專利名稱：一種預(yù)防及治療奶牛子宮內(nèi)膜炎及胎衣不下癥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸藥制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種預(yù)防及治療奶牛子宮內(nèi)膜炎及胎衣不下癥的組合藥物及其制備方法和應(yīng)用，該藥物主要用于奶牛子宮內(nèi)膜炎及胎衣不下癥的預(yù)防和治療，以提高奶牛的繁殖率。
背景技術(shù)：
奶牛子宮內(nèi)膜炎是奶牛飼養(yǎng)業(yè)較為常見的一種多發(fā)疾病，一般發(fā)病在30％以上。產(chǎn)后2周子宮受細(xì)菌污染極為常見。在產(chǎn)后的早期階段，有多達(dá)93％的奶牛發(fā)生不同程度的子宮內(nèi)細(xì)菌感染(Elliott，L.，McMahon，K.J.，Gier，H.T.and Marion，G.B.1968)。子宮內(nèi)膜炎不僅會導(dǎo)致部分奶牛長期不孕或奶牛場受胎率偏低，降低奶牛產(chǎn)奶量，誘發(fā)乳房炎等疾病，造成消費(fèi)性飼養(yǎng)，而且重癥感染病例還會造成奶牛繁殖能力的喪失，從而使部分奶牛的被迫淘汰，經(jīng)濟(jì)損失嚴(yán)重。奶牛子宮內(nèi)膜炎多為細(xì)菌、病毒、真菌、支原體混合感染造成。奶牛胎衣不下亦是一種很常見的疾病，是指胎衣在正常分娩后8h～12h內(nèi)未能排出。研究表明分娩后發(fā)生胎衣不下的奶牛以后再生產(chǎn)時(shí)胎衣不下發(fā)生的可能性更大，且其代謝性疾病、乳房炎、子宮炎、和以后發(fā)生流產(chǎn)的發(fā)病率更高。
目前國內(nèi)外對奶牛子宮內(nèi)膜炎的治療仍以抗生素治療為主，現(xiàn)場研究表明，對子宮內(nèi)膜炎患牛和反復(fù)發(fā)情的牛子宮內(nèi)注入各種抗生素進(jìn)行治療并不能真正消除子宮內(nèi)膜炎并不能提高繁殖力(Robert，S.J..參見《奶牛疾病學(xué)》中譯本，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)出版社，2000年)。宮內(nèi)抗生素容易從子宮吸收，使血液和奶中殘留得抗生素達(dá)到可檢測的水平，造成奶的廢棄，造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。而且某些抗生素還會干擾吞噬細(xì)胞的功能，可能刺激子宮內(nèi)膜，可能被細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶破壞而失活，或者在子宮相對缺氧狀態(tài)下不能很好的發(fā)揮作用(Miller，H.V..參見《奶牛疾病學(xué)》中譯本，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)出版社，2000年)。子宮內(nèi)使用抗生素的最大障礙在于大量的子宮積液會掩蓋或降低小劑量抗生素的作用。在嚴(yán)重的子宮炎的病例使用子宮內(nèi)治療，許多藥物就如同“大海中的一滴水”一樣。此外，抗生素的長期大量使用所造成的細(xì)菌耐藥性不容忽視。通過增大使用劑量或是更換抗生素品種的做法收效不佳且造成藥品的浪費(fèi)，增加了飼養(yǎng)管理成；應(yīng)用中藥治療藥效作用慢，以致病情遷延不愈或反復(fù)發(fā)作，因而臨床效果亦不佳。
