專利名稱：生產(chǎn)高質(zhì)量氨甲環(huán)酸注射液的處方及制劑工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及止血藥及其制備工藝，特別是一種涉及生產(chǎn)高質(zhì)量氨甲環(huán)酸注射液(立多忻)的處方及制劑工藝。
背景技術：
血液系統(tǒng)中存在著凝血和抗凝血兩種對立統(tǒng)一的機制，保證了血液的流動性，這是一個非常復雜的生理過程，必須在許多凝血成分的參與下方能進行。止血藥如維生素K、凝血質(zhì)、止血敏等，通過影響某些凝血因子，促進或恢復凝血過程而止血；也可以通過抑制纖維蛋白溶解系統(tǒng)而止血，如6-氨基乙酸、止血芳酸、氨甲環(huán)酸，也稱抗纖維蛋白溶解藥；另外安絡血可通過降低毛細血管通透性而止血。此外還有蛇毒酶類、纖溶酶原激活劑等。
纖溶酶原通過其分子結構中的賴氨酸結合部位而特異性地吸附在纖維蛋白上，賴氨酸則可以競爭性地阻抑這種吸附作用，減少纖溶酶原的吸附率，從而減少纖溶酶原的激活程度，以減少出血。本品的化學結構與賴氨酸(1，5-二氨基己酸)相似，因此也能競爭性阻抑纖溶酶原在纖維蛋白上吸附，從而防止其激活，保護纖維蛋白不被纖溶酶所降解和溶解，最終達到止血效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種“氨甲環(huán)酸注射液(立多忻)的處方及制劑工藝”。
本發(fā)明解決其技術問題應采用如下的技術方案本發(fā)明提供的氨甲環(huán)酸注射液由下述組分制得，各組分的配比是氨甲環(huán)酸500g，穩(wěn)定劑0.5～25g，緩沖劑0.5～10g，注射用水5000ml?；蛘?，氨甲環(huán)酸1000g，穩(wěn)定劑1.0～50g，緩沖劑1.0～20g，注射用水10000ml。
本發(fā)明提供的制備上述氨甲環(huán)酸注射液的工藝是精密稱取處方量的氨甲環(huán)酸，溶于80％的注射用水中，加入穩(wěn)定劑和緩沖劑，加水至全量，按重量體積之比加入0.1％的針用活性炭，然后，加熱至80℃攪拌15分鐘，用0.22μm微孔濾膜過濾至澄明度合格，檢測中間體含量及pH值，合格后，灌裝于5ml或10ml的安瓿中，封口后，于100℃滅菌30分鐘，即得氨甲環(huán)酸注射液液。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，具有如下顯著效果按處方配制氨甲環(huán)酸注射液，pH值7.03，分別用0.1mol/L HCL、0.1mol/L NaOH調(diào)節(jié)溶液pH值至5.12、8.47。分別將三種不同pH值的氨甲環(huán)酸溶液灌封于10ml安瓿中，于100℃滅菌30分鐘，考察溶液的氨甲苯酸吸收度、Z-異構體含量、氨甲環(huán)酸的含量等變化，結果pH為7左右時，Z-異構體含量最低。
考察加穩(wěn)定劑和不加穩(wěn)定劑條件下制備的氨甲環(huán)酸注射液中Z-異構體含量，發(fā)現(xiàn)加入穩(wěn)定劑后Z-異構體含量明顯低于不加穩(wěn)定劑處方組，影響因素實驗、加速實驗和長期穩(wěn)定性實驗結果表明，加穩(wěn)定劑組的Z-異構體含量基本不變，而不加穩(wěn)定劑組Z-異構體含量有增加趨勢。
本發(fā)明提供的氨甲環(huán)酸注射液，其抗凝效果分別是6-氨基乙酸、止血芳酸的6-10倍，同時其止血效果與抑肽酶無顯著差異，但費用是其的60分之一。
