專(zhuān)利名稱(chēng)：膠原構(gòu)件及其制備方法
對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求了2004年2月9日申請(qǐng)的、發(fā)明名稱(chēng)為“膠原及其制備方法”、序列號(hào)60/542,968和2004年4月27日申請(qǐng)的、發(fā)明名稱(chēng)為“膠原構(gòu)件及其制備方法”、序列號(hào)60/565,747的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，上述在先申請(qǐng)?jiān)诖巳恳胱鳛閰⒖肌?br> 關(guān)于聯(lián)邦資助的研究的聲明不適用發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種膠原構(gòu)件及其制備方法。更具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及一種制備用作移植物以替換、加固或強(qiáng)化身體組織，粘連隔離物，或與身體短期接觸以保濕、止血或組織保護(hù)的膠原構(gòu)件的方法。
背景技術(shù)：
人的大腦和脊髓覆蓋有腦膜，腦膜的完整性對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)行是至關(guān)重要的。當(dāng)有意識(shí)或無(wú)意識(shí)地傷及人體腦膜的完整性時(shí)，就會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的后果，除非腦膜可以修復(fù)。
腦膜包括三層重疊的組織層，由外向內(nèi)依次是硬膜(或硬膜)、蛛網(wǎng)膜和軟膜。修復(fù)受損的腦膜主要集中于可植入和/或可吸收的結(jié)構(gòu)物(稱(chēng)作硬膜替代物)，其中將該結(jié)構(gòu)物移植到受損的硬膜并用以代替和/或再生受損的組織。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種具有大量微孔的膠原構(gòu)件，其中多數(shù)微孔的直徑小于10μm。令人吃驚的是，本發(fā)明的膠原構(gòu)件具有良好的操作性，這是由于該膠原構(gòu)件既具有足夠的撓性從而使其能夠隨形不規(guī)則形狀的表面，同時(shí)又具有足夠的硬度從而使其不會(huì)卷曲或與其自身、儀器或醫(yī)生戴手套時(shí)的濕手粘連。此外，本發(fā)明的膠原構(gòu)件具有良好的強(qiáng)度特性，例如拉伸強(qiáng)度，從而使醫(yī)生易于操作。而且，本發(fā)明的膠原構(gòu)件可以制成與常規(guī)膠原構(gòu)件，例如目前可利用的膠原硬膜移植物相同的形狀或尺寸，同時(shí)能給外科醫(yī)生提供具有優(yōu)良強(qiáng)度和操作性的膠原構(gòu)件。
盡管多數(shù)孔的直徑小于10μm，但本發(fā)明的膠原構(gòu)件基本上可以全部被再吸收。令人吃驚的是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)盡管本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為孔徑必須足夠大(內(nèi)孔直徑優(yōu)選為150μm，表面孔優(yōu)選為70μm)以允許成長(zhǎng)中的腦膜組織向其中滲入，但本發(fā)明的多數(shù)孔的直徑小于10μm的膠原仍被成長(zhǎng)中的腦膜組織替代并基本上可完全被再吸收。
根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案，通過(guò)將膠原與凈化水混合足夠長(zhǎng)的時(shí)間形成混合物來(lái)制備膠原構(gòu)件。將混合物的pH調(diào)節(jié)至足以基本上溶解膠原的pH水平。將第一預(yù)定量的混合物置于容器中。對(duì)該混合物進(jìn)行凍干處理，從而形成膠原構(gòu)件。對(duì)膠原構(gòu)件進(jìn)行交聯(lián)。該膠原構(gòu)件具有大量的孔，其中多數(shù)孔的直徑小于10μm。為了將該膠原構(gòu)件用作移植物以替換、加固或強(qiáng)化身體組織或用作粘連隔離物，使膠原構(gòu)件與身體組織接觸，并保持接觸至膠原構(gòu)件基本上被身體組織再吸收。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明通過(guò)下面的詳細(xì)說(shuō)明并結(jié)合附圖可以更充分地理解本發(fā)明，其中

