青蒿素(50、100、200mg/kg)或青蒿素衍生物+CpG-ODN。每組10只動物。含CpG ODN組動物提前1小時給予D氨基半乳糖。對照不給予任何試劑；青蒿素組給予200mg/kg的青蒿素，給藥方式為灌胃給藥；CpG ODN組，給予4mg/kg體重的CpG ODN，給藥方式為尾靜脈注射；青蒿素或其衍生物+CpG ODN組，在灌胃給予不同劑量青蒿素后，立即給予4mg/kg體重的CpG ODN。給藥完畢后給予正常飲食和飲水，觀察7天內(nèi)小鼠一般情況及死亡率(表5)。
表5青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚及青蒿琥酯對CpG ODN攻擊小鼠的保護(hù)作用

*p＜0.05，**p＜0.01 vs CpG本實(shí)驗(yàn)表明，青蒿素、雙氫青蒿素和蒿甲醚均可以可降低CpG ODN攻擊小鼠的死亡率，表明對致炎因子攻擊的小鼠具有保護(hù)作用。
實(shí)驗(yàn)例6.青蒿素及其衍生物對熱滅活大腸桿菌攻擊小鼠的保護(hù)作用。
清潔級昆明種小白鼠60只(重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供)，體重19.9±0.4g/只，雌雄各半，隨機(jī)分為對照組、青蒿素組、熱滅活大腸桿菌組，青蒿素(50、100、200mg/kg)或衍生物(40mg/kg)+熱滅活大腸桿菌組。每組10只動物。對照不給予任何試劑；青蒿素或衍生物組灌胃給予青蒿素或衍生物；熱滅活大腸桿菌組，給予1.1×1011/kg的熱滅活大腸桿菌35218；青蒿素或衍生物+熱滅活大腸桿菌組，在灌胃給予青蒿素后，立即給予熱滅活大腸桿菌。給藥完畢后給予正常飲食和飲水，觀察7天內(nèi)小鼠一般情況及死亡率(表6)。
表6青蒿素對熱滅活大腸桿菌攻擊小鼠的保護(hù)作用


*p＜0.05；**p＜0.01 vs E.coli本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示青蒿素及衍生物均可以可降低小鼠的死亡率，對致炎因子攻擊的小鼠具有保護(hù)作用。
實(shí)驗(yàn)例7.青蒿素及其衍生物對大腸桿菌35218攻擊小鼠的保護(hù)作用。
清潔級昆明種小白鼠(重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供)，體重19.9±0.5g/只，雌雄各半，隨機(jī)分為對照組、青蒿素組、大腸桿菌組，青蒿素(50、100、200mg/ml)或衍生物+大腸桿菌組。對照不給予任何試劑；青蒿素或衍生物組灌胃給予200mg/kg的青蒿素或衍生物；大腸桿菌組，給予1.1×105/kg活的大腸桿菌；青蒿素或衍生物+大腸桿菌組，在灌胃給予青蒿素或衍生物后，立即給予大腸桿菌。給藥完畢后給予正常飲食和飲水，觀察7天內(nèi)小鼠一般情況及死亡率(表7)。
表7青蒿素對大腸桿菌35218攻擊小鼠的保護(hù)作用

*p＜0.5；**p＜0.01 vs E.coli
本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示青蒿素及其衍生物均可以可降低小鼠的死亡率，對致炎因子攻擊的小鼠具有保護(hù)作用。
實(shí)驗(yàn)例8.青蒿素及其衍生物對熱滅活金黃色葡萄球菌攻擊小鼠的保護(hù)作用。
清潔級昆明種小白鼠(重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供)，體重20.1±0.4g/只，雌雄各半，隨機(jī)分為對照組、青蒿素組、大腸桿菌組，青蒿素(50、100、200mg/kg)或衍生物(40mg/kg)+熱滅活金黃色葡萄球菌組。對照不給予任何試劑；青蒿素或衍生物組灌胃給予200mg/kg的青蒿素；熱滅活大腸桿菌組，給予1.1×104/kg熱滅活金黃色葡萄球菌；青蒿素或衍生物+熱滅活金黃色葡萄球菌組，在灌胃給予青蒿素或衍生物后，立即給予熱滅活金黃色葡萄球菌。給藥完畢后給予正常飲食和飲水，觀察7天內(nèi)小鼠一般情況及死亡率(表8)。
表8青蒿素及其衍生物對金黃色葡萄球菌攻擊小鼠的保護(hù)作用

