專利名稱：一種由三七、紅景天制成的治療心腦血管疾病的藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物制劑及其制備方法，該制劑由中藥三七、紅景天經(jīng)提取加工制備而成。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病，如冠心病、腦梗塞，是人類致病和死亡的主要原因，占總死亡率的三分之一，在中國(guó)其死亡率已經(jīng)超過(guò)癌癥。而且隨著中國(guó)隨著人民生活水平的提高，患心血管疾病的人群日益龐大，存活者中留有病殘，給患者造成巨大的生命威脅，同時(shí)患者多需長(zhǎng)期或終身服藥，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，也給患者家庭乃至整個(gè)社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。
目前，治療冠心病的中西藥很多，但是西藥多少有一些副作用，而且在腦血管疾病的治療方面幾乎沒(méi)有有效的方法。中醫(yī)中藥在治療心腦血管疾病方面具有一定的特色，利用活血化瘀方法治療心腦血管疾病有了一定的效果，成為近年來(lái)心腦血管疾病領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。
本發(fā)明提供了一種治療心腦血管疾病的中藥組方及其制備方法，由三七與紅景天組成，提取藥物活性物質(zhì)，按藥用劑型添加輔料，以制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制成制劑。三七具有化瘀止血，活血定痛的功用。心腦血管疾病，多為本虛標(biāo)實(shí)，氣虛血瘀之證。因此，治療上如果一味強(qiáng)調(diào)活血化瘀，則會(huì)傷及人體正氣，加重正氣的虧虛，臨床會(huì)出現(xiàn)諸如療效不穩(wěn)定，心電圖改善率較較低，長(zhǎng)期服用引發(fā)心慌氣短等現(xiàn)象。而三七活血化瘀有“化瘀不傷正”的特點(diǎn)，同時(shí)又有補(bǔ)虛強(qiáng)壯作用，在活血化瘀的同時(shí)可以兼顧人體正氣，所以非常適宜使用。現(xiàn)代藥理研究證明，三七具有明顯的擴(kuò)張血管作用，可以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、腦血管及外周血管，增加冠脈流量和腦血流量，改善腦循環(huán)，還能降低心肌耗氧量，降低心肌收縮力，增強(qiáng)心腦組織的耐缺氧能力，明顯對(duì)抗心肌缺血和腦缺血-再灌注損傷；三七還有降血脂、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、清除氧自由基、抑制血小板聚集和血栓形成等作用。三七的活性成分為三七總皂苷(參見(jiàn)楊云，張晶，陳玉婷主編，天然藥物化學(xué)成分提取分離手冊(cè)(修訂版)，北京中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2003年，第二版，17頁(yè))，已上市銷售的血栓通注射液、血塞通注射液的主要成分就是三七總皂苷，臨床用于治療心腦血管疾病效果良好，無(wú)明顯不良反應(yīng)。本發(fā)明藥物使用紅景天與三七配伍使用。紅景天的活性成分為紅景天苷、紅景天苷元(參見(jiàn)高學(xué)敏主編，中藥學(xué)，中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2002年，第一版，511頁(yè))，紅景天能有效防止腦垂體后葉素及心得安引起的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心電圖的缺血性改變，能明顯提高小鼠心肌糖原的含量并降低心肌乳酸和腦乳酸的含量；灌胃給予紅景天膠囊(紅景天提取物)可使小鼠夾閉氣管后心電消失時(shí)間、常壓和低壓缺氧條件下平均存活時(shí)間延長(zhǎng)，使大鼠注射垂體后葉素所致心肌缺血陽(yáng)性反應(yīng)數(shù)減少。另有研究顯示紅景天能顯著降低麻醉犬心肌耗氧量和耗氧指數(shù)，大劑量能降低冠脈阻力，對(duì)冠脈血流量則無(wú)明顯影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，紅景天甙作用于培養(yǎng)鼠心肌細(xì)胞，可使缺血后再給氧的心肌細(xì)胞博動(dòng)頻率維持正常，減少乳酸脫氫酶的釋放，掃描及透射電鏡觀察到心肌細(xì)胞膜、肌原纖維、線粒體等超微結(jié)構(gòu)正常。由此總結(jié)，紅景天作用的機(jī)制在于提高心肌耐缺氧能力，改善缺血缺氧條件下心肌細(xì)胞的代謝和維持心肌細(xì)胞膜穩(wěn)定性和完整性。此外，紅景天對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷時(shí)腦神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用，其中的主要成分紅景天苷可通過(guò)抗自由基功能影響NO代謝并保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。三七總皂苷對(duì)心腦缺血缺氧性損傷的保護(hù)作用是與其阻斷Ca2+通道的作用密切相關(guān)。因此，三七總、紅景天的作用機(jī)制不相同，兩藥合用，可以從不同的途徑發(fā)揮作用，起到防治心腦血管疾病的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種藥物制劑，該制劑是用中藥三七、紅景天制備而成的，該制劑含有有效量的三七活性成分和有效量的紅景天活性成分，三七活性成分是用三七制成的，紅景天活性成分是用紅花制成的，每1000個(gè)單位的制劑中，含有的三七活性成分折合成生藥的量為2000-8000份，含有的紅景天活性成分折合成生藥的量為2500-10000份。
