專利名稱：：包含貝特的固體劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含貝特(fibrate)特別是非諾貝特的新的固體劑型和藥物組合物。特別是本發(fā)明公開了具有增加的生物利用度的固體劑型。本發(fā)明的固體劑型包含溶解在合適的媒介物或媒介物混合物中的貝特。所述劑型特別適用于口服施用并且表現(xiàn)出優(yōu)良的貯存穩(wěn)定性，即是穩(wěn)定的。發(fā)明也涉及用于制備所述固體劑型和藥物組合物的方法和其用途。
背景技術(shù)：
：貝特是脂調(diào)節(jié)劑。貝特的例子包括吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、安妥明和環(huán)丙貝特。所述化合物被認(rèn)為是前體藥物，在體內(nèi)通過代謝產(chǎn)生其活性代謝物。僅為說明目的，下面基于特定的貝特例子，即非諾貝特。非諾貝特化學(xué)名稱為2-[4-(4-氯苯甲酰]-2-甲基-丙酸1-甲基乙基酯，具有下列化學(xué)式非諾貝特是白色固體。所述化合物不溶于水。熔點為79-82℃。非諾貝特經(jīng)代謝產(chǎn)生活性物質(zhì)非諾貝酸。非諾貝酸具有大約20小時的消除半衰期。患者血液中可檢測的非諾貝酸量的測量結(jié)果可反映非諾貝特吸收的效率。非諾貝酸導(dǎo)致接受治療的患者的總膽固醇(總-C)、LDL-C、載脂蛋白B、總甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白(VLDL)減少。此外，使用非諾貝特治療導(dǎo)致高密度脂蛋白(HDL)和載脂蛋白apoA1和apoAII增加。非諾貝特發(fā)揮有效的脂調(diào)節(jié)劑的作用，其相對于藥物物質(zhì)的貝特家族中已存在的產(chǎn)品提供獨特的臨床有利方面。非諾貝特導(dǎo)致高甘油三酯血癥患者的血漿甘油三酯顯著降低，并在高膽固醇血癥和混合血脂異常的患者中導(dǎo)致血漿膽固醇和LDL-C的顯著減少。非諾貝特也可在患高尿酸血癥的受試者和正常受試者中通過增加尿酸的尿排泄來減少血清尿酸的水平。臨床研究已證明提高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(apoB)水平與人動脈粥樣硬化有關(guān)。減少的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)以及其轉(zhuǎn)運復(fù)合物、載脂蛋白A(apoAI和apoAII)水平與動脈粥樣硬化的發(fā)展相關(guān)。非諾貝特在治療II型糖尿病和代謝綜合征上也是有效的。非諾貝特也用作治療患有高甘油三酯血癥(FredricksonIV型和V型高脂血癥)的患者的膳食輔助治療。在顯示禁食乳糜微粒血癥的糖尿病患者中改善血糖控制通常減少禁食狀態(tài)下的甘油三酯和消除乳糜微粒血癥，從而不需要進(jìn)行藥理學(xué)干預(yù)。貝特是已知在口服施用后難以吸收和吸收不穩(wěn)定的藥物物質(zhì)。一般情況下，其被囑咐與食物一起食用以增加生物利用度。對目前最廣泛使用的貝特即非諾貝特的劑型已有許多改進(jìn)，也進(jìn)行了許多努力以增加藥物的生物利用度，從而提高其有效性。然而，相對于目前可獲得的提供微粉化形式的晶體非諾貝特的組合物和劑型，仍需要改進(jìn)的劑型。特別是仍存在對表現(xiàn)合適的生物利用度的組合物和劑型的需要，所述組合物和劑型基本上可減少或克服禁食的患者的藥物生物利用度與進(jìn)食的患者的藥物生物利用度之間的差異，和/或基本上減少或克服在使用可商購獲得的產(chǎn)品的當(dāng)前治療中觀察到的個體內(nèi)和/或個體間變化。此外，也存在對能夠降低觀察到的副作用的新的劑型和/或組合物的需要。尤其是存在對發(fā)展以顆粒(particulate)形式存在的固體組合物的未滿足的需要，在所述顆粒形式的固體組合物中，貝特是以溶解狀態(tài)存在的，該組合物表現(xiàn)為粉劑、微粒、顆粒體(granule)、顆粒(granulate)、珠、微型藥片或顆粒材料的其它形式而不是以含有液體介質(zhì)的軟劑型形式。發(fā)明概述發(fā)明者現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通過將貝特例如非諾貝特溶解在合適的媒介物中并使用所得的組合物制備固體劑型即排除液體形式材料的劑型，可顯著地增加非諾貝特的生物利用度。已知貝特特別是非諾貝特是不溶于水的，但本發(fā)明提供了表現(xiàn)迅速釋放的特征、預(yù)期在需要其的患者中具有顯著增加的體內(nèi)生物利用度的藥物組合物和制劑。特別是本發(fā)明已成功地制備了固體劑型，例如片劑，其包含溶解形式存在的貝特。用于口服施用的固體和穩(wěn)定的劑型的有利方面是眾所周知的。因此，本發(fā)明的第一方面涉及包含溶于媒介物的貝特的固體口服劑型，所述媒介物是疏水的、親水的或可與水混溶的。有用的固體劑型是以片劑、珠、膠囊劑、晶粒、丸劑、顆粒、顆粒體、粉劑、微型藥片、小藥囊或藥片形式存在的，有用的貝特是非諾貝特、苯扎貝特、安妥明、環(huán)丙貝特和其活性代謝物和類似物，包括任何相關(guān)的苯氧酸(fibricacid)例如非諾貝酸。第二個方面，本發(fā)明涉及包含溶于媒介物的貝特的藥物組合物，所述媒介物是疏水性的、親水性的或可與水混溶的；在其它方面，本發(fā)明涉及以顆粒形式存在的固體藥物組合物，其包含貝特、疏水性或親水性或可與水混溶的媒介物和吸油材料，該組合物表現(xiàn)至少10％的吸油閾值(oilthresholdvalue)。在另一個方面，本發(fā)明涉及生產(chǎn)本發(fā)明的固體口服劑型或藥物組合物的方法。本發(fā)明的其它方面通過下面的描述將一目了然。在狗中進(jìn)行的體內(nèi)測試比較已顯示(參見此處的實施例)和商購獲得的含有相同活性成分的固體劑型相比，即與Tricor片劑和Lipanthyl膠囊劑相比，本發(fā)明的固體劑型和組合物表現(xiàn)出顯著增強的非諾貝特生物利用度。此外，堅信本發(fā)明提供了貝特的固體劑型和/或組合物，其能夠顯著減少通常在口服施用后觀察到的個體內(nèi)和/或個體間差異。另外，本發(fā)明的組合物和/或劑型提供了顯著降低的食物效應(yīng)，即吸收相對地不依賴于患者是否將組合物或劑型和或不和任何食物一起服用。預(yù)期經(jīng)改良的貝特釋放可減少腸胃相關(guān)性副作用的數(shù)量。此外，據(jù)預(yù)期可吸收明顯更大量的貝特，從而只有較少量的貝特未經(jīng)變化通過糞便被排泄掉。詳述定義如此處所用的，術(shù)語“活性成分”或“活性藥物成分”是指任何用于提供藥理活性或其它在診斷、治療、緩解、醫(yī)治或預(yù)防疾病上的直接作用、或影響人或其它動物身體的結(jié)構(gòu)或任何功能的組分。所述術(shù)語包括可在藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)中經(jīng)受化學(xué)變化并以經(jīng)修飾的形式存在于藥物中的成分，用于提供特定效應(yīng)或活性。在本說明書中，術(shù)語“親水性”是指物質(zhì)‘喜歡水’，即親水性分子或分子的部分通常是電極性的并能夠與水分子形成氫鍵，使其在水中比在油或其它“非極性”溶劑中更容易溶解。在本說明書中，術(shù)語“兩親性”是指具有附著至不溶于水的烴鏈上的極性水溶性基團(tuán)的分子(如表面活性劑)。因此，所述分子的一端是親水性的(極性的)而另一端是疏水性的(非極性的)。在本說明書中，術(shù)語“疏水性”是指傾向于為電中性和非極性的分子，因此偏愛其它中性和非極性溶劑或分子環(huán)境。如此處所用的，術(shù)語“可與水混溶的”是指完全或部分地與水混合的化合物。例如，某些極性脂是部分可與水混溶的。如此處所用的，術(shù)語“媒介物”是指在藥物產(chǎn)品中不具藥理學(xué)作用的任何溶劑或載體。例如，水是xilocaine的媒介物，丙二醇是許多抗生素的媒介物。在本說明書中，術(shù)語“固體分散體”是指藥物或活性成分或物質(zhì)以顆粒水平分散到固體狀態(tài)的惰性媒介物、載體、稀釋劑或基質(zhì)中，即通常是細(xì)小顆粒分散體。在本說明書中，術(shù)語“固體溶液”是指藥物或活性成分或物質(zhì)在分子水平上溶解在固體狀態(tài)的惰性媒介物、載體、稀釋劑或基質(zhì)中。如此處所用的，術(shù)語“類似物”是指結(jié)構(gòu)上與另一種化合物相似的化合物。術(shù)語“藥物”是指用于診斷、治療、減緩、醫(yī)療或預(yù)防人或其它動物的疾病的化合物。在本說明書中，術(shù)語“劑型”是指將藥物遞送給患者所用的形式。這包括腸胃外、局部、片劑、口服(液體或溶解的粉末)、栓劑、吸入、透皮等形式。如此處所用的，術(shù)語“生物利用度”是指藥物或其它物質(zhì)在施用后到達(dá)靶組織的程度。如此處所用的，術(shù)語“生物等同性”是指將類名和商標(biāo)名藥物互相進(jìn)行比較所基于的科學(xué)基礎(chǔ)。例如，如果在相似的條件下當(dāng)施用相似劑量時其以相同的速率進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，則藥物是生物等同的。通常用于生物等同性研究的參數(shù)是tmax、Cmax、AUC0-infinity、AUC0-t。其它相關(guān)參數(shù)可以是W50、W75和/或MRT。因此，當(dāng)確定生物等同性是否存在時，可使用這些參數(shù)中的至少一個。此外，在本說明書中，如果所用參數(shù)值是在檢驗中所用的Prograf或商購獲得的含有他克莫司的類似產(chǎn)品的參數(shù)值的80-125％范圍之內(nèi)，那么兩種組合物被認(rèn)為是生物等同的。在本說明書中，“tmax”表示在施用后達(dá)到最高血漿濃度(Cmax)時需要的時間；AUC0-infinity或ACU是指在血漿濃度-時間曲線下從時間0至無窮大之間的面積；AUC0-t是指在血漿濃度-時間曲線下從時間0至?xí)r間t之間的面積；W50是指血漿濃度達(dá)到Cmax的50％或更多時的時間；W75是指血漿濃度達(dá)到Cmax的75％或更多時的時間；MRT是指貝特例如非諾貝特(和/或其類似物)的平均駐留時間。在本說明書中，術(shù)語“藥”是指用于治療疾病、損傷或疼痛的化合物。合理地將藥分為“預(yù)防性的”，即保持健康的領(lǐng)域，和“治療性的”，即恢復(fù)健康的領(lǐng)域。