*p＜0.5；**p＜0.01 vs E.coli本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示青蒿素及其衍生物均可以降低小鼠的死亡率，對致炎因子攻擊的小鼠具有保護(hù)作用。
實(shí)驗(yàn)例9.青蒿素對CpG ODN、熱滅活大腸桿菌攻擊小鼠血清細(xì)胞因子表達(dá)影響清潔級昆明種小白鼠48只(重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供)，體重19.9±0.5g/只，雌雄各半，隨機(jī)分為對照組、青蒿素組、CpG ODN組，青蒿素+CpG-ODN組、熱滅活大腸桿菌組、青蒿素+熱滅活大腸桿菌組，每組動物10只。對照不給予任何試劑。青蒿素組給予200mg/kg的青蒿素，給藥方式為灌胃給藥；CpG ODN組、熱滅活大腸桿菌組，分別給予4mg/kg體重的CpG ODN、1.1×1011/kg體重的熱滅活大腸桿菌組，給藥方式均為尾靜脈注射；青蒿素+CpG ODN組，在灌胃給予青蒿素后，立即給予CpG ODN、熱滅活大腸桿菌組。給藥完畢后摘眼球取血立即離心留置上清保存于-20℃，待測定細(xì)胞因子TNF-α(表9)。
表9青蒿素降低CpG ODN、熱滅活大腸桿菌攻擊小鼠血清細(xì)胞因子TNF-α(pg/ml)表達(dá)

*p＜0.5 vs NO ART本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示青蒿素可以可顯著降低CpG ODN、熱滅活大腸桿菌攻擊小鼠血清細(xì)胞因子表達(dá)。
實(shí)驗(yàn)例10.青蒿素在治療因細(xì)菌導(dǎo)致的膿毒癥的臨床研究選擇細(xì)菌膿毒癥病人50例，其中30人作為治療組，其中男19例，女11例，年齡在19-70歲，平均38.6±13.1歲，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上均口服青蒿素進(jìn)行治療，觀察到治療組病人的細(xì)菌清除率明顯提高，膿毒癥得到明顯的控制。另外20人僅給予常規(guī)治療，不采用青蒿素進(jìn)行治療。效果判定標(biāo)準(zhǔn)按照有效、無效2級評定，有效(1)膿毒癥癥狀得到控制，病情明顯好轉(zhuǎn)；(2)血清TNF-α濃度顯著降低。無效(1)用藥3天后膿毒癥病情無好轉(zhuǎn)或加重；(2)血清TNF-α濃度濃度無顯著降低。不良反應(yīng)評定將病人在用藥過程中及用藥后5d內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)及異?；?yàn)結(jié)果按照與藥物有關(guān)、可能有關(guān)、無關(guān)、可能無關(guān)、無法確定5級進(jìn)行評定，有關(guān)及可能有關(guān)列人不良反應(yīng)。
用藥方法200mg的青蒿素片劑口服，12小時1次，療程5-7d。
用藥后的治療膿毒癥的效果如下表所示表1.預(yù)防和治療膿毒癥臨床觀察情況