圖1是說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明制備膠原構(gòu)件的方法的流程圖；圖2A，2B和2C分別是膠原構(gòu)件的底部透視圖、側(cè)視圖和頂視圖；和圖3A-3C表示多層制成的膠原構(gòu)件或?qū)訅褐破贰?br> 發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明應(yīng)該理解，前述僅僅是本發(fā)明原理的示例性說(shuō)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以做多種改進(jìn)而不脫離本發(fā)明的范圍和精神。本文引用的所有參考文獻(xiàn)在此全部引入作為參考。
通過(guò)將膠原與凈化水混合足夠長(zhǎng)的時(shí)間以形成混合物來(lái)制備本發(fā)明的膠原構(gòu)件。膠原與凈化水的比值約為0.4％-5.0％w/w。將混合物的pH調(diào)節(jié)至足以基本溶解膠原的水平。然后將預(yù)定量的混合物置于容器中。通過(guò)凍干處理使混合物形成膠原板。也可以使混合物形成塊狀、圓柱狀或其它的所需形狀，下文將其統(tǒng)稱(chēng)為膠原板。然后使膠原板交聯(lián)。在交聯(lián)過(guò)程中，優(yōu)選使膠原板暴露于液體或蒸汽形式的交聯(lián)劑，例如甲醛或戊二醛。然后，如果交聯(lián)劑為蒸汽形式，則使膠原板通風(fēng)，或者如果交聯(lián)劑為液體則重新凍干。使混合物形成膠原板的步驟與交聯(lián)步驟的順序可以顛倒。
所得的膠原板具有大量微孔，其中多數(shù)孔的直徑小于10μm。優(yōu)選大于80％的孔的直徑小于10μm。更優(yōu)選大于90％的孔的直徑小于10μm。甚至更優(yōu)選大于95％的孔的直徑小于10μm。更進(jìn)一步優(yōu)選大于98％的孔的直徑小于10μm。更優(yōu)選幾乎全部的孔的直徑小于10μm。
可將膠原板100切割成預(yù)定形狀或成形為預(yù)定的形狀再形成尺寸。膠原板100具有上表面102、底表面104和周邊106。如圖2A-2C所示，可將每種預(yù)定形狀的周邊106做成斜面以使其在原位弄濕時(shí)有光滑的周邊側(cè)面。斜面D與上表面或下表面的垂直軸的角優(yōu)選約為30-75度。
在另一實(shí)施方案中，可在交聯(lián)前用輥?zhàn)訚L壓膠原板?？蓪⒛z原板壓至原厚度C的約一半至八分之一。
在實(shí)際使用時(shí)，為了用作硬膜替代物或粘連隔離物、或用于短期的身體接觸以保濕、止血或組織保護(hù)，可使膠原板與身體組織接觸。當(dāng)用作移植物時(shí)，保持膠原板與身體組織的接觸。在時(shí)間上，目前估計(jì)約在9個(gè)月后膠原板將會(huì)被完全再吸收。當(dāng)使膠原板與身體組織接觸時(shí)，膠原板不會(huì)粘連儀器，包括外科醫(yī)生的手。而且，如果需要將膠原板調(diào)換位置時(shí)，外科醫(yī)生能夠進(jìn)行調(diào)整而不使膠原板破裂。
膠原板具有良好的強(qiáng)度性能，例如拉伸強(qiáng)度，從而使醫(yī)生易于操作。用V型ASTM 638測(cè)量時(shí)，本發(fā)明膠原板的平均拉伸強(qiáng)度大于6.0psi，每批從7.43psi至9.76psi，所有測(cè)量批次的平均值約為8.74psi。測(cè)量現(xiàn)有應(yīng)用的膠原板，其平均拉伸強(qiáng)度約為6.00psi。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，本文所述的膠原構(gòu)件也可用于提供生物活性劑，例如生長(zhǎng)因子(growth factor)、自體細(xì)胞，骨髓、抗生素、抗癌劑以及基因和DNA結(jié)構(gòu)。
膠原構(gòu)件及其制備方法可用于提供多層部件或?qū)訅褐破罚鐖D3A-C所示。膠原板100可含有圖示的單層或多層或?qū)訅喊?10、112(圖3A表示一種層壓板，圖3B和3C表示兩種層壓板)?？蓪⑺瞿z原板層壓或使其與下述之一或多個(gè)連接膜、氈、織物或非織造基質(zhì)、網(wǎng)狀織物或另一膠原板。例如，將所述膠原板與不透性膜結(jié)合從而得到防水結(jié)構(gòu)。制造上述多層結(jié)構(gòu)是為了改進(jìn)下列的一種或多種性能縫合保持強(qiáng)度、流體不透性、吸收延續(xù)性、操作性、硬度和/或?qū)M織的附著性。