在本說明書中，術(shù)語“受控釋放”和“經(jīng)修飾的釋放”為相同的術(shù)語，其包括來自本發(fā)明組合物的他克莫司的任何類型的釋放，其適合在給受試者施用后獲得特定的治療或預(yù)防反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道受控釋放和/或經(jīng)修飾的釋放與普通片劑或膠囊劑的釋放的區(qū)別。術(shù)語“以受控制的方式釋放”或“以經(jīng)修飾的方式釋放”具有與上述相同的意思。所述術(shù)語包括緩慢釋放(產(chǎn)生更低的Cmax和更遲的tmax，但t1/2不變)、延長釋放(產(chǎn)生更低的Cmax和更遲的tmax，但表觀t1/2變長)；緩釋(Cmax不變但延長了時間，從而，tmax延遲，但t1/2不變)以及脈動(pulsatile)釋放、急速(burst)釋放、持續(xù)釋放、延長釋藥、時間優(yōu)化的(chrono-optimized)釋放、快速釋放(以獲得增強的起始作用)等。所述術(shù)語也包括，例如，利用體內(nèi)特定條件例如不同的酶或pH變化來控制藥物物質(zhì)的釋放。在本說明書中，術(shù)語“腐蝕”或“侵蝕”是指材料或結(jié)構(gòu)的表面例如片劑或片劑包衣的表面逐漸分解?；钚运幬镂镔|(zhì)本發(fā)明的劑型和藥物組合物的藥物或活性物質(zhì)是貝特。有用的貝特的例子是苯扎貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特、安妥明、乙羥茶堿、安妥明、非諾貝特、吉非貝齊、吡貝特、雙貝特和托考貝特；特別有用的是吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、安妥明、環(huán)丙貝特和其活性代謝物和類似物，包括任何相關(guān)的苯氧酸例如非諾貝酸。在優(yōu)選的實施方案中，所述貝特是非諾貝特或其類似物。然而，本發(fā)明的劑型和組合物也可包含兩種、三種或甚至四種不同的貝特和/或苯氧酸的混合物。按照貝特和媒介物的總重量計算，媒介物中貝特的濃度至少是10％w/w；優(yōu)選地按照貝特和媒介物的總重量計算，至少是15％w/w、或至少16％w/w、或至少17％w/w、或至少20％w/w、或至少25％w/w、或至少30％w/w、特別是至少35％w/w；按照貝特和媒介物的總重量計算，媒介物中貝特的濃度至多是90％w/w，或按照貝特和媒介物的總重量計算，至多80％w/w、或至多75％w/w、或至多70％w/w、或至多60％w/w、或至多50％w/w、或至多40％w/w、或不超過35％w/w。優(yōu)選地，貝特完全溶解在非水性媒介物中。然而，少量出現(xiàn)晶體或微晶狀的活性藥物可能不會影響本發(fā)明的固體劑型和組合物的增加的生物利用度。因此，至少90％w/w的非諾貝特溶解在媒介物中，優(yōu)選地至少93％w/w、或至少95％w/w、或至少97％w/w、或至少98％w/w、或至少99％w/w、或至少99.5％w/w、或至少99.9％w/w的所述劑型或藥物組合物中的非諾貝特完全溶解于媒介物或媒介物系統(tǒng)。除了貝特以外，本發(fā)明的劑型和藥物組合物可包含其它的活性藥物物質(zhì)，優(yōu)選一種額外的藥物物質(zhì)。優(yōu)選地，這種額外的藥物是一種通常與貝特用于相同適應(yīng)癥的物質(zhì)。特定的例子是ezetimibe。當(dāng)然，也涉及與用于相同適應(yīng)癥的三種或甚至四種藥物物質(zhì)的組合產(chǎn)品以及包含二種、三種或四種用于不同適應(yīng)癥或治療的活性成分的組合產(chǎn)品。額外的藥物物質(zhì)的例子是其它抗血脂異常劑如史達(dá)汀(statins)；脂調(diào)節(jié)劑如氧甲吡嗪、比尼貝特、依托貝特、戊四煙酯、尼可貝特、吡扎地爾、氯煙貝特、tocoferilnicotinate；與心血管藥物的組合如ace抑制劑阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、替普羅肽、群多普利、佐芬普利；鈣通道阻斷藥，如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、芐普地爾，西尼地平、地爾硫草(diltiazem)、依福地平、非洛地平、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、樂卡地平、馬尼地平、米貝拉地爾、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、維拉帕米；α-阻斷藥，如阿夫唑嗪、布那唑嗪、多沙唑嗪、吲哚拉明、萘哌地爾、酚芐明、酚妥拉明、哌唑嗪、坦(索)洛新、特拉唑嗪、莫西賽利、妥拉唑林、烏拉地爾；β-阻斷藥，如醋丁洛爾、阿普洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、布新洛爾、布尼洛爾、布拉洛爾、卡拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、拉貝洛爾、蘭地洛爾、左倍他洛爾、左布諾洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、奈必洛爾、尼普地洛、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、他林洛爾、特他洛爾、噻嗎洛爾；血管緊張肽ii阻斷藥，如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、他索沙坦(ref.替米沙坦)、纈沙坦；血管舒張劑，如卡屈嗪、二氮嗪、雙肼屈嗪、恩屈嗪、肼屈嗪、米諾地爾、托屈嗪、妥拉唑林、卡波羅孟、桂哌酯、(ref.氯達(dá)香豆素)、地拉草、依他苯酮、芬地林、海索苯定、奧昔非君、曲匹地爾、曲美他嗪、阿扎培汀、巴美生、芐環(huán)烷、丁咯地爾、布他拉胺、降鈣素基因相關(guān)肽、西替地爾、桂哌齊特、環(huán)扁桃酯、二異丙基銨氯乙酸、法舒地爾、艾芬地爾、煙酸肌醇、萘呋胺、煙醇、己酮可可堿、噴替茶堿、哌拉替考、丙戊茶堿、蘿巴新、尼可占替諾(xantinolicotinat)；中樞作用高血壓藥阿可樂定、溴莫尼定、可樂定、胍那芐、胍法辛、甲基多巴(methyldopa)、莫索尼定、利美尼定、噻美尼定；抗心率失常藥，如阿義馬林、西苯唑啉、丙吡胺、hydroquinidine、吡美諾、普魯卡因胺、奎尼丁、阿普林定、美西律、妥卡尼、地丙苯酮、恩卡尼、氟卡尼、勞卡尼、吡西卡尼、普羅帕酮、溴芐胺、乙酰卡尼、胺碘酮、阿齊利特、溴芐胺、西苯唑啉、多非利特、伊布利特、尼非卡蘭、索他洛爾、西苯唑啉、維拉帕米；抗血小板藥，如阿昔單抗、阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷、氯克羅孟、雙嘧達(dá)莫、地他唑、依替巴肽、吲哚布芬、拉米非班、奧波非班、吡考他胺、沙格雷酯、西拉非班、噻氯匹定、替羅非班、曲匹地爾、三氟柳、珍米洛非班；利尿劑，如乙酰唑胺、布林唑胺、雙氯非那胺、多佐胺、醋甲唑胺、阿佐塞米、布美他尼、依他尼酸、依托唑啉、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、異山梨醇、甘露醇、阿米洛利、坎利酮、坎利酸鉀、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿爾噻嗪、貝美噻嗪、芐氟噻嗪、芐噻嗪、布噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、氯帕胺、環(huán)戊噻嗪、環(huán)噻嗪、依匹噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、吲達(dá)帕胺、美布噻嗪、美夫西特、甲氯噻嗪、美替克侖、美托拉宗、泊利噻嗪、喹乙宗(quinethazone)、四氯噻嗪、三氯噻嗪、曲帕胺(tripamide)、希帕胺；抗糖尿病藥，如阿卡波糖、醋磺己脲、雙胍、抗糖尿病藥丁福明、氨磺丁脲、氯磺丙脲、依帕司他、格列本脲、格列波脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列丁唑、格列吡脲、格列環(huán)脲、格列嘧啶鈉、鹽酸二甲雙胍、咪格列唑、米格列醇、那格列奈、鹽酸苯乙雙胍、匹馬吉定、吡格列酮鹽酸鹽、普蘭林肽、瑞格列奈、羅西格列酮、索比尼爾、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、曲格列酮；伏格列波糖物質(zhì)，如q10、維生素(煙酰胺、吡哆辛hc1、b12、維生素E、抗壞血酸等)，抗氧化劑通常也包括在有用的組合物中。額外的藥物物質(zhì)也可包含在可導(dǎo)致不想要的甘油三酯和/或膽固醇水平的組合物中或與其一起使用。因此，本發(fā)明的組合物可包含藥物例如isotretinoin或逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(例如HIV蛋白酶抑制劑)、抗精神病藥如olanzapine和其它藥物或與其一起使用。如所提到的，含有貝特的組合產(chǎn)物不限于兩種物質(zhì)的組合物，三重或四重治療也可以是特別有益的。媒介物用于本發(fā)明中的媒介物是可與水混溶的、親水的或疏水的媒介物。有用的媒介物是非水性物質(zhì)。用于本發(fā)明的疏水性媒介物的例子是直鏈飽和烴、石蠟；脂肪和油，例如可可油、牛脂、豬脂；高級脂肪酸，例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸；氫化牛脂、取代和/或非取代甘油三酯、黃蜂蠟(yellowbeeswax)、白蜂蠟(whitebeeswax)、巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟(castorwax)、野漆樹蠟和其混合物。用于本發(fā)明的可與水混溶的媒介物的例子是可與水混溶的極性脂，例如脫水山梨糖醇酯、聚醚二醇酯；高級醇類，例如鯨蠟醇、十八烷醇；甘油單油酸酯、取代和/或非取代甘油單酯、取代和/或非取代甘油二酯和其混合物。在更優(yōu)選的實施方案中，所述媒介物是親水性或可與水混溶的。優(yōu)選地，媒介物選自聚乙二醇、聚氧乙烯氧化物、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚-ε己內(nèi)酯和其混合物。然而，所述媒介物也可有利地是聚乙二醇化甘油酯例如以已注冊的商標(biāo)Gelucire銷售的許多產(chǎn)品中的一種，例如Gelucire44/14。