對胎衣不下進(jìn)行治療的的態(tài)度和方法上，一些獸醫(yī)和畜主采取“等待和觀望”的態(tài)度，盡可能避免使用抗生素藥物。有資料表明，在產(chǎn)后未經(jīng)處理的奶牛胎衣不下的發(fā)病率高這17.7％，且均繼發(fā)子宮內(nèi)膜炎。一旦發(fā)生胎衣不下會引起奶牛很多功能障礙，且以后發(fā)生子宮內(nèi)膜炎的風(fēng)險(xiǎn)更大(Corhn，Y.T.參見《奶牛疾病學(xué)》中譯本，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)出版社，2000年)。傳統(tǒng)對胎衣不下的預(yù)防及治療是采取注射激素配合抗生素的使用，治療的程序繁瑣且造成抗生素的殘留在血乳中，已經(jīng)證明，對胎衣不下的牛在產(chǎn)后早期子宮內(nèi)每天使用5g土霉素，會使奶中藥物的殘留量升高2天多時(shí)間，在另一些病例中，在最后一次治療以后，奶中殘留達(dá)4天(《奶牛疾病學(xué)》中譯本，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)出版社，2000年)。
聚維酮碘是一種新型高效、廣譜殺菌劑，是聚乙烯吡咯烷酮與碘的結(jié)合物，其有效碘含量為9％～12％。聚乙烯吡咯烷酮作為碘的載體，可穿透細(xì)菌胞膜，使聚維酮碘進(jìn)入菌體，釋放出雙原子游離碘，使細(xì)胞內(nèi)硫氫化物，蛋白質(zhì)，酶和VitC等物質(zhì)氧化而瞬時(shí)殺滅細(xì)菌。與碘酊或碘溶液相比，它的特點(diǎn)為無致敏性、對粘膜幾乎無刺激，不引發(fā)細(xì)菌、病毒的抗藥性(胡兆勇，屈安，1998)。在人方面聚維酮碘已經(jīng)被制成多種劑型用于皮膚粘膜等的殺菌消毒，療效明顯(噴霧劑參見中國發(fā)明專利ZL 03131706.5；膜劑參見ZL 98111921.2和發(fā)明專利公開說明書03117635.6；水劑參見ZL 02104924.6；軟膏參見ZL 01127705.X；)，聚維酮碘及其組合藥物用于奶牛子宮內(nèi)膜炎和胎衣不下癥的預(yù)防和治療尚未見資料報(bào)道。
目前解決奶牛子宮內(nèi)膜炎的預(yù)防和治療已有一些相關(guān)報(bào)道，例如中國發(fā)明專利申請公開說明書，專利申請?zhí)枮?3142299.3文獻(xiàn)公開了一種用于預(yù)防和治療奶牛子宮內(nèi)膜炎的生物制劑及其制備方法，該制劑包括溶葡萄球菌酶、溶菌酶、抑菌肽、蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑、滲透促進(jìn)劑以及醫(yī)學(xué)上可接受的載體，利用該生物制劑在體外進(jìn)行了有關(guān)微生物的抑菌試驗(yàn)，尚缺少動物試驗(yàn)的有關(guān)數(shù)據(jù)，所提及的生產(chǎn)溶葡萄球菌酶的菌種來自于自己構(gòu)建的基因工程菌株，而該菌株尚未進(jìn)行用于專利程序的保藏，因此可能導(dǎo)致其專利申請公開不充分，本領(lǐng)域的技術(shù)人員按照目前的專利申請文本難以實(shí)施其發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服傳統(tǒng)治療方法和現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種給藥方便，高效，安全，無殘留的預(yù)防及治療奶牛子宮內(nèi)膜炎及胎衣不下癥的藥物組合物制備方法及其應(yīng)用，以提高奶牛的繁殖力。
