專利名稱：一種由三七、紅花制成的治療心腦血管疾病的藥物制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物制劑及其制備方法，該制劑由中藥三七、紅花經提取加工制備而成。
背景技術：
心腦血管疾病，如冠心病、腦梗塞，是人類致病和死亡的主要原因，占總死亡率的三分之一，在中國其死亡率已經超過癌癥。而且隨著中國隨著人民生活水平的提高，患心腦血管疾病的人群日益龐大，存活者中留有病殘，給患者造成巨大的生命威脅，同時患者多需長期或終身服藥，生活質量受到嚴重影響，也給患者家庭乃至整個社會造成沉重的負擔。
目前，治療冠心病的中西藥很多，但是西藥多少有一些副作用，而且在腦血管疾病的治療方面幾乎沒有有效的方法。中醫(yī)中藥在治療心腦血管疾病方面具有一定的特色，利用活血化瘀方法治療心腦血管疾病有了一定的效果，成為近年來心腦血管疾病領域研究的熱點。
本發(fā)明提供了一種治療心腦血管疾病的中藥組方及其制備方法，由三七與紅花組成，提取藥物活性物質，按藥用劑型添加輔料，以制劑學常規(guī)技術制成制劑。三七具有化瘀止血，活血定痛的功用。心腦血管疾病，多為本虛標實，氣虛血瘀之證。因此，治療上如果一味強調活血化瘀，則會傷及人體正氣，加重正氣的虧虛，臨床會出現(xiàn)諸如療效不穩(wěn)定，心電圖改善率較較低，長期服用引發(fā)心慌氣短等現(xiàn)象。而三七活血化瘀有“化瘀不傷正”的特點，同時又有補虛強壯作用，在活血化瘀的同時可以兼顧人體正氣，所以非常適宜使用?，F(xiàn)代藥理研究證明，三七具有明顯的擴張血管作用，可以擴張冠狀動脈、腦血管及外周血管，增加冠脈流量和腦血流量，改善腦循環(huán)，還能降低心肌耗氧量，降低心肌收縮力，增強心腦組織的耐缺氧能力，明顯對抗心肌缺血和腦缺血-再灌注損傷；三七還有降血脂、抗脂質過氧化、清除氧自由基、抑制血小板聚集和血栓形成等作用。三七的活性成分為三七總皂苷(參見楊云，張晶，陳玉婷主編，天然藥物化學成分提取分離手冊(修訂版)，北京中國中醫(yī)藥出版社，2003年，第二版，17頁)，已上市銷售的血栓通注射液的主要成分就是三七總皂苷，臨床用于治療心腦血管疾病效果良好，無明顯不良反應。本發(fā)明藥物使用紅花、三七配伍使用。紅花具有活血通經，祛瘀止痛的功用，善治胸痹心痛。紅花主要活性成分為紅花黃色素(參見楊志福，梅其炳，蔣永培，紅花有效成分及藥理作用，西北藥學雜志，2001，16(3)131-133)，紅花黃色素有明顯增加冠脈血流量、，紅花黃色素有明顯增加冠脈血流量、改善心肌血液供應的作用，還能夠顯著降低心肌耗氧及提高心肌對缺氧的耐受力，增加心肌的血流量，提高ATP的利用率及減輕酸中毒，從而改善心肌損傷。紅花黃色素可有效防止缺血缺氧對腦神經元細胞的損害，對神經元細胞具較強的保護作用，其機制與拮抗Ca2+，防止腦缺血致神經內Ca2+濃度超負荷而造成腦損傷有密切關系。紅花黃色素還可通過抑制內源性和外源性凝血、抑制PAF所致血小板Ca2+內流而使血小板活化、降低血漿中TXB2含量而提高6-Keto-PGFIa/TXB2比值等多種途徑作用于凝血一纖溶系統(tǒng)，發(fā)揮抗凝血、抑制血栓形成的作用。紅花黃色素可能通過抑制酪氨酸蛋白激酶和磷脂依賴性蛋白激酶依賴的絲裂原激活蛋白激酶信號傳導途徑發(fā)揮其抑制血管平滑肌細胞增殖的作用。故有可能對高血壓，動脈粥樣硬化等血管增生性疾病具有一定的治療作用。已上市的紅花單味藥制劑有紅花注射液。本發(fā)明藥物使用三七與紅花配伍，與上述已上市的制劑比較，增加了藥物活性成分；此外，三七、紅花的作用機制也不相同，三七對心腦缺血缺氧性損傷的保護作用與三七總皂苷阻斷Ca2+通道的作用密切相關，紅花則可能是通過拮抗Ca2+、抑制凝血途徑、抑制血管平滑肌增生等途徑起作用。因此，兩者配伍使用增加了作用靶點和途徑，增強了療效。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種藥物制劑，該制劑是用中藥三七、紅花制備而成的，該制劑含有有效量的三七活性成分和有效量的紅花活性成分，三七活性成分是用三七制成的，紅花活性成分是用紅花制成的，每1000個單位的制劑中，含有的三七活性成分折合成生藥的量為2000-8000份，含有的紅花活性成分折合成生藥的量為2500-10000份。
