專利名稱：含有異丙托溴銨和沙丁胺醇的治療慢性阻塞性肺疾病(copd)的口服治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有異丙托溴銨和沙丁胺醇為有效成分的慢性阻塞性肺疾病(COPD)的口服治療劑及其異丙托溴銨和沙丁胺醇在制備慢性阻塞性肺疾病(COPD)的口服治療劑方面的用途。
背景技術(shù)：
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是人類呼吸系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病，是由慢性支氣管炎、肺氣腫、哮喘引起的氣道阻塞、呼吸困難等一類疾病的總稱。COPD患者由于氣道炎癥、粘膜腫脹、分泌物增多引起氣道狹窄、氣道阻塞、支氣管平滑肌痙攣、肺彈性回縮下降，導致氣流阻塞、氣道阻力增加，并呈進行性發(fā)展，逐漸演變?yōu)椴豢赡鏆饬髯枞?，其病變以大中氣道為主，部分累及小氣道，并發(fā)生病變性氣道重建。故COPD的特點是肺功能的主要指標FEV1％(第一秒用力呼氣容積占用力肺活量百分率)和PEF(呼氣流速峰值)均有病變性降低。呼吸系統(tǒng)疾病治療的理論和實踐均已證明，對COPD患者，在給予支氣管擴張劑后，氣道阻塞部分可逆性好轉(zhuǎn)。故在COPD早期尤其是在急性發(fā)作期，應用支氣管擴張劑可使支氣管平滑肌舒張，降低炎癥反應，使氣道阻力下降，改善氣流受限，從而減輕癥狀，提高生活質(zhì)量。
支配氣道平滑肌的神經(jīng)主要有腎上腺素能與膽堿能神經(jīng)。腎上腺素能神經(jīng)的β受體主要分布在小氣道，興奮β受體能引起確切的小氣道平滑肌的舒張；膽堿能神經(jīng)的M受體主要分布于大中氣道，抑制膽堿能神經(jīng)或阻斷M受體，可引起大中氣道的舒張，也可使氣道粘液分泌減少。
由于COPD患者的病變除發(fā)生在小氣道外，也累及大中氣道，因此對COPD病人合并使用β受體激動劑和M受體阻斷劑進行治療時，即可舒張小氣道平滑肌，又可舒張大中氣道平滑肌，并使氣道粘液的分泌減少，比幾十年來傳統(tǒng)的的單獨使用β受體激動劑或單獨使用M受體阻斷劑更加有效。
異丙托溴銨(Ipratropium Bromide)為M受體阻斷劑，能抑制迷走神經(jīng)反射，其作用機理為拮抗迷走神經(jīng)釋放的傳遞產(chǎn)物乙酰膽堿，可引起大中氣道的舒張，也可使氣道黏液分泌減少。本品口服和吸入均有效。
沙丁胺醇(Salbutamol)為β2腎上腺素能受體激動劑，其作用為舒張呼吸道平滑肌。它作用于從主氣管至終端肺泡的所有平滑肌，并有拮抗支氣管收縮作用。本品口服和吸入均有效。
異丙托溴銨和沙丁胺醇口服制劑中的異丙托溴銨及沙丁胺醇協(xié)同作用于肺部毒蕈堿及β2受體而產(chǎn)生支氣管擴張作用。肺功能在5～15分鐘開始改善，明顯高于異丙托溴銨，且與沙丁胺醇相近，說明起效快；在180～360分鐘肺功能仍保持在較高水平，顯著高于硫酸沙丁胺醇。毒理實驗已證實，兩藥合用后，與單方比較，副作用未見增加。
目前，異丙托溴銨和沙丁胺醇的復方制劑臨床用藥的劑型僅有供直接吸入使用的氣霧劑和供霧化吸入使用的溶液劑，無口服制劑；而異丙托溴銨和沙丁胺醇口服均有效，并均有單方制劑上市。因此，將異丙托溴銨和沙丁胺醇組成復方口服治療劑，聯(lián)合應用治療COPD疾病，具有明顯的技術(shù)先進性，也代表了21世紀初治療此類疾病臨床用藥的較高水平，在國際和國內(nèi)都是領(lǐng)先的。鑒于上述問題，本發(fā)明人經(jīng)過深入研究，開發(fā)了一種含有異丙托溴銨和沙丁胺醇作為有效成分的口服制劑。

發(fā)明內(nèi)容
1.本發(fā)明人將含有異丙托溴銨和沙丁胺醇作為有效成分的口服制劑用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含有異丙托溴銨和沙丁胺醇的該制劑具有見效快、作用強、臨床效果好的特點，從而完成了本發(fā)明。
2.本發(fā)明涉及含有下式(I)表示的異丙托溴銨和下式(II)表示的沙丁胺醇或其藥學上允許的其他鹽作為活性成分的慢性阻塞性肺疾病(COPD)的口服治療劑。
3.本發(fā)明還涉及上述式(I)和上述式(II)表示的化合物在制備慢性阻塞性肺疾病(COPD)治療劑中的用途。