在對(duì)膠原板進(jìn)行處理時(shí)，膠原板可含有一層膜或織物基質(zhì)從而使其結(jié)合在膠原板的界面上。一種替代的方法是通過(guò)各種方法將另一層施加到膠原板上，該各種方法非限制性地包括粘附、熱壓和在對(duì)一種或兩種材料進(jìn)行部分處理的過(guò)程中使層結(jié)合。層壓或多層制品可包括不會(huì)引起排斥反應(yīng)的任何材料，所述材料可以或不可以被再吸收。另外，施加到膠原構(gòu)件上的層可具有摻入該材料內(nèi)或上的生物活性劑(例如，抗生素、生長(zhǎng)因子、止血素、抗癌劑)，同時(shí)膠原構(gòu)件上也可具有或不具有上述生物活性劑。
層壓結(jié)構(gòu)的各種尺寸可以與單層或多層的尺寸不同，具有比其它層更大或更小的尺寸。如此就強(qiáng)調(diào)在所需某一位置的某一層的優(yōu)選特征，該位置取決于外科手術(shù)的需要。
實(shí)施例現(xiàn)在參照?qǐng)D1說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的制備膠原構(gòu)件的方法10制造非限定性膠原構(gòu)件的實(shí)施例。該方法包括優(yōu)選以膠原粉與凈化水的比值為約0.4％至5.0％w/w，將膠原粉加入凈化水的第一步12，以水合膠原粉。更優(yōu)選約0.4％至約3.5％w/w的比值。最優(yōu)選約0.60％至約1.20％w/w的比值。膠原粉商購(gòu)自位于14Phillips Parkway，Montvale，New Jersey的Datascope。
然后在步驟14中，使水合膠原與凈化水混合足夠長(zhǎng)的時(shí)間以形成混合物。在示例性的實(shí)施方案中，混合時(shí)間優(yōu)選為約3至6分鐘。首先，在用相對(duì)溫和的攪拌器進(jìn)行混合以充分溶解膠原的同時(shí)盡量少地或不剪切膠原纖維。該溫和攪拌器可以是以0至1000rpm混合的L1U03型LightninTM攪拌器，該攪拌器商購(gòu)自愛(ài)爾蘭Coolock Dublin的General Signal公司的子公司Lightnin。
在混合過(guò)程中，在步驟16中將混合物的pH調(diào)節(jié)至預(yù)定的pH值。在一實(shí)施方案中，預(yù)定的pH值優(yōu)選為約1.5至4.0，這低于混合物的等電點(diǎn)。在另一實(shí)施方案中，預(yù)定的pH值優(yōu)選為約11.0至13.5，這高于混合物的等電點(diǎn)。如步驟18所示，在開(kāi)始調(diào)節(jié)pH時(shí)開(kāi)始定時(shí)。優(yōu)選在用溫和攪拌器以約400-1000rpm的轉(zhuǎn)速混合混合物的同時(shí)將混合物的pH調(diào)節(jié)至約3.0-3.2。為了調(diào)節(jié)pH，優(yōu)選將1.0N HCl加入到混合物中。當(dāng)然，盡管優(yōu)選使用鹽酸調(diào)節(jié)混合物的pH，但也可以使用其它酸，例如醋酸、乳酸或磷酸。
調(diào)節(jié)pH的步驟優(yōu)選在不超過(guò)預(yù)定的pH值的情況下進(jìn)行。一旦超過(guò)預(yù)定的pH值，必須向混合物中加入諸如NaOH的添加劑以升高pH值。盡管可以使用其它氫氧化物，例如其它的堿金屬氫氧化物或氫氧化銨，但優(yōu)選使用氫氧化鈉來(lái)調(diào)節(jié)膠原溶液的pH值。但本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，升高和降低或降低和升高混合物的pH會(huì)造成不一致的凍結(jié)，從而因離子強(qiáng)度的變化影響所需的孔徑和生物相容性。因此優(yōu)選不超出預(yù)定的pH值。在調(diào)節(jié)步驟16的過(guò)程中，如步驟20中所示確定混合物中所加鹽酸的量、pH值以及固體濃度的百分?jǐn)?shù)的計(jì)算值。
一旦在步驟16中達(dá)到預(yù)定的pH值，如步驟22所示，優(yōu)選用溫和的攪拌器繼續(xù)混合混合物至距膠原粉加入凈化水的第12步所經(jīng)的全部時(shí)間至少為1小時(shí)。固體濃度的百分?jǐn)?shù)優(yōu)選為0.6％-1.2％。
