專利名稱：鼻內(nèi)用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于鼻內(nèi)給用化合物格拉司瓊及其藥學(xué)可接受的鹽的的藥物組合物。
格拉司瓊(分子量312.4)是1-甲基-N-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺并具有以下結(jié)構(gòu)， 格拉司瓊是5-羥色胺類型的5-HT3受體拮抗劑，并具有抗嘔吐作用。人們認為格拉司瓊通過與化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)和可能的上胃腸道內(nèi)的受體結(jié)合而起作用(參見G86-G90頁，Therapeutic Drugs，Dollery(ed)，2ndedition，Churchill Livingstone，Edinburgh，1999)。
格拉司瓊通常以鹽酸鹽的形式(MW 348.9)進行治療學(xué)給用，但是劑量通常以堿形式表示(1毫克堿相當于1.12毫克的鹽酸鹽)。
為了治療由細胞毒性化療或者放療引起的惡心和嘔吐，成人口服劑量通常為治療前至多一種小時給用1到2毫克，然后每日以1或2次分劑量給用2毫克。通過靜脈內(nèi)注射，在USA對成人和兒童的劑量都是10微克/千克。為了預(yù)防或者治療成人術(shù)后惡心和嘔吐，通過靜脈內(nèi)輸注給予1毫克劑量(一日最大劑量為2毫克)(Martindale，TheComplete Drug Reference，33rdEdition，Pharmaceutical Press 2002，1227-1228頁)。
惡心和嘔吐都削弱口服藥物的吸收。借助于避免與口服給藥有關(guān)問題的途徑給用格拉司瓊將是有利的。本發(fā)明試圖解決上述問題。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)給藥途徑對格拉司瓊是有利的并且與經(jīng)由口服途徑給藥相比，鼻內(nèi)給藥途徑可提供顯著的益處。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)給藥途徑在治療或者預(yù)防惡心和/或嘔吐方面可以是有利的。
本發(fā)明提供用于經(jīng)鼻遞送包括格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物。
格拉司瓊可以游離堿或其藥學(xué)可接受的鹽的形式使用。適當?shù)乃帉W(xué)可接受的鹽包括但不限于鹽酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、硝酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、和葡糖酸鹽。優(yōu)選使用鹽酸格拉司瓊。
當生產(chǎn)含有格拉司瓊的鹽的組合物時，可使用適當?shù)柠}或可將格拉司瓊堿原地溶于適當?shù)乃嶂小?br> 組合物可為適于經(jīng)鼻遞送的任何形式。適當?shù)男问桨ㄋ芤汉头撬芤阂约胺勰?br> 在一個方面，本發(fā)明提供包括格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽的水溶液，其適于經(jīng)鼻遞送。
本發(fā)明的水溶液優(yōu)選包括格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽，其濃度為0.2到150毫克/毫升(以游離堿表示)(例如1到150毫克/毫升)、更優(yōu)選0.5到125毫克/毫升(例如2到125毫克/毫升)、最優(yōu)選1到100毫克/毫升(例如5到100毫克/毫升)。因此，當格拉司瓊以鹽酸鹽形式使用時，鹽酸格拉司瓊的濃度優(yōu)選為0.22到168毫克/毫升(例如1.1到168毫克/毫升)，更優(yōu)選0.56到140毫克/毫升(例如2到140毫克/毫升)，最優(yōu)選1.12到112毫克/毫升(例如6到112毫克/毫升)。
本發(fā)明水溶液的粘性優(yōu)選小于250厘泊(cp)，更優(yōu)選小于200cp，最優(yōu)選小于150cp。