有用的親水性或可與水混溶的媒介物的例子是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)、聚乙烯醇(PVA)、PVP聚合物、丙烯酸類聚合物、聚甲基丙烯酸聚合物(EudragitRS；EudragitRL、EudragitNE、EudragitE)、肉豆蔻醇、纖維素衍生物包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、果膠、環(huán)糊精、半乳甘露聚糖、藻酸鹽、角叉酸鹽、黃原酸膠和其混合物。所述媒介物優(yōu)選地是兩種或更多種物質(zhì)的混合物。所述媒介物也可以是如下定義和描述的油性物質(zhì)。優(yōu)選地，媒介物的熔點優(yōu)選地在10℃至250℃的范圍之內(nèi)，優(yōu)選地在30℃至100℃范圍之內(nèi)、更優(yōu)選地在40℃至75℃范圍之內(nèi)，尤其在40℃至70℃范圍之內(nèi)。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，媒介物是聚乙二醇(PEG)，優(yōu)選地具有至少3000，更優(yōu)選地至少4000的平均分子量，其任選地與泊洛沙姆例如泊洛沙姆188以優(yōu)選的1∶3和10∶1之間、優(yōu)選地1∶1和5∶1之間、更優(yōu)選地3∶2和4∶1之間、尤其是2∶1和3∶1之間特別是7∶3的重量比混合。生物利用度一般地，已知當(dāng)口服施用后，多種因素可影響治療性活性物質(zhì)的吸收和生物利用度。這些因素包括胃腸道中存在的食物，一般地，藥物在胃部的駐留時間在食物存在的情況下明顯比禁食狀態(tài)下長。如果由于食物在胃腸道的存在導(dǎo)致藥物的生物利用度受到影響而超過某個點，那么藥物被認(rèn)為表現(xiàn)食物效應(yīng)。食物效應(yīng)非常重要，因為存在風(fēng)險，所述風(fēng)險和給剛吃過飯的患者施用藥物相關(guān)。所述風(fēng)險來自于下列藥物吸收入血流可能會受到不利影響，以至于該患者可能不能獲得足夠的吸收治療該藥物所要用于治療的病癥。在例如非諾貝特的情況下，情形不同，因為食物增加其吸收。因此，在使用藥物時不攝入食物可導(dǎo)致吸收不足。與禁食狀況下相比，在進(jìn)食狀態(tài)下，含有非諾貝特(來自Abbott)的商購可獲得的產(chǎn)品Tricor的吸收程度增加了大約35％。如上所述，仍需要包含一種或多種貝特的新的藥物組合物，所述組合物表現(xiàn)出活性化合物的合適的生物利用度和/或減少或消除食物效應(yīng)。在本說明書中，術(shù)語“合適的生物利用度”是指和施用普通片劑中的活性物質(zhì)后獲得的生物利用度相比，本發(fā)明的組合物的施用將產(chǎn)生提高了的生物利用度；或與在以相同量施用商購獲得的含有相同活性物質(zhì)的產(chǎn)品后獲得的生物利用度相比，所述生物利用度至少相同或得以提高。特別想要獲得更完全的活性物質(zhì)的吸收，從而可能減少施用的劑量。此外，包含貝特的藥物組合物和劑型也可減少或消除對和劑型一起攝入食物的需要，從而使患者能夠在服藥的時間上更自由。同樣，提高的或增加的生物利用度會導(dǎo)致提高的治療，因為可能用減少的劑量和/或較少的施用次數(shù)獲得相同的治療性反應(yīng)和較穩(wěn)定的血漿水平并且無食物限制。獲得疾病(其需要例如非諾貝特來治療)的改善的治療的另一方式是通過以這樣的方式平衡非諾貝特至胃腸道的釋放來實現(xiàn)，所述方式使得在施用后一開始就獲得增加的非諾貝特的血漿濃度或延遲獲得增加的非諾貝特的血漿濃度，即通過使用經(jīng)修飾的或延遲的包含一種或多種貝特的釋放組合物來進(jìn)行平衡。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含一種或多種貝特的顆粒形式的藥物組合物或固體劑型，其中口服給需要其的哺乳動物后，組合物表現(xiàn)至少大約1.0的AUC/AUCcontrol值，使用商購獲得的含有相同貝特的產(chǎn)品確定AUCcontrol，在相似的條件下確定AUC值。不能獲得基于可注射組合物例如非諾貝特的絕對生物利用度的數(shù)據(jù)(很可能是由于水介質(zhì)中的溶解性問題造成的)。含有非諾貝特的商購獲得的組合物包括表面活性劑和/或例如親脂性介質(zhì)。表面活性劑可提供提高的生物利用度，因而這樣的組合物的生物利用度可以是足夠的。然而，仍然需要發(fā)展靈活的能夠配制各種劑型的制劑技術(shù)。因此，對這種提高的和/或更靈活的組合物的要求可能是獲得與已從商購獲得的產(chǎn)物中看到的相同的生物利用度或比其更高的生物利用度。因此，在本發(fā)明的其它實施方案中，通過施用本發(fā)明的固體劑型或藥物組合物獲得的AUC/AUCcontrol值至少是大約1.1，例如，至少大約1.2、至少大約1.3、至少大約1.4、至少大約1.5、至少大約1.75或更多、大約1.8或更多、大約1.9或更多、大約2.0或更多、大約2.5或更多、大約2.75或更多、大約3.0或更多、大約3.25或更多、大約3.5或更多、大約3.75或更多、大約4.0或更多、大約4.25或更多、大約4.5或更多、大約4.75或更多、大約5.0或更多，在相似的條件下確定AUC值。同樣，相對于商購獲得的Tricor片劑的Cmax值，通過施用本發(fā)明的固體劑型或藥物組合物獲得的Cmax值是至少大約1.1、或至少大約1.2、或至少大約1.3、或至少大約1.4、或至少大約1.5、或至少大約1.6或更多、或至少大約2.0、或至少大約2.5、或至少大約3.0，在相似的條件下確定Cmax值。本發(fā)明的另一個目的是減少或消除食物效應(yīng)。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及含有一種或多種貝特的以顆粒形式存在的藥物組合物或固體劑型，其中口服給需要其的哺乳動物后，組合物或固體劑型不表現(xiàn)明顯不利的食物效應(yīng)，如通過至少大約0.85的AUCfed/AUCfasted值(在更低的90％置信限下為至少0.75)所證明的。在特定的實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物或固體劑型具有大約0.9或更高例如大約0.95或更高、大約0.97或更高或大約1或更高的AUCfed/AUCfasted值。換句話說，分別在進(jìn)食和不進(jìn)食情況下口服給哺乳動物施用后，測得的生物等同性參數(shù)之間的差異低于25％，例如低于20％、低于15％、低于10％或低于5％。在另一個方面，本發(fā)明涉及包含貝特的顆粒形式藥物組合物和固體劑型，其中當(dāng)以和商購獲得的含有相同貝特的產(chǎn)品相同的或更低的劑量施用時，口服給需要其的哺乳動物施用的本發(fā)明組合物與商購獲得的含有相同貝特的產(chǎn)品基本上是生物等同的。在其特定的實施方案中，所述劑量至多大約為以含有相同貝特的商購獲得的產(chǎn)品的形式施用的貝特劑量的98％w/w，例如，至多大約95％w/w、至多大約90％w/w、至多大約85％w/w、至多大約80％w/w、至多大約75％w/w、至多大約70％w/w、至多大約65％w/w、至多大約60％w/w、至多大約55％w/w或至多大約50％w/w。一般地，通過下列至少一種參數(shù)確定生物等同性tmax(達(dá)到最大血漿濃度的時間)、cmax(最大血漿濃度)、AUC0-t(從時間0至t的曲線下面積)、AUC0-infinity(從時間0至?xí)r間無窮大的曲線下面積)、W50(血漿濃度為cmax的50％或更高時的時間長度)、W75(血漿濃度為cmax的75％或更高時的時間長度)和/或MRT(平均駐留時間)。用貝特治療的主要問題是巨大的個體內(nèi)或個體間差異。因此，在進(jìn)一方面，本發(fā)明涉及包含一種或多種貝特的顆粒形式的藥物組合物，其中在相同條件下和在以提供相同治療性效果的劑量下，與商購獲得的含有相同貝特產(chǎn)品的個體間或個體內(nèi)差異相比，口服給需要其的哺乳動物施用所述組合物減少了個體間和/或個體內(nèi)差異。在上述的比較檢驗中，當(dāng)所述貝特是非諾貝特時，商購獲得的產(chǎn)品是片劑形式的Tricot或，可選擇地，膠囊劑形式的Tricot。當(dāng)貝特是吉非貝齊時，則合適的商購獲得的產(chǎn)品是Lopid；當(dāng)貝特是苯扎貝特時，合適的商購獲得的產(chǎn)品是Bezalip；當(dāng)貝特是安妥明時，則合適的商購獲得的產(chǎn)品是Atromid；當(dāng)貝特是環(huán)丙貝特時，則合適的商購獲得的產(chǎn)品是Lipanon。用于確定是否已吸收了合適量的貝特的方便方法可以是通過確定經(jīng)糞便排泄但未發(fā)生變化的貝特的含量來進(jìn)行。因此，在一個實施方案中本發(fā)明涉及固體藥物組合物或固體劑型，其中在口服施用后，至多大約25％w/w例如至多大約20％w/w、至多大約15％w/w、至多大約10％w/w、至多大約5％w/w的所述組合物中的貝特被排泄掉。生產(chǎn)方法可通過任何適合于混合難溶于水的活性物質(zhì)的方法制備本發(fā)明的顆粒組合物?？赏ㄈ魏畏奖愕姆椒ɡ缰屏！⒒旌?、噴霧干燥等制備藥物組合物。特別有用的方法是國際申請公開號WO03/004001中公開的方法，所述申請描述了通過受控制的凝聚方法制備顆粒材料的方法，即能夠使顆粒在大小上受控制地生長的方法。所述方法包括將含有活性物質(zhì)和液體形式媒介物的第一組合物噴射至固體載體上。一般情況下，媒介物具有至少5℃的熔點，但所述熔點一定要低于活性物質(zhì)的熔點。在本發(fā)明中，媒介物的熔點應(yīng)當(dāng)不超過250℃。使用普通知識和常規(guī)的實驗選擇藥物可接受的、能夠分散或完全或至少部分地溶解活性物質(zhì)并具有想要范圍內(nèi)的熔點的媒介物在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)范圍之內(nèi)。在本說明書中，合適的媒介物是例如被提及作為媒介物或油性物質(zhì)(oilymaterial)以及在WO03/004001中公開的材料。使用WO03/004001中描述的受控凝聚方法的有利方面是可能對顆粒材料使用相對大量的液體系統(tǒng)而不會有不想要的顆粒尺寸生長。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，藥物組合物的顆粒材料具有的幾何重量平均直徑dgw≥10μm，例如≥20μm，從大約20至2000、從大約30至大約2000、從大約50至大約2000、從大約60至大約2000、從大約75至大約2000，例如從大約100至1500μm、從大約100至大約1000μm、或從大約100至大約700μm、或至多大約400μm或至多300μm，例如從大約50至大約400μm，例如從大約50至大約350μm，從大約50至大約300μm，從大約50至大約250μm或從大約100至大約300μm。