優(yōu)選的是三七3000-5000份、紅景天5000-7000份。
更優(yōu)選的是三七4000份、紅景天6000份。
所述三七活性成分選自三七總皂苷，人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、人參皂苷Re、三七皂苷R1、三七皂苷R2，田七氨酸，紅景天活性成分選自紅景天苷及紅景天苷元總有效成分、紅景天苷、紅景天苷元。
以上三七活性成分和紅景天活性成分可以用常規(guī)的方法提取制得，可以是粗提物，也可以精提物，最好是精提物，所述粗提物，一般不經(jīng)過(guò)純化步驟，所述精提物一般經(jīng)過(guò)純化步驟，三七活性成分和紅景天活性成分也可以從市場(chǎng)上購(gòu)買得到。
以上組成中，藥的重量是以生藥計(jì)算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成膠囊制劑1000粒，片劑1000片，顆粒劑1000g，口服液1000ml等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50-1000次服用劑量的制劑，如作為片劑，制成1000片，每次服用劑量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經(jīng)過(guò)科學(xué)篩選得到的，對(duì)于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的量的配比，增加或減少不超過(guò)100％，藥效不變。
本發(fā)明的藥物制劑，是通過(guò)將上述配方組成的中藥原料經(jīng)過(guò)提取或其他方式加工，制成藥物活性物質(zhì)，隨后，以該物質(zhì)為原料，需要時(shí)加入藥物可接受的載體，按照制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)制成的。所述活性物質(zhì)可以通過(guò)分別提取中藥原料得到，也可以通過(guò)共同提取中藥原料得到，也可以通過(guò)其他方式得到，如通過(guò)粉碎、壓榨、煅燒、研磨、過(guò)篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、層析等方法得到、這些活性物質(zhì)可以是浸膏形式的物質(zhì)，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根據(jù)制劑的不同需要決定制成不同的濃度。
本發(fā)明的藥物制劑中的藥物活性物質(zhì)，其在制劑中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余為藥物可接受的載體。本發(fā)明的藥物制劑，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，注射劑的每支等，單位劑量中，含有活性物質(zhì)的量為5-800mg，優(yōu)選的是20-500mg。
本發(fā)明的藥物制劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、霜?jiǎng)婌F劑、滴丸劑、貼劑、緩釋制劑、控釋制劑。
本發(fā)明的藥物制劑，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤(rùn)劑，必要時(shí)可對(duì)片劑進(jìn)行包衣。
適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤(rùn)劑包括十二烷基硫酸鈉。
可通過(guò)混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進(jìn)行反復(fù)混合可使活性物質(zhì)分布在整個(gè)使用大量填充劑的那些組合物中。
口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。
對(duì)于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無(wú)菌載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過(guò)將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過(guò)濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。
