專利名稱：一種從通關(guān)藤中提取的靜脈給藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從中藥通關(guān)藤中提取抗癌成分多糖、生物堿、皂甙等，并將其制成靜脈給藥的制劑。
背景技術(shù)：
通關(guān)藤又名烏骨藤、下奶藤和通光散等，其提取液有抗腫瘤作用(見(jiàn)吉林中醫(yī)藥.2002年1月.第22卷.第1期、中國(guó)民間療法.2003年6月第11卷第6期、河南腫瘤學(xué)雜志.1993.年第6卷.第3期)，有效抗癌成分為多糖、生物堿、皂甙等(見(jiàn)中醫(yī)藥大辭典第一版.1993.470)。中國(guó)有相關(guān)專利申請(qǐng)公開(kāi)(見(jiàn)CN1076859A、CN1546055A及CN1589829A)。其中CN1076859A中提取工藝過(guò)于復(fù)雜，大生產(chǎn)成本大且實(shí)際操作繁瑣，且對(duì)于制劑過(guò)程中去除鉀離子未提及。CN1546055A中采用以東莨菪內(nèi)酯為質(zhì)控指標(biāo)，而東莨菪內(nèi)酯藥理作用為鎮(zhèn)痛和消炎，故以東莨菪內(nèi)酯為質(zhì)控指標(biāo)并不能保證制品的有效抗癌成分的量，對(duì)于鉀離子的去除也未說(shuō)明。CN1076859A和CN1546055A均未對(duì)劑型制備有具體說(shuō)明。CN1589829A只是將通關(guān)藤提取物制為膠囊劑，并未對(duì)提取工藝有改進(jìn)。市售消癌平制劑多為針劑和片劑，還沒(méi)有輸液制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種從通關(guān)藤中提取的靜脈給藥制劑，其特征在于通過(guò)以下方法制備的(1)浸膏提取通關(guān)藤加水煎煮2-4次，過(guò)濾煎液，濃縮濾液，加濃縮液體積比8～10倍量的80～90％乙醇，在0～10℃下放置20～28小時(shí)，過(guò)濾，濃縮濾液，加濃縮液體積比8～10倍量80～100％乙醇，在-15℃～4℃放置45～50小時(shí)，過(guò)濾，濾液除去乙醇，靜置，過(guò)濾，濃縮濾液，得到浸膏；(2)制劑將浸膏超濾，加注射用水和藥用輔料，調(diào)節(jié)pH值，活性炭脫色，脫炭，經(jīng)0.22μm的濾膜精濾，灌裝，滅菌。
按照本發(fā)明，浸膏提取過(guò)程中煎煮三次，每次煎煮加水量為通關(guān)藤原藥材重量的6～10倍，煎煮時(shí)間為0.8～1.5小時(shí)。
根據(jù)本發(fā)明，在浸膏提取過(guò)程中濾液濃縮至密度為1.0～1.1。在浸膏提取過(guò)程中，水溶液濃縮時(shí)采用60～80℃減壓濃縮，醇溶液采用30～60℃減壓濃縮。在浸膏提取過(guò)程中，優(yōu)選在-10～0℃下放置45～50小時(shí)。
在本發(fā)明中，浸膏提取后進(jìn)行制劑工藝時(shí)首先采用超濾除去浸膏中的雜質(zhì)和熱原。
按照本發(fā)明的靜脈給藥制劑的pH值為5.O～7.0，優(yōu)選5.5-6.5，更優(yōu)選為6.0。
按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，加入的藥用輔料為0.2％～0.4％體積的吐溫-80，制成注射液的形式。按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，加入的藥用輔料為葡萄糖和0.2％～0.4％體積的吐溫-80，制成葡萄糖注射液的形式。按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，加入的藥用輔料為氯化鈉和0.2％～0.4％體積的吐溫-80，制成氯化鈉注射液的形式。
按照本發(fā)明制備方法首先將通關(guān)藤有效抗癌成分提取制為浸膏，再在浸膏中添加輔料(注射液情況下為吐溫-80、葡萄糖注射液情況下為吐溫-80和葡萄糖、氯化鈉注射液情況下為吐溫-80和氯化鈉)制為適合供靜脈滴注給藥的劑型(包括注射液劑型、葡萄糖注射液劑型和氯化鈉注射液)。
在浸膏提取工藝中，通過(guò)測(cè)定總酚酸和總固體的量有效控制了制劑中有效抗癌成分的量。
實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在浸膏提取過(guò)程中提取時(shí)間越長(zhǎng)，總酚酸和總固體的量會(huì)增加，但澄明度會(huì)降低；加入乙醇后放置時(shí)間越長(zhǎng)，總酚酸和總固體的量會(huì)降低，但澄明度會(huì)提高。故對(duì)加水煎煮時(shí)間和加乙醇放置時(shí)間進(jìn)行控制。