優(yōu)選地通過噴霧干燥技術(shù)、受控凝聚法、凍干或?qū)d體顆粒的包被或任何其它除去溶劑的方法形成本發(fā)明的組合物和劑型。經(jīng)干燥的產(chǎn)品含有優(yōu)選地以溶解形式存在的活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)以固體溶液的形式完全溶解或以固體分散體(包括分子分散體和固體溶液)的形式部分溶解。然而，優(yōu)選地通過包括下列步驟的方法生產(chǎn)本發(fā)明的組合物和劑型i)產(chǎn)生液體形式的媒介物，即如果媒介物在室溫下是固體則將其溶化，ii)在低于貝特熔點的溫度下保持液體狀態(tài)的媒介物，iii)將想要量的貝特溶解在媒介物中，iv)將所得的溶液噴射至具有低于所述媒介物熔點的溫度的固體載體上，v)機械地操作所得的組合物以獲得顆粒，即顆粒材料，和vi)任選地將顆粒材料接受常規(guī)方法以制備固體劑型。原則上，使用任何本領(lǐng)域已知的用于制備藥物組合物的合適方法可制備包含至少以部分固體分散體或溶液形式存在的活性物質(zhì)的藥物組合物。可以不同的方法例如通過使用有機溶劑或通過將活性物質(zhì)分散或溶解在另一種合適的介質(zhì)(例如在室溫下或在提高的溫度下以液體形式存在的油性物質(zhì))中來獲得固體分散體。通過將活性物質(zhì)(例如，藥物物質(zhì))和載體的物理混合物溶解在普通有機溶劑中，然后通過溶劑蒸發(fā)來制備固體分散體(溶劑方法)。載體通常是親水性聚合物。合適的有機溶劑包括藥物可接受的、可溶解活性物質(zhì)的溶劑，例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮或其混合物。合適的水溶性載體包括聚合物，例如聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚-ε-己內(nèi)酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物PVP-PVA(KollidonVA64)、聚甲基丙烯酸聚合物(EudragitRS、EudragitRL、EudragitNE、EudragitE)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素和聚(環(huán)氧乙烷)(PEO)。含有酸性官能團(tuán)的聚合物可適合用于固體分散體，其在優(yōu)選的pH范圍內(nèi)釋放活性物質(zhì)，從而在腸內(nèi)提供可接受的吸收。這些聚合物可以是選自下列的一種或多種羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、藻酸鹽、卡波姆、羧甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物(EudragitL、EudragitS)、紫膠、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(CAP)、淀粉甘醇酸酯、聚克立林、甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基乙酸鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸對苯二甲酸酯、纖維素乙酸間苯甲酸酯和纖維素乙酸苯三酸酯。活性物質(zhì)與聚合物的重量比可以在大約3∶1至大約1∶20的范圍內(nèi)。當(dāng)然，也可使用更窄的從大約3∶1至大約1∶5的范圍，例如從大約1∶1至大約1∶3的范圍等。除了使用基于有機溶劑的方法，也可通過將活性物質(zhì)分散和/或溶解于在受控凝聚方法中使用的載體組合物中來獲得一種或多種貝特的固體分散體或固體溶液?？杉尤敕€(wěn)定劑等以確保固體分散體/溶液的穩(wěn)定性。藥物賦形劑和添加劑在本說明書中，術(shù)語“藥物可接受賦形劑”是指任何材料，在其自身基本上不具有任何治療性和/或預(yù)防性效果的意義上其是惰性的。為了獲得具有可接受技術(shù)特性的藥物、化妝品和/或食品組合物，可加入這些賦形劑。用于本發(fā)明的組合物或固體劑型的合適的賦形劑的例子包括填料、稀釋劑、助流劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等或其混合物。由于本發(fā)明的組合物或固體劑型可用于不同的目的，因此通?？紤]到這些不同的用途而選擇賦形劑。其它適合使用的藥物可接受的賦形劑是例如酸化劑、堿化劑、防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、螯合劑、著色劑、配位劑、乳化劑和/或增溶劑、矯味劑和香料、保濕劑、甜味劑、濕潤劑等。合適的填料、稀釋劑和/或粘合劑的例子包括乳糖(例如噴霧干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose、各級Pharmatose、Microtose或Fast-Floc)、微晶纖維素(各級Avicel、Elcema、Vivacel、MingTai或Solka-Floc)、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代的)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如Shin-Etsu公司的MethocelE、F和K、MetoloseSH，例如4,000cps級的MethocelE和Metolose60SH、4,000cps級的MethocelF和Metolose65SH、4,000、15,000和100,000cps級的MethocelK；和4,000、15,000、39,000和100,000級的Metolose90SH)、甲基纖維素聚合物(例如，MethocelA、MethocelA4C、MethocelA15C、MethocelA4M)、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧亞甲基、羧甲基羥乙基纖維素和其它纖維素衍生物、蔗糖、瓊脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麥芽糖糊精、淀粉或改性淀粉(包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和水稻淀粉)、磷酸鈣(例如堿性磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二鈣水合物)、硫酸鈣、碳酸鈣、藻酸鈉、膠原等。稀釋劑的特定例子是例如碳酸鈣、二代磷酸鈣、三代磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡聚糖、糊精、葡萄糖、果糖、高嶺土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、預(yù)糊化的淀粉、蔗糖、糖等。崩解劑的特定例子是例如藻酸或藻酸鹽、微晶纖維素、羥丙基纖維素和其它纖維素衍生物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚克立林鉀、淀粉乙醇酸鈉、淀粉、預(yù)糊化的淀粉、羧甲基淀粉(例如Primogel和Explotab)等。粘合劑的特定例子是例如阿拉伯樹膠、藻酸、瓊脂、角叉膠鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、液態(tài)葡萄糖、瓜爾豆樹膠、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、果膠、PEG、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)糊化的淀粉等。第二組合物也可含有助流劑和潤滑劑。例子包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或其它硬脂酸金屬鹽、滑石粉、石蠟和甘油酯、輕質(zhì)礦物油、PEG、甘油二十二烷酸酯、膠體二氧化硅、氫化植物油、玉米淀粉、硬脂酰富馬酸鈉、聚乙二醇、烷基硫酸酯、苯甲酸鈉、醋酸鈉等。本發(fā)明的組合物或固體劑型可包含的其它賦形劑是例如矯味劑、著色劑、遮味劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、濕潤劑、濕度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、懸浮劑、吸收增強劑、用于經(jīng)修飾的釋放的試劑等。本發(fā)明的組合物或固體劑型中的其它添加劑可以是抗氧化劑，例如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、偏亞硫酸氫鉀、沒食子酸丙酯、甲醛次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、二氧化硫、生育酚、乙酸生育酸、半琥珀酸生育酚、TPGS或其它生育酚衍生物等。載體組合物也可以含有例如穩(wěn)定劑。載體組合物中的抗氧化劑和/或穩(wěn)定劑的濃度通常是從大約0.1％w/w至大約5％w/w。本發(fā)明的組合物或固體劑型也可包含一種或多種表面活性劑或具有表面活性特征的物質(zhì)。這些物質(zhì)參于潤濕微溶的活性物質(zhì)，從而對提高活性物質(zhì)的溶解性作出貢獻(xiàn)。用于本發(fā)明的組合物或固體劑型的合適的表面活性劑是表面活性劑，例如疏水性和/或親水性表面活性劑，例如Lipocine，Inc.的WO00/50007中公開的那些。