在用溫和的攪拌器混合后，如步驟24所示，優(yōu)選用轉(zhuǎn)速約8000-9000rpm的剪切攪拌器混合混合物。剪切混合的速率優(yōu)選足以使膠原粉機(jī)械破碎。剪切攪拌器可以是以0-10,000rpm混合的SilversonTM攪拌器，該攪拌器商購(gòu)自英國(guó)Waterside Chesham Bucks的Silverson機(jī)器有限公司。優(yōu)選在用剪切攪拌器混合混合物的同時(shí)將混合物的pH進(jìn)一步調(diào)節(jié)至約3.4-3.6。
在步驟26中測(cè)量混合物的粘度，優(yōu)選以混合步驟24開(kāi)始。
提高pH以改進(jìn)板的操作性。該調(diào)節(jié)優(yōu)選不超出預(yù)定的pH值。一旦超出預(yù)定的pH值，必須加入諸如HCl的添加劑以降低混合物的pH。
一旦步驟28完成，如步驟30所示，將預(yù)定量的混合物置于容器內(nèi)。將足量混合物置于容器內(nèi)從而使所得膠原構(gòu)件具有足夠的厚度以用作硬膜替代物、粘連隔離物，或與身體短期接觸以保濕、止血或進(jìn)行組織保護(hù)。托盤(pán)(tray)優(yōu)選是用塑料材料制成的，例如PETG。然而，托盤(pán)可以是由玻璃、金屬、陶瓷、涂覆有不粘附表面的基材如TEFLON或拋光金屬制成的。托盤(pán)也可具有多個(gè)獨(dú)立的隔室，其中每個(gè)隔室具有所需膠原構(gòu)件的最終形狀。例如，可以是在每邊上具有斜面的1”x1”平方的隔室。當(dāng)然，在同一托盤(pán)內(nèi)可制成具有或不具有斜面的多個(gè)不同尺寸或形狀的隔室以滿(mǎn)足外科醫(yī)生的需要。
如步驟32所示，將容器置于小室(chamber)內(nèi)。在現(xiàn)有優(yōu)選的實(shí)施方案中，將容器置于小室內(nèi)的擱板(shelf)上，該擱板具有溫度控制裝置以控制擱板的溫度，從而控制小室的溫度。下文將提及小室的溫度，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解這包含擱板的溫度。調(diào)節(jié)溫度控制裝置以使小室的溫度優(yōu)選高于混合物的結(jié)晶溫度。容器的底表面優(yōu)選為與擱板上表面的刨床(paner)表面緊密配對(duì)的刨床。
在一實(shí)施方案中，小室的溫度為約15-25℃的室溫。在另一實(shí)施方案中，小室為約-3℃。而在另一實(shí)施方案中，將小室溫度設(shè)定為低于混合物結(jié)晶溫度的約-50℃以深度冷凍置于小室內(nèi)的混合物。如果溫度為室溫，如步驟34所示，經(jīng)過(guò)第一預(yù)定時(shí)間將小室溫度調(diào)節(jié)至略高于混合物結(jié)晶溫度的第二預(yù)定溫度。優(yōu)選第二預(yù)定溫度為約-3℃至-5℃，第一預(yù)定時(shí)間為約60分鐘。然后使小室在第二預(yù)定溫度保持約45分鐘。
如步驟36所示，經(jīng)過(guò)約1小時(shí)將小室溫度冷卻至約-45℃。優(yōu)選在該溫度附近下保持小室約至少30分鐘。
如步驟38所示，將小室抽真空至約第一預(yù)定值，足以使冰晶充分升華。在步驟34中，在抽真空的同時(shí)保持小室溫度為-45℃。在目前的優(yōu)選的示例性實(shí)施方案中，將小室抽空至約50-250m乇。冰晶的升華導(dǎo)致具有大量孔的膠原板的形成，其中多數(shù)孔的直徑小于10μm。
如步驟40所示，將小室溫度升至足夠高并在該溫度下保持足夠長(zhǎng)時(shí)間直至在混合物中發(fā)生初步的干燥。在現(xiàn)有優(yōu)選的示例性實(shí)施方案中，經(jīng)過(guò)約5小時(shí)將小室溫度升高至約-5℃并在該溫度下保持約5小時(shí)。在該非限制性的實(shí)施例中，通過(guò)以上步驟將混合物轉(zhuǎn)變成膠原板。
如步驟42所示，然后將小室溫度經(jīng)過(guò)約7小時(shí)升高至接近室溫。在目前的優(yōu)選的示例性實(shí)施方案中，經(jīng)過(guò)約3小時(shí)將小室溫度升高至約35℃并在該溫度下保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間，直至在膠原板中發(fā)生第二次干燥而無(wú)過(guò)量干燥或回熔，該時(shí)間在目前的優(yōu)選實(shí)施方案中為約7至20小時(shí)。
在另一實(shí)施方案中，可以使用輥或板壓縮膠原板，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解的。輥可將膠原板壓至原厚度的一半至小于5％。通過(guò)壓縮得到強(qiáng)度比常規(guī)膠原板大的膠原板。