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的一種預(yù)防和治療奶牛子宮內(nèi)膜炎及胎衣不下癥的藥物組合物，以重量份數(shù)計(jì)，其組分如下聚維酮碘 0.2～10份碘酸鉀0.01～4份丙二醇或丙三醇1～30份縮宮素(又名催產(chǎn)素)0.05～1.5份卡波姆0.1～5份氫氧化鈉 0.2～3份補(bǔ)充水分至100份；它是按照以下方法制備的(1)將卡波姆加少許水?dāng)嚢?，充分溶漲；(2)將氫氧化鈉加入步驟(1)的卡波姆中，得到凝膠基質(zhì)；(3)將聚維酮碘加入到步驟(2)得到的凝膠基質(zhì)中，攪拌均勻；(4)用少許水將碘酸鉀制成溶液并將縮宮素、雌激素與丙二醇或丙三醇混勻后一并加入步驟(3)所得的產(chǎn)物中；(5)補(bǔ)充水分至上述配方的全量。
優(yōu)選的所述的藥物組合物，以重量份數(shù)計(jì)，其組分如下聚維酮碘 0.2～10份碘酸鉀0.01～4份丙二醇1～30份縮宮素0.05～1.5份雌激素0.0～0.5份卡波姆0.1～5份氫氧化鈉 0.2～3份補(bǔ)充水分至100份；一種用于預(yù)防和治療奶牛子宮內(nèi)膜炎及胎衣不下癥的藥物組合物的制備方法，按照下列步驟(1)將卡波姆加少許水?dāng)嚢?，充分溶漲；(2)將氫氧化鈉加入步驟(1)的卡波姆得到凝膠基質(zhì)；(3)將步驟(2)的凝膠基質(zhì)中加入聚維酮碘攪拌均勻，再將碘酸鉀溶于少許水，縮宮素、雌激素與丙二醇或丙三醇混勻后一并加入；
(4)補(bǔ)充水分至配方的全量攪勻即得成品。
本發(fā)明還可用于治療卵巢機(jī)能疾病和生殖道疾病，抗菌消炎效果明顯。臨床試驗(yàn)表明，對奶牛慢性子宮內(nèi)膜炎的治愈率達(dá)88.3％，總有效率達(dá)98.3％；另外本發(fā)明在母牛或母豬分娩后使用，可促進(jìn)胎衣排出、子宮復(fù)原，有助于縮短產(chǎn)犢或產(chǎn)仔間隔，從而提高母畜繁殖率。對奶牛胎衣不下癥的治愈率達(dá)100％。本發(fā)明給藥方便，起效快，無毒無刺激，不造成耐藥性。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1制備1000kg奶牛子宮內(nèi)膜炎和胎衣不下癥預(yù)防和治療的藥物組合物各組分的實(shí)際添加量如下聚維酮碘 2kg碘酸鉀0.5kg丙二醇50kg縮宮素6.77kg(購自南京動物激素廠)卡波姆5kg(購自北京國人逸康科技有限公司)氫氧化鈉 5kg加水至1000kg制備步驟如下將卡波姆加少許水?dāng)嚢?，充分溶漲；加入氫氧化鈉制成凝膠基質(zhì)；再加入聚維酮碘、攪拌均勻；碘酸鉀溶于少許水后加入；最后再將縮宮素與丙二醇混勻后加入；加水至1000kg攪勻即得。
實(shí)施例2制備1000kg奶牛子宮內(nèi)膜炎和胎衣不下癥預(yù)防和治療的藥物組合物各組分的實(shí)際添加量如下聚維酮碘 10kg碘酸鉀5kg丙二醇100kg縮宮素10.15kg(購自南京動物激素廠)雌激素5kg(購自南京動物激素廠)卡波姆1kg(購自北京國人逸康科技有限公司)氫氧化鈉 2.2kg加水至1000kg制備步驟如下將卡波姆加少許水?dāng)嚢?，充分溶漲；加入氫氧化鈉制成凝膠基質(zhì)；再加入聚維酮碘、攪拌均勻；碘酸鉀溶于少許水后加入；最后再將縮宮素、雌激素與丙二醇混勻后加入；加水至1000kg攪勻即得。
實(shí)施例3制備1000kg奶牛子宮內(nèi)膜炎和胎衣不下癥預(yù)防和治療的藥物組合物各組分的實(shí)際添加量如下聚維酮碘 20kg碘酸鉀10kg丙三醇10kg縮宮素0.677kg(購自南京動物激素廠)卡波姆10kg(購自北京國人逸康科技有限公司)氫氧化鈉 10kg加水至1000kg制備步驟如下將卡波姆加少許水?dāng)嚢?，充分溶漲；加入氫氧化鈉制成凝膠基質(zhì)；再加入聚維酮碘、攪拌均勻；碘酸鉀溶于少許水后加入；最后再將縮宮素與丙三醇混勻后加入；加水至1000kg攪勻即得。