合適的表面活性劑的特定例子是聚乙氧基化脂肪酸，例如聚乙二醇的脂肪酸單酯或二酯或其混合物，例如，聚乙二醇和月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸的單酯或二酯，聚乙二醇可選自PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG12、PEG15、PEG20、PEG25、PEG30、PEG32、PEG40、PEG45、PEG50、PEG55、PEG100、PEG200、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG5000、PEG6000、PEG7000、PEG8000、PEG9000、PEG1000、PEG10,000、PEG15,000、PEG20,000、PEG35,000、聚乙二醇甘油脂肪酸酯，即如上面提到的但以單個脂肪酸的甘油酯的形式存在的酯；與例如植物油如氫化蓖麻油、杏仁油、棕櫚仁油、蓖麻油、杏仁油、橄欖油、花生油、氫化棕櫚仁油等形成的甘油、丙二醇、乙二醇、PEG或山梨醇酯、聚脂肪酸甘油酯如聚硬脂酸甘油酯、聚油酸甘油酯、聚蓖麻醇酸甘油酯、聚亞油酸甘油酯、丙二醇脂肪酸酯例如丙二醇單月桂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯等、單和二甘油酯如單油酸甘油酯、glyceryldioleae、甘油單油酸酯和/或二油酸酯、甘油辛酸酯、甘油癸酸酯等；固醇和固醇類衍生物；聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯(PEG-脫水山梨糖醇脂肪酸酯)例如具有上面指出的各種分子量的PEG的酯，和各種Tween系列；聚乙二醇烷基醚例如PEG油基醚和PEG十二烷基醚；糖酯如蔗糖單棕櫚酸酯和蔗糖單月桂酸酯；聚乙二醇烷基苯酚例如TritonX或N系列；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物例如Pluronic系列、Synperonic系列、Emkalyx、Lutrol、Supronic等。這些聚合物的類名是“泊洛沙姆”，本說明書中相關(guān)的例子是泊洛沙姆105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403和407；脫水山梨糖醇脂肪酸酯如Span系列或Ariacel系列例如脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯等；低級醇脂肪酸酯如油酸酯、異丙基肉豆蔻酸酯、異丙基棕櫚酸酯等；離子型表面活性劑，包括陽離子、陰離子和兩親性離子表面活性劑例如脂肪酸鹽、膽汁鹽、磷脂、磷酸酯、羧酸酯、硫酸酯和磺酸酯等。當(dāng)表面活性劑或表面活性劑的混合物存在于本發(fā)明的組合物或固體劑型中時，表面活性劑的濃度通常在大約0.1至80％w/w，例如從大約0.1至大約20％w/w、從大約0.1至大約15％w/w、大約0.5至大約10％w/w、或可選擇地從大約0.10至大約80％w/w，例如從大約10至大約70％w/w、從大約20至大約60％w/w或從大約30至50％w/w的范圍之內(nèi)。在本發(fā)明的特定方面，一種或多種藥物可接受賦形劑中的至少一種選自硅酸或其衍生物或鹽，包括硅酸鹽、二氧化硅和其聚合物；硅酸鋁鎂和/或正硅酸鋁鎂(magnesiumaluminometasilicate)、膨潤土、高嶺土、三硅酸鎂、蒙脫石和/或皂石、NuesellinTM。吸收性材料材料，例如上面剛提到的材料特別適用于作為藥物、化妝品和/或食品中的油性物質(zhì)的吸收性材料。在特定的實施方案中，所述材料用作藥物中的油性物質(zhì)的吸收性材料。具有充當(dāng)油性物質(zhì)的吸收性材料的能力的材料也稱作“吸油材料”。此外，在本說明書中，術(shù)語“吸收”用于表示“吸收”和“吸附”。應(yīng)當(dāng)理解無論使用哪一個術(shù)語，其都包括吸收和吸附現(xiàn)象。術(shù)語“吸收性材料”和“吸油材料”具有相同的意思。適合于用于本發(fā)明的吸收性材料是藥物可接受的固體材料，當(dāng)如此處所描述的進(jìn)行檢驗時1)其具有10％或更多的吸油閾值(oilthresholdvalue)，當(dāng)按照此處公開的閾值檢驗法進(jìn)行檢驗時，和當(dāng)該材料用于本發(fā)明的組合物時，進(jìn)一步滿足i)和ii)中的一項或兩項i)當(dāng)按照釋放檢驗法進(jìn)行檢驗時，組合物釋放至少30％的疏水性或親水性或可與水混溶的媒介物；ii)以片劑形式存在的組合物含有至少大約90％w/w的吸油材料，并且當(dāng)按照Ph.Eur.Disintegration檢驗法進(jìn)行檢驗時，表現(xiàn)至多60分鐘的崩解時間。所述材料特別適合在藥物、化妝品和/或食品尤其是在藥物中用作油性物質(zhì)的吸收性材料。吸油材料滿足至少兩個檢驗是很重要的。其中一個檢驗是強制性的，即必須滿足閾值檢驗(ThresholdTest)。該檢驗測量了吸油材料能夠吸收多少油性物質(zhì)，同時又能保持合適的流動性特征。用于本發(fā)明(在吸收或不吸收油的情況下)的吸油材料具有合適的流動性是很重要的，從而其可容易地與其它賦形劑混合和/或進(jìn)一步加工成組合物而無明顯的涉及例如對使用的設(shè)備粘附的問題。下面在材料和方法部分中描述所述檢驗法，并提供如何進(jìn)行所述檢驗的說明。閾值檢驗包括確定載有不同油量的固體材料的流動性。從上可見，吸油閾值一般必須超過10％，吸油材料通常具有至少大約15％，例如至少大約20％、至少大約25％、至少大約30％、至少大約35％、至少大約40％或至少大約45％的吸油閾值。特別適合用于本發(fā)明的材料即Aeropearl300，具有非常高的大約60％的吸油閾值。因此，在本發(fā)明的特定實施方案中使用具有至少50％例如至少大約55％或至少大約60％的吸油閾值的材料。此外，用于本發(fā)明的吸油材料必須滿足至少一個其它的檢驗，即釋放檢驗(ReleaseTest)和/或崩解檢驗。釋放檢驗測量在與水接觸時吸油材料釋放被吸收至所述材料中的油的能力。該能力非常重要，尤其是在油性物質(zhì)包含活性物質(zhì)的情況下。如果吸油材料不能從材料中釋放油，那么就存在活性物質(zhì)只能很少程度地從材料中釋放出來的主要風(fēng)險。因此，涉及例如較差吸附性等的生物利用度的問題將在這些情況下發(fā)生。釋放檢驗的要求是在如此處描述的方法進(jìn)行檢驗時，固體藥物可接受材料釋放至少大約30％，例如至少大約35％、至少大約40％、至少大約45％、至少大約50％、至少大約55％或至少大約60％的油。從此處的例子中來看，合適的吸油材料如Aeroperl300具有高得多的釋放。因此，本發(fā)明的特定實施方案中，在如此處描述的方法進(jìn)行檢驗時，固體藥物可接受材料釋放至少大約65％例如至少大約70％、至少大約75％或至少大約80％的油。不在顆粒形式的固體材料上而是在用固體材料制備的片劑上進(jìn)行崩解檢驗。關(guān)于崩解的要求是非常重要的，其目的是確保在固體劑型包含固體材料時，所述固體材料不給劑型提供不想要的特性，例如使劑型中所含的活性物質(zhì)產(chǎn)生不想要的崩解和生物利用度特性。對于一些適合用于本發(fā)明的材料來說，可能壓制出其自身含有100％w/w固體材料的片劑。如果是在該情況下，那么在這種片劑上進(jìn)行檢驗。然而，要正視可能存在很難只從固體材料制備片劑的情況。在這些情況下，可能加入通常用于制備壓制片劑的藥物可接受的賦形劑，其濃度可達(dá)10％w/w或較低。合適的藥物可接受賦形劑的例子包括填料、稀釋劑、粘合劑和潤滑劑。然而，應(yīng)當(dāng)避免使用一般被分類為崩解劑的賦形劑。因此，當(dāng)如此處描述的方法進(jìn)行檢驗時，用于本發(fā)明的片劑形式的固體藥物可接受材料應(yīng)當(dāng)具有至多1小時的崩解時間，當(dāng)按照Ph.Eur.Disintegration檢驗法進(jìn)行檢驗時，片劑含有大約90％w/w或更多例如大約92.5％w/w或更多、大約95％w/w或更多、大約97.5％w/w或更多或大約100％的藥物可接受材料。在其它實施方案中，當(dāng)如此處描述的進(jìn)行檢驗時以片劑形式存在的固體藥物可接受材料具有至多大約50分鐘的崩解時間，例如至多大約40分鐘、至多大約30分鐘、至多大約20分鐘、至多大約10分鐘或至多大約5分鐘，當(dāng)按照Ph.Eur.Disintegration檢驗法進(jìn)行檢驗時，片劑含有大約90％w/w或更多例如大約92.5％w/w或更多、大約95％w/w或更多、大約97.5％w/w或更多或大約100％的藥物可接受材料。在特定的實施方案中，用作吸收性材料的固體材料滿足所有三個檢驗。因此，當(dāng)如此處描述的方法進(jìn)行檢驗時，固體藥物可接受材料i)具有至少大約10％，例如至少大約15％、至少大約20％、至少大約25％、至少大約30％、至少大約35％、至少大約40％、至少大約45％、至少大約50％、至少大約55％或至少60％的吸油閾值，ii)釋放至少大約30％，例如至少大約35％、至少大約40％、至少大約45％、至少大約50％、至少大約55％、至少大約60％、至少大約65％、至少大約70％、至少大約75％或至少大約80％的油，和iii)片劑形式具有至多1小時例如至多大約50分鐘、至多大約40分鐘、至多大約30分鐘、至多大約20分鐘、至多大約10分鐘或至多大約5分鐘的崩解時間，當(dāng)按照Ph.Eur.Disintegration檢驗法進(jìn)行檢驗時，片劑含有大約90％w/w或更多，例如大約92.5％w/w或更多、大約95％w/w或更多、大約97.5％w/w或更多或大約100％的藥物可接受材料。本發(fā)明的其它特定實施方案是這樣的實施方案，其中當(dāng)如此處所描述的進(jìn)行檢驗時，在本發(fā)明的組合物中用作吸收性材料的固體藥物材料i)具有至少大約55％的吸油閾值；當(dāng)如此處所描述的方法進(jìn)行檢驗時，固體藥物材料ii)釋放至少大約75的油；和/或當(dāng)如此處所描述的方法進(jìn)行檢驗時，片劑形式的固體藥物材料iii)具有至多大約10分鐘的崩解時間，當(dāng)按照Ph.Eur.Disintegration檢驗法進(jìn)行檢驗時，片劑含有大約97.5％w/w的藥物可接受材料。在本發(fā)明的組合物中用作吸收性材料的固體藥物可接受材料通常是以例如粉末、顆粒、顆粒體、顆粒狀等形式存在的顆粒材料。這些適合用作吸油材料的顆粒材料一般具有大約0.15g/cm3或更多例如至少大約0.20g/cm3或至少大約0.25g/cm3的體積密度。此外，吸油材料一般具有至少大約100g油/100g、例如至少大約150g油/100g、至少大約200g油/100g、至少大約250g油/100g、至少大約300g油/100g或至少大約400g油/100g藥物可接受材料的油吸收值。按照此處實驗部分所描述的方法確定油吸收值。本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)一些適合用作吸油材料的材料的共同特征為具有相對較大的表面積。因此，用作本發(fā)明的吸油材料的藥物可接受材料可具有至少5m2/g例如至少大約25m2/g、至少大約50m2/g、至少大約100m2/g、至少大約150m2/g、至少大約200m2/g、至少大約250m2/g或至少大約275m2/g的BET表面積。如上面所提到的，用作本發(fā)明的吸油材料的藥物可接受材料的一個特征是其保持良好的流動性，即使其加載了油性物質(zhì)。