專利名稱：甘露聚糖肽注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甘露聚糖肽注射劑及其制備方法，屬藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
甘露聚糖肽是一種糖蛋白，它是從a-溶血性鏈球菌(Streptococcus hemolyticus-α-hemolysis)的發(fā)酵產(chǎn)物，可口服、注射等多種服藥方式。用于惡性腫瘤放、化療中改善免疫功能低下的輔助治療。它能在體外抑制S-180，艾氏腹水癌和人舌麟狀細(xì)胞癌Tca8113等細(xì)胞株的DNA和RNA6的合成葡萄糖代謝。動(dòng)物體內(nèi)能抑制艾氏腹水癌和S-180肉瘤、HePA肝癌腹水瘤的生長(zhǎng)(抑瘤率63％)，能提升外周白細(xì)胞，增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，活化巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)胸腺淋巴細(xì)胞產(chǎn)生活性物質(zhì)，改善和增加機(jī)體免疫功能和應(yīng)激能力。
目前，注射用甘露聚糖肽的療效確切，已有申請(qǐng)?zhí)?3137070發(fā)明名稱“注射用甘露聚糖肽凍干粉針制劑”，公開一種注射用甘露聚糖肽凍干粉針制劑，其含有作為活性成分的α-甘露聚糖肽和可藥用輔料，其中α-甘露聚糖肽在凍干粉針制劑中的重量百分比可以是1-80％，其在制劑中的含量范圍內(nèi)是1-100mg。申請(qǐng)?zhí)?3100883，發(fā)明名稱“甘露聚糖肽注射液及其制備方法和使用方法”，公開了一種甘露聚糖肽注射液，其中含有甘露聚糖肽，等滲物質(zhì)，其余為水，其中所含甘露聚糖肽的濃度在注射液中為1mg/L～2000mg/L，并且每支或者每瓶中所裝注射液的體積為50～1000ml。但是，甘露聚糖肽注射劑的毒副作用的臨床報(bào)道亦較多，如海峽都市報(bào)2003-03-31，題為“慎用“甘露聚糖肽注射劑””，指出“甘露聚糖肽”又名多抗甲素，目前作為免疫增強(qiáng)劑應(yīng)用于臨床。近幾個(gè)月來(lái)，有關(guān)甘露聚糖肽注射劑的可疑不良反應(yīng)有瘙癢、皮疹7例，寒戰(zhàn)、發(fā)熱1例，不同程度胸悶、呼吸困難10例。其中死亡病例5例(包括腦死亡1例)，死亡病例的不良反應(yīng)表現(xiàn)為胸悶、呼吸困難。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于二○○三年四月十一日發(fā)出“關(guān)于修訂甘露聚糖肽注射劑說(shuō)明書的通知”，指出甘露聚糖肽注射劑(曾用名多抗甲素)近來(lái)發(fā)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其具體的不良反應(yīng)如下1、過(guò)敏反應(yīng)瘙癢、皮疹、紅斑、風(fēng)團(tuán)、寒戰(zhàn)、發(fā)燒，嚴(yán)重時(shí)可引起過(guò)敏性休克。2、呼吸系統(tǒng)胸悶、呼吸困難，有發(fā)生呼吸驟停的報(bào)告。3、注射局部疼痛。
引起甘露聚糖肽注射劑不良反應(yīng)的因素是內(nèi)毒素(endotoxin)，由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)組成的高分子復(fù)合物，亦稱熱原，存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間。(《中藥藥劑學(xué)》上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，范碧亭主編，224頁(yè))。除去內(nèi)毒素的常規(guī)方法是高溫法、吸附法、離子交換法、凝膠濾過(guò)法、超濾法、反滲透法等，其中最常用是吸附法(活性炭吸附，活性炭常用量約為溶液體積的0.1％～0.5％)，但是活性炭在吸附熱原的同時(shí)，也吸附藥液中的有效成分；高溫法破壞熱原的同時(shí)，也易破壞不耐高溫的有效成分，其它方法目前均較少用。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-XG-056-2000“甘露聚糖肽注射液”，未對(duì)內(nèi)毒素有相應(yīng)的要求。且目前的甘露聚糖肽注射劑的制備方法，也未能有有效的除去內(nèi)毒素的方法。