優(yōu)選的是三七3000-5000份、紅花4000-6000份。
更優(yōu)選的是三七4000份、紅花5000份。
所述三七活性成分選自三七總皂苷，人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、人參皂苷Re、三七皂苷R1、三七皂苷R2，田七氨酸，紅花活性成分選自紅花黃色素、紅花素及紅花苷的總有效成分、紅花黃色素、紅花素、紅花苷。
以上三七活性成分和紅花活性成分可以用常規(guī)的方法提取制得，可以是粗提物，也可以精提物，最好是精提物，所述粗提物，一般不經過純化步驟，所述精提物一般經過純化步驟，三七活性成分和紅花活性成分也可以從市場上購買得到。
以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成膠囊制劑1000粒，片劑1000片，顆粒劑1000g，口服液1000ml等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50-1000次服用劑量的制劑，如作為片劑，制成1000片，每次服用劑量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規(guī)模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經過科學篩選得到的，對于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的病人，可以相應調整組成的量的配比，增加或減少不超過100％，藥效不變。
本發(fā)明的藥物制劑，是通過將上述配方組成的中藥原料經過提取或其他方式加工，制成藥物活性物質，隨后，以該物質為原料，需要時加入藥物可接受的載體，按照制劑學的常規(guī)技術制成的。所述活性物質可以通過分別提取中藥原料得到，也可以通過共同提取中藥原料得到，也可以通過其他方式得到，如通過粉碎、壓榨、煅燒、研磨、過篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、層析等方法得到、這些活性物質可以是浸膏形式的物質，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根據制劑的不同需要決定制成不同的濃度。
本發(fā)明的藥物制劑中的藥物活性物質，其在制劑中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余為藥物可接受的載體。本發(fā)明的藥物制劑，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，注射劑的每支等，單位劑量中，含有活性物質的量為5-800mg，優(yōu)選的是20-500mg。
本發(fā)明的藥物制劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、霜劑、噴霧劑、滴丸劑、貼劑、緩釋制劑、控釋制劑。
本發(fā)明的藥物制劑，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑和濕潤劑，必要時可對片劑進行包衣。
適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。
可通過混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進行反復混合可使活性物質分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中。