本發(fā)明的藥物制劑，在制備成藥劑時(shí)可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的藥物制劑，活性成分可以分別將二味藥提取，也可以混在一起提取?；旌咸崛r(shí)，方法如下紅景天、三七活性成分的制備稱取紅景天、三七，分別加5～10倍量的65～75％的乙醇提取兩次，提取液回收完乙醇，加水?dāng)嚢韬箪o置離心，離心液過(guò)D101大孔樹脂，洗脫，解析，解析液濃縮后噴霧干燥，干膏加高度乙醇提取，提取液濃縮冷凍干燥得干粉；以上二種活性成分作為藥物活性成分，加入藥物可接受的載體后，通過(guò)制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制成藥物制劑。
本發(fā)明藥物具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、腦血管及外周血管，增加冠脈流量和腦血流量，改善腦循環(huán)，還能降低心肌耗氧量，降低心肌收縮力，增強(qiáng)心腦組織的耐缺氧能力，明顯對(duì)抗心肌缺血和腦缺血-再灌注損傷的作用，還有抗脂質(zhì)過(guò)氧化、清除氧自由基、抑制血小板聚集和血栓形成等作用。
以下通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明藥物的有益效果三七、紅景天復(fù)方注射液(每1000ml，由三七3000g、紅景天4000g制得。以下簡(jiǎn)稱復(fù)方注射液)的藥理研究一、對(duì)心肌缺血的保護(hù)作用取Wistar大鼠，隨機(jī)分成4組，即空白對(duì)照組、模型組、復(fù)方注射液組、陽(yáng)性對(duì)照藥血栓通注射液組。對(duì)模型照組灌胃給予蒸餾水4ml/kg，其余各組按表1劑量分別腹腔注射相應(yīng)藥液。每天給藥一次，連續(xù)6天。末次給藥1h后，烏拉坦(5％，20ml/kg)麻醉大鼠，仰位固定，沿胸骨中線剪開動(dòng)物皮膚，在胸骨左緣6～7肋間開口，迅速擠出心臟后，立刻結(jié)扎左心冠狀動(dòng)脈前降支根部，將心臟放回胸腔，關(guān)閉胸腔并縫合，6h后取出心臟，-20℃保存過(guò)夜。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，分別于手術(shù)前(正常)、結(jié)扎即刻、結(jié)扎后2h、6h記錄心電圖，觀察ST段變化和心肌缺血改善狀況。取心肌組織勻漿，測(cè)定超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量。
表1 復(fù)方注射液對(duì)ST段變化絕對(duì)值和心肌缺血范圍的影響


注與模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01。
與血栓通模型組比較，△p＜0.05。
由上表可知，結(jié)扎2h后復(fù)方注射液對(duì)心電圖ST段抬高有顯著改善，6h時(shí)復(fù)方注射液、血栓通組也顯著改善其變化，而且復(fù)方組在各項(xiàng)指標(biāo)的改善上優(yōu)于血栓通治療組(P＜0.05)。而且復(fù)方注射液在減輕心肌缺血范圍方面也優(yōu)于血栓通組(P＜0.05)。
表2 復(fù)方注射液對(duì)心肌缺血大鼠脂質(zhì)過(guò)氧化的影響

注與模型組比較，**p＜0.01，與血栓通組比較，△p＜0.05，△△p＜0.01。
由上表可見(jiàn)，復(fù)方注射液能明顯提高大鼠心肌組織SOD活性，降低心肌MDA的水平，提示復(fù)方注射劑具有一定程度的抗心肌缺血大鼠脂質(zhì)過(guò)氧化作用，而且其作用優(yōu)于血栓通注射液組。
綜上所述，復(fù)方注射液對(duì)對(duì)結(jié)扎冠狀動(dòng)脈導(dǎo)致的大鼠急性心肌缺血有著保護(hù)作用。
二、對(duì)大鼠腦缺血的保護(hù)作用參考文獻(xiàn)(吳俊芳，史以菊，劉天培，小檗堿對(duì)小鼠和大鼠腦缺血的保護(hù)作用，中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，1995，9(2)100-103。)所述可逆性大腦中動(dòng)脈梗塞(MCAO)法復(fù)制大鼠局灶性腦缺血模型，每組動(dòng)物20只。造模2h后對(duì)動(dòng)物的神經(jīng)癥狀按照文獻(xiàn)(Bedexson JB.Pitts LH，Tsuji M，et al.Stroke，1986，17472。)進(jìn)行評(píng)分，24小時(shí)后斷頭取腦，測(cè)定腦梗塞范圍、腦組織超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量。
表3 復(fù)方注射液對(duì)大鼠腦缺血的保護(hù)作用

注與模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01。
與血栓通對(duì)照組比較，△p＜0.05。
由上表可知，復(fù)方注射液能明顯降低模型大鼠的神經(jīng)功能障礙等級(jí)評(píng)分，明顯降低腦梗塞范圍，提高腦組織SOD活力，降低MDA含量(P均＜0.01)，且其作用優(yōu)于血栓通注射液(P＜0.05)。表明本發(fā)明復(fù)方注射液對(duì)MCAO腦缺血模型大鼠具有明顯的保護(hù)作用。
急性毒性實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明藥物無(wú)明顯的毒副作用，對(duì)動(dòng)物的肝腎功能、血常規(guī)、血液生化指標(biāo)無(wú)明顯影響。
本發(fā)明提供一種治療心腦血管疾病的中藥組方，可以是注射劑，膠囊劑，顆粒劑，片劑，優(yōu)選注射劑。成分三七總皂苷、紅景天苷可以混合于合適的載體，稀釋劑或者賦型劑中。