然后，如步驟44所示將膠原板置于交聯(lián)室。可將膠原板懸掛在交聯(lián)室中或放在篩網(wǎng)(screen)上。當(dāng)然，膠原板可保持在上面所述的同一小室中以及在該室中進(jìn)行交聯(lián)處理。
在步驟46中，將預(yù)定量的交聯(lián)劑加入到交聯(lián)室中。甲醛的預(yù)定量足以至少部分浸透膠原板。在目前的優(yōu)選示例性實(shí)施方案中，交聯(lián)劑是甲醛，并且甲醛的預(yù)定量是約25ml至35ml。(當(dāng)然，所加甲醛的量取決于板材的量和室的尺寸)。將膠原板暴露于液體和蒸汽形式的交聯(lián)劑。在步驟48和50中，在約16和24小時(shí)后將交聯(lián)劑從交聯(lián)室中去除。
優(yōu)選通過(guò)蒸汽交聯(lián)或溶液交聯(lián)將膠原板交聯(lián)。如果使用溶液，優(yōu)選通過(guò)凍干使膠原板脫水?？梢允褂弥T如甲醛、戊二醛、碳二亞胺或雙官能團(tuán)的琥珀酰亞胺的交聯(lián)劑?；蛘?，可通過(guò)脫氫熱交聯(lián)或UV輻射將基質(zhì)交聯(lián)。
在步驟52中，將膠原板通風(fēng)約8至70小時(shí)以除去剩余的交聯(lián)劑。
然后在步驟54中將膠原板在切割臺(tái)上切割成所需形狀。膠原板可以形成與托盤(pán)中的尺寸相同的預(yù)定形狀。將每種預(yù)定形狀的周邊做成斜面以使其在原位弄濕時(shí)形成光滑的周邊側(cè)面。斜面與垂直軸的角優(yōu)選為約30至75度。
在步驟56中，優(yōu)選用肉眼檢查膠原板的每個(gè)切段。在步驟58中將某些樣品送去檢測(cè)，而在步驟60中將剩余的切段用常規(guī)方法無(wú)菌包裝并送至終端用戶(hù)。在步驟58中，優(yōu)選用ASTM E1294檢測(cè)法檢測(cè)膠原板以確保板的孔隙度小于10μm。
將膠原板切割成所需形狀的步驟與交聯(lián)步驟順序可以顛倒。
基于上述實(shí)施方案，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)領(lǐng)會(huì)本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)。盡管已表明、描述并指出了本發(fā)明應(yīng)用于優(yōu)選實(shí)施方案的主要新穎特征，但應(yīng)該理解本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)構(gòu)件的形狀和細(xì)節(jié)及其操作作各種省略、替代或改變而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。例如，明確的意思是能起基本相同的作用、以基本相同的方式并達(dá)到相同結(jié)果的上述元素和/或步驟的組合在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。從所述實(shí)施方案到另一實(shí)施方案的元素替換是完全可以預(yù)期的。也應(yīng)理解附圖并不是按比例繪制，它們本質(zhì)上僅僅是概念性的而已。因此，本發(fā)明除所附的權(quán)利要求書(shū)所指出的之外并不限于已具體表明和描述的那些。本文引用的所有的出版物和參考文獻(xiàn)在此全部引入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種制備膠原構(gòu)件的方法，所述方法包括以下步驟將膠原與凈化水混合足夠長(zhǎng)的時(shí)間以形成混合物；調(diào)節(jié)該混合物的pH值至足以基本上溶解膠原的水平；將第一預(yù)定量的該混合物放置于容器中；將該混合物凍干成膠原構(gòu)件；和交聯(lián)該膠原構(gòu)件。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中大于95％的構(gòu)件的孔直徑小于10μm。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中大于98％的構(gòu)件的孔直徑小于10μm。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中幾乎全部的構(gòu)件孔的直徑小于10μm。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在混合步驟中，膠原與凈化水的混合比約為0.4％至5.0％w/w。