溫度對(duì)總酚酸有很大影響，溫度過(guò)高會(huì)破壞總酚酸。故發(fā)明人通過(guò)多次實(shí)驗(yàn)確定水溶液濃縮時(shí)采用60～80℃減壓濃縮，醇溶液采用30～60℃減壓濃縮，避免了高溫破壞總酚酸。且減壓濃縮很好地回收乙醇，節(jié)約成本。
中藥制劑對(duì)于制品中鉀離子含量有嚴(yán)格要求，國(guó)家藥典規(guī)定鉀離子含量低于0.8mg/ml，故實(shí)際生產(chǎn)時(shí)需考慮去除鉀離子。故本發(fā)明選擇在浸膏提取時(shí)加入乙醇，在-15℃～4℃(優(yōu)選-10℃～0℃)放置45～50h，保證了制品中鉀離子低于國(guó)家藥典要求，提高了用藥的安全性。溫度越低，制品中鉀離子含量也越低，但相對(duì)生產(chǎn)成本也越高。一般情況下采用-15℃放置45～48h制品中鉀離子約為0.2mg/ml，而采用4℃放置45～48h制品中鉀離子約為0.7mg/ml，接近藥典上限。
在浸膏提取后本發(fā)明采用超濾方式進(jìn)行過(guò)濾，選用8000~20000截留分子量的超濾膜，優(yōu)選10000截留分子量的超濾膜。與濾紙及濾膜過(guò)濾相比，采用超濾過(guò)濾，除去了更多的雜質(zhì)和熱原，制品的澄明度和穩(wěn)定性更好，且通過(guò)中藥指紋圖譜檢測(cè)確定有效組份并未改變。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
表1.過(guò)濾方式不同對(duì)制品的影響(實(shí)驗(yàn)批次n＝10)

故采用超濾不僅保證了制品抗癌有效組分，還提高制品生產(chǎn)的合格率，避免生產(chǎn)浪費(fèi)。
經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期穩(wěn)定性考查發(fā)現(xiàn)本發(fā)明提供的制備工藝可將通關(guān)藤有效抗癌成分制為消癌平注射液、消癌平葡萄糖注射液和消癌平氯化鈉注射液，用于臨床使用。
具體制備方法如下(1)浸膏提取通關(guān)藤加水煎煮3次，加水量為6～10倍(與通關(guān)藤的重量比)，煎煮時(shí)間為0.8～1.5小時(shí)，合并煎液，過(guò)濾，濾液65～75℃減壓濃縮至密度為1.0～1.1，放冷，加80～90％乙醇8～10倍量(與濃縮液的體積比)，攪勻，4℃放置20～28小時(shí)，過(guò)濾，濾液35～45℃減壓濃縮至密度為1.0～1.1，加80～100％乙醇8～10倍量(與濃縮液的體積比)，攪勻，-15℃～4℃(優(yōu)選-10℃～0℃)放置45～50h，過(guò)濾，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，4℃放置45～50小時(shí)，過(guò)濾，濾液35～45℃減壓濃縮至密度為1.0～1.1，即得浸膏。
(2)制劑將浸膏超濾，根據(jù)生藥材的量加部分注射用水，攪拌均勻，加輔料(注射液情況下為0.2％～0.4％(ml/ml)吐溫-80，葡萄糖注射液情況下為葡萄糖和0.2％～0.4％(ml/ml)吐溫-80，氯化鈉注射液情況下為氯化鈉和O.2％～0.4％(ml/ml)吐溫-80)攪拌均勻，用NaOH溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值，補(bǔ)加注射用水至所需量，攪拌均勻，加入活性炭，攪拌，脫炭，經(jīng)0.22μm的濾膜精濾，灌裝，滅菌。
按照本發(fā)明的消癌平制劑pH值為5.0～7.0，優(yōu)選5.5-6.5，更優(yōu)選為6.0。
本發(fā)明中葡萄糖和氯化鈉均為滲透壓調(diào)節(jié)劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑用量可由溶液的滲透壓計(jì)算得到，溶液的滲透壓范圍優(yōu)選為人體可耐受的0.5～3個(gè)等滲度。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1消癌平注射液制劑的制備以制50支消癌平注射液制劑為例，制劑規(guī)格為20ml/支。通關(guān)藤1000g加水煎煮3次，加水量依次為通關(guān)藤重量的10倍、8倍、6倍，煎煮時(shí)間依次為1.5小時(shí)、1小時(shí)、0.8小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.02(約400ml)，放冷，加85％乙醇8倍量(與濃縮液的體積比)，攪勻，4℃放置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.03(約300ml)，濾過(guò)，加8倍量乙醇(與濃縮液的體積比)，攪勻，-15℃放置48小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至無(wú)醇味，4℃放置48小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.03(約200ml)，即得浸膏。