口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復配的干燥產品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。
對于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質和無菌載體。根據載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物質溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。
本發(fā)明的藥物制劑，在制備成藥劑時可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的藥物制劑，活性成分可以分別將二味藥提取，也可以混在一起提取。分別提取時，方法如下紅花黃色素的制備稱取紅花，分別加6～15倍是加水溫浸二次，時間為15～45分鐘，溫浸液離心，離心液減壓濃縮，加乙醇使含醇量為50～80％，靜置12～48小時后取上清液回收完乙醇后加水溶解，過濾，濾液過葡聚糖凝膠柱，收集不同段的流出液，得紅花黃色素；三七總皂苷的制備取三七藥材粉碎后分別加5～9倍量65～75％乙醇回流提取二次，時間每次為1～3小時，提取完后回收乙醇，加水進行水沉離心后過D101大孔樹脂，樹脂吸附柱用水洗除雜，再用40～80％乙醇進行解吸，收集洗脫液，回收完乙醇后干燥得干膏，干膏加85～95％乙醇提取得三七總皂苷；以上二種活性成分混合在一起，作為藥物活性成分，加入藥物可接受的載體后，通過制劑學常規(guī)技術制成藥物制劑。
本發(fā)明藥物具有擴張冠狀動脈、腦血管，增加冠脈、心肌和腦血流量，降低心肌耗氧量，增強心腦組織的耐缺氧能力，保護腦神經元，明顯對抗心肌缺血和腦缺血-再灌注損傷的作用，還有抗脂質過氧化、清除氧自由基、抑制血小板聚集和血栓形成等作用。
以下通過藥理實驗說明本發(fā)明藥物的有益效果三七、紅花復方注射液(每1000ml，由三七4000g、紅花5000g制得。以下簡稱復方注射液)的藥理研究一、對心肌缺血的保護作用取Wistar大鼠，隨機分成4組，即空白對照組、模型組、復方注射液組、陽性對照藥血栓通注射液組。對模型照組灌胃給予蒸餾水4ml/kg，其余各組按表1劑量分別腹腔注射相應藥液。每天給藥一次，連續(xù)6天。末次給藥1h后，烏拉坦(5％，20ml/kg)麻醉大鼠，仰位固定，沿胸骨中線剪開動物皮膚，在胸骨左緣6～7肋間開口，迅速擠出心臟后，立刻結扎左心冠狀動脈前降支根部，將心臟放回胸腔，關閉胸腔并縫合，6h后取出心臟，-20℃保存過夜。實驗過程中，分別于手術前(正常)、結扎即刻、結扎后2h、6h記錄心電圖，觀察ST段變化和心肌缺血改善狀況。取心肌組織勻漿，測定超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量。
表1復方注射液對ST段變化絕對值和心肌缺血范圍的影響

注與模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01。
與血栓通模型組比較，△p＜0.05。
由上表可知，結扎2h后復方注射液對心電圖ST段抬高有顯著改善，6h時復方注射液、血栓通組也顯著改善其變化，而且復方組在各項指標的改善上優(yōu)于血栓通治療組(P＜0.05)。而且復方注射液在減輕心肌缺血范圍方面也優(yōu)于血栓通組(P＜0.05)。
表2復方注射液對心肌缺血大鼠脂質過氧化的影響

注與模型組比較，**p＜0.01，與血栓通組比較，△p＜0.05，△△p＜0.01。
由上表可見，復方注射液能明顯提高大鼠心肌組織SOD活性，降低心肌MDA的水平，提示復方注射劑具有一定程度的抗心肌缺血大鼠脂質過氧化作用，而且其作用優(yōu)于血栓通注射液組。
綜上所述，復方注射液對對結扎冠狀動脈導致的大鼠急性心肌缺血有著保護作用。