本發(fā)明的水溶液優(yōu)選為等滲的或者接近等滲的。溶液的重量克分子滲透濃度優(yōu)選0.15到0.45滲透壓克分子/千克，更優(yōu)選0.20到0.40滲透壓克分子/千克，最優(yōu)選0.25到0.35滲透壓克分子/千克，例如約0.29滲透壓克分子/千克。
水溶液的重量克分子滲透濃度可通過加入本領(lǐng)域已知的任何適當?shù)闹亓靠朔肿訚B透濃度調(diào)節(jié)劑被調(diào)節(jié)到期望值。可用來調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的試劑包括但不限于多元醇類如甘露醇或者山梨醇，糖類如葡萄糖，或鹽類如氯化鈉。用于調(diào)節(jié)水溶液重量克分子滲透濃度的優(yōu)選試劑是氯化鈉和甘露醇。這些試劑可單獨或組合使用。
本發(fā)明的水溶液優(yōu)選的pH為3到8，更優(yōu)選3.5到7.5，最優(yōu)選4.0到7.0。溶液的pH可使用任何適當?shù)挠袡C酸或無機酸、或者有機堿或者無機堿調(diào)節(jié)到期望值。適當?shù)挠袡C酸包括但不限于乙酸、檸檬酸、谷氨酸、和甲磺酸。適當?shù)臒o機酸包括但不限于鹽酸和硫酸。適當?shù)挠袡C堿包括但不限于葡甲胺、賴氨酸和氨丁三醇(TRIS)。適當?shù)臒o機堿包括但不限于氫氧化鈉和氫氧化鉀?；蛘?，或另外地，可在組合物中引入緩沖系統(tǒng)以調(diào)節(jié)并維持pH。適當?shù)木彌_系統(tǒng)的例子包括但不限于磷酸二氫鈉/磷酸氫鉀、檸檬酸鈉/檸檬酸、和檸檬酸/磷酸鈉。
本發(fā)明的水溶液可另外包括脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖的鹽或衍生物、或者脫乙酰殼多糖的衍生物的鹽。
脫乙酰殼多糖是包括氨基葡糖和N-乙?；被咸堑年栯x子型生物聚合物，其具有生物附著性并且已經(jīng)表明改善某些藥物化合物穿過粘膜表面如鼻腔的系統(tǒng)生物利用度(參見Ilium，Drug Discovery Today，7，1184-1189，2002)。
本文的術(shù)語“脫乙酰殼多糖”包括殼多糖或聚N-乙?；?D-氨基葡糖的所有衍生物，包括所有的聚葡糖胺以及不同分子量的葡糖胺物質(zhì)的低聚物，其中已經(jīng)通過水解(脫乙?；?除去更大比例的N-乙?；鶊F。根據(jù)本發(fā)明，通過已由脫乙?；サ腘-乙?；谋壤硎镜拿撘阴；潭葍?yōu)選為40-97％，更優(yōu)選60-96％，最優(yōu)選70-95％。
本發(fā)明使用的脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖衍生物或者鹽優(yōu)選的分子量為10,000到1,000,000Da，更優(yōu)選15,000到750,000Da，最優(yōu)選20,000到500,000Da。
脫乙酰殼多糖的鹽適用于本發(fā)明。與各種有機酸或無機酸形成的鹽是適合的。這些適當?shù)柠}包括但是不限于硝酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽和乙酸鹽。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽和谷氨酸鹽。
脫乙酰殼多糖衍生物及它們的鹽也適用于本發(fā)明。適當?shù)拿撘阴ざ嗵茄苌锇ǖ幌抻谕ㄟ^用羥基結(jié)合脫乙酰殼多糖的?；?或烷基而并非氨基而形成的酯、醚或其他衍生物，例子包括脫乙酰殼多糖的O-烷基醚和脫乙酰殼多糖的O-酰基酯。改性脫乙酰殼多糖如與聚乙二醇共軛的脫乙酰殼多糖，可用于本發(fā)明。脫乙酰殼多糖和聚乙二醇的共軛物在W099/01498中描述。
適合于本發(fā)明的脫乙酰殼多糖可從各種來源獲得，包括Primex，Haugesund，Norway；NovaMatrix，Drammen，Norway；Seigagaku AmericaInc.，MD，USA；Meron(India)Pvt，Ltd.，India；Vanson Ltd，VA，USA；和AMS Biotechnology Ltd.，UK。適當?shù)难苌锇ㄔ赗oberts，ChitinChemistry，MacMillan Press Ltd.，London(1992)中公開的那些。
特別優(yōu)選的脫乙酰殼多糖化合物可包括谷氨酸脫乙酰殼多糖(Protasan UPG213，購自NovaMatrix，Drammen，Norway).