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在交聯(lián)步驟中，使膠原板暴露于交聯(lián)劑，所述交聯(lián)劑至少為甲醛或戊二醛中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中膠原板至少是被切割成預(yù)定形狀或成形為預(yù)定的形狀再形成尺寸，將每種預(yù)定形狀的周邊做成斜面以使其在原位弄濕時(shí)有光滑的周邊側(cè)面。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中將每種預(yù)定形狀的周邊做成斜面以使其在原位弄濕時(shí)有光滑的周邊側(cè)面。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中斜面與垂直軸之間的角約為30-75度。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包含在交聯(lián)步驟前壓縮膠原板的步驟。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中在壓縮步驟中，膠原構(gòu)件為膠原板，將該膠原板壓縮至膠原板原厚度的約一半至八分之一。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的膠原是重組的膠原。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包含在放置步驟之前向混合物中添加生物活性劑的步驟。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述的生物活性劑為至少一種生長(zhǎng)因子。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述的生物活性劑為至少一種抗生素。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中至少一種抗生素包括抗生素的組合。
17.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述的生物活性劑為至少一種抗癌劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中至少一種抗癌劑包括抗癌劑的組合。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中完成調(diào)節(jié)步驟而沒(méi)有超出預(yù)定的pH值。
20.一種制備膠原構(gòu)件的方法，所述方法包括以下步驟將膠原與凈化水混合足夠長(zhǎng)的時(shí)間以形成混合物；將該混合物凍干成膠原構(gòu)件；交聯(lián)該膠原構(gòu)件；形成具有大量孔的膠原構(gòu)件，其中多數(shù)孔具有小于10μm的直徑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中大于95％的構(gòu)件的孔直徑小于10μm。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中大于98％的構(gòu)件的孔直徑小于10μm。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中約全部的構(gòu)件的孔直徑小于10μm。
24.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中在混合步驟中，膠原與凈化水的混合比約為0.4％至5.0％w/w。
25.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中在交聯(lián)步驟中，使膠原板暴露于交聯(lián)劑，所述交聯(lián)劑為至少甲醛和戊二醛中的一種。
26.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中至少將膠原板切割成預(yù)定形狀或成形為預(yù)定的形狀再形成尺寸，并且將每種預(yù)定形狀的周邊做成斜面以使其在原位弄濕時(shí)有光滑的周邊側(cè)面。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中斜面與垂直軸之間的角約為30-75度。
28.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中混合物中含有基本上溶解的膠原。