因此，加載了25％w/w或更多，例如30％w/w或更多、40％w/w或更多、45％w/w或更多、50％w/w或更多、55％w/w或更多、60％w/w或更多、65％w/w或更多或大約70％w/wviscoleo的藥物可接受材料的流動性一般滿足Ph.Eur.的要求。很明顯，吸油材料可包含硅酸或其衍生物或鹽(例如二氧化硅或其聚合物)作為藥物可接受賦形劑。然而，依賴于所用的質(zhì)量，二氧化硅可以是潤滑劑或其可以是吸油材料。滿足后者功能的質(zhì)量似乎是最重要的。在特定的實施方案中，本發(fā)明的組合物或固體劑型包含藥物可接受的賦形劑，所述賦形劑是具有對應(yīng)于Aeroperl300的特性的二氧化硅產(chǎn)物。本發(fā)明的組合物或劑型中的吸油材料的用途在藥物、化妝品、營養(yǎng)物和/或食品組合物的制備上非常有利，其中所述組合物包含油性物質(zhì)。其中一個有利方面是可能整合入相對大量的油性物質(zhì)但仍具有固體形式的材料。因此，通過使用本發(fā)明的吸油材料可能制備具有相對較高的油性物質(zhì)加載量的固體組合物。在制藥領(lǐng)域，能夠?qū)⑾鄬Υ罅康挠托晕镔|(zhì)整合入固體組合物中是有利的，特別是在活性物質(zhì)不具有合適的水溶性(例如，較差的水溶解度)、水介質(zhì)中的穩(wěn)定性(即在水介質(zhì)中發(fā)生降解)、口服生物利用度(例如低生物利用度)等特性的情況下，或在當(dāng)想要修飾組合物中的活性物質(zhì)的釋放以獲得活性物質(zhì)的受控的、延遲的、持續(xù)的和/或脈沖遞送的情況下。因此，在特定的實施方案中，其用于制備藥物組合物。用于加工入固體組合物中的吸油材料一般吸收大約5％w/w或更多，例如大約10％w/w或更多、大約15％w/w或更多、大約20％w/w或更多、大約25％w/w或更多、大約30％w/w或更多、大約35％w/w或更多、大約40％w/w或更多、大約45％w/w或更多、大約50％w/w或更多、大約55％w/w或更多、大約60％w/w或更多、大約65％w/w或更多、大約70％w/w或更多、大約75％w/w或更多、大約80％w/w或更多、大約85％w/w或更多、大約90％w/w或更多或大約95％w/w或更多的油或油性物質(zhì)，并且依然是固體材料。油性物質(zhì)本發(fā)明的重要方面是包含油性物質(zhì)的組合物或固體劑型。在本說明書中，術(shù)語“油性物質(zhì)”廣義上包括油、石蠟、一般在藥物工業(yè)內(nèi)用作溶劑(例如有機溶劑)或共溶劑的半固體材料和材料，所述術(shù)語也包括在環(huán)境溫度下是液體形式的治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)；此外所述術(shù)語包括乳劑如微乳和納米乳劑(nanoemulsion)以及懸浮劑。能夠被吸收的油和油樣材料在環(huán)境或提高的溫度下(因為實踐的原因，最高溫度是大約250℃)一般是液體。其可以是親水的、親脂的、疏水的和/或兩親性材料。適合用于本發(fā)明的油性物質(zhì)是具有至少大約10℃和至多大約250℃的熔點的物質(zhì)或材料。在本發(fā)明的特定實施方案中，油性物質(zhì)具有大約5℃或更高，例如大約10℃或更高、大約15℃或更高、大約20℃或更高或大約25℃或更高的熔點。在本發(fā)明的其它實施方案中，油性物質(zhì)具有至少大約25℃例如至少大約30℃、至少大約35℃或至少大約40℃的熔點。因為實踐的原因，熔點一般可能不會太高，因此，油性物質(zhì)通常具有至多大約300℃，例如，至多大約250℃、至多大約200℃、至多大約150℃或至多大約100℃的熔點。如果熔點較高，則當(dāng)包含治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)時，相對高的溫度就可能促進(jìn)例如活性物質(zhì)的氧化或其它類型的降解。在本說明書中，通過DSC(差式掃描量熱法)確定熔點。熔點被確定為線性增加的DSC曲線與溫度軸相交(進(jìn)一步詳細(xì)內(nèi)容參見圖1)處的溫度。引人關(guān)注的油性物質(zhì)一般是在藥物生產(chǎn)中用作所謂的熔體粘合劑(meltbinders)或固體溶劑(以固體劑型形式)或在局部使用的藥物中用作共溶劑或成分的物質(zhì)。其可以是親水的、疏水的和/或具有表面活活性的特性。一般親水性和/或疏水性的油性物質(zhì)適合用于含有治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)的藥物組合物的生產(chǎn)，所述活性物質(zhì)具有相對低的水溶性，和/或在將活性物質(zhì)從藥物組合物中的釋放設(shè)計成立即或非修飾的釋放時適合使用所述油性物質(zhì)。另一方面，疏水性油性物質(zhì)一般用于修飾釋放的藥物組合物的生產(chǎn)。簡化上面給出的考慮以舉例說明一般原理，但在許多情況下，其它油性物質(zhì)和其它目的的組合是相關(guān)的，因而上面的例子絕不應(yīng)當(dāng)限制本發(fā)明。一般地，合適的親水性油性物質(zhì)選自聚醚二醇，例如，聚乙二醇、聚丙二醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆和其混合物，或其可選自木糖醇、山梨醇、酒石酸鈉鉀、三山萮酸蔗糖、葡萄糖、鼠李糖、乳糖醇、山萮酸、氫醌單甲醚、醋酸鈉、乙基富馬酸酯、肉豆蔻酸、檸檬酸、Gelucire50/13或其它Gelucire類型，例如Glucire44/14等、Glucire50/10、Glucire62/05、Sucro-ester7、Sucro-ester11、Sucro-ester15、麥芽糖、甘露醇和其混合物。合適的疏水性油性物質(zhì)可選自直鏈飽和烴、脫水山梨糖醇酯、石蠟；脂肪和油例如可可油、牛脂、豬脂、聚醚二醇酯；高級脂肪酸例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、高級醇例如鯨蠟醇、硬脂醇、低熔點蠟例如單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、氫化牛脂、肉豆蔻醇、十八烷醇、取代的和/或非取代的甘油單酯、取代的和/或非取代甘油二酯、取代的和/或非取代的甘油三酯、黃蜂蠟、白蜂蠟、巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、野漆樹蠟、乙?；视蛦熙?；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸類聚合物，或其混合物。在一個令人感興趣的實施方案中，油性物質(zhì)是具有平均分子量在大約從400至大約35,000，例如從大約800至大約35,000、從大約1,000至大約35,000范圍內(nèi)的聚乙二醇，例如聚乙二醇1,000、聚乙二醇2,000、聚乙二醇3,000、聚乙二醇4,000、聚乙二醇5,000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7,000、聚乙二醇8,000、聚乙二醇9,000、聚乙二醇10,000、聚乙二醇15,000、聚乙二醇20,000，或聚乙二醇35,000。在某些情況下，可使用分子量從大約35,000至大約100,000的聚乙醇。在另一個令人感興趣的實施方案中，油性物質(zhì)是具有從大約2,000至大約7,000,000，例如，從大約2,000至大約100,000、從大約5,000至大約75,000、從大約10,000至大約60,000、從大約15,000至大約50,000、從大約20,000至大約40,000、從大約100,000至大約7,000,000例如，從大約100,000至大約1,000,000、從大約100,000至大約600,000、從大約100,000至大約400,000或從大約100,000至大約300,000的分子量的聚環(huán)氧乙烷。在另一個實施方案中，油性物質(zhì)是泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407或其它環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物例如Pluronic和/或Tetronic系列。Pluronic系列的合適嵌段共聚物包括具有大約3,000或更多，例如從大約4,000至大約20,000的分子量和/或從大約200至大約4,000cps例如從大約250至大約3,000cps的粘度(Brookfield)的聚合物。合適的例子包括PluronicF38、P65、P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、F127、10R8、17R8、25R5、25R8等。合適的Tetronic系列的嵌段共聚物包括具有大約8,000或更高例如從大約9,000至大約35,000的分子量和/或從大約500至大約45,000cps例如從大約600至大約40,000的粘度(Brookfield)的聚合物。在60℃下確定在室外溫下是糊狀的物質(zhì)的上述粘度，在70℃下確定在室溫下是固體的物質(zhì)的上述粘度。油性物質(zhì)也可以是脫水山梨糖醇酯，例如脫水山梨糖醇二異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇二油酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇倍半異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯或其混合物。當(dāng)然油性物質(zhì)也可包含不同油性物質(zhì)的混合物，例如親水性和/或疏水性材料的混合物。其它合適的油性物質(zhì)可以是溶劑或半固體賦形劑，如丙二醇、聚乙二醇化甘油酯(包括Gelucire44/14)、植物來源的混合脂肪材料包括可可油、巴西棕櫚蠟、植物油如杏仁油、椰子油、玉米油、棉花籽油、芝麻油、大豆油、橄欖油、蓖麻油、棕櫚仁油、花生油、菜油、葡萄子油等，氫化的植物油例如氫化花生油、氫化棕櫚仁油、氫化棉花籽油、氫化大豆油、氫化蓖麻油、氫化椰子油；天然的動物來源的脂肪材料，包括蜂蠟、羊毛脂、脂肪醇，包括鯨蠟醇、十八烷醇、十二烷醇、肉豆蔻醇、棕櫚醇、硬脂酸脂肪醇；酯，包括硬脂酸甘油酯、乙二醇硬脂酸酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯；液態(tài)酯交換的半合成甘油酯，包括Miglycol810/812；酰胺或脂肪醇酰胺，包括硬脂酰胺乙醇、脂肪椰子酸的二乙醇酰胺、乙酸單甘油酯和乙酸二甘油酯、檸檬酸單甘油酯和檸檬酸二甘油酯、乳酸單甘油酯和乳酸二甘油酯、甘油單酯和甘油二酯、脂肪酸的聚甘油酯、聚甘油聚蓖麻醇酸酯、脂肪酸的丙二醇酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、硬脂酰乳酸鈉、硬脂酰乳酸鈣、二乙酰酒石酸甘油單酯和甘油二酯等。