二、對大鼠腦缺血的保護作用參考文獻(吳俊芳，史以菊，劉天培，小檗堿對小鼠和大鼠腦缺血的保護作用，中國藥理學與毒理學雜志，1995，9(2)100-103。)所述可逆性大腦中動脈梗塞(MCAO)法復制大鼠局灶性腦缺血模型。造模2h后對動物的神經癥狀按照文獻(Bedexson JB.Pitts LH，Tsuji M，et al.Stroke，1986，17472。)進行評分，24小時后斷頭取腦，測定腦梗塞范圍、腦組織超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量。
表3復方注射液對大鼠腦缺血的保護作用

注與模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01。
與血栓通對照組比較，△p＜0.05。
由上表可知，復方注射液能明顯降低模型大鼠的神經功能障礙等級評分，明顯降低腦梗塞范圍，提高腦組織SOD活力，降低MDA含量(P均＜0.01)，且其作用優(yōu)于血栓通注射液(P＜0.05)。表明本發(fā)明復方注射液對MCAO腦缺血模型大鼠具有明顯的保護作用。
急性毒性實驗和長期毒性實驗證明，本發(fā)明藥物無明顯的毒副作用，對動物的肝腎功能、血常規(guī)、血液生化指標無明顯影響。
本發(fā)明提供一種治療心腦血管疾病的中藥組方，可以是注射劑，膠囊劑，顆粒劑，片劑，優(yōu)選注射劑。成分三七總皂苷、紅花黃色素可以混合于合適的載體，稀釋劑或者賦型劑中。
具體實施例方式具體實施例如下，包括但不限于下列實施例。
實施例1注射劑的制備活性成分的制備方法如下紅花黃色素的制備稱取紅花，分別加6～15倍是加水溫浸二次，時間為15～45分鐘，溫浸液離心，離心液減壓濃縮，加乙醇使含醇量為50～80％，靜置12～48小時后取上清液回收完乙醇后加水溶解，過濾，濾液過葡聚糖凝膠柱，收集不同段的流出液，得紅花黃色素活性成分；三七總皂苷的制備取三七藥材4000g粉碎后分別加7倍量、5倍量70％乙醇回流提取二次，時間分別為2小時、2小時，提取完后回收乙醇，加水進行水沉離心后過D101大孔樹脂，樹脂吸附柱用水洗除雜，再用70％乙醇進行解吸，收集洗脫液，回收完乙醇后減壓干燥得干膏，干膏加90％乙醇提取得三七總皂苷22.5g取三七皂苷加入少量注射用水及甘露醇適量，加熱攪拌使溶解，調PH值，濾過，加入紅花黃色素活性成分，加活性炭加熱15分鐘，冷卻，濾過，加注射用水定容至規(guī)定的體積，用已滅菌0.2μm微孔濾膜精濾，除菌，裝瓶，冷凍干燥得1000瓶(200mg/瓶)。
實施例2膠囊劑制備方法，活性成分的制備方法如下紅花黃色素的制備稱取紅花5000g，分別加6～15倍是加水溫浸二次，時間為15～45分鐘，溫浸液離心，離心液減壓濃縮，加乙醇使含醇量為50～80％，靜置12～48小時后取上清液回收完乙醇后加水溶解，過濾，濾液過葡聚糖凝膠柱，收集不同段的流出液，流出液濃縮至適量冷凍干燥得紅花黃色素活性成分49.2g；三七總皂苷的制備取三七藥材4000g粉碎后分別加7倍量、5倍量70％乙醇回流提取二次，時間分別為2小時、2小時，提取完后回收乙醇，加水進行水沉離心后過D101大孔樹脂，樹脂吸附柱用水洗除雜，再用70％乙醇進行解吸，收集洗脫液，回收完乙醇后減壓干燥得干膏，干膏加90％乙醇提取得三七總皂苷21.1g；取三七皂苷和紅花黃色素二種活性成分粉碎、混合均勻后，加入一定量的輔料混合均勻裝入膠囊，制得1000粒膠囊(0.25g/粒)，鋁塑包裝后再裝入瓶中密封。
實施例3片劑制備方法，活性成分的制備方法如下紅花黃色素的制備稱取紅花10000g，分別加6～15倍是加水溫浸二次，時間為15～45分鐘，溫浸液離心，離心液減壓濃縮，加乙醇使含醇量為50～80％，靜置12～48小時后取上清液回收完乙醇后加水溶解，過濾，濾液過葡聚糖凝膠柱，收集不同段的流出液，流出液濃縮至適量冷凍干燥得紅花黃色素活性成分100g；三七總皂苷的制備取三七藥材2000g粉碎后分別加7倍量、5倍量70％乙醇回流提取二次，時間分別為2小時、2小時，提取完后回收乙醇，加水進行水沉離心后過D101大孔樹脂，樹脂吸附柱用水洗除雜，再用70％乙醇進行解吸，收集洗脫液，回收完乙醇后減壓干燥得干膏，干膏加90％乙醇提取得三七總皂苷11g；取三七皂苷和紅花黃色素二種活性成分粉碎、混合均勻后，加入一定量的輔料混合均勻，制粒、壓片，制得1000片，包裝后再裝入瓶中密封。