將浸膏超濾，根據(jù)總固體和總酚酸的量折算投料量，加注射用水至800mL，攪拌均勻，加0.3％(ml/ml)吐溫-80攪拌均勻，用10％NaOH溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值6.43，補(bǔ)加注射用水至所需量，攪拌均勻，加入活性炭，攪拌，脫炭，經(jīng)0.22μm的濾膜精濾，灌裝，滅菌。測(cè)得制品鉀離子為0.20mg/ml。
實(shí)施例2消癌平注射液制劑的制備以制50支消癌平注射液制劑為例，制劑規(guī)格為20ml/支。通關(guān)藤1000g加水煎煮3次，加水量依次為通關(guān)藤重量的10倍、8倍、6倍，煎煮時(shí)間依次為1.5小時(shí)、1小時(shí)、0.8小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.03(約400ml)，放冷，加85％乙醇8倍量(與濃縮液的體積比)，攪勻，4℃放置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.04(約300ml)，濾過(guò)，加8倍量乙醇(與濃縮液的體積比)，攪勻，4℃放置48小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，4℃放置48小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.02(約200ml)，即得浸膏。將浸膏超濾，根據(jù)總固體和總酚酸的量折算投料量，加注射用水至800ml，攪拌均勻，加0.3％(ml/ml)吐溫-80攪拌均勻，用10％NaOH溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值5.51，補(bǔ)加注射用水至所需量，攪拌均勻，加入活性炭，攪拌，脫炭，經(jīng)0.22μm的濾膜精濾，灌裝，滅菌。測(cè)得制品鉀離子為0.73mg/ml。
實(shí)施例3消癌平注射液制劑的制備以制50支消癌平注射液制劑為例，制劑規(guī)格為20ml/支。通關(guān)藤1000g加水煎煮3次，加水量依次為通關(guān)藤重量的10倍、8倍、8倍，煎煮時(shí)間依次為1.5小時(shí)、1小時(shí)、1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.02(約400ml)，放冷，加85％乙醇10倍量(與濃縮液的體積比)，攪勻，4℃放置26小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.02(約300ml)，濾過(guò)，加10倍量乙醇(與濃縮液的體積比)，攪勻，-5℃放置50小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，4℃放置50小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.03(約200ml)，即得浸膏。將浸膏超濾，根據(jù)總固體和總酚酸的量折算投料量，加注射用水至800mL，攪拌均勻，加0.3％(ml/ml)吐溫-80攪拌均勻，用12％NaOH溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值6.07，補(bǔ)加注射用水至所需量，攪拌均勻，加入活性炭，攪拌，脫炭，經(jīng)0.22μm的濾膜精濾，灌裝，滅菌。測(cè)得制品鉀離子為0.27mg/ml。
實(shí)施例4消癌平葡萄糖注射液制劑的制備以制50瓶消癌平葡萄糖注射液制劑為例，制劑規(guī)格為100ml/瓶。通關(guān)藤1000g加水煎煮3次，加水量依次為通關(guān)藤重量的10倍、8倍、6倍，煎煮時(shí)間依次為1.5小時(shí)、1小時(shí)、0.8小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.01(約400ml)，放冷，加85％乙醇8倍量(與濃縮液的體積比)，攪勻，4℃放置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.03(約300ml)，濾過(guò)，加8倍量乙醇(與濃縮液的體積比)，攪勻，4℃放置48小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至無(wú)醇味，4℃放置48小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.03(約200ml)，即得浸膏。將浸膏超濾，根據(jù)總固體、總酚酸、綠原酸和咖啡酸的量折算投料量，加5％葡萄糖，加注射用水至4000mL，攪拌均勻，加0.3％(ml/ml)吐溫-80攪拌均勻，用10％NaOH溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值6.02，補(bǔ)加注射用水至所需量，攪拌均勻，加入活性炭，攪拌，脫炭，經(jīng)0.22μm的濾膜精濾，灌裝，滅菌。測(cè)得制品鉀離子為0.72mg/ml。