4.所述的慢性阻塞性肺疾病(COPD)為慢性支氣管炎、肺氣腫、哮喘引起的氣道阻塞、呼吸困難等一類疾病的總稱。
5.所述的沙丁胺醇的藥學上允許的其他鹽例如有硫酸鹽、鹽酸鹽及其他有機酸鹽等。
6.含有異丙托溴銨和沙丁胺醇的口服治療劑的劑型例如有片劑(包括普通片、控釋片、緩釋片、分散片、雙層片、咀嚼片、口崩片)、硬膠囊劑(包括普通膠囊、控釋膠囊、緩釋膠囊)、軟膠囊劑、溶液劑、凝膠劑。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明。
實施例1異丙托溴銨硫酸沙丁胺醇普通片處方異丙托溴銨 10.0g硫酸沙丁銨醇2.4g預膠化淀粉 83.1g羧甲基淀粉鈉4.0g3％羥丙基甲基纖維素 適量硬脂酸鎂0.5g————————————————————制成1000片其中處方中的填充劑可以選用乳糖、淀粉、糊精、葡萄糖、甘露醇等輔料。
粘合劑可選擇纖維素衍生物，聚乙烯吡咯烷酮等的水溶液或醇溶液。
崩解劑可用預膠化淀粉、干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
潤滑劑可為硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、微分硅膠、PEG-6000、PEG-8000及月桂醇硫酸鈉等。
制備工藝1、將原、輔料分別粉碎過80目篩備用。
2、分別稱取處方量備用。
3、將原料與部分輔料混合均勻。
4、用3％羥丙基甲基纖維素制軟材，18目篩濕顆粒法制粒。
5、濕顆粒于60℃±5℃干燥，得干顆粒。
6、干顆粒用16目篩整粒后與硬脂酸鎂、混勻。計算片重后壓片。
7、片劑檢驗合格后用鋁塑包裝。
實施例2異丙托溴銨硫酸沙丁胺醇薄膜衣片處方異丙托溴銨10.0g硫酸沙丁銨醇 2.4g預膠化淀粉83.1g羧甲基淀粉鈉 4.0g3％羥丙基甲基纖維素 適量硬脂酸鎂 0.5g羥丙基甲基纖維素(薄膜衣材料) 適量————————————————————制成 1000片其中處方中的填充劑可以選用乳糖、淀粉、糊精、葡萄糖、甘露醇等輔料。
粘合劑可選擇纖維素衍生物，聚乙烯吡咯烷酮等的水溶液或醇溶液。
崩解劑可用預膠化淀粉、干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
潤滑劑可為硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、微分硅膠、PEG-6000、PEG-8000及月桂醇硫酸鈉等。
制備工藝1.將原、輔料分別粉碎過80目篩備用。
2.分別稱取處方量備用。
3.將原料與部分輔料混合均勻。
4.用3％羥丙基甲基纖維素制軟材，18目篩濕顆粒法制粒。
5.濕顆粒于60℃±5℃干燥，得干顆粒。
6.干顆粒用16目篩整粒后與硬脂酸鎂、混勻。計算片重后壓片。
7.片劑檢驗合格后，用3％羥丙基甲基纖維素的乙醇溶液(30％-70％)包薄膜衣。
8.薄膜衣片用鋁塑包裝。
包衣材料
可選用纖維素衍生物。例如纖維素醚類、酯類、聚丙烯酸酯共聚物或烯醇酞酸酯等。
本品采用羥丙基甲基纖維素為包衣材料，亦可以用甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等、乙基纖維素分散體、乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、鄰苯二甲基醋酸纖維素等等。薄膜衣輔料處方2％-3％羥丙基甲基纖維素(30％-70％乙醇溶液)100吐溫-80 1蓖麻油1丙二醇或PEG-400 1滑石粉2-4打光劑適量實施例3異丙托溴銨硫酸沙丁胺醇糖衣片處方異丙托溴銨10.0g硫酸沙丁銨醇 2.4g預膠化淀粉83.1g羧甲基淀粉鈉 4.0g3％羥丙基甲基纖維素 適量硬脂酸鎂 0.5g包衣液適量———————————————————————制成 1000片其中處方中的填充劑可以選用乳糖、淀粉、糊精、葡萄糖、甘露醇等輔料。
粘合劑可選擇纖維素衍生物，聚乙烯吡咯烷酮等的水溶液或醇溶液。
崩解劑可用預膠化淀粉、干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
潤滑劑可為硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、微分硅膠、PEG-6000、PEG-8000及月桂醇硫酸鈉等。