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種甘露聚糖肽注射劑，本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了該藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明提供了一種甘露聚糖肽注射劑，它是由甘露聚糖肽為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的注射用附加劑制備而成的注射劑，其中，每1mg注射劑中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于30EU。進(jìn)一步地，每1mg肌內(nèi)注射劑中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于30EU；每1mg靜脈注射劑中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于10EU。
本發(fā)明的甘露聚糖肽注射劑，它是由下述重量配比的原料制備而成的注射劑甘露聚糖肽1.5～3.5份、氯化鈉8～10份。
進(jìn)一步地，它是由下述重量配比的原料制備而成的注射劑甘露聚糖肽2.5份、氯化鈉9份。
其中，其特征在于所述的注射劑為水針劑、粉針劑、靜脈注射劑。
本發(fā)明還提供了一種制備甘露聚糖肽注射劑的方法，它包括如下步驟a、按處方量稱取原料甘露聚糖肽1.5～3.5份、氯化鈉8～10份；b、將a步驟稱取的甘露聚糖肽、加注射用水，77～83℃保溫循環(huán)，攪拌使溶解；c、稱取氯化鈉，加注射用水至全量，77～83℃保溫循環(huán)，攪拌使全部溶解；d、加入c步驟溶液總重量的2％活性碳，77～83℃保溫循環(huán)30分鐘，過(guò)濾，過(guò)濾后調(diào)pH5.5～7.5、灌封，檢查裝量；
e、熱壓滅菌，燈檢，成品檢驗(yàn)，包裝入庫(kù)。
進(jìn)一步地，b、c、d步驟所述的保溫循環(huán)為80℃保溫循環(huán)。
其中，步驟b所用的注射用水需用0.22μmPPES濾芯過(guò)濾。
其中，步驟d所述的過(guò)濾是先經(jīng)0.45μmPPES濾芯過(guò)濾，再經(jīng)0.22μmPPES濾芯過(guò)濾。
采用本發(fā)明注射劑的制備方法，既保證內(nèi)毒素含量在控制范圍內(nèi)，同時(shí)有效成分無(wú)損失；采用內(nèi)毒素作為安全控制指標(biāo)，可控性強(qiáng)，臨床使用安全性高，不良反應(yīng)少。
顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1本發(fā)明靜脈注射液的制備甘露聚糖肽2.5g氯化鈉9g，配制成1000ml。
(1)按處方量稱取甘露聚糖肽、加注射用水(先用0.22μmPPES濾芯過(guò)濾)適量，80℃保溫循環(huán)，攪拌使溶解。
(2)按處方量稱取氯化鈉，加注射用水至全量，80℃保溫循環(huán)，攪拌使全部溶解。
(3)加入2％活性碳，80℃保溫循環(huán)30分鐘，過(guò)濾。溶液先經(jīng)0.45μmPPES濾芯過(guò)濾，再經(jīng)0.22μmPPES濾芯過(guò)濾，過(guò)濾后檢查溶液PH、含量測(cè)定、檢查澄明度，合格后灌封，檢查裝量。
(4)115℃熱壓，滅菌30分鐘，燈檢，成品檢驗(yàn)，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例2本發(fā)明靜脈注射液的制備甘露聚糖肽1.5g、氯化鈉8g，按實(shí)施例1的方法制備成1000ml溶液。
實(shí)施例3本發(fā)明粉針劑的制備甘露聚糖肽3.5g、氯化鈉10g，按實(shí)施例1的方法，制備成溶液，按粉針劑制備方法干燥，即得本發(fā)明粉針劑。
實(shí)施例4本發(fā)明注射劑細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)定取實(shí)施例1制備的注射液，依法檢查(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XI E)，每1mg中含有內(nèi)毒素量應(yīng)小于10EU。
實(shí)施例5本發(fā)明原料甘露聚糖肽分子量與分子量分布取實(shí)施例1制備的注射液80ul進(jìn)樣，照甘露聚糖肽項(xiàng)上的方法測(cè)定，重均分子量Mw應(yīng)為40000～650000，分布寬度(Mw/Mn)應(yīng)小于2.5。