實(shí)施例4制備1000kg奶牛子宮內(nèi)膜炎和胎衣不下癥預(yù)防和治療的藥物組合物各組分的實(shí)際添加量如下聚維酮碘 30kg碘酸鉀20kg丙三醇200kg縮宮素13.536kg(購自南京動物激素廠)雌激素5kg(購自南京動物激素廠)卡波姆30kg(購自北京國人逸康科技有限公司)氫氧化鈉 17kg加水至1000kg制備步驟同實(shí)施例3。
實(shí)施例5制備1000kg奶牛子宮內(nèi)膜炎和胎衣不下癥預(yù)防和治療的藥物組合物各組分的實(shí)際添加量如下聚維酮碘 80kg碘酸鉀30kg丙二醇300kg
丙二醇300kg縮宮素2.707kg(購自南京動物激素廠)雌激素1kg(購自南京動物激素廠)卡波姆40kg(購自北京國人逸康科技有限公司)氫氧化鈉 25kg加水至1000kg制備步驟同實(shí)施例2。
實(shí)施例6制備1000kg奶牛子宮內(nèi)膜炎和胎衣不下癥預(yù)防和治療的藥物組合物各組分的實(shí)際添加量如下聚維酮碘 20kg碘酸鉀40kg丙三醇300kg縮宮素10.15kg(購自南京動物激素廠)卡波姆50kg(購自北京國人逸康科技有限公司)氫氧化鈉 30kg加水至1000kg制備步驟同實(shí)施例3。
實(shí)施例7本發(fā)明的動物臨床試驗(yàn)例利用本發(fā)明作為治療組，以金霉素、土霉素作陽性對照，進(jìn)行隨機(jī)分組試驗(yàn)。結(jié)果治療組本發(fā)明對子宮內(nèi)膜炎治愈率88.3％，總有效率98.3％。其治愈率與金霉素組(45％)、土霉素組(40％)相比差異均極顯著(P＜0.01)；總有效率顯著高于金霉素組(65％)及土霉素組(70％)(P＜0.05)，治療組用藥次數(shù)明顯少于兩個(gè)陽性對照組；對胎衣不下的預(yù)防及治療效果明顯。結(jié)論本發(fā)明對子宮內(nèi)膜炎及胎衣不下的臨床療效確切，給藥次數(shù)少，無不良反應(yīng)。
具體實(shí)施步驟及效果是試驗(yàn)藥物來自于本申請人合成的藥物組合物，避光保存(批號050329、050404、050405)對照藥物金霉素(內(nèi)蒙古金河集團(tuán)生產(chǎn)，批號961005)；土霉素(黑龍江省北安制藥廠，批號930501)使用器械牛用輸精管；注射器；陰道開張器；手電筒；保定繩等常規(guī)操作器械。
病例來源試驗(yàn)所用奶牛來自湖北省武漢市東西湖區(qū)華泰奶牛場、武漢友之友乳業(yè)公司第一牧場等8家牧場，共有奶牛199頭。經(jīng)全身狀況觀察、陰道開膣器檢查及直腸檢查確診為子宮內(nèi)膜炎。
診斷標(biāo)準(zhǔn)奶牛子宮內(nèi)膜炎按病情分輕度、中度、重度，具體臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為輕度卡它性。從頸口流出多量絮狀黏液。子宮頸口腫脹充血，子宮未見增大或略增大中度輕度化膿性炎。從頸口流出稀薄的黃白色、黃綠色或褐紅色膿液。子宮頸口腫脹充血，子宮體積增大，角間溝不明顯，子宮硬度增加。
重度子宮積膿。子宮頸口高度腫脹充血，頸口流出大量渾濁膿稠的膿液，有時(shí)呈干酪樣，子宮體積明顯增大，觸摸時(shí)有波動感。死胎或胎膜滯留導(dǎo)致的繼發(fā)感染，可見惡露奶牛胎衣不下臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)是指胎衣在正常分娩后超過8h～12h未能排出。