制備工藝1.將原、輔料分別粉碎過80目篩備用。
2.分別稱取處方量備用。
3.將原料與部分輔料混合均勻。
4.用3％羥丙基甲基纖維素制軟材，18目篩濕顆粒法制粒。
5.濕顆粒于60℃±5℃干燥，得干顆粒。
6.干顆粒用16目篩整粒后與硬脂酸鎂、混勻。計算片重后壓片。
7.片劑檢驗合格后，用糖衣液包糖衣。
8.糖衣片用鋁塑包裝。
包糖衣材料1.包隔離層材料有10％玉米朊乙醇溶液、15％-20％的蟲膠乙醇溶液、10％的鄰苯二甲酸醋酸纖維素乙醇溶液及10％-15％的明膠漿等可。常用的為玉米朊乙醇溶液。
干燥溫度40℃-50℃，每層干燥時間30min，一般包3-5層。
2.包粉衣層用高濃度(60％75％)的糖漿和滑石粉(100目)，熱風干燥20-30min，干燥溫度40℃-55℃，共包15-18層。
3.包糖衣層只加入糖漿，鍋溫控制在40℃左右，每次加入糖漿后先停止吹風，待片面略干后，再吹冷風(35℃)至干。一般包10-15層。
4.有色糖衣層包衣液的顏色應由淺至深，使色調(diào)均勻。
5.打光用蟲蠟打光，使片面光潔美觀。
6.干燥打光后的糖衣片，應放在硅膠室內(nèi)干燥8-12小時后包裝。
實施例4異丙托溴銨硫酸沙丁胺醇咀嚼片處方異丙托溴銨 10.0g
硫酸沙丁銨醇 2.4g甘露醇 300.0g玉米淀粉 181.5糖精鈉 1.0g留蘭香油 0.1g硬脂酸鎂 5.0g5％聚乙二醇6000醇(50％)溶液適量—————————————————————制成 1000.0片常用輔料甘露醇、也可采用葡萄糖、可溶性淀粉、無水乳糖、山梨醇等輔料。
制備工藝1、將原、輔料粉碎過80目篩備用。
2、將異丙托溴銨與甘露醇按等量遞增法混合均勻，并過60目篩兩遍，備用。
3、將沙丁銨醇、糖精鈉溶于少量的蒸餾水中再與定量3％的羥丙基甲基纖維素混合均勻，作為粘合劑。
4、用上述粘合劑制軟材，16目篩網(wǎng)制顆粒，60℃干燥得干顆粒。
5、干顆粒14目整粒同時加入硬脂酸鎂混勻，再將留蘭香香精醇溶液噴灑在干顆粒上，將醇揮散干凈備用。
6、計算片重，壓片。
用法在口腔嚼碎后咽下。
實施例5異丙托溴銨硫酸沙丁銨醇分散片處方異丙托溴銨 10.0g
硫酸沙丁銨醇 2.4g低取代羥丙基纖維素 10.0g可溶性淀粉 90.0g聚乙烯吡咯烷酮K30 2.6g硬脂酸鎂 1.0g————————————————————制成 1000片制備工藝1、將處方量的藥物與輔料分別粉碎后過80目篩，備用。
2、稱取處方、并且按等量遞增法將藥物混合均勻，最后過篩(60目)兩遍2、將聚乙烯吡咯烷酮K30溶于40％乙醇中作為粘合劑。
3、用上述粘合劑制軟材，18目篩濕法制粒，60℃干燥，得干顆粒。
4、干顆粒用16目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻。
5、計算片重，壓片。
用法服用時可整片吞服，也可以在水中分散均勻后口服。
常用輔料其中可溶性淀粉亦可用乳糖、葡萄糖、豫膠化淀粉等代替。
最有效的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(目前中國藥典沒有收載)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，用量為0.5％-3％。
潤滑劑除選用硬脂酸鎂(0.25％-1％)外還可選用聚乙二醇4000和聚乙二醇6000、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂等。
實施例6異丙托溴銨硫酸沙丁胺醇泡騰片處方異丙托溴銨 10.0g硫酸沙丁銨醇 2.4g
枸櫞酸 60.0g乳糖 22.0g天然橙香精 1.0ml碳酸氫鈉(細粉) 100.0g硬脂酸鎂 1.0g5％聚乙烯吡咯烷酮K30 適量————————————————制成 1000片制備工藝1.處方中的原、輔料分別粉碎、過80目篩備用。
2.根據(jù)處方量將異丙托溴銨、硫酸沙丁銨醇、枸櫞酸、等按等量遞增法進行充分混合，并通過60目篩網(wǎng)混合兩遍。
3.用5％聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液將上述混合物制軟材，18目篩網(wǎng)濕法制顆粒，濕顆粒于60℃干燥，得干顆粒。
