專利名稱：含雙胍系藥劑的膠狀制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有鹽酸二甲雙胍或鹽酸丁雙胍等雙胍系藥劑的膠狀制劑。
背景技術(shù)：
糖尿病根據(jù)病因被分為1型糖尿病和2型糖尿病，但近年來，2型糖尿病(胰島素非依賴型糖尿病)作為成人病，正在成為大問題。通過該治療有效降低血糖值，1型糖尿病的治療主要是通過給胰島素進行的。另一方面，在2型糖尿病中，盡管分泌胰島素也不發(fā)揮其作用的狀態(tài)(胰島素抵抗性)與發(fā)病有很大的關(guān)聯(lián)，還由于胰島素必須通過皮下注射而給患者帶來痛苦味，所以主要通過口服降血糖藥進行治療。
作為這樣的口服降血糖藥，可以舉出磺酰脲系或磺酰胺系藥劑等，從費用或效果方面出發(fā)，世界上主要使用雙胍系藥劑。例如，作為代表性的二甲雙胍(metformin)僅次于胰島素，可以在市場中獲得。但是，雙胍系藥劑的缺陷是難以服用。
就是說，雙胍系藥劑顯示出高水溶性，即使在口中也可通過唾液快速溶解，但該溶解液的味道具有強“澀口”或苦味，而且，通常服用量較多。例如，鹽酸二甲雙胍的1次給藥量在日本為250mg，在美國為850mg，是相當(dāng)高的用量。因此，開發(fā)了各種降低服用時患者的不舒適感、容易獲得依從性的含雙胍系藥劑的制劑。
例如，該雙胍系藥劑的澀口或苦味可以通過包裹其片劑或顆粒劑等的微囊化來完全遮擋與味蕾的接觸而得到解決。
但是，這些固體制劑在用于服用量很多的雙胍系藥劑時，則留下了難以入口的問題。即，固體制劑通過從口腔內(nèi)開始到喉頭或咽頭由于接觸而導(dǎo)致的刺激或痛苦味、或者與粘膜組織摩擦導(dǎo)致的物理傷害，可能會給患者帶來不舒適感。另外，為了降低這些不舒適感，在每日服用時飲用大量的水，該水本身也難以避免地成為不舒適感或誤咽的原因。
這種情況特別是對于高齡者等咽下困難的患者來說，成為更加顯著的問題。因此，對于這些患者，優(yōu)選服用容易的液狀制劑或糖漿劑，但也仍然沒有解決誤咽的問題。而且，雙胍系藥劑的澀口或苦味在溶化的情況下顯示出來。即，在作為典型的雙胍系藥劑的鹽酸二甲雙胍的情況下，二甲雙胍本身為難溶性，由于不易溶于水，所以不會感覺到澀口和苦味，但易溶于鹽類，則會顯示出明顯的澀口和苦味。
作為減輕這樣的雙胍系藥劑的內(nèi)服液劑的澀口或苦味的方法，在特表2002-512953號公報中公開了添加蘋果酸等有機酸。
但是，即使減輕了澀口或苦味，也沒有解決液狀制劑的誤咽等問題。另外，即使添加了有機酸，在雙胍系藥劑不得不與味蕾直接接觸的情況下，其效果并不充分。從該點出發(fā)，與液狀制劑相比，膠狀制劑是有效的。
對于雙胍系藥劑的膠狀制劑而言，在上述特表2002-512953號公報中被公開(該文獻的實施例9)。但是，膠狀制劑通常在酸性領(lǐng)域的穩(wěn)定性差，容易發(fā)生脫水收縮(水分從凝膠層分離)。另外，通過本發(fā)明人等的實驗，該文獻中記載的膠狀制劑不容易凝膠化。這是因為，作為基質(zhì)的明膠的凝膠化被作為有機酸的蘋果酸抑制。因此，如果在添加有機酸的同時，為了促進凝膠化而提高明膠濃度，凝膠的穩(wěn)定性提高，但這樣一來，藥劑的釋放性就會降低。
為了解決該現(xiàn)有技術(shù)的問題點，考慮到將酸性凝膠化的藻酸或果膠與有機酸一起作為基質(zhì)使用。但是，使用了這些基質(zhì)的膠狀制劑盡管提高了凝膠本身的穩(wěn)定性，但存在消化道中的藥劑釋放性降低的問題。即，在酸性區(qū)域就立即固化的膠狀制劑在服用后，在胃內(nèi)受到胃酸這樣的強酸的作用而進一步增加其強度，結(jié)果，在消化道內(nèi)的釋放性可能更加惡化。
另一方面，如果在中性附近調(diào)制膠狀制劑，則可以解決上述問題。但是，通過上述的特表2002-512953號公報，制劑的pH如果超過6，則不舒適感增大，損壞藥物的穩(wěn)定性。