水溶液中脫乙酰殼多糖的濃度優(yōu)選0.5到50毫克/毫升，更優(yōu)選0.75到35毫克/毫升，最優(yōu)選1到20毫克/毫升。
本發(fā)明優(yōu)選的含脫乙酰殼多糖的水溶液包括約1到112毫克/毫升(例如6到60毫克/毫升)的鹽酸格拉司瓊和2到10毫克/毫升的谷氨酸脫乙酰殼多糖。
含脫乙酰殼多糖的水溶液優(yōu)選具有處在上述范圍內(nèi)的重量克分子滲透濃度。上述用于調(diào)節(jié)水溶液的重量克分子滲透濃度的試劑可用于調(diào)節(jié)含脫乙酰殼多糖的溶液的重量克分子滲透濃度。
含脫乙酰殼多糖、其鹽或者衍生物、或脫乙酰殼多糖衍生物的鹽的水溶液的pH優(yōu)選為3到6，更優(yōu)選3.5到5.8，最優(yōu)選4.0到5.6。含脫乙酰殼多糖的溶液的pH可根據(jù)前述進行調(diào)節(jié)，盡管優(yōu)選不使用檸檬酸鹽，因為檸檬酸鹽的使用可導(dǎo)致在脫乙酰殼多糖的存在下形成沉淀物。
令人驚訝地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)使用脫乙酰殼多糖、其鹽或者衍生物、或脫乙酰殼多糖衍生物的鹽，增加格拉司瓊的鼻內(nèi)吸收速率。術(shù)語“增加的吸收速率”是指給藥后達到最大血漿濃度(Tmax)的時間比不含脫乙酰殼多糖的組合物所需的時間短。較短的Tmax相當于起效更快速。
用于制備本發(fā)明溶液的水可經(jīng)過沸騰并冷卻和/或用氣體如氦吹掃，以使溶解氧的含量最小化并由此使藥物的穩(wěn)定性最大化。本發(fā)明的組合物中可使用凈化水如注射用水。
本發(fā)明的組合物可為非水溶液或粉末組合物形式。
可用于制備本發(fā)明的非水溶液的溶劑包括但不限于乙醇、丙二醇、聚乙二醇、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、苯甲酸芐酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物，如Cremophor(BASF，Germany)。本發(fā)明的非水溶液中格拉司瓊或其鹽的濃度通常如上面對水溶液所述的濃度。本發(fā)明非水溶液的粘性通常如上面對水溶液所述的粘性。
本發(fā)明的溶液也可含有增稠劑、粘合劑或者膠凝劑，諸如但不限于纖維素(如羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素和微晶纖維素)、卡波姆、聚環(huán)氧乙烷、泊洛沙姆或者聚乙二醇。
本發(fā)明的溶液也可含有本領(lǐng)域公知的其他藥學(xué)可接受的成分。上述成分包括但不限于抗氧化劑(例如焦亞硫酸鈉)、螯合劑(如依地酸、或其一種鹽)、防腐劑(如山梨酸鉀、對羥苯甲酸、苯乙醇或苯扎氯銨)、調(diào)味劑和甜味劑。
本發(fā)明的溶液優(yōu)選含有防腐劑和/或是無菌的。如果組合物不使用防腐劑，則可使用本領(lǐng)域已知的任何適當?shù)姆椒ǔノ⑸?，例如通過對組合物進行無菌消毒或最終滅菌。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選是非熱成(non-pyrogenic)的。
配制用于以粉末形式給藥的藥物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如，本發(fā)明的粉末制劑可為藥物粉末與其他成分的摻混物的形式，或者是粒子或者微球體形式。
本發(fā)明的粉末摻混物可通過將格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽與本領(lǐng)域的標準惰性成分混合制備。所述惰性成分包括但不限于稀釋劑如磷酸鈣、乳糖、糖如蔗糖和葡萄糖、多元醇如甘露醇和山梨醇、和微晶纖維素，助流劑如膠態(tài)二氧化硅，潤滑劑如硬脂酸鎂和氫化植物油，以及表面活性劑如聚山梨酸酯；和聚乙二醇。粉末摻混物可任選含有脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖的鹽或者衍生物、或者脫乙酰殼多糖衍生物的鹽。