29.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其進(jìn)一步包含在交聯(lián)步驟之前壓縮膠原板的步驟。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中在壓縮步驟中，膠原構(gòu)件為膠原板，將該膠原板壓縮至膠原板原厚度的約一半至八分之一。
31.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述的膠原是重組的膠原。
32.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其進(jìn)一步包含向混合物中加入生物活性劑的步驟。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中所述的生物活性劑為至少一種生長(zhǎng)因子。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中所述的生物活性劑為至少一種抗生素。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中至少一種抗生素包括抗生素的組合。
36.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中所述的生物活性劑為至少一種抗癌劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中至少一種抗癌劑包括抗癌劑的組合。
38.一種使用膠原作為移植物以代替、加固或強(qiáng)化身體組織，或用作粘連隔離物的方法，所述方法包括以下步驟提供已制備好的在膠原內(nèi)含有大量孔的膠原，其中多數(shù)孔的直徑小于10μm；使膠原與所述身體組織接觸；保持膠原與身體組織的接觸；和其中膠原構(gòu)件基本上被身體組織再吸收。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中身體組織是硬膜。
40.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中混合物含有基本上溶解的膠原。
41.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述的膠原是重組的膠原。
42.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述的膠原構(gòu)件含有生物活性劑。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述的生物活性劑為至少一種生長(zhǎng)因子。
44.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述的生物活性劑為至少一種抗生素。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中至少一種抗生素包括抗生素的組合。
46.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述的生物活性劑為至少一種抗癌劑。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中至少一種抗癌劑包括抗癌劑的組合。
48.一種用作硬膜替代物的膠原構(gòu)件，所述膠原構(gòu)件包含交聯(lián)的板，所述板含有大量微孔，多數(shù)的所述孔具有小于10μm的直徑。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的膠原構(gòu)件，其中大于95％的構(gòu)件的孔直徑小于10μm。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的膠原構(gòu)件，其中大于98％的構(gòu)件的孔直徑小于10μm。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的膠原構(gòu)件，其中約全部的構(gòu)件的孔直徑小于10μm。
52.根據(jù)權(quán)利要求48的膠原構(gòu)件，其中所述的膠原是重組的膠原。
53.根據(jù)權(quán)利要求48的膠原構(gòu)件，其中所述的膠原構(gòu)件含有生物活性劑。
54.根據(jù)權(quán)利要求53的膠原構(gòu)件，其中所述的生物活性劑為至少一種生長(zhǎng)因子。