在上述情況下，為了達到容易服用雙胍系藥劑的目的，首要的是減輕澀口或苦味，所以優(yōu)選在酸性區(qū)域的膠狀制劑。實際上，在上述特表2002-512953號公報的實施例9中，調(diào)制了使用蘋果酸這樣的水果酸作為有機酸的含雙胍系藥劑的膠狀制劑。
但是，該現(xiàn)有技術(shù)中的膠狀制劑不容易凝膠化。因此，如果提高作為凝膠基質(zhì)的明膠濃度或者使用在酸性區(qū)域凝膠化的基質(zhì)，盡管可以提高穩(wěn)定性，但藥劑釋放性不好。另外，作為凝膠化基質(zhì)，如果使用有機酸，那么可以得到富于彈性等食感的質(zhì)感，但結(jié)果釋放性降低。進而，如果在酸性區(qū)域為膠狀制劑，那么也容易發(fā)生脫水收縮，穩(wěn)定性不好。因而，通過含雙胍系藥劑的制劑，不僅可以在上述特表2002-512953號公報中看出可以降低服用時的不舒適感，而且享有具有穩(wěn)定性的同時在服用后顯示出良好的藥劑釋放性這樣彼此相反的特性。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明要解決的課題在于，提供一種在服用時的澀口或苦味減少、不舒適感降低，穩(wěn)定性最好，而且在消化道內(nèi)的藥劑釋放性出色的含雙胍系藥劑的膠狀制劑。
本發(fā)明人等為了解決上述課題，進行了潛心研究，調(diào)制含雙胍系藥劑的各種膠狀制劑，為了能夠得到兼有顯著地降低服用時的不舒適感，同時穩(wěn)定性和在體內(nèi)的藥劑釋放性出色這樣的相反特性的制劑，進行了潛心研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果使用水溶性高分子作為膠狀制劑，不僅可以降低服用時的不舒適感，還利用水溶性高分子的緩慢交聯(lián)引起的凝膠化，使服用時的誤咽消失，而且，如果添加無機酸，不僅可以抑制雙胍系藥劑的澀口或苦味，也可以顯著地改善膠狀制劑的穩(wěn)定性和藥劑釋放性，以至完成本發(fā)明，即，本發(fā)明的含雙胍系藥劑的膠狀制劑的特征在于，含有雙胍系藥劑、無機酸以及水溶性高分子。
就上述無機酸相對上述雙胍系藥劑的重量比而言，如果將雙胍系藥劑設(shè)為1，則優(yōu)選為0.01～2。這是因為，當(dāng)無機酸的添加量比其少時，不能充分抑制雙胍系藥劑的苦味等，另外，當(dāng)比其多時，有時膠狀制劑的穩(wěn)定性變差。
上述膠狀制劑在即將凝膠化前的溶液狀態(tài)下的pH優(yōu)選為4.0以上。這是因為，在向膠狀制劑添加無機酸時，如果為pH4.0以上，則很難發(fā)生脫水收縮，膠狀制劑的穩(wěn)定性提高。
作為上述無機酸，優(yōu)選為磷酸、鹽酸、硫酸、低級烷基磺酸或從中選擇的2種以上的混合物。這是因為，考慮到藥學(xué)上的安全性，此外，在后述的實施例中，實踐證明具有能夠降低雙胍系藥劑引起的不舒適感而且不會使制劑的藥劑釋放性惡化的效果。
作為上述無機酸，特別優(yōu)選磷酸。另外，當(dāng)使用磷酸作為無機酸時，更優(yōu)選添加磷酸鹽。作為雙胍系藥劑的苦味掩蔽劑，如果使用充分量的磷酸，則可以改善飲用時的不舒適感與藥劑釋放性，如果膠狀制劑的pH(即將凝膠化時測定的pH)降得過低，則制劑的穩(wěn)定性會惡化。因此，如果添加磷酸和磷酸鹽雙方，那么制劑的藥劑釋放性與穩(wěn)定性、以及飲用時的不舒適感全部可以得到改善。
作為上述水溶性高分子，優(yōu)選使用藻酸、果膠、茱萸烷膠、瓊脂、角叉菜膠、角豆膠、羅望子膠、支鏈淀粉、或從中選擇的2種以上的混合物。這是因為，其在藥學(xué)上安全，或穩(wěn)定且藥劑釋放性出色而優(yōu)選作為本發(fā)明中的膠狀制劑的構(gòu)成成分。
作為上述雙胍系藥劑，優(yōu)選二甲雙胍、丁雙胍或其它藥學(xué)上允許的鹽。這是因為作為口服糖尿病治療藥具有實踐證明。