表2.治療組和對照組血清TNF-α濃度

不良反應(yīng)有2例病人出現(xiàn)輕度惡心、頭暈等，進(jìn)食后癥狀消失，其余無其它不良。
從以上實(shí)驗(yàn)可以得到結(jié)論青蒿素在治療因細(xì)菌引起的膿毒癥方面具有比較好的療效。
同理，口服200mg的青蒿素片劑口服，12小時1次，療程5-7d可以預(yù)防或治療因CpG ODN導(dǎo)致的膿毒癥。
同樣的，二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯均可以達(dá)到同樣的藥理效果。
實(shí)施例1取已經(jīng)天然提取的青蒿素200克(純度98％)，乳糖50克，淀粉糊適量，硬脂酸鎂適量，混合均勻后，用直接壓片法制備成1000片，然后包裝即可得到規(guī)格為200mg的片劑，所用設(shè)備均為本領(lǐng)域的常規(guī)設(shè)備。
二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯均可以參照實(shí)施例1制備成200mg規(guī)格的片劑。
實(shí)施例2取已經(jīng)天然提取的青蒿素100克(純度98％)，乳糖50克，淀粉糊適量，硬脂酸鎂適量，混合均勻后，用直接壓片法制備成1000片，然后包裝即可得到規(guī)格為100mg的片劑，所用設(shè)備均為目前生產(chǎn)的常規(guī)設(shè)備。
二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯均可以參照實(shí)施例2制備成100mg規(guī)格的片劑。
實(shí)施例3取已經(jīng)天然提取的青蒿素50克(純度98％)，乳糖50克，淀粉糊適量，硬脂酸鎂適量，混合均勻后，用直接壓片法制備成1000片，然后包裝即可得到規(guī)格為50mg的片劑，所用設(shè)備均為目前生產(chǎn)的常規(guī)設(shè)備。
二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯均可以參照實(shí)施例3制備成50mg規(guī)格的片劑。
實(shí)施例4取已經(jīng)天然提取的青蒿素200克(純度98％)，淀粉30克，糊精5克，硬脂酸鎂適量混合均勻，裝入1000粒1號膠囊，然后分裝入瓶或加工成盒即得。
二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯均可以參照實(shí)施例4制備成200mg的膠囊劑。
實(shí)施例5取已經(jīng)天然提取的青蒿素200克100克(純度98％)，淀粉30克，糊精5克，硬脂酸鎂適量混合均勻，裝入1000粒1號膠囊，然后分裝入瓶或加工成盒即得。
二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯均可以參照實(shí)施例5制備成100mg規(guī)格的膠囊劑。
實(shí)施例6取已經(jīng)天然提取的青蒿素50克(純度98％)，淀粉30克，糊精5克，硬脂酸鎂適量混合均勻，裝入1000粒1號膠囊，然后分裝入瓶或加工成盒即得。
二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯均可以參照實(shí)施例6制備成50mg規(guī)格的膠囊劑。
實(shí)施例7取已經(jīng)天然提取的青蒿素200克，加入注射用水和本領(lǐng)域常用的潤濕劑如吐溫-80、本領(lǐng)域常用的助懸劑如甲基纖維素，使?jié)櫇駝┑暮繛?.1-0.2％克每升，使助懸劑的含量為0.5-1％克每升，然后用超聲波處理使分散均勻，濾過，調(diào)PH值、灌封、滅菌得到1000支渾懸劑。所用設(shè)備均為本領(lǐng)域通用設(shè)備。
同理，根據(jù)實(shí)施例7，可以得到100mg和50mg規(guī)格的青蒿素渾懸劑。
二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯均可以參照實(shí)施例7制備成50mg、100mg、200mg規(guī)格的渾懸劑。
權(quán)利要求
1.青蒿素及其衍生物二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯在制備預(yù)防或治療細(xì)菌引發(fā)的膿毒癥藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述細(xì)菌為革蘭陽性菌或革蘭陰性菌。
3.青蒿素及其衍生物二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯在制備預(yù)防或治治CpG ODN引發(fā)的膿毒癥的藥物中的應(yīng)用。
4.青蒿素及其衍生物二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯在制備預(yù)防或治治細(xì)菌和CpG ODN引發(fā)的膿毒癥藥物中的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，青蒿素及其衍生物二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯在制藥過程中制備成藥劑學(xué)上的任何一種制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及青蒿素及其衍生物二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯的新用途。該物質(zhì)具有顯著的體內(nèi)和體外抗炎作用，可以顯著抑制滅活大腸桿菌誘導(dǎo)的人THP－1細(xì)胞系及小鼠RAW264.7細(xì)胞系釋放細(xì)胞因子TNF－α與IL－6。該物質(zhì)原料來源廣泛，價格低廉?？捎糜谥委熁蝾A(yù)防CpG－ODN和細(xì)菌引起的膿毒癥。
文檔編號A61P31/04GK1833644SQ200510055368
公開日2006年9月20日 申請日期2005年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月18日
發(fā)明者周紅, 王俊, 鄭江 申請人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)