具體實施例方式
本發(fā)明是一種涉及生產(chǎn)高質(zhì)量“氨甲環(huán)酸注射液(立多忻)的處方及制劑工藝”。
下面結合實施例對本發(fā)明作進一步說明。
一.氨甲環(huán)酸注射液由下述組分制得，各組分的配比是氨甲環(huán)酸500g，穩(wěn)定劑0.5～25g，緩沖劑0.5～10g，注射用水5000ml，制備1000支，每支規(guī)格為5ml∶0.5g?；蛘?，氨甲環(huán)酸1000g，穩(wěn)定劑1.0～50g，緩沖劑1.0～20g，注射用水10000ml，制備1000支，每支規(guī)格為10ml∶1.0g。
二.氨甲環(huán)酸注射液的制備先將氨甲環(huán)酸溶于注射用水中，加入穩(wěn)定劑、緩沖劑和針用活性炭，再經(jīng)加熱、攪拌、過濾和檢測后，灌裝于安瓿中并且封口，然后，于100℃滅菌30分鐘，即得氨甲環(huán)酸注射液。
實施例1精密稱取500g的氨甲環(huán)酸，溶于約80％的注射用水中，按配比加穩(wěn)定劑和緩沖劑，加水至全量，加入0.1％(w/v)針用活性炭，加熱至80℃攪拌15分鐘，用0.22μm微孔濾膜過濾至澄明度合格，檢測中間體含量及pH值，合格后，灌裝于5ml、10ml安瓿中，封口后，于100℃滅菌30分鐘，即得氨甲環(huán)酸注射液。
實施例2精密稱取1000g的氨甲環(huán)酸，溶于約80％的注射用水中，按配比加穩(wěn)定劑和緩沖劑，加水至全量，加入0.1％(w/v)針用活性炭，加熱至80℃攪拌15分鐘，用0.22μm微孔濾膜過濾至澄明度合格，檢測中間體含量及pH值，合格后，灌裝于5ml、10ml安瓿中，封口后，于100℃滅菌30分鐘，即得即得氨甲環(huán)酸注射液。
在制備氨甲環(huán)酸注射液的過程中，控制Z-異構體含量是控制產(chǎn)品質(zhì)量的重要手段。處方篩選中使用穩(wěn)定劑多元羥基化合物(枸櫞酸、甘露醇、山梨醇等)和蛋氨酸，并用緩沖對酒石酸～酒石酸鈉，或枸緣酸～枸緣酸鈉，或磷酸氫二鈉～磷酸二氫鈉將pH調(diào)節(jié)控制在7.0左右，即可阻止氨甲環(huán)酸Z-異構體生成，效果十分理想。
上述的穩(wěn)定劑可以是枸櫞酸、甘露醇、山梨醇等和蛋氨酸的一種或二種及以上的組合應用。以上緩沖劑可以是酒石酸～酒石酸鈉，或枸緣酸～枸緣酸鈉，或磷酸氫二鈉～磷酸二氫鈉，也可以是它們的組合。
pH范圍的確定按處方配制氨甲環(huán)酸注射液，pH值7.03，分別用0.1mol/LHCL、0.1mol/L NaOH調(diào)節(jié)溶液pH值至5.12、8.47。分別將三種不同pH值的氨甲環(huán)酸溶液灌封于10ml安瓿中，于100℃滅菌30分鐘，考察溶液的氨甲苯酸吸收度、異構體含量、氨甲環(huán)酸的含量等變化，結果pH為7左右時，Z-異構體含量最低。
穩(wěn)定劑的確定考察加穩(wěn)定劑和不加穩(wěn)定劑條件下制備的氨甲環(huán)酸注射液中Z-異構體含量，發(fā)現(xiàn)加入穩(wěn)定劑后Z-異構體含量明顯低于不加穩(wěn)定劑處方組，影響因素實驗、加速實驗和長期穩(wěn)定性實驗結果表明，加穩(wěn)定劑組的Z-異構體含量基本不變，而不加穩(wěn)定劑組Z-異構體含量有增加趨勢。