圖1表示鹽酸二甲雙胍的洗脫試驗結(jié)果。-●-表示以在實施例1的配方1調(diào)制的含鹽酸二甲雙胍的膠狀制劑的洗脫曲線，-○-表示在比較例1中制造的含鹽酸二甲雙胍的膠狀制劑的洗脫曲線。另外，縱軸表示洗脫率(％)，橫軸表示時間(分鐘)。
具體實施例方式
下面對本發(fā)明的實施方式及其效果進行說明。
在本發(fā)明的膠狀制劑中作為主要成分配合的“雙胍系藥劑”，除了抑制糖異生、刺激糖酵解作用以外，還具有抑制從腸道吸收葡萄糖的作用效果，被用作糖尿病治療藥，另一方面，由于在服用時有獨特的不舒適感，所以需要抑制這種不舒適感。作為該“雙胍系藥劑”，例如可以舉出上述藥劑。
“雙胍系藥劑”的每1制劑的配合量，根據(jù)雙胍系藥劑的種類或每一次的給藥量等而不同，例如，可以每一種制劑配合200～2250mg，并可以適當(dāng)調(diào)整。
在本發(fā)明中使用的“無機酸”發(fā)揮的作用是掩蔽雙胍系藥劑的澀口或苦味，是藥學(xué)上允許的物質(zhì)。另外，如果在膠狀制劑中加“無機酸”，可以在維持制劑的穩(wěn)定性的同時得到適當(dāng)?shù)谋澜庑?，所以藥劑能夠迅速地在消化道?nèi)釋放。作為這樣的“無機酸”，例如可以舉出上述的無機酸。作為優(yōu)選的無機酸，可以舉出磷酸和/或鹽酸，更優(yōu)選為磷酸。
“無機酸”的配合量可以在能夠抑制雙胍系藥劑的不舒適感的范圍內(nèi)決定。例如，作為相對于雙胍系藥劑的重量比，在將雙胍系藥劑設(shè)為1時，優(yōu)選為0.01～2。更優(yōu)選的下限為0.03、0.05、0.1、0.15，更優(yōu)選的上限為1.5、1.0、0.5。另外，在這里的“無機酸的重量”實質(zhì)上只指酸的重量。例如，在像磷酸那樣可以直接添加的無機酸的情況下，不存在問題，而在像鹽酸那樣要用水等稀釋的酸的情況下，是從當(dāng)量濃度等算出的無機酸本身(在鹽酸中為氯化氫)的重量。另外，在像“鹽酸二甲雙胍”那樣所添加的雙胍系藥劑為鹽時，雙胍系藥劑中含有的無機酸的重量不被包括在這里的“無機酸的重量”中。
進而，也可以添加該“無機酸”的鹽。這是因為可以起到緩沖作用。作為這樣的鹽，例如可以舉出與作為無機酸的磷酸相對的磷酸鹽。該磷酸鹽通過提高由于添加磷酸而降低的本發(fā)明中的膠狀制劑的pH，可以提高制劑的穩(wěn)定性。因而，這種磷酸鹽在溶解于水中時需要顯示堿性，所以優(yōu)選磷酸與強堿的鹽。作為這樣的磷酸鹽，例如可以舉出磷酸氫鈉(Na2HPO4)、磷酸鈉(Na3PO4)、磷酸氫鉀(K2HPO4)、磷酸鉀(K3PO4)以及它們的兩種以上的組合。
另一方面，膠狀制劑中的有機酸可能抑制凝膠化而損壞膠狀制劑的穩(wěn)定性，所以最好不添加超過可以發(fā)揮各自的特性(例如作為抗氧化劑的抗壞血酸)的量，實質(zhì)上更優(yōu)選不添加。
用于使本發(fā)明中的制劑成為膠狀制劑的“水溶性高分子”，主要是可以利用凝膠化而形成膠狀制劑的物質(zhì)，只要是藥學(xué)上允許的物質(zhì)，可以沒有特別限制地使用。作為這樣的“水溶性高分子”，例如可以舉出角叉菜膠、瓊脂、瓊脂與角豆膠的組合、蒼耳烷膠與角豆膠的組合、HM果膠、LM果膠等通過將水溶液加熱后冷卻而發(fā)生凝膠化的物質(zhì)；LM果膠、藻酸鈉等通過添加2價金屬離子而發(fā)生凝膠化的物質(zhì)；支鏈淀粉等通過干燥溶液而發(fā)生固體化的物質(zhì)等。另外，通過使用它們兩種以上的混合物，也可以改善凝膠化工序中的便利性或藥劑釋放性。
“水溶性高分子”的添加量，根據(jù)水溶性高分子的種類或需要的凝膠化度、藥劑釋放性等而不同，每一種制劑相對于制劑全量優(yōu)選為0.15～5.0重量％。更優(yōu)選的下限為0.2、0.5、0.7、1.0重量％，更優(yōu)選的上限為4.0、3.0、0.2、2.0重量％。