實(shí)施例6本發(fā)明甘露聚糖肽生產(chǎn)工藝過(guò)程中溫度及活性碳應(yīng)用的篩選實(shí)驗(yàn)為了控制甘露聚糖肽注射液的內(nèi)毒素，對(duì)甘露聚糖肽生產(chǎn)過(guò)程中配液的溫度，是否加入活性碳以及加入活性碳時(shí)的溫度進(jìn)行了篩選，以藥液中甘露聚糖肽的含量以及細(xì)菌內(nèi)毒素的量作為考察指標(biāo)。
一、實(shí)驗(yàn)方法按甘露聚糖肽注射液的處方稱取原輔料，選擇在40、50、60、70、80、90、100℃循環(huán)的注射水中攪拌使溶解，溶解完全后，分成兩份，一份加入活性碳，保溫循環(huán)30分鐘，另一份不加活性碳，取藥液測(cè)定甘露聚糖肽含量，同時(shí)測(cè)定藥液中細(xì)菌內(nèi)毒素的量，結(jié)果見(jiàn)表1。
二、實(shí)驗(yàn)結(jié)果表1不同藥液中甘露聚糖肽含量以及細(xì)菌內(nèi)毒素量測(cè)定結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果(1)不加入活性炭配制的藥液，配液溫度越高，細(xì)菌內(nèi)毒素量越低，同時(shí)配液溫度高于90℃后，藥液中甘露聚糖肽的含量降低，表明甘露聚糖肽在高溫條件下分解，根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，因此注射液的配制溫度應(yīng)定為80℃循環(huán)保溫。
(2)加入活性炭后藥液的細(xì)菌內(nèi)毒素明顯降低，因此注射液的配制過(guò)程中應(yīng)加入活性炭。
(3)加入活性炭后，在低溫條件下，甘露聚糖肽的含量降低，表明在低溫條件下加入活性炭，活性炭不僅吸附了藥液中的熱原物質(zhì)同時(shí)也吸附了藥液中的甘露聚糖肽，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明溫度在80℃加入活性炭，藥液中甘露聚糖肽含量測(cè)定無(wú)變化，同時(shí)細(xì)菌內(nèi)毒素也較低，因此在生產(chǎn)工藝過(guò)程中，若要達(dá)到注射劑中內(nèi)毒素小于10EU，需在如下條件操作80℃加入活性炭，循環(huán)保溫30分鐘。
三、結(jié)論根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，甘露聚糖肽注射液生產(chǎn)工藝最佳條件為80℃循環(huán)保溫配液，80℃循環(huán)保溫加入活性炭。
以下毒理試驗(yàn)證明本發(fā)明藥物的安全性。
試驗(yàn)例1本發(fā)明藥物靜脈注射劑血管刺激性實(shí)驗(yàn)一、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物日本大耳白兔、豚鼠由四川省醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量監(jiān)測(cè)中心提供動(dòng)物級(jí)別一級(jí)合格證號(hào)碼川實(shí)動(dòng)管質(zhì)第-80號(hào)二、實(shí)驗(yàn)藥物本發(fā)明藥物靜脈注射劑由實(shí)施例1制備，規(guī)格5mg2ml。
三、實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果取健康無(wú)傷2Kg以上的日本大耳白兔4只，分別于一側(cè)耳緣靜脈無(wú)菌操作法注射本發(fā)明藥物靜脈注射劑溶液2ml/只，另一側(cè)注射等體積的滅菌生理鹽水作對(duì)照。每天注射一次，連續(xù)3次。72小時(shí)后，觀察動(dòng)物耳緣注射部位血管有無(wú)充血、紅腫等現(xiàn)象，然后處死動(dòng)物，取注射部位血管，用10％甲醛溶液固定，石蠟包埋，切片，觀察血管有無(wú)病理變化。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果4只兔子給藥部位血管均無(wú)充血、紅腫等變化，其注射部位血管也無(wú)病理變化(病理組織學(xué)檢查照片附后)。
四、結(jié)論本發(fā)明藥物靜脈注射劑對(duì)血管無(wú)刺激作用。
試驗(yàn)例2本發(fā)明藥物靜脈注射劑全身主動(dòng)過(guò)敏反應(yīng)試驗(yàn)一、實(shí)驗(yàn)材料1、本發(fā)明藥物靜脈注射劑由實(shí)施例1制備，規(guī)格5mg2ml。
取本發(fā)明藥物靜脈注射劑用生理鹽水配制成0.2、2mg/ml藥液，動(dòng)物按體重腹腔注射給藥0.1ml/100g(體重)。