具體實(shí)施例方式具體實(shí)施例如下，包括但不限于下列實(shí)施例。
實(shí)施例1注射劑的制備活性成分的制備方法如下紅景天、三七活性成分的制備分別稱取紅景天、三七5000g、4000g，分別加8倍量的70％的乙醇回流提取兩次，提取液回收完乙醇，加水?dāng)嚢韬箪o置離心，離心液過(guò)D101大孔樹脂，洗脫，解析，解析液濃縮后噴霧干燥，干膏加90％乙醇提取，提取液濃縮冷凍干燥得干粉120.4g；取以上活性成分加入注射用水和甘露醇，加熱攪拌使溶解，調(diào)PH值，濾過(guò)，加活性炭加熱15分鐘，冷卻，濾過(guò)，加注射用水定容至規(guī)定的體積，用已滅菌0.2μm微孔濾膜精濾，除菌，裝瓶，冷凍干燥得1000瓶(200mg/瓶)。
實(shí)施例2膠囊劑制備方法，
活性成分的制備方法如下紅景天、三七活性成分的制備分別稱取紅景天、三七5000g、4000g，分別加8倍量的70％的乙醇回流提取兩次，提取液回收完乙醇，加水?dāng)嚢韬箪o置離心，離心液過(guò)D101大孔樹脂，洗脫，解析，解析液濃縮后噴霧干燥，干膏加90％乙醇提取，提取液濃縮冷凍干燥得干粉124.9g；取種活性成分粉碎、混合均勻后，加入一定量的輔料混合均勻裝入膠囊，制得1000粒膠囊(0.30g/粒)，鋁塑包裝后再裝入瓶中密封。
實(shí)施例3片劑制備方法，活性成分的制備方法如下紅景天、三七活性成分的制備分別稱取紅景天10000g、三七2000g，分別加8倍量的70％的乙醇回流提取兩次，提取液回收完乙醇，加水?dāng)嚢韬箪o置離心，離心液過(guò)D101大孔樹脂，洗脫，解析，解析液濃縮后噴霧干燥，干膏加90％乙醇提取，提取液濃縮冷凍干燥得干粉152.8g；取活性成分粉碎、混合均勻后，加入一定量的輔料混合均勻，制粒，壓片，制得1000片，包裝。
實(shí)施例4顆粒劑制備方法，活性成分的制備方法如下紅景天、三七活性成分的制備分別稱取紅景天2500g、三七8000g，分別加8倍量的70％的乙醇回流提取兩次，提取液回收完乙醇，加水?dāng)嚢韬箪o置離心，離心液過(guò)D101大孔樹脂，洗脫，解析，解析液濃縮后噴霧干燥，干膏加90％乙醇提取，提取液濃縮冷凍干燥得干粉150g；取種活性成分粉碎、混合均勻后，加入一定量的輔料混合均勻，制粒，制得1000g顆粒，包裝。
權(quán)利要求
1.種治療心腦血管疾病的藥物制劑，其特征在于，含有有效量的三七活性成分和有效量的紅景天活性成分，三七活性成分是用三七制成的，紅景天活性成分是用紅花制成的，每1000個(gè)單位的制劑中，含有的三七活性成分折合成生藥的量為2000-8000份，含有的紅景天活性成分折合成生藥的量為2500-10000份。
2.權(quán)利利要求1的藥物制劑，其特征在于，每1000個(gè)單位的制劑中，含有的三七活性成分折合成生藥的量為3000-5000份，含有的紅景天活性成分折合成生藥的量為5000-7000份。
3.權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于，每1000個(gè)單位的制劑中，含有的三七活性成分折合成生藥的量為4000份，含有的紅景天活性成分折合成生藥的量為6000份。
4.權(quán)權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)的藥物制劑，其特征在于，所述三七活性成分選自三七總皂苷，人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、人參皂苷Re、三七皂苷R1、三七皂苷R2，田七氨酸，紅景天活性成分選自紅景天苷及紅景天苷元總有效成分、紅景天苷、紅景天苷元。
5.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中還包括藥物可接受的載體。
6.權(quán)利要求1的藥物制劑，是注射劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸或微丸。
7.權(quán)利要求1的藥物制劑在制備治療心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1的藥物制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過(guò)以下步驟紅景天、三七活性成分的制備稱取紅景天、三七，分別加5～10倍量的65～75％的乙醇提取兩次，提取液回收完乙醇，加水?dāng)嚢韬箪o置離心，離心液過(guò)D101大孔樹脂，洗脫，解析，解析液濃縮后噴霧干燥，干膏加85～95％乙醇提取，提取液濃縮冷凍干燥得干粉；以上二種活性成分作為藥物活性成分，該活性成分與藥物藥物可接受的載體混合后制成制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由三七、紅景天制成的治療心腦血管疾病的藥物制劑及其制備法該制劑由中藥三七、紅景天經(jīng)提取加工制備而成。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1679706SQ20051000493
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月28日
發(fā)明者劉鴻林, 劉智謀 申請(qǐng)人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司