為了小規(guī)模地制備均一的粉末摻混物，乳缽和研缽和/或篩子可為適當?shù)?，而較大規(guī)模的生產(chǎn)需要機械混合器。有各種類型的可用混合器并且這些在例如Chapter 37，RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，20thEdition，Lipincott，Williams and Wilkins，Baltimore，2000的文獻中被廣泛描述。
用于制備本發(fā)明的制劑的替代性方法包括噴霧干燥、造粒和超臨界流體加工。
如果本發(fā)明的粉末組合物包括粒子，則這些粒子可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)如濕法造粒、干法造粒(騰涌)、擠出/成小球、流化床造粒和噴霧冷凝制備。有關(guān)造粒法更詳細的描述在例如Chapter 6，Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms，J.T.Carstensen，Technomic，Lancaster，PA，1993的文獻中有述。
除了格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽之外，可在粒子中結(jié)合其他成分。所述的其他成分包括但不限于淀粉，稀釋劑如磷酸鈣、乳糖、葡萄糖、甘露醇，以及纖維素如微晶纖維素，粘合劑如聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纖維素、聚乙二醇、明膠和阿拉伯膠，崩解劑如淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素和交聚維酮，助流劑如膠態(tài)二氧化硅，和潤滑劑如硬脂酸鎂和氫化植物油。粒子可任選含有脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖的鹽或者衍生物、或者脫乙酰殼多糖衍生物的鹽。
用于制備微球體的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，包括但不限于噴霧干燥、界面聚合、coarcervation/相分離和溶劑蒸發(fā)。用于生產(chǎn)微球體的方法在例如Physicochemical Principles of Pharmacy，3rdEdition，357-360頁，A T Florence and D Attwood，Macmillan，London，1998和Physical Pharmacy，4thEdition，516-519頁，A Martin，Wilkins andWilkins，Baltimore，1993中描述。或者，微球體可使用在W098/30207及其所引文獻中所述的方法制備。
除了格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽之外，本發(fā)明使用的微球體還可包括本領(lǐng)域已知的適于加入到微球體中的各種成分，如但不限于淀粉，右旋糖苷，明膠，白蛋白，膠原蛋白，透明質(zhì)酸，脫乙酰殼多糖，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，甲基丙烯酸酯共聚物如Eudragit聚合物(Degussa，Germany)，纖維素如甲基纖維素，聚酯如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)。
本發(fā)明粉末制劑的格拉司瓊含量(以游離堿計算)優(yōu)選為制劑的2到90重量％，更優(yōu)選5到70重量％，最優(yōu)選10到50重量％。
如果本發(fā)明的粉末制劑包括脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖的鹽或者衍生物、或者脫乙酰殼多糖衍生物的鹽，則它們的脫乙酰殼多糖含量(以游離堿計算)優(yōu)選為制劑的2到95重量％，更優(yōu)選5到90重量％，最優(yōu)選10到80重量％。