試驗(yàn)設(shè)計(jì)分組治療組患子宮內(nèi)膜炎奶牛病例80頭。其中輕度20例，中度20例，重度20例，預(yù)防及治療胎衣不下奶牛20例。
陽性對照組陽性對照組共有病例40頭。
金霉素對照組20頭，其中患中度子宮內(nèi)膜炎10例，重度10例。
土霉素對照組20例，其中患中度子宮內(nèi)膜炎10例，重度10例。
空白對照組共有79例表1是本實(shí)施例的分組及給藥方案(根據(jù)病情分組，采用隨機(jī)分組試驗(yàn))。
表1分組及處理

給藥方案患牛趕入牛欄保定，助手將牛尾拉向一側(cè)，術(shù)者左手帶長臂手套，常規(guī)消毒，左手五指并攏插入肛門，排凈宿糞，尋到子宮頸協(xié)助右手將輸精管插入子宮(因輸精管較細(xì)，易插入子宮，無需作宮頸開張?zhí)幚?，同時(shí)助手將藥物通過注射器送入子宮，待藥液流入子宮，抽出輸精管。每給藥7天，停藥3天，作為1個(gè)療程，在治療輕度炎癥時(shí)，如有痊愈但尚未達(dá)1療程按實(shí)際次數(shù)統(tǒng)計(jì)。
療效判斷標(biāo)準(zhǔn)臨床療效按我國新藥臨床指導(dǎo)原則規(guī)定，臨床療效分痊愈、顯效、有效、無效4級評定。痊愈臨床癥狀完全消失，子宮頸無腫脹/充血/出血，頸口，無炎性分泌物流出，偶見流出少量透明清亮的黏液；直檢子宮體積未見增大，觸摸時(shí)無波動感、疼痛感；子宮柔軟，宮縮反應(yīng)正常；顯效臨床癥狀明顯減輕，但未完全消失；有效臨床癥狀稍顯減輕，趨于恢復(fù)；無效臨床癥狀無明顯變化，病情未見減輕，甚至出現(xiàn)惡化；胎衣不下的治愈分娩后超過8h～12h胎衣未排出，經(jīng)連續(xù)給藥后直到胎衣排出。
觀察給藥期間及給藥后有無局部刺激反應(yīng)及局部或全身過敏反應(yīng)并記錄開始時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、程度、處理經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸等。痊愈、顯效為有效病例，據(jù)此計(jì)算總有效率。
統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用χ2藥物及與空白對照組療效的差異顯著性。
同時(shí)進(jìn)行藥物組合物對奶?；加凶訉m內(nèi)膜炎三種不同病情療效的組間顯著性分析。
試驗(yàn)效果(1)子宮內(nèi)膜炎組間療效分析治療組治愈53頭(88.3％)，顯效6頭(10％)，總有效率98.3％；藥物組合物治療組治愈率較與金霉素組及土霉素組治愈率相比較差異均極顯著(P＜0.01)。藥物組合物治療組總有效率高于金霉素組及土霉素組，差異顯著(P＜0.05)且平均治療次數(shù)均明顯少于兩個(gè)陽性對照組。治療組奶牛除一例產(chǎn)生碘過敏以外(經(jīng)其它藥物治療恢復(fù)正常)，其他均未觀察到全身或局部過敏反應(yīng)及局部刺激的不適感。見表2。
表2本發(fā)明的藥物組合物與金霉素、土霉素對奶牛子宮內(nèi)膜炎臨床療效

子宮內(nèi)膜炎組內(nèi)療效分析 藥物組合物對子宮內(nèi)膜炎及治療預(yù)防胎衣不下的療效顯著，除一例產(chǎn)生碘過敏以外，其他病例均有顯著療效，總有效率達(dá)到100％。在對藥物組合物與奶牛患子宮內(nèi)膜炎病情程度的相關(guān)性分析表明無顯著性差異(P＞0.05)。見表3。
表3本發(fā)明的藥物組合物對不同程度奶牛子宮內(nèi)膜炎臨床療效