本發(fā)明的藥物組合物或固體劑型在所述組合物或劑型中可具有大約5％w/w或更多，例如大約10％w/w或更多、大約15％w/w或更多、大約20％w/w或更多、大約25％w/w或更多、大約30％w/w或更多、大約35％w/w或更多、大約40％w/w或更多、大約45％w/w或更多、大約50％w/w或更多、大約55％w/w或更多、大約60％w/w或更多、大約65％w/w或更多、大約70％w/w或更多、大約75％w/w或更多、大約80％w/w或更多、大約85％w/w或更多、大約90％w/w或更多或大約95％w/w或更多的油性物質(zhì)濃度。在特定的實施方案中，本發(fā)明的組合物或固體劑型的油性物質(zhì)的濃度在大約20％至大約80％w/w，例如大約25％至大約75％w/w的范圍之內(nèi)。其中一個有利方面是可能整合相對大量的油性物質(zhì)但仍保持固體材料。因此，可能通過使用本發(fā)明的吸油材料制備具有相對高的油性物質(zhì)量的固體組合物。在制藥領(lǐng)域內(nèi)，能夠?qū)⑾鄬Υ罅康挠托晕镔|(zhì)整合入固體組合物中是有利的，尤其是在活性物質(zhì)不具有合適的水溶性(例如，較差的水溶解度)、水介質(zhì)中的穩(wěn)定性(即在水介質(zhì)中發(fā)生降解)、口服施用的生物利用度(例如低生物利用度)等特性的情況下，或在當(dāng)想要修飾組合物中的活性物質(zhì)的釋放以獲得活性物質(zhì)的受控的、延遲的、持續(xù)的和/或脈沖遞送的情況下。其它有利方面是獲得的顆粒材料是自由流動的粉劑，因此易于加工成例如固體劑型，例如片劑、膠囊劑或小藥囊。一般地，顆粒材料具有適合于通過直接壓制而無需添加大量其它添加劑來生產(chǎn)片劑的特性。合適的檢驗顆粒材料流動性的檢驗法是描述于Ph.Eur.中的方法，其測量材料通過具有10.0mm直徑管嘴(孔)的漏斗的流速來檢驗流動性。在本發(fā)明的實施方案中，至少部分貝特可以固體分散體的形式存在于組合物中，所述固體分散體包括分子分散體和固體溶液。一般地，其中有10％或更多，例如20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多例如95％或更多或大約100％w/w的活性物質(zhì)以溶解形式存在于組合物中。固體劑型本發(fā)明的藥物組合物以顆粒的形式存在并且可如此使用。然而，在許多情況下，將組合物以顆粒體、微型藥片、微球、納米顆粒等的形式或以固體劑型包括片劑、片劑、珠、膠囊劑、晶粒、丸劑、顆粒、顆粒體、粉劑、微型藥片、小藥囊、錠劑、藥片等的形式存在更顯方便。本發(fā)明的固體劑型可以是單個單位的劑型或其可以含有多種單個單位例如微型藥片、珠和/或顆粒體的多庫(polydepot)劑型存在。通常本發(fā)明的藥物組合物或固體劑型通過口服、口腔或舌下施用途徑來進(jìn)行施用。本發(fā)明也涉及上述表現(xiàn)形式。用于以快速釋放、緩釋或經(jīng)修飾的釋放方式釋放活性物質(zhì)的組合物/固體劑型在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的固體劑型包含上述的顆粒形式的藥物組合物。在本發(fā)明的該主要方面公開的詳情和細(xì)節(jié)已作必要的修正地應(yīng)用于發(fā)明的其它方面。因此，此處描述和/或聲稱的針對顆粒形式的藥物組合物的生物利用度的增加、生物利用度參數(shù)的改變、不利食物效應(yīng)的降低以及一種或多種貝特的釋放等特性同樣適用于本發(fā)明的固體劑型。通常，以顆粒形式存在的藥物組合物的濃度在從大約5至100％w/w，例如從大約10％至大約90％w/w、從大約15％至大約85％w/w、從大約20％至大約80％w/w、從大約25％至大約80％w/w、從大約30％至大約80％w/w、從大約35％至大約80％w/w、從大約40％至大約75％w/w、從大約45％至大約75％w/w或從大約50％至大約70％的劑型的范圍之內(nèi)。在本發(fā)明的實施方案中，以顆粒形式存在的藥物組合物的濃度是劑型的50％w/w或更多。本發(fā)明的固體劑型是非常穩(wěn)定的。例如，當(dāng)在大約40℃的溫度下和大約75％的相對濕度下貯存三個月后進(jìn)行測定時，相對于貯存前的量，貝特以至少90％、或至少95％、或至少100％的量存在。物理穩(wěn)定性也非常高，如可從下面的實施例中看到的。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)加工本發(fā)明的顆粒材料可獲得本發(fā)明的固體劑型。通常，這包括進(jìn)一步添加一種或多種此處提到的藥物可接受賦形劑。本發(fā)明的組合物或固體劑型可設(shè)計成以任何合適的方式釋放一種或多種貝特，只要保持生物利用度的增加。因此，可相對快速地釋放活性物質(zhì)以獲得增加的起始作用，其可以遵從零或一級動力學(xué)的方式施用或其可以受控制的或經(jīng)修飾的方式釋放以獲得預(yù)先確定的釋放模式。普通制劑也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的組合物或固體劑型也可包被薄膜包衣、腸溶衣、經(jīng)修飾的釋放包衣(releasecoating)、保護(hù)性包衣、防粘包衣等。也可對本發(fā)明的固體劑型進(jìn)行包被以獲得合適的特性，例如有關(guān)活性物質(zhì)釋放的特性。可對單個單位的劑型(例如，片劑、膠囊劑)使用包衣或其可用于多庫劑型或其單個單位。合適的包衣材料是例如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸聚合物、乙基纖維素、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、纖維素乙酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、明膠、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、紫膠、蔗糖、二氧化鈦、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、玉米醇溶蛋白?？稍诎虏牧现屑尤朐鏊軇┖推渌煞?。也可將相同或不同的活性物質(zhì)加入包衣材料。本發(fā)明的藥物組合物或固體劑型經(jīng)設(shè)計用來以合適的方式釋放貝特。在引用的附加的權(quán)利要求中公開了特定的釋放模式。此處也給出特定的相關(guān)吸收模式。本發(fā)明的其它實施方案在另一個方面，本發(fā)明涉及以顆粒形式存在的包含一種或多種貝特和一種或多種油性物質(zhì)的固體藥物組合物，所述組合物具有按照Ph.Eur.中描述的方法確定的合適流動性，通過測量組合物通過具有10.0mm管咀的漏斗的流速來確定所述流動性。為了避免對生產(chǎn)和/或填料設(shè)備的粘附，顆粒材料順暢地流動是非常重要的。該特征在想要將顆粒材料進(jìn)一步加工成其它類型的制劑例如固體劑型的情況下也是很重要的。本發(fā)明的另一個方面涉及以顆粒形式存在的包含一種或多種貝特、一種或多種油性物質(zhì)和一種或多種吸油材料的固體藥物組合物，當(dāng)按照此處的閾值檢驗法進(jìn)行檢驗時，其i)具有10％或更多的吸油閾值，并滿足至少下列中的一個ii)當(dāng)按照此處的釋放檢驗法進(jìn)行檢驗時，釋放至少30％的油，和iii)片劑形式具有至多1小時的崩解時間，當(dāng)按照Ph.Eur.Disintegration檢驗法進(jìn)行檢驗時，片劑含有大約90％w/w或更多的吸油材料。在某些情況下，已發(fā)現(xiàn)將吸收性材料整合入組合物中以使能獲得例如高濃度的油性物質(zhì)是有利的。在油性物質(zhì)具有至多大約250℃的熔點的情況下，整合吸收性材料可以是特別適合的。此處給出合適的油性物質(zhì)和吸收性材料的例子。在其它特定實施方案中，貝特以至少部分固體分散體(包括固體溶液)的形式存在。在其它實施方案中，本發(fā)明涉及以顆粒形式存在的固體藥物組合物或固體劑型，其包含一種或多種溶解在一種或多種油性物質(zhì)中的貝特。在這個方面，貝特以固體溶液的形式存在于顆粒組合物中并且可通過此處提到的DSC檢驗法檢測固體溶液的存在。在這個方面，任選地在提高的溫度下，通過將貝特溶解在油性物質(zhì)中和(任選地在加入其它活性物質(zhì)和/或一種或多種藥物可接受賦形劑之后)將混合物噴施在此處描述的載體上來制備顆粒組合物。優(yōu)選地，油性物質(zhì)的濃度至少是大約10％w/w。材料和方法材料非諾貝特(由Sigma提供)乳糖一水合物200目(來自DMV)顆?；趸瑁珹eroperl300，(Degussa)聚乙二醇6000，PluracolE6000(來自BASF)泊洛沙姆188，Pluronic，F(xiàn)-68(來自BASF)單硬脂酸甘油酯，Rylo，MD50，(來自DaniscoCultor)，Ph.Eur.AvicelPH200(微晶纖維素)(來自FMC)硬脂酸鎂可用不同類型的聚合物例如羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(Aqoat)、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯CAP、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯HPMCP或甲基丙烯酸共聚物例如EudragitL30D、Eudragit100/S、Eudragit100/L對片劑、膠囊劑或顆粒體包被腸溶衣。Tricor片劑制劑TRICORN片劑是含有非諾貝特、可用于口服施用的片劑，每片劑含有54mg或160mg微粒化的非諾貝特。片劑含有下列非活性成分膠體二氧化硅、交聚維酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、滑石、二氧化鈦、黃原酸膠、色料。Tricor用作脂調(diào)節(jié)劑。與食物一起攝入的Tricor的推薦劑量是54-160mg/天。以54和160mg的強度提供Tricor片劑，但以67和200mg的強度提供Tricor膠囊劑。片劑比膠囊劑具有更高的生物利用度。其它商品名稱為Lipanthyl、Lipantil或Catalip。Lipanthyl制劑通過將非諾貝特和固體表面活性成分共微?