本發(fā)明粉末制劑的粒徑優(yōu)選為10到900μm，更優(yōu)選10到600μm，最優(yōu)選10到300μm.。更具體地說，以體積平均直徑(D50％)表示的并通過諸如光學(xué)顯微術(shù)結(jié)合圖像分析技術(shù)測量的平均粒度處在這些范圍內(nèi)。D50％優(yōu)選為25到700μm，更優(yōu)選25到450μm，最優(yōu)選25到200μm。另外，不超過10體積％的粒子的直徑(D10％)小于10μm，至少90體積％的粒子的直徑(D90％)不超過上述粒徑范圍的上限。
希望本發(fā)明的制劑不含有本質(zhì)上數(shù)目的粒徑低于10μm的粒子，從而使遞送進入肺的可能性最小化。
本發(fā)明的組合物可以包括除了格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽之外的另一種藥物。可使用任一種適當?shù)暮拖嗳莸牧硗獾乃幬?。?yōu)選的另外的藥物包括止吐藥皮質(zhì)甾類如地塞米松或其藥用的鹽或酯。
本發(fā)明的組合物可以任何適當?shù)男问浇o用到鼻腔。例如，本發(fā)明的溶液可以滴劑或噴霧劑的形式給用到鼻腔，并且本發(fā)明的粉末可以氣霧化形式給用。
本發(fā)明溶液的優(yōu)選給用方法是使用噴霧裝置。噴霧裝置可以是單一(“單位”)劑量或者多劑量體系，例如包括瓶、泵和致動器，并且可得自各種商業(yè)來源，包括Pfeiffer(Germany)，Valois(Franee)，Calmar(Germany)，Ursatech(Germany)，Bespak(UK)和Becton-Dickinson(USA)。諸如在US 5,655,517中所述的靜電噴涂裝置也適用于本發(fā)明溶液的鼻內(nèi)給用。
對于噴霧裝置，單次噴霧動作所分配的液體的體積通常為0.01到0.14毫升，例如0.05到0.14毫升，諸如0.1毫升。實踐中提出對每個鼻孔共給藥高達約0.2毫升(即2×0.1毫升噴霧)以提供治療劑量的藥物，盡管最可接受的劑量給藥方案將是對一個或兩個鼻孔噴霧。基于給用2毫克(以游離堿表示的)劑量的格拉司瓊，以總的一次噴霧或兩次0.1毫升噴霧給用，藥物濃度優(yōu)選為約11到22毫克/毫升的鹽酸格拉司瓊。顯然，如果藥物濃度增加，則可以給用較小的噴霧量(或者更大的藥物劑量)，即，可以單一的0.05毫升噴霧或45毫克/毫升的格拉司瓊鹽酸溶液給用2毫克劑量。
本發(fā)明的粉末制劑優(yōu)選以氣霧化形式給用給患者，從而使用來自患者吸入(以鼻吸氣)的能量使粉末氣霧化進入鼻腔內(nèi)，或者裝置自身提供氣霧化能量諸如通過壓縮空氣。前者裝置的例子由Pfeiffer生產(chǎn)，后者的例子為由Valois生產(chǎn)的“Monopowder”。
本發(fā)明還提供裝載了上述組合物的經(jīng)鼻給藥裝置或者供經(jīng)鼻給藥裝置用的劑量筒(dose cartridge)。
本發(fā)明還提供制備本發(fā)明組合物的方法，制備本發(fā)明的溶液的方法包括在適當?shù)娜軇┤缢谢旌细鹘M分。粉末組合物可使用本領(lǐng)域已知的方法制備。
本發(fā)明的組合物具有止吐性質(zhì)并可用于治療和/或預(yù)防惡心和/或嘔吐，特別是在癌癥化療、放療和術(shù)后中惡心和/或嘔吐增加時。因此，本發(fā)明提供對需要的患者給用格拉司瓊的方法，例如，用于預(yù)防或者治療上述各種病況，該方法包括對患者鼻內(nèi)給用上述的組合物。
本發(fā)明還提供格拉司瓊或其鹽在制備用于對需要的患者經(jīng)鼻給用的藥物中的應(yīng)用。所述藥物具有止吐性質(zhì)并且可用于治療和/或預(yù)防惡心和/或嘔吐。
在附圖中

圖1表示對羊靜脈內(nèi)和鼻內(nèi)給用格拉司瓊制劑后的血漿濃度曲線。
本發(fā)明通過以下非限制性實施例進行說明。
實施例1-含有20毫克/毫升格拉司瓊的鼻內(nèi)用溶液將4.468克的鹽酸格拉司瓊(ZMC，Hangzhou，China)稱重到100毫升容量瓶中，并加入90毫升注射用水(Baxter，Thetford，UK)。攪拌容量瓶內(nèi)容物直到藥物溶解，然后加水定容，制備含有40毫克/毫升格拉司瓊(堿)的儲備溶液。