活性炭用量的篩選活性炭在注射劑的制備工藝中常用來吸附雜質(zhì)，除去熱原，改善溶液澄明度等。但有時也會吸附主藥，使主藥含量下降。我們選擇配液量0.05％和0.1％的兩種活性炭用量按1.0g∶10ml配液進行試驗，分別試制樣品，考察活性炭吸附前后主藥含量的變化和對溶液澄明度的改善情況。兩種用量的活性炭均能明顯改善溶液的澄明度，且主藥含量脫炭前后沒有明顯變化，但為了保證溶液澄明度和熱原合格，我們選擇了常用的活性炭用量，即配液量的0.1％。
滅菌溫度的確定由于滅菌條件對成品的質(zhì)量有較大的影響，因此有必要對本品的滅菌條件進行考察。我們選擇不滅菌和100℃流通蒸汽滅菌30分鐘進行試驗，考察滅菌前后制劑的外觀、pH值、主藥含量和Z-異構體含量、氨甲苯酸吸收度等各項指標的變化。結果表明，本品經(jīng)100℃流動蒸氣滅菌30分鐘，滅菌前后各項指標均無明顯變化，無菌檢查合格。故確定本品生產(chǎn)工藝采用小針常規(guī)滅菌條件，即100℃流動蒸氣滅菌30分鐘。
三.氨甲環(huán)酸注射液的安全性實驗1.血管刺激性試驗取大耳白兔3只，體重2.0-2.5kg，采用自身同體異位對照試驗。將藥物加至5％葡萄糖注射液中，配成濃度為500mg/100ml的溶液，給藥組將配成后的氨甲環(huán)酸注射液用一次性滅菌輸液裝置經(jīng)左耳緣靜脈以50mg/kg(10ml/kg)，對照組經(jīng)右側耳緣靜脈滴注10ml/kg的等量葡萄糖注射液，每天一次，連續(xù)三天，給藥期間每日觀察血管注射部位及整個外耳殼有無變化，并與對照組進行比較。在末次給藥后24小時處死動物，取給藥處血管及周圍組織，以10％甲醛液固定，經(jīng)脫水、透明、石蠟包埋、H·E染色。切片部位為進針部位向心端距進針部位1-5cm，分0-1cm及4-5cm兩段取材。病理切片觀察葡萄糖注射部位與氨甲環(huán)酸注射液注射部位血管結構，比較藥物注射部位的血管組織是否有病理改變。肉眼觀察結果表明給藥組未見血管充血、出血，組織水腫、壞死。5％葡萄糖注射液對照組血管也未見血管充血、出血，組織水腫、壞死等異常病理改變。病理組織檢查結果表明給藥組、葡萄糖注射液對照組動物耳緣靜脈血管結構正常，血管內(nèi)皮細胞無損傷，周圍組織未見水腫或壞死等異常改變。表明氨甲環(huán)酸注射液對家兔靜脈血管無明顯刺激作用。
2.溶血性試驗氨甲環(huán)酸注射液，以5％葡萄糖注射液溶解，濃度為500mg/100ml。取健康人血6ml，肝素抗凝，加入14ml生理鹽水。搖勻，離心，除去上清液。沉淀的紅細胞再用生理鹽水反復洗滌3～4次，使上清液至無色透明為止。所得紅細胞用生理鹽水配成2％的混懸液，供試驗用。再取試管7支，按表1加入各種注射液，其中第6、7管分別為5％葡萄糖注射液對照管和溶血的陽性對照管。將各管搖勻，37℃水浴內(nèi)溫育3小時，按表1進行體外溶血試驗觀察。按表2標準判斷各管在0.5-3小時內(nèi)是否出現(xiàn)溶血或凝聚現(xiàn)象。試驗結果表明氨甲環(huán)酸注射液各濃度在0.5～3小時內(nèi)對人紅細胞均無溶血或凝集反應(見表3)。
3.過敏性試驗氨甲環(huán)酸注射液，以5％葡萄糖溶液溶解，濃度為500mg/100ml，取健康無傷豚鼠24只，體重250～300g，隨機均分成3組。按無菌操作，給藥組、5％葡萄糖注射液組、陽性致敏組分別隔日腹腔注射氨甲環(huán)酸注射液、5％葡萄糖注射液、1％卵蛋白各0.5ml/只，間日注射，共3次。首次注射后的第14日，每組分別取3只豚鼠，分別由前肢靜脈注射氨甲環(huán)酸注射液、5％葡萄糖注射液、1％卵蛋白各1ml/只進行攻擊。每組余下3只動物于首次注射后的第21日按以上方法進行第二次攻擊，觀察過敏反應。