實(shí)施例5消癌平葡萄糖注射液制劑的制備以制50瓶消癌平葡萄糖注射液制劑為例，制劑規(guī)格為100ml/瓶。通關(guān)藤1000g加水煎煮3次，加水量依次為通關(guān)藤重量的10倍、8倍、8倍，煎煮時(shí)間依次為1.5小時(shí)、1小時(shí)、1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.03(約400ml)，放冷，加90％乙醇10倍量(與濃縮液的體積比)，攪勻，4℃放置26小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.02(約300ml)，濾過(guò)，加10倍量乙醇(與濃縮液的體積比)，攪勻，-15℃放置48小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至無(wú)醇味，4℃放置50小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.03(約200ml)，即得浸膏。將浸膏超濾，根據(jù)總固體、總酚酸、綠原酸和咖啡酸的量折算投料量，加5％葡萄糖，加注射用水至4000mL，攪拌均勻，加0.35％(ml/ml)吐溫-80攪拌均勻，用8％NaOH溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值6.16，補(bǔ)加注射用水至所需量，攪拌均勻，加入活性炭，攪拌，脫炭，經(jīng)0.22μm的濾膜精濾，灌裝，滅菌。測(cè)得制品鉀離子為0.19mg/ml。
實(shí)施例6消癌平氯化鈉注射液制劑的制備以制50瓶消癌平氯化鈉注射液制劑為例，制劑規(guī)格為100ml/瓶。通關(guān)藤1000g加水煎煮3次，加水量依次為通關(guān)藤重量的10倍、8倍、6倍，煎煮時(shí)間依次為1.5小時(shí)、1小時(shí)、0.8小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.04(約400ml)，放冷，加85％乙醇8倍量(與濃縮液的體積比)，攪勻，4℃放置28小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.04(約300ml)，濾過(guò)，加8倍量乙醇(與濃縮液的體積比)，攪勻，4℃放置48小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至無(wú)醇味，4℃放置48小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.02(約200ml)，即得浸膏。將浸膏超濾，根據(jù)總固體、總酚酸、綠原酸和咖啡酸的量折算投料量，加0.9％氯化鈉，加注射用水至4000mL，攪拌均勻，加0.3％(ml/ml)吐溫-80攪拌均勻，用10％NaOH溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值5.84，補(bǔ)加注射用水至所需量，攪拌均勻，加入活性炭，攪拌，脫炭，經(jīng)0.22μm的濾膜精濾，灌裝，滅菌。測(cè)得制品鉀離子為0.71mg/ml。
實(shí)施例7消癌平氯化鈉注射液制劑的制備以制50瓶消癌平氯化鈉注射液制劑為例，制劑規(guī)格為100ml/瓶。通關(guān)藤1000g加水煎煮3次，加水量依次為通關(guān)藤重量的10倍、8倍、10倍，煎煮時(shí)間依次為1小時(shí)、1小時(shí)、1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.01(約400ml)，放冷，加80％乙醇10倍量(與濃縮液的體積比)，攪勻，4℃放置28小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.04(約300ml)，濾過(guò)，加8倍量乙醇(與濃縮液的體積比)，攪勻，-8℃放置50h，濾過(guò)，濾液濃縮至無(wú)醇味，4℃放置50小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.05(約200ml)，即得浸膏。將浸膏超濾，根據(jù)總固體、總酚酸、綠原酸和咖啡酸的量折算投料量，加0.9％氯化鈉，加注射用水至4000mL，攪拌均勻，加0.35％(ml/ml)吐溫-80攪拌均勻，用15％NaOH溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值6.52，補(bǔ)加注射用水至所需量，攪拌均勻，加入活性炭，攪拌，脫炭，經(jīng)0.22μm的濾膜精濾，灌裝，滅菌。測(cè)得制品鉀離子為0.24mg/ml。