2、卵白蛋白上?；瘜W(xué)試劑分裝廠，批號(hào)990601。用注射用生理鹽水配制成0.15mg/ml，按體重腹腔注射給藥0.1ml/100g體重。
二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物白色豚鼠由四川省醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量監(jiān)測(cè)中心提供，動(dòng)物級(jí)別一級(jí)，合格證號(hào)碼川實(shí)動(dòng)管質(zhì)量-80號(hào)三、實(shí)驗(yàn)方法取300-400g 色豚鼠24只，隨機(jī)分為4組，6只/組，雌雄兼用。分組及給藥情況為第一組，陰性對(duì)照組給以生理鹽水，腹腔注射生理鹽水0.1ml/100g體重；第二組，陽(yáng)性對(duì)照組給以卵白蛋白0.15mg/Kg，腹腔注射卵白蛋白0.15mg/ml藥液，0.1ml/100g體重；第三組，本發(fā)明藥物靜脈注射劑低劑量組腹腔注射本發(fā)明藥物靜脈注射劑0.2mg/ml藥液，0.1ml/100g體重；第四組，本發(fā)明藥物靜脈注射劑高劑量組腹腔注射本發(fā)明藥物注射劑2mg/ml藥液，0.1ml/100g體重。
動(dòng)物分組稱體重一次，然后按以上分組劑量腹腔注射給藥致敏，隔日一次，共5次。給藥后每天觀察動(dòng)物精神狀態(tài)、行為活動(dòng)、飲食、排泄等一般癥狀。第五次致敏當(dāng)日再稱體重一次。
最后一次致敏后第10，動(dòng)物稱體重一次，然后用致敏劑量的5倍量(卵白蛋白0.75mg/Kg，本發(fā)明藥物注射劑1、10mg/Kg)給豚鼠靜脈注射給藥激發(fā)，激發(fā)后立即按表2癥狀詳細(xì)觀察每只動(dòng)物的反應(yīng)，根據(jù)癥狀的出現(xiàn)及消失時(shí)間，觀察3小時(shí)。
表2 過(guò)敏反應(yīng)癥狀0正常 11呼吸困難1不安 12啰音2豎毛 13紫紺3顫抖 14步態(tài)不穩(wěn)4搔鼻 15跳躍5噴嚏 16喘息6咳嗽 17痙攣
7呼吸急促 18側(cè)臥8排尿 19潮式呼吸9排糞 20死亡10流淚四、實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)反應(yīng)分類見(jiàn)表3表3 反應(yīng)分類0-過(guò)敏反應(yīng)陰性1-4癥狀 + 過(guò)敏反應(yīng)弱陽(yáng)性1-10癥狀++過(guò)敏反應(yīng)陽(yáng)性1-19癥狀+++ 過(guò)敏反應(yīng)強(qiáng)陽(yáng)性20癥狀 ++++ 過(guò)敏反應(yīng)極強(qiáng)陽(yáng)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4表4本發(fā)明藥物注射劑對(duì)豚鼠全身主動(dòng)過(guò)敏反應(yīng)試驗(yàn)

由表4可見(jiàn)，本發(fā)明藥物注射劑高、低劑量組及陰性對(duì)照組動(dòng)物均未出現(xiàn)全身主動(dòng)過(guò)敏反應(yīng)。
五、結(jié)論本發(fā)明藥物注射劑未引起動(dòng)物全身主動(dòng)過(guò)敏反應(yīng)。
試驗(yàn)例3本發(fā)明藥物注射劑皮膚過(guò)敏反應(yīng)試驗(yàn)一、實(shí)驗(yàn)材料1、本發(fā)明藥物注射劑由實(shí)施例1制備，規(guī)格5mg2ml。
用注射用生理鹽水將藥品配制成0.2、2mg/ml藥液，動(dòng)物按體重腹腔注射給藥0.1ml/100g(體重)。
2、卵白蛋白上?；瘜W(xué)試劑分裝廠，批號(hào)990601。用生理鹽水配制成0.15mg/ml，按體重腹腔注射給藥0.1ml/100g體重。
二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物白色豚鼠由四川省醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量監(jiān)測(cè)中心提供，動(dòng)物級(jí)別一級(jí)，合格證號(hào)碼川實(shí)動(dòng)管質(zhì)第-80號(hào)三、實(shí)驗(yàn)方法取300-400g白色豚鼠24只，隨機(jī)分為4組，6只/組，雌雄兼用。分組及給藥情況為第一組，陰性對(duì)照組給以生理鹽水，腹腔注射生理鹽水0.1ml/100g體重；第二組，陽(yáng)性對(duì)照組給以卵白蛋白0.15mg/Kg，腹腔注射卵白蛋白0.15mg/ml藥液，0.1ml/100g體重；第三組，本發(fā)明藥物注射劑低劑量組腹腔注射本發(fā)明藥物注射劑0.2mg/ml藥液，0.1ml/100g體重；第四組，本發(fā)明藥物注射劑高劑量組腹腔注射本發(fā)明藥物注射劑2mg/ml藥液，0.1ml/100g體重。