將40毫克氫氧化鈉(Fisher.Loughborough，UK)稱重到100毫升容量瓶中并加入90毫升注射用水。攪拌容量瓶內(nèi)容物直到氫氧化鈉溶解，然后加水定容，生產(chǎn)0.01M的氫氧化鈉溶液。
將300毫克的50％苯扎氯銨溶液(Albright & Wilson，Whitehaven，UK)稱重到10毫升容量瓶中并加入8毫升注射用水。攪拌容量瓶的內(nèi)容物以分散苯扎氯銨，然后加水定容，生產(chǎn)含有15毫克/毫升苯扎氯銨的儲備溶液。
使用移液管，將12.5毫升的40毫克/毫升格拉司瓊儲備溶液分配到25毫升容量瓶中，向容量瓶中加入8毫升注射用水和0.25毫升的15毫克/毫升苯扎氯銨溶液。向容量瓶中加入170毫克氯化鈉(Sigma，Poole，UK)并攪拌直到溶解。溶液的pH通過加入0.01M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到5.0，加水定容。最終pH為5.25，重量克分子滲透濃度為0.304滲透壓克分子/千克。通過HPLC分析溶液的格拉司瓊含量。測量的含量為20.2毫克/毫升。
實施例2-含有20毫克/毫升格拉司瓊和5毫克/毫升谷氨酸脫乙酰殼多糖的鼻內(nèi)用溶液將250毫克谷氨酸脫乙酰殼多糖(Protasan UPG213，NovaMatrix，Drammen，Norway)稱重到50毫升容量瓶中，向容量瓶中加入25毫升的40毫克/毫升格拉司瓊儲備溶液(在實施例1中制備)和15毫升注射用水，攪拌容量瓶內(nèi)容物直到脫乙酰殼多糖溶解。向含有脫乙酰殼多糖和格拉司瓊的容量瓶中加入0.5毫升的15毫克/毫升苯扎氯銨儲備溶液(實施例1)和0.327克的氯化鈉，并攪拌直到內(nèi)容物溶解。加水定容，測量pH、重量克分子滲透濃度和格拉司瓊含量(HPLC)。pH為4.85，重量克分子滲透濃度為0.303滲透壓克分子/千克，格拉司瓊含量為20.0毫克/毫升。
實施例3-在羊體內(nèi)的鼻內(nèi)格拉司瓊制劑的藥代動力學(xué)性能在羊體內(nèi)評價了實施例1和2中所述的格拉司瓊鼻內(nèi)用溶液的藥代動力學(xué)性能。為了測定鼻內(nèi)劑量的絕對生物利用度，給用了靜脈內(nèi)注射格拉司瓊。注射劑產(chǎn)品含有1毫克/毫升格拉司瓊(Kytril注射劑，Roche，Welwyn，UK)。
使用有五只雌性羊的試驗組，各只羊稱重為約35千克。以隨機交叉設(shè)計方式給用制劑。每個鼻內(nèi)用制劑以8毫克的格拉司瓊劑量給用。該劑量通過噴霧裝置給用0.4毫升的每個制劑被提供，劑量的量在兩個鼻孔之間被平均分配。制劑被羊良好耐受，這通過測量劑量給藥后的打響鼻和打噴嚏的頻率確定。對于靜脈內(nèi)劑量給藥，以彈丸注射形式給用2毫升的kytril注射劑(即2毫克的格拉司瓊)。
在劑量給藥后360分鐘內(nèi)收集血樣并分離血漿。通過固相提取從血漿樣品分離格拉司瓊并通過HPLC方法(熒光檢測法)進行定量分析。從血漿數(shù)據(jù)計算各藥代動力學(xué)參數(shù)。
藥代動力學(xué)參數(shù)的概要如表1所示。血漿濃度-時間曲線如圖1所示。
表1.對羊(平均值，n＝5[SD])經(jīng)由鼻內(nèi)和IV注射劑量給藥格拉司瓊后的藥代動力學(xué)參數(shù)
格拉司瓊通過鼻內(nèi)途徑在羊體內(nèi)被充分吸收，相對于靜脈內(nèi)注射，生物利用度為約50％。含脫乙酰殼多糖的溶液的血漿峰濃度(Cmax)較高，并且更迅速地(Tmax)達到血漿峰濃度。統(tǒng)計學(xué)Tmax在兩組經(jīng)鼻劑量給藥組之間具有顯著差異(p＜0.05)。
實施例4-含有50毫克/毫升格拉司瓊的鼻內(nèi)用溶液將279.3鹽酸格拉司瓊(＝250毫克格拉司瓊堿)稱重到5毫升容量瓶中并加入4毫升水，攪拌容量瓶內(nèi)容物直到藥物溶解。向格拉司瓊?cè)芤褐屑尤?7.5毫克氯化鈉(Sigma)、1毫克對羥苯甲酸丙酯(NipaLaboratories，UK)和25微升苯乙醇(R.C.Treatt，UK)并攪拌容量瓶內(nèi)容物直到所有成分全部溶解。向容量瓶中加入160微升的0.01M氫氧化鈉溶液并且加水定容。最終溶液的pH為5.5，重量克分子滲透濃度為0.344滲透壓克分子/千克。