此外，在本發(fā)明的膠狀制劑中也可以配合藥學(xué)上允許的添加劑。作為這樣的添加劑，例如可以舉出天冬甜精(アスパルテ一ム)TM、糖精、糖精鈉、甜菊塘甙(ステビア)、赤蘚醇、山梨糖、木糖醇、還原麥芽糖糖稀等甜味料(優(yōu)選天冬甜精TM、糖精、糖精鈉和/或甜菊塘甙)；香草香精、檸檬香味調(diào)料(flavor)等香料；著色料；對羥基苯甲酸丙酯等防腐劑；甘油等，包括其它添加劑，都可以適當(dāng)選擇添加。
為了制造本發(fā)明的膠狀制劑，可以采用膠狀制劑的通常的制造方法。例如，將雙胍系藥劑或水溶性高分子等構(gòu)成成分投入到已加入凈化水或蒸餾水等水系溶劑(僅限于藥學(xué)上優(yōu)選的物質(zhì))的攪拌槽中，在規(guī)定溫度下，使其成為實質(zhì)上的均一溶液或?qū)嵸|(zhì)上的均一分散液。將該溶液或分散液移到高溫槽中，例如在85℃下加熱滅菌30分鐘以上。然后，進行對應(yīng)已添加的水溶性高分子的凝膠化，利用填充/包裝機進行填充/包裝。
在制造本發(fā)明的膠狀制劑過程中，在即將凝膠化之前的溶膠狀態(tài)時，優(yōu)選將pH調(diào)節(jié)到4.0以上。這是因為，如果該pH不到4.0，膠狀制劑容易脫水收縮，損壞穩(wěn)定性。另外，該值如果在5.0以上，則作為膠狀制劑的穩(wěn)定性會變得更好，如果為6.0以上而接近中性，會變得更好。但是，該pH優(yōu)選為7.4以下，這是因為，如果超過7.4，則會伴隨胺味。
下面顯示實施例和試驗例，更詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不限于這些。
實施例實施例1含鹽酸二甲雙胍的膠狀制劑的制造按照表1的配合(重量％)，制造含鹽酸二甲雙胍的膠狀制劑。
例如，在配方1中，向水中加入鹽酸二甲雙胍、磷酸氫鈉、磷酸和甜味料，攪拌，接著加入角叉菜膠和支鏈淀粉，攪拌。進而，一邊攪拌一邊加其它成分，升溫至85℃，成為均一溶液，填充到鋁層合(laminate)包裝容器中之后，在室溫下靜置，調(diào)制膠狀制劑。
表1

實施例2 含鹽酸二甲雙胍的膠狀制劑的制造按照表2的配合，制造含鹽酸二甲雙胍的膠狀制劑。
表2

比較例1作為比較例，在上述配方1的成分中，制造了添加作為有機酸的檸檬酸(0.8重量％)代替作為無機酸的磷酸的膠狀制劑。
試驗例1含鹽酸二甲雙胍的膠狀制劑的釋放性試驗對以上述實施例1的配方1調(diào)制的含鹽酸二甲雙胍的膠狀制劑和在比較例1中制造的含鹽酸二甲雙胍的膠狀制劑，依照“第十四修訂日本藥典說明書”B-679～中記載的洗脫試驗法第2法(攪拌(puddle)法)，對藥劑釋放性進行試驗。
即，在規(guī)定的容器中，估計胃液，加入日本藥典崩解試驗液第1液，使其為約37℃，投入各制劑后，求出經(jīng)過一定時間后的藥劑的洗脫率(％)。結(jié)果顯示于圖1。
如圖1所示的結(jié)果，已添加有機酸的含鹽酸二甲雙胍的膠狀制劑，其藥劑釋放性不好，而本發(fā)明的含鹽酸二甲雙胍的膠狀制劑，其藥劑釋放性明顯改善。
試驗例2特殊感覺試驗使用上述配方1的含鹽酸二甲雙胍的膠狀制劑和市售的二甲雙胍片，進行10名參加者的特殊感覺試驗。另外，在服用片劑時飲用的水量與膠狀制劑相同，為10mL。對于服用時的感覺，從膠凍的質(zhì)地(texture)這樣的物理性質(zhì)方面和澀口或苦味這樣的味覺的兩個方面來看，評價以“容易吃”、“有點難吃”、“難吃”這樣3個階段作為指標(biāo)。結(jié)果顯示于表3。
表3

從上述結(jié)果可知，本發(fā)明的膠狀制劑的食感很好，而且也沒有雙胍系藥劑特有的在咀嚼時的澀口或苦味，可以容易地咽下。
試驗例3關(guān)于上述配方6的膠狀制劑，使用磷酸和磷酸鈉調(diào)整凝膠化前的pH，進行穩(wěn)定性試驗和特殊感覺試驗。此外，配方6自身在即將凝膠化時的制劑pH約為6.5。
“穩(wěn)定性試驗”用在濕度75％、濕度40℃的環(huán)境下放置1周的加速試驗進行，調(diào)查pH與脫水收縮的關(guān)系。