動(dòng)物分組稱體重一次，然后按以上分組劑量腹腔注射給藥致敏，隔日一次，共5次。
最后一次致敏后10天，豚鼠分組心臟采血，2000轉(zhuǎn)/分離心10分鐘分離血清，在豚鼠兩側(cè)背部剪出三個(gè)3×4cm2的皮膚，將上述各組抗血清用生理鹽水稀釋成1∶2、1∶8、1∶32，在三塊皮膚上皮內(nèi)注射三個(gè)濃度的各對(duì)應(yīng)組抗血清0.1ml，24小時(shí)后，各組動(dòng)物靜脈注射與致敏劑量相同的藥液加等量的0.5％伊文斯蘭染料1ml。30分鐘后麻醉處死各組動(dòng)物，剪出背部皮膚，測(cè)量皮膚里層的斑點(diǎn)大小，斑點(diǎn)直徑大于5mm者判斷為陽(yáng)性，斑點(diǎn)直徑小于5mm者判斷為陰性。
四、實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5表5本發(fā)明藥物注射劑對(duì)豚鼠被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)試驗(yàn)結(jié)果

由表5可見(jiàn)陰性對(duì)照組及本發(fā)明藥物注射劑高、低劑量組動(dòng)物均未出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)。
五、結(jié)論本發(fā)明藥物注射劑未引起動(dòng)物被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)。
試驗(yàn)例4本發(fā)明藥物注射劑溶血實(shí)驗(yàn)一、實(shí)驗(yàn)材料本發(fā)明藥物注射劑由實(shí)施例1制備，規(guī)格5mg2ml。
綿羊紅細(xì)胞懸液(自備)取綿羊血30ml，放入盛有玻璃珠的三角瓶中振搖10分鐘，除去纖維蛋白原，使脫纖成血液，然后血液加入生理鹽水，搖勻，離心，除去上清液，沉淀的紅細(xì)胞再用生理鹽水如法洗滌2～3次，至上清液不顯紅色為止。將所得紅血球用生理鹽水配成2％的懸液，供試驗(yàn)用。
二、試驗(yàn)方法取試管7只，按表6配比量依次加入2％紅細(xì)胞懸液和生理鹽水，混勻后，于37℃恒溫箱放置半小時(shí)，然后分別加入不同量的藥液(第6、7管為對(duì)照管)，搖勻后，置37℃恒溫箱中。開始每隔15分鐘觀察一次，1小時(shí)后，每隔1小時(shí)觀察一次，觀察4小時(shí)，如溶液呈透明紅色，即表示溶血，如溶液中有棕紅色或紅棕色絮狀沉淀，表示有紅細(xì)胞凝聚作用。如有紅細(xì)胞凝聚的現(xiàn)象，可按下法進(jìn)一步判定是真凝聚還是假凝聚。若凝聚物在試管振搖后又能均勻分散，或?qū)⒛锓旁谳d玻片上，在蓋玻片邊緣滴加2滴生理鹽水，在顯微鏡下觀察，凝聚物若能被沖散者為假凝聚，若凝聚物不能被搖散或在玻片上不能被沖散者為真凝聚。
表6

三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表7
表7本發(fā)明藥物注射劑溶血實(shí)驗(yàn)結(jié)果

注“-”未出現(xiàn)溶血現(xiàn)象“+”出現(xiàn)溶血現(xiàn)象由表7可見(jiàn)本發(fā)明藥物注射劑有紅細(xì)胞假凝聚現(xiàn)象，未出現(xiàn)溶血現(xiàn)象。
四、結(jié)論本發(fā)明藥物注射劑無(wú)溶血作用。
通過(guò)上述毒理試驗(yàn)說(shuō)明，通過(guò)對(duì)本發(fā)明注射劑(肌內(nèi)注射、靜脈注射)中內(nèi)毒素的控制(每1mg肌內(nèi)注射劑中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于30EU；每1mg靜脈注射劑中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于10EU)，通過(guò)注射劑全身主動(dòng)過(guò)敏反應(yīng)試驗(yàn)，被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)試驗(yàn)，溶血性試驗(yàn)及血管刺激性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明本發(fā)明藥物靜脈注射劑無(wú)溶血作用，對(duì)動(dòng)物血管無(wú)刺激性作用，未引起動(dòng)物全身主動(dòng)過(guò)敏反應(yīng)和被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)，安全性高，可控性強(qiáng)。