按表4的過敏反應分級來判斷動物是否有過敏反應，其中，反應級數(shù)2級以上(包括2級)時，可認為過敏試驗不合格。
氨甲環(huán)酸注射液過敏試驗結果如表5所示重復使用氨甲環(huán)酸注射液，未引起受試動物出現(xiàn)明顯過敏反應。1％卵蛋白組受試動物給藥后15分鐘內(nèi)全部抽搐死亡。
4.結論氨甲環(huán)酸注射液無血管刺激性、溶血性、過敏性反應，安全可靠，可用于靜脈注射。
四.附表表1體外溶血試驗加樣表

表2體外溶血結果判斷

表3氨甲環(huán)酸注射液體外溶血試驗結果

表4豚鼠過敏反應分級

表5氨甲環(huán)酸注射液過敏試驗結果

權利要求
1.氨甲環(huán)酸注射液，其特征是由下述組分制得，各組分的配比是氨甲環(huán)酸 500g，穩(wěn)定劑 0.5～25g，緩沖劑 0.5～10g，注射用水 5000ml，或者，氨甲環(huán)酸 1000g，穩(wěn)定劑 1.0～50g，緩沖劑 1.0～20g，注射用水 10000ml。
2.氨甲環(huán)酸注射液的制備工藝，其特征在于精密稱取處方量的氨甲環(huán)酸，溶于80％的注射用水中，加入穩(wěn)定劑和緩沖劑，加水至全量，按重量體積之比加入0.1％的針用活性炭，然后，加熱至80℃攪拌15分鐘，用0.22μm微孔濾膜過濾至澄明度合格，檢測中間體含量及pH值，合格后，灌裝于5ml或10ml的安瓿中，封口后，于100℃滅菌30分鐘，即得氨甲環(huán)酸注射液，氨甲環(huán)酸注射液的各組分的配比如下氨甲環(huán)酸 500g，穩(wěn)定劑 0.5～25g，緩沖劑 0.5～10g，注射用水 5000ml，或者，氨甲環(huán)酸 1000g，穩(wěn)定劑 1.0～50g，緩沖劑 1.0～20g，注射用水 10000ml。
3.根據(jù)權利要求2所述的氨甲環(huán)酸注射液的制備工藝，其特征在于穩(wěn)定劑采用枸櫞酸、甘露醇、山梨醇和蛋氨酸的一種，或二種及以上的組合物。
4.根據(jù)權利要求2所述的氨甲環(huán)酸注射液的制備工藝，其特征在于緩沖劑采用酒石酸～酒石酸鈉，或枸緣酸～枸緣酸鈉，或磷酸氫二鈉～磷酸二氫鈉；或者，它們的組合物。
全文摘要
本發(fā)明是“氨甲環(huán)酸注射液(立多忻)的處方及制劑工藝”。立多忻的各組分配比是氨甲環(huán)酸500g，穩(wěn)定劑0.5～25g，緩沖劑0.5～10g，注射用水5000ml；或者，氨甲環(huán)酸1000g，穩(wěn)定劑1.0～50g，緩沖劑1.0～20g，注射用水10000ml。立多忻的制備工藝是按處方稱取氨甲環(huán)酸，溶于80％的注射用水中，加入穩(wěn)定劑和緩沖劑，加水至全量，再加入針用活性炭，經(jīng)加熱、攪拌、過濾、檢測、灌裝、封口和滅菌后，即可；在制備過程中，Z－異構體含量低。立多忻的抗凝效果分別是6－氨基乙酸、止血芳酸的6－10倍，同時其止血效果與抑肽酶無顯著差異，但費用是其的60分之一。
文檔編號A61P7/00GK1965818SQ200510019809
公開日2007年5月23日 申請日期2005年11月15日 優(yōu)先權日2005年11月15日
發(fā)明者榮華 申請人:海南賽科藥業(yè)有限公司