55.根據(jù)權(quán)利要求53的膠原構(gòu)件，其中所述的生物活性劑為至少一種抗生素。
56.根據(jù)權(quán)利要求55的膠原構(gòu)件，其中至少一種抗生素包括抗生素的組合。
57.根據(jù)權(quán)利要求53的膠原構(gòu)件，其中所述的生物活性劑為至少一種抗癌劑。
58.根據(jù)權(quán)利要求57的膠原構(gòu)件，其中至少一種抗癌劑包括抗癌劑的組合。
59.根據(jù)權(quán)利要求48的膠原構(gòu)件，其進(jìn)一步含有與所述膠原板相連的至少一種下述的材料膜、氈、基質(zhì)、網(wǎng)和另一膠原板。
60.根據(jù)權(quán)利要求59的膠原構(gòu)件，其中將不滲透液體的膜與膠原板相連。
61.根據(jù)權(quán)利要求59的膠原構(gòu)件，其中下述材料中的至少一種含有生物活性劑膜、氈、基質(zhì)、網(wǎng)和另一膠原板。
62.根據(jù)權(quán)利要求53的膠原構(gòu)件，其進(jìn)一步含有與所述膠原板相連的至少一種下述的材料膜、氈、基質(zhì)、網(wǎng)和另一膠原板，其中所述膠原板中含有的生物活性劑與至少一種下述的材料中含有的生物活性劑不同膜、氈、基質(zhì)、網(wǎng)和另一膠原板。
63.根據(jù)權(quán)利要求53的膠原構(gòu)件，其進(jìn)一步含有與膠原板相連的至少一種下述的材料膜、氈、基質(zhì)、網(wǎng)和另一膠原板，其中所述膠原板中含有的生物活性劑與至少一種下述的材料中含有的生物活性劑基本上相同膜、氈、基質(zhì)、網(wǎng)和另一膠原板。
64.根據(jù)權(quán)利要求48的膠原構(gòu)件，其進(jìn)一步含有摻入膠原板內(nèi)的至少一種下述的材料膜、氈、基質(zhì)、網(wǎng)和另一膠原板。
65.根據(jù)權(quán)利要求61的膠原構(gòu)件，其中將不滲透液體的膜摻入膠原板內(nèi)。
66.根據(jù)權(quán)利要求64的膠原構(gòu)件，其中至少一種下述的材料含有生物活性劑膜、氈、基質(zhì)、網(wǎng)和另一膠原板。
67.根據(jù)權(quán)利要求53的膠原構(gòu)件，其進(jìn)一步含有摻入膠原板內(nèi)的膜、氈、基質(zhì)、網(wǎng)和另一膠原板中的至少一種，其中所述膠原板中含有的生物活性劑與膜、氈、基質(zhì)、網(wǎng)和另一膠原板中的至少一種中含有的生物活性劑不同。
68.根據(jù)權(quán)利要求53的膠原構(gòu)件，其進(jìn)一步含有摻入膠原板內(nèi)的膜、氈、基質(zhì)、網(wǎng)和另一膠原板中的至少一種，其中所述膠原板中含有的生物活性劑與膜、氈、基質(zhì)、網(wǎng)和另一膠原板中的至少一種中含有的生物活性劑基本上相同。
69.根據(jù)權(quán)利要求48的膠原構(gòu)件，其中所述膠原板的拉伸強(qiáng)度約為8.5psi。
70.根據(jù)權(quán)利要求48的膠原構(gòu)件，其中所述拉伸強(qiáng)度大于8.5psi。
71.一種用作硬膜替代物的膠原構(gòu)件，所述膠原構(gòu)件含有交聯(lián)板，所述板的拉伸強(qiáng)度大于8.5psi。
72.根據(jù)權(quán)利要求71的膠原構(gòu)件，其中所述拉伸強(qiáng)度約為8.5psi。
全文摘要
通過(guò)使膠原與凈化水混合足夠長(zhǎng)的時(shí)間形成混合物來(lái)制備膠原構(gòu)件。調(diào)節(jié)混合物的pH值至足以基本溶解膠原的水平。將第一預(yù)定量的混合物置于容器內(nèi)。對(duì)混合物進(jìn)行凍干處理，從而形成膠原構(gòu)件。還對(duì)該膠原構(gòu)件進(jìn)行交聯(lián)。所述膠原構(gòu)件具有大量的微孔，其中多數(shù)孔的直徑小于10μm。為了將該膠原構(gòu)件用作移植物以替換、加固或強(qiáng)化身體組織，或作為粘連隔離物，放置該膠原構(gòu)件使其與身體組織接觸并保持該接觸直至膠原構(gòu)件基本被身體組織再吸收。
文檔編號(hào)A61L27/24GK1817371SQ200510051850
公開(kāi)日2006年8月16日 申請(qǐng)日期2005年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月30日
發(fā)明者L·R·麥康伯, R·E·索默里奇, V·N·謝諾伊, M·J·哈爾沃爾森 申請(qǐng)人:科德曼及舒特萊夫公司