權(quán)利要求
1.甘露聚糖肽注射劑，它是由甘露聚糖肽為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的注射用附加劑制備而成的注射劑，其特征在于每1mg注射劑中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于30EU。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甘露聚糖肽注射劑，其特征在于每1mg肌內(nèi)注射劑中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于30EU。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甘露聚糖肽注射劑，其特征在于每1mg靜脈注射劑中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于10EU。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的甘露聚糖肽注射劑，其特征在于它是由下述重量配比的原料制備而成的注射劑甘露聚糖肽1.5～3.5份、氯化鈉8～10份。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的甘露聚糖肽注射劑，其特征在于它是由下述重量配比的原料制備而成的注射劑甘露聚糖肽2.5份、氯化鈉9份。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)所述的甘露聚糖肽注射劑，其特征在于所述的注射劑為水針劑、粉針劑、靜脈注射劑。
7.一種制備權(quán)利要求1所述的甘露聚糖肽注射劑的方法，它包括如下步驟a、按處方量稱取原料甘露聚糖肽1.5～3.5份、氯化鈉8～10份；b、將a步驟稱取的甘露聚糖肽、加注射用水，77～83℃保溫循環(huán)，攪拌使溶解；c、稱取氯化鈉，加注射用水至全量，77～83℃保溫循環(huán)，攪拌使全部溶解；d、加入c步驟溶液總重量的2％活性碳，77～83℃保溫循環(huán)30分鐘，過(guò)濾，過(guò)濾后調(diào)pH5.5～7.5、灌封，檢查裝量；e、熱壓滅菌，燈檢，成品檢驗(yàn)，包裝入庫(kù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的甘露聚糖肽注射劑的制備方法，其特征在于b、c、d步驟所述的保溫循環(huán)為80℃保溫循環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的甘露聚糖肽注射劑的制備方法，其特征在于步驟b所用的注射用水需用0.22μmPPES濾芯過(guò)濾。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的甘露聚糖肽注射劑的制備方法，其特征在于步驟d所述的過(guò)濾是先經(jīng)0.45μmPPES濾芯過(guò)濾，再經(jīng)0.22μmPPES濾芯過(guò)濾。
全文摘要
本發(fā)明提供了甘露聚糖肽注射劑，它是由甘露聚糖肽為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的注射用附加劑制備而成的注射劑，其中，每1mg注射劑中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于30EU。本發(fā)明還提供了甘露聚糖肽注射劑的制備方法，采用本發(fā)明注射劑的制備方法，既保證內(nèi)毒素含量在控制范圍內(nèi)，同時(shí)有效成分無(wú)損失；采用內(nèi)毒素作為安全控制指標(biāo)，可控性強(qiáng)，臨床使用安全性高，不良反應(yīng)少。
文檔編號(hào)A61P37/04GK1799554SQ20051002010
公開日2006年7月12日 申請(qǐng)日期2005年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月5日
發(fā)明者劉波, 駱俊清, 吳剛, 李軍, 劉艷 申請(qǐng)人:成都利爾藥業(yè)有限公司