實(shí)施例8制劑穩(wěn)定性考察按實(shí)施例1所述方法制得的制品分別進(jìn)行室溫放置、4℃放置、60℃放置三個(gè)月以及反復(fù)凍融試驗(yàn)考察其穩(wěn)定性。結(jié)果見(jiàn)表2。
表2.制劑穩(wěn)定性考察

權(quán)利要求
1.一種從通關(guān)藤中提取的靜脈給藥制劑，其特征在于通過(guò)以下方法制備的(1)浸膏提取通關(guān)藤加水煎煮2-4次，過(guò)濾煎液，濃縮濾液，加濃縮液體積8～10倍量的80～90％乙醇，在0～10℃下放置20～28小時(shí)，過(guò)濾，濃縮濾液，加濃縮液體積8～10倍量80～100％乙醇，在-15℃～4℃放置45～50小時(shí)，過(guò)濾，濾液除去乙醇，靜置，過(guò)濾，濃縮濾液，得到浸膏；(2)制劑將浸膏超濾，加注射用水和藥用輔料，調(diào)節(jié)pH值，活性炭脫色，脫炭，經(jīng)0.22μm的濾膜精濾，灌裝，滅菌。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的靜脈給藥制劑，其中浸膏提取過(guò)程中煎煮三次，每次煎煮加水量為通關(guān)藤原藥材重量的6～10倍，煎煮時(shí)間為0.8～1.5小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的靜脈給藥制劑，其中浸膏提取過(guò)程中濾液濃縮至密度為1.0～1.1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的靜脈給藥制劑，其中浸膏提取過(guò)程中水溶液濃縮時(shí)采用60～80℃減壓濃縮，醇溶液采用30～60℃減壓濃縮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的靜脈給藥制劑，其中浸膏提取過(guò)程中在-10～0℃下放置45～50小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的靜脈給藥制劑，其中浸膏提取后進(jìn)行制劑工藝時(shí)首先采用超濾除去浸膏中的雜質(zhì)和熱原，超濾時(shí)選用8000~20000截留分子量的超濾膜，優(yōu)選為10000截留分子量的超濾膜。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的靜脈給藥制劑，其中制劑的pH值為5.0～7.0，優(yōu)選5.5-6.5，更優(yōu)選為6.0。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的靜脈給藥制劑，其為注射液，加入的藥用輔料為0.2％～0.4％體積的吐溫-80。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的靜脈給藥制劑，其為葡萄糖注射液，加入的藥用輔料為葡萄糖和0.2％～0.4％體積的吐溫-80。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的靜脈給藥制劑，其為氯化鈉注射液，加入的藥用輔料為氯化鈉和0.2％～0.4％體積的吐溫-80。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種從通關(guān)藤中提取的靜脈給藥制劑，其制備工藝是首先將通關(guān)藤提取液制為浸膏，再向浸膏中加入藥用輔料制成適合供靜脈滴注給藥的劑型，包括注射液劑型、葡萄糖注射液劑型和氯化鈉注射液劑型。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1891246SQ200510012110
公開(kāi)日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2005年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月7日
發(fā)明者張倉(cāng), 李玲 申請(qǐng)人:南京圣和藥業(yè)有限公司