實施例5-在pH 5的緩沖液中含有20毫克/毫升格拉司瓊的鼻內(nèi)用溶液將0.9073克正磷酸二氫鉀(BDH，UK)溶于大約90毫升水中然后定容到100毫升(溶液A)。將0.2374克正磷酸氫二鈉(Fisher，UK)溶于大約15毫升水中然后定容到20毫升(溶液B)。
將49.6毫升溶液A分配到50毫升容量瓶中然后用溶液B定容到50毫升(＝溶液C)。
將112毫克鹽酸格拉司瓊(＝100毫克格拉司瓊堿)稱重到5容量瓶中然后溶解在4毫升溶液C中，將9.3毫克氯化鈉和7.5毫克山梨酸鉀(Sigma)溶于格拉司瓊?cè)芤褐胁⒂萌芤篊定容。最終溶液的pH為5.1，重量克分子滲透濃度為0.28滲透壓克分子/千克。
實施例6-在pH 6的緩沖液中含有10毫克/毫升格拉司瓊的鼻內(nèi)用溶液將44.5毫升的溶液A(實施例5)分配在50毫升容量瓶中并用溶液B(實施例5)定容到50毫升(＝溶液D)。
將55.9毫克的鹽酸格拉司瓊(＝50毫克格拉司瓊堿)稱重到5毫升容量瓶中并溶于4毫升的溶液D中。將95毫克甘露醇(Roquette，F(xiàn)rance)和50微升的15毫克/毫升的苯扎氯銨溶液(實施例1)溶于格拉司瓊?cè)芤褐胁⒂萌芤篋定容。最終溶液的pH為5.9，重量克分子滲透濃度為0.29滲透壓克分子/千克。
實施例7-包括鹽酸格拉司瓊和谷氨酸脫乙酰殼多糖的粉末摻混物將2.24克的鹽酸格拉司瓊、5克谷氨酸脫乙酰殼多糖(ProtasanUPG213，NovaMatrix，Norway)和2.76克乳糖(InhaLact120，Meggle，Germany)稱重到玻璃瓶中，將玻璃瓶蓋上蓋子，將其置于Turbula T2C混合器(Willy Bachofen，Basel，Switzerland)中。在速度設(shè)置2下混合玻璃瓶內(nèi)容物30分鐘，將10毫克粉末摻混物樣品填充到Monopowder鼻噴霧裝置中(Valois，Marly-le-Roi，F(xiàn)rance)。當啟動時，該裝置遞送10毫克的粉末，相當于2毫克格拉司瓊。
實施例8-在pH 5的檸檬酸/磷酸鈉緩沖液中的20毫克/毫升格拉司瓊?cè)芤簩?.210克檸檬酸(Fisher Scientific，Loughborough，UK)溶于大約9毫升水中然后在容量瓶中定容到10毫升以制備溶液1。
將0.356克正磷酸氫二鈉二水合物(Fisher Scientific)溶于大約9毫升水中然后在容量瓶中定容到10毫升以制備溶液2。
在10毫升容量瓶中分配5毫升的溶液1并用溶液2定容到10毫升以制備溶液3。
將0.224克鹽酸格拉司瓊(Hisun，Zhejiang，China)溶于大約4毫升水中然后用水定容到5毫升，從而制備含有40毫克/毫升格拉司瓊(堿)的儲備溶液。
使用移液管，將2.5毫升的40毫克/毫升格拉司瓊儲各溶液分配到5毫升容量瓶中，向容量瓶中加入1.5毫升溶液3和0.05毫升的15毫克/毫升苯扎氯銨溶液。向容量瓶中加入7.7毫克氯化鈉(Mallinckrodt.USA)并攪拌直到溶解，然后用溶液3定容。最終pH為4.93，重量克分子滲透濃度為0.293滲透壓克分子/千克。
權(quán)利要求
1.包括格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽的經(jīng)鼻遞送用組合物。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其為溶液或者粉末形式。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其為水溶液形式。
4.如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，包括格拉司瓊的選自以下的鹽鹽酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、硝酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、和葡糖酸鹽。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述鹽為鹽酸鹽。