胎衣不下療效分析空白組共有79例，其中65頭順利產(chǎn)犢無胎衣不下及繼發(fā)性感染，14頭胎衣不下且均頭繼發(fā)子宮內(nèi)膜炎，胎衣不下發(fā)生率17.7％，胎衣不下繼發(fā)子宮內(nèi)膜炎100％。而使用藥物組合物預(yù)防及治療奶牛胎衣不下療效明顯均未發(fā)生胎衣不下及繼發(fā)感染，兩者存在極著差異(P＜0.01)。見表4。
表4本發(fā)明的藥物組合物治療組及空白對照組對奶牛胎衣不下的預(yù)防及治療

本發(fā)明的給藥方法為將該藥物組合物直接灌注到子宮內(nèi)，一次50毫升，一日一次，七天為一療程。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防和治療奶牛子宮內(nèi)膜炎及胎衣不下癥的藥物組合物，以重量份數(shù)計(jì)，其組分如下聚維酮碘 0.2～10份碘酸鉀0.01～4份丙二醇或丙三醇1～30份縮宮素0.05～1.5份雌激素0.0～0.5份卡波姆0.1～5份氫氧化鈉 0.2～3份補(bǔ)充水分至100份；它是按照以下方法制備的(1)將卡波姆加少許水?dāng)嚢?，充分溶漲；(2)將氫氧化鈉加入步驟(1)的卡波姆，得到凝膠基質(zhì)；(3)將聚維酮碘加入到步驟(2)得到的凝膠基質(zhì)中，攪拌均勻；(4)用少許水將碘酸鉀制成溶液并將縮宮素、雌激素與丙二醇或丙三醇混勻后一并加入步驟(3)所得的產(chǎn)物中；(5)補(bǔ)充水分至上述配方的全量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，以重量份數(shù)計(jì)，其組分如下聚維酮碘 0.2～10份碘酸鉀0.01～4份丙二醇1～30份縮宮素0.05～1.5份雌激素0.0～0.5份卡波姆0.1～5份氫氧化鈉 0.2～3份補(bǔ)充水分至100份。
3.權(quán)利要求1或2所述的一種用于預(yù)防和治療奶牛子宮內(nèi)膜炎及胎衣不下癥的藥物組合物的制備方法，其特征在于按照下列步驟(1)將卡波姆加少許水?dāng)嚢?，充分溶漲；(2)將氫氧化鈉加入步驟(1)的卡波姆中得到凝膠基質(zhì)；(3)將步驟(2)的凝膠基質(zhì)中加入聚維酮碘攪拌均勻，再將碘酸鉀溶于少許水，縮宮素、雌激素與丙二醇或丙三醇混勻后一并加入；(4)補(bǔ)充水分至配方的全量攪勻即得成品。
4.權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物在預(yù)防及治療奶牛子宮內(nèi)膜炎及胎衣不下癥中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于獸藥制備技術(shù)領(lǐng)域。公開了一種預(yù)防和治療奶牛子宮內(nèi)膜炎及胎衣不下癥的組合藥物及其制備方法與用途。所述的藥物組合物包含適量的聚維酮碘、碘酸鉀、丙二醇或丙三醇、縮宮素、雌激素、卡波姆、氫氧化鈉和水。配制方法是將卡波姆加少許水?dāng)嚢瑁浞秩軡q；加入氫氧化鈉制成凝膠基質(zhì)；加入聚維酮碘攪拌均勻；再將碘酸鉀溶于少許水，縮宮素、雌激素與丙二醇或丙三醇混勻后一并加入；加水至全量攪勻即得。動物臨床試驗(yàn)表明，本發(fā)明的制劑抗菌消炎效果明顯，可增強(qiáng)子宮收縮力促進(jìn)胎衣排出、促進(jìn)子宮復(fù)原，有助于縮短產(chǎn)犢或產(chǎn)仔間隔，提高奶牛繁殖率。
文檔編號A61K31/80GK1730097SQ200510019158
公開日2006年2月8日 申請日期2005年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月25日
發(fā)明者楊利國, 莫莉 申請人:華中農(nóng)業(yè)大學(xué)