“特殊感覺試驗”涉及服用時的食感和咀嚼時的味道，分為“良好”、“一般”、“不可”3個階段來進行評價。各結(jié)果顯示于表4。
表4

從上述結(jié)果可知，如果配方6的pH不到4.0，則凝膠的穩(wěn)定性不好。因而，如果考慮穩(wěn)定性，則pH優(yōu)選為4.0以上。另外，如果使用磷酸作為雙胍系藥劑的苦味的掩蔽劑，那么即使在pH為6以上的情況下，苦味的掩蔽效果仍然被保持。另一方面，當(dāng)pH為7.6時，略微伴隨胺味。
因而，在是鹽酸二甲雙胍的情況下，作為滿足作為制劑穩(wěn)定且服用性出色這樣的相反的條件的pH，優(yōu)選pH為4.0以上，更優(yōu)選為4.5以上，此外，為了進一步減少制劑的穩(wěn)定性和服用時的不舒適感，優(yōu)選pH為6.0以上、7.4以下。
工業(yè)上的可利用性本發(fā)明的含雙胍系藥劑的膠狀制劑不僅顯著減少服用時的不舒適感，穩(wěn)定性還前所未有地出色，而且藥劑的釋放性出色。
因而，本發(fā)明的含雙胍系藥劑的膠狀制劑作為容易得到患者的依從性(compliance)的糖尿病治療藥，極為有用。
權(quán)利要求
1.一種含雙胍系藥劑的膠狀制劑，其中，含有雙胍系藥劑、無機酸以及水溶性高分子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含雙胍系藥劑的膠狀制劑，其中，將雙胍系藥劑設(shè)為1，所述無機酸相對所述雙胍系藥劑的重量比為0.01～2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或者2所述的含雙胍系藥劑的膠狀制劑，其中，在即將凝膠化之前的溶液狀態(tài)下的pH為4.0以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任意一項所述的含雙胍系藥劑的膠狀制劑，其中，所述無機酸為磷酸、鹽酸、硫酸、低級烷基磺酸或從中選擇的2種以上的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任意一項所述的含雙胍系藥劑的膠狀制劑，其中，所述無機酸為磷酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含雙胍系藥劑的膠狀制劑，其中，進一步含有磷酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任意一項所述的含雙胍系藥劑的膠狀制劑，其中，所述水溶性高分子為藻酸、果膠、茱萸烷膠、瓊脂、角叉菜膠、角豆膠、羅望子膠、支鏈淀粉、或從中選擇的2種以上的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任意一項所述的含雙胍系藥劑的膠狀制劑，其中，所述雙胍系藥劑為二甲雙胍、丁雙胍或其藥學(xué)上允許的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一種在抑制服用時的澀口或苦味進而降低不舒適感的基礎(chǔ)上、具有穩(wěn)定性且在消化道內(nèi)的藥劑釋放性出色的含雙胍藥劑的膠狀制劑。本發(fā)明的含雙胍系藥劑的膠狀制劑的特征在于，含有雙胍系藥劑、無機酸以及水溶性高分子。即，本發(fā)明通過特別是無機酸的作用同時具有膠狀制劑的穩(wěn)定性和藥劑釋放性均出色的相反的特性。
文檔編號A61K9/06GK1867325SQ200480030378
公開日2006年11月22日 申請日期2004年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月17日
發(fā)明者橫山英輝, 平田彰彥, 濱本英利, 石橋賢樹, 山崎啟子, 藤井尊 申請人:美德阿利克斯株式會社, 日本新藥有限公司