；援a(chǎn)生兩種成分的緊密和精細(xì)分散的混合物，從而產(chǎn)生Lipanthyl67M。設(shè)備實驗室規(guī)模的流化床設(shè)備Strea-1。熔體進(jìn)料單位是由用于加熱噴霧器、壓力槽和進(jìn)料管的氣源的分開的單位構(gòu)成的原型。人工篩分顆粒并在Turbula混合器中與超顆粒(extragranular)賦形劑混合。在單沖壓沖床DiafTM20上進(jìn)行片劑壓制。方法按照本發(fā)明的方法，將非諾貝特藥物溶解在熔化的媒介物中并如下應(yīng)用在顆粒載體上將媒介物在置于微波爐中的燒杯中熔化。將燒杯轉(zhuǎn)移至配有磁力攪拌器的、溫度受到控制的加熱盤中。在75℃溫度下在磁力攪拌的作用下慢慢將非諾貝特溶解在熔化物中。將熱的溶液轉(zhuǎn)移至壓力槽中以對流化床中的載體進(jìn)行熔體噴霧。從流化床中釋放顆粒產(chǎn)物并通過0.7mm或1.0mm的篩子進(jìn)行人工篩選。將篩選的產(chǎn)物與硬脂酸鎂在Turbula混合器中混合0.5分鐘。如果必須整合超顆粒相，將超顆粒相與顆粒在Turbula混合器中預(yù)混合3分鐘。在單沖壓沖床DiafTM20上進(jìn)行片劑壓制。閾值檢驗檢驗包括按照Ph.Eur.中描述的方法通過測量材料通過具有10.0mm直徑管嘴的漏斗的流速來確定本發(fā)明的流動性。將Viscoleo(中鏈甘油三酯MCT；Miglyol812N，來自Condea)加入至100g的固體藥物可接受材料中并進(jìn)行人工混合，所述材料是就本發(fā)明的用途接受檢驗的材料。通過0.3mm的篩子篩選所得的混合物以確保均一的混合物。逐步地加入油直至100g的混合物的物流不能流過管口為止。如果受試材料具有高的總體積(例如如Aeroperl300那樣)，當(dāng)檢驗這些混合物時，只使用50g混合物。能夠使材料保持流動的最大油濃度被稱為閾值(以％w/w表示)。釋放檢驗將14.3mg從BDHVWRInternational獲得的脂溶性色料SudanII(BDHGur)溶解在50.0gviscoleo(分級的中鏈甘油三酯)中。將10g油加入至10.0g固體藥物可接受材料中并進(jìn)行混合直至油完全被吸收入固體材料，所述固體藥物可接受材料是就本發(fā)明的用途接受檢驗的材料。然后通過0.3mm的篩子篩選混合物以獲得均一的混合物。將1.00g混合物轉(zhuǎn)移至離心管中并加入3.00ml水。在血液樣品翻轉(zhuǎn)器(bloodsampleturner)中混合懸浮液1小時，然后在5000rpm下離心10分鐘。將油和水的上部相小心地轉(zhuǎn)移至燒杯中，在80℃下在烘箱中蒸發(fā)水分直至重量恒定?；谒嗾舭l(fā)后剩余物的重量計算從固體材料中釋放的油量。崩解檢驗按照Ph.Eur.中描述的方法確定崩解時間。溶解性檢驗按照Ph.Eur2.9.3使用攪拌裝置(paddleapparatus)進(jìn)行檢驗。使用具有UV檢測的HPLC進(jìn)行定量。介質(zhì)900ml含有0.75％十二烷基硫酸鈉(SLS)的水旋轉(zhuǎn)速度50rpm溫度37℃取樣時間10、20、30、45和60分鐘接受標(biāo)準(zhǔn)在45分鐘時＞75％體積密度的確定通過將100g所述粉劑倒入250ml量筒中測量體積密度。體積密度被定為以g/ml表示的經(jīng)拍打的體積密度。按照.Ph.Eur.(表觀容積)進(jìn)行確定。油吸收值的確定通過將明確量(10g)的viscoleo加入至明確量的受試藥物可接受材料(100g)中來確定油吸收值。當(dāng)進(jìn)一步加入10g油導(dǎo)致產(chǎn)生具有不合適的流動性性質(zhì)的材料時，即材料不滿足當(dāng)按照Ph.Eur.(流動性檢驗；參見上面的閾值檢驗)進(jìn)行檢驗時需要滿足的要求時，達(dá)到了油吸收值(表示為gviscoleo/100g材料)。BET表面積的確定所用的設(shè)備是MicromerticsGemini2375。所用的方法是按照基于多點確定的USP體積測定方法。流動性的確定按照Ph.Eur.中描述的方法通過測量材料通過具有10.0mm直徑的管嘴的漏斗的流速來確定流動性。重量變化的確定將在此處實施例中制備的片劑接受按照Ph.Eur.進(jìn)行的重量變化檢驗。平均片劑硬度的確定將在此處實施例中制備的片劑接受片劑硬度檢驗，使用SchleunigerModel6D儀器并按照儀器的一般說明進(jìn)行檢驗。固體溶液的確定根據(jù)本發(fā)明，將貝特溶解在媒介物中。具體地，進(jìn)行涉及示差掃描量熱法的檢驗。對顆粒組合物、固體劑型或媒介物和貝特的混合物(在假定固體溶液形成后)進(jìn)行檢驗。使用連接至PC上的標(biāo)準(zhǔn)DSC設(shè)備。樣品大小10mg，在鋁鍋中加熱速率5℃/分鐘，從27℃至110℃評估如果沒有觀察到貝特的吸熱峰(endotermpeak)并且如果與單獨的媒介物相比，熔解間隔沒有顯著偏移，那么認(rèn)為貝特是以溶解狀態(tài)或非晶體狀態(tài)存在的。幾何重量平均直徑dgw的確定通過在空氣中對獲得的顆粒(或起始材料)使用激光衍射分散方法確定幾何重量平均直徑。在SympatecHelos設(shè)備中在1巴分散壓下進(jìn)行測量，所述設(shè)備記錄相同球體直徑的分布。該分布擬合成體積-大小對數(shù)正態(tài)分布。此處使用的“幾何重量平均直徑”是指體積-大小對數(shù)正態(tài)分布的平均直徑。小獵犬(Beagledog)中的體內(nèi)研究為確定相對于商購獲得的非諾貝特片劑制劑即Tricorn，本發(fā)明的組合物的生物利用度，使用小獵犬進(jìn)行體內(nèi)研究。在丹麥?zhǔn)褂?條雄性小獵犬進(jìn)行實驗工作，各條狗體重12-18kg(起始重量)。以開放的、非隨機、交叉的研究方式進(jìn)行所述研究。各動物是其自身的對照。按照下列的數(shù)據(jù)施用非諾貝特的口服劑量。在施藥(隨意獲得水)前將狗禁食過夜并在施藥(隨意獲得水)后5小時喂食。以明確劑量的非諾貝特給各狗服用而不考慮狗的體重。在下面的時間點上在頸靜脈外側(cè)收集血液樣品施藥前、施藥后1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小時。收集4ml血液，與EDTA混合，將樣品冷凍(-80℃)。使用在線提取LC/MS分析血液樣品，結(jié)果以mg/mL表示。使用藥物動力學(xué)軟件WinNonlin(Pharsight，California；USA)處理所確定的非諾貝特的全血濃度特征以計算藥物動力學(xué)參數(shù)。需要時，對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行劑量調(diào)整。下面用于舉例說明本發(fā)明的實施例不限制本發(fā)明的范圍。在實施例1-7中例示了本發(fā)明的藥物組合物和劑型。本發(fā)明的劑型的體外溶解性檢驗結(jié)果顯示于實施例8中。本發(fā)明的劑型的穩(wěn)定性檢驗結(jié)果顯示于實施例9中。在實施例10-12中可找到小獵犬中的體內(nèi)比較研究結(jié)果(血漿濃度)。實施例1具有提高的生物利用度的立即釋放片劑將非諾貝特以17％的濃度在75℃下溶解在聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(70∶30w/w的比例)中。在75℃下將244g熔解的溶液噴射在流化床Strea-1中的200g乳糖上。通過0.7mm的篩子篩選顆粒產(chǎn)物并在Turbula混合器中與硬脂酸鎂混合0.5分鐘。將混合物壓制成10mm具有50mg強度的片劑(540mg杯形的片劑，具有化合物(tabletwithcompoundcupshaped))。平均崩解時間26分鐘，硬度45N實施例2具有提高的生物利用度的立即釋放片劑如實施例1中所描述的，制備50mg強度(540mg杯形的片劑，具有化合物)和下列組成的10mm片劑平均崩解時間21分鐘，硬度55N實施例3具有提高的生物利用度的立即釋放片劑如實施例1中所描述的，制備50mg強度(540mg杯形的片劑，具有化合物)和下列組成的10mm片劑平均崩解時間22分鐘，硬度48N實施例4具有提高的生物利用度的立即釋放片劑將非諾貝特以17％的濃度在75℃下溶解在聚乙二醇4000中。在75℃下將244g熔解的溶液噴射在流化床Strea-1中的200g乳糖上。通過0.7mm的篩子篩選顆粒產(chǎn)物并在Turbula混合器中與硬脂酸鎂混合0.5分鐘。將混合物壓制成具有50mg強度的10mm片劑(540mg杯形的片劑，具有化合物)。平均崩解時間21分鐘，硬度55N實施例5具有提高的生物利用度的立即釋放片劑將非諾貝特以17％的濃度在75℃下溶解在聚乙二醇4000中。在75℃下將244g熔解的溶液噴射至流化床Strea-1中的190g乳糖與10g十二烷基硫酸鈉(SDS)的混合物上。通過0.7mm的篩子篩選顆粒產(chǎn)物并在Turbula混合器中與硬脂酸鎂混合0.5分鐘。將混合物壓制成具有50mg強度的10mm片劑(540mg杯形的片劑，具有化合物)。平均崩解時間18分鐘，硬度65N實施例6m，p，q和r＝0；t和u＝1；R是R14，R15，R16，R17，R18取代的苯基；X和Y是OH；A是-CH2-；R1，R2，R4，R5，R14，R15，R17，R18，R7，R8，R10和R11是H其中m，p和q＝0；t和u＝1；r＝1，形成N-氧化物；R是R14，R15，R16，R17，R18取代的苯基；X是OH；A是-CH2-；R1，R4，R5，R15，R18，R7，R8，R10和R11是H施用制劑后的血液濃度(ml/mL)(4條狗的平均值)基于AUC的相對生物利用度(本發(fā)明，A/Tricor)306％。相對cmax(本發(fā)明，A/Tricor)356％。實施例11在狗中的體內(nèi)研究如上面方法部分所描述的，在小獵犬中使用160mg實施例7中的制劑A進(jìn)行相對于160mgTricot(批號098212E21)的制劑A的第二體內(nèi)研究，結(jié)果如下施用制劑后的血液濃度(mg/mL)(4條狗的平均值)基于AUC的相對生物利用度(發(fā)明，A/Tricor)198％。相對cmax(發(fā)明，A/Tricor)238％。實施例12在狗中的體內(nèi)研究如上面方法部分所描述的，在小獵犬中使用2×50mg實施例7中的制劑B、C和D進(jìn)行相對于2×67mgLipanthyl(批號75641)的體內(nèi)研究，結(jié)果如下施用制劑后的血液濃度(mg/mL)(4條狗的平均值)基于AUC的相對生物利用度(發(fā)明，B/Lipanthyl67M)532％。相對cmax(發(fā)明，BA/Lipanthyl67M)548％。基于AUC的相對生物利用度(發(fā)明，C/