實施例4顆粒劑制備方法，活性成分的制備方法如下紅花黃色素的制備稱取紅花2500g，分別加6～15倍是加水溫浸二次，時間為15～45分鐘，溫浸液離心，離心液減壓濃縮，加乙醇使含醇量為50～80％，靜置12～48小時后取上清液回收完乙醇后加水溶解，過濾，濾液過葡聚糖凝膠柱，收集不同段的流出液，流出液濃縮至適量冷凍干燥得紅花黃色素活性成分25g；三七總皂苷的制備取三七藥材8000g粉碎后分別加7倍量、5倍量70％乙醇回流提取二次，時間分別為2小時、2小時，提取完后回收乙醇，加水進行水沉離心后過D101大孔樹脂，樹脂吸附柱用水洗除雜，再用70％乙醇進行解吸，收集洗脫液，回收完乙醇后減壓干燥得干膏，干膏加90％乙醇提取得三七總皂苷42g；取三七皂苷和紅花黃色素二種活性成分粉碎、混合均勻后，加入一定量的輔料混合均勻，制顆粒，制得1000g顆粒，包裝。
權利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物制劑，其特征在于，含有有效量的三七活性成分和有效量的紅花活性成分，三七活性成分是用三七制成的，紅花活性成分是用紅花制成的，每1000個單位的制劑中，含有的三七活性成分折合成生藥的量為2000-8000份，含有的紅花活性成分折合成生藥的量為2500-10000份。
2.權利要求1的藥物制劑，其特征在于，每1000個單位的制劑中，含有的三七活性成分折合成生藥的量為3000-5000份，含有的紅花活性成分折合成生藥的量為4000-6000份。
3.權利要求1的藥物制劑，其特征在于，每1000個單位的制劑中，含有的三七活性成分折合成生藥的量為4000份，含有的紅花活性成分折合成生藥的量為5000份。
4.權利要求1-3任何一項的藥物制劑，其特征在于，所述三七活性成分選自三七總皂苷，人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、人參皂苷Re、三七皂苷R1、三七皂苷R2，田七氨酸，紅花活性成分選自紅花黃色素、紅花素及紅花苷的總有效成分、紅花黃色素、紅花素、紅花苷。
5.權利要求1的藥物制劑，其中還包括藥物可接受的載體。
6.權利要求4的藥物制劑，是注射劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸或微丸。
7.權利要求1的藥物制劑在制備治療心腦血管疾病的藥物中的應用。
8.權利要求1的藥物制劑的制備方法，其特征在于，經過以下步驟紅花黃色素的制備稱取紅花，分別加6～15倍是加水溫浸二次，時間為15～45分鐘，溫浸液離心，離心液減壓濃縮，加乙醇使含醇量為50～80％，靜置12～48小時后取上清液回收完乙醇后加水溶解，過濾，濾液過葡聚糖凝膠柱，收集不同段的流出液，得紅花黃色素；三七總皂苷的制備取三七藥材粉碎后分別加5～9倍量65～75％乙醇回流提取二次，時間每次為1～3小時，提取完后回收乙醇，加水進行水沉離心后過D101大孔樹脂，樹脂吸附柱用水洗除雜，再用40～80％乙醇進行解吸，收集洗脫液，回收完乙醇后干燥得干膏，干膏加85～95％乙醇提取得三七總皂苷；以上二種活性成分混合在一起，作為藥物活性成分，該活性成分與藥物藥物可接受的載體混合后制成制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由三七、紅花制成的治療心腦血管疾病的藥物制劑及其制備方法該制劑由中藥三七、紅花經提取加工制備而成。
文檔編號A61P9/10GK1679701SQ200510004928
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月28日 優(yōu)先權日2005年1月28日
發(fā)明者劉鴻林, 劉智謀 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司