4.將干顆粒用16目篩網(wǎng)整粒后將香精的乙醇溶液噴灑在干顆粒上，待乙醇揮散凈，得干顆粒(1)備用。
5.另外將碳酸氫鈉與乳糖混勻后，用5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制軟材，濕法(18目)制粒，濕顆粒于60℃干燥，得干顆粒。干顆粒用16目整粒，得干顆粒(2)備用。
6.將上述干顆粒(1)與(2)混合均勻后，加入硬脂酸鎂混勻。
7.計算片重，壓片。
注1.該片除含有藥物外主要含有碳酸氫鈉和枸櫞酸等制成的口服制劑，本制劑在有水存在時，這些附加劑發(fā)生反應防出CO2，起泡騰作用。
2.多數(shù)處方中枸櫞酸的用量超過所需化學計算量，因為枸櫞酸具有增加片劑穩(wěn)定性及調(diào)味作用。
3.泡騰劑中的枸櫞酸也可以選用酒石酸或枸櫞酸和酒石酸的混合物。碳酸鹽可選用碳酸鈉或碳酸氫鈉。
實施例7異丙托溴銨硫酸沙丁銨醇口腔崩解片處方異丙托溴銨 10.0g硫酸沙丁銨醇 2.4g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 20.0g甘露醇 105.0g微晶纖維素 80.0g碳酸氫鈉 20.0g枸櫞酸 20.0g硬脂酸鎂 2.0g微粉硅膠 1.0g橘子香精 2.0g甜菊糖 適量————————————————制成 1000片制備工藝1.微晶纖維素干燥(80℃)4小時，備用。
2.將原、輔料分別粉碎過100目篩，備用。
3.將藥物與處方中的輔料按等量遞增法充分混合均勻后加入硬脂酸鎂及微粉硅膠混合10min，粉末直接壓片，得口腔崩解片。
常用的輔料有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(CCMS-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微晶纖維素(MCC)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)及處理瓊脂(TAG、)明膠、甘露醇、乳糖等。
以粉末壓片法制得的片劑一般在口腔內(nèi)30秒即刻崩解。
服用方法放入口腔中迂唾液即迅速溶解或崩解，借吞咽動力，藥物即可入胃發(fā)揮藥效。也可以放在水中崩解后送服，還可不需用水吞咽服用。
權(quán)利要求
1.一種含有異丙托溴銨和沙丁胺醇的口服制劑，其特征在于，該口服制劑含有作為活性成分的異丙托溴銨和沙丁胺醇或其藥學上可接受的其他鹽，以及可用于口服用制劑的輔料及基質(zhì)和/或其他藥物可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的口服用制劑，該口服制劑是片劑(包括普通片、控釋片、緩釋片、分散片、雙層片、咀嚼片、口崩片)、硬膠囊劑(包括普通膠囊、控釋膠囊、緩釋膠囊)、軟膠囊劑、溶液劑、凝膠劑，含有上述口服制劑的輔料及基質(zhì)和/或其他藥物可接受的載體。
3.權(quán)利要求2所述的口服制劑，沙丁胺醇藥學上可接受的其他鹽選自硫酸沙丁胺醇或沙丁胺醇其它的有機酸鹽。
4.權(quán)利要求2所述的口服制劑在制備慢性阻塞性肺疾病(COPD)口服治療劑中的用途。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意所述的口服制劑，每劑量單位口服制劑中含有異丙托溴銨為0.1mg～20mg，含沙丁胺醇或沙丁胺醇藥學上可接受的鹽以沙丁胺醇計為0.1mg～10mg。
6.權(quán)利要求2-5口服制劑的制備方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有下式(I)表示的異丙托溴銨和下式(II)表示的沙丁胺醇或藥學上允許的其他鹽活性成分的慢性阻塞性肺疾病(COPD)的口服治療劑。本發(fā)明還涉及式(I)和式(II)化合物或其藥學上允許的鹽在制備慢性阻塞性肺疾病(COPD)口服治療劑中的用途。
文檔編號A61P11/00GK1682724SQ20051005535
公開日2005年10月19日 申請日期2005年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月18日
發(fā)明者楊若川, 高實 申請人:楊若川, 高實