6.如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其為溶液形式并且包括0.2到150毫克/毫升的以游離堿表示的格拉司瓊。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，包括1到100毫克/毫升的以游離堿表示的格拉司瓊。
8.如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其具有的重量克分子滲透濃度為0.15到0.45滲透壓克分子/千克。
9.如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其具有的pH為4.0到7.0。
10.如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，另外包括脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖的鹽、衍生物、或衍生物的鹽。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，包括0.5到50毫克/毫升的脫乙酰殼多糖。
12.如權(quán)利要求10所述的組合物，其為水溶液形式并且包括1到112毫克/毫升的鹽酸格拉司瓊和2到10毫克/毫升的谷氨酸脫乙酰殼多糖。
13.如前述權(quán)利要求1、2和4-11中任一項所述的組合物，其為非水溶液形式。
14.如權(quán)利要求13所述的組合物，包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇、四氫呋喃聚乙二醇醚、苯甲酸芐酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少一種。
15.如權(quán)利要求1、2和4-11中任一項所述的組合物，其為粉末形式。
16.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中粉末含有粒子或者微球體。
17.如權(quán)利要求15或16所述的組合物，包括30到70重量％的以游離堿表示的格拉司瓊。
18.格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于對需要的患者經(jīng)鼻給用的藥物中的應(yīng)用。
19.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其用于制備用于治療或者預(yù)防惡心和/或嘔吐的藥物。
20.對需要的患者給用格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽的方法，該方法包括鼻內(nèi)給用權(quán)利要求1-17中任一項所述的組合物。
21.治療或者預(yù)防惡心和/或嘔吐的方法，該方法包括鼻內(nèi)給用權(quán)利要求1-17中任一項所述的組合物。
22.經(jīng)鼻給藥裝置或供經(jīng)鼻給藥裝置用的劑量筒，包括權(quán)利要求1-17中任一項所述的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于鼻內(nèi)給用格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物。本發(fā)明的優(yōu)選組合物為水溶液形式。非必要地，本發(fā)明的組合物包括脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖的鹽或衍生物、或脫乙酰殼多糖衍生物的鹽。該組合物可用于治療或者預(yù)防惡心和/或嘔吐。
文檔編號A61K9/08GK1901905SQ200480039858
公開日2007年1月24日 申請日期2004年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月5日
發(fā)明者愛倫·斯米特, 彼得·詹姆斯·沃茨, 喬納森·卡斯蒂勒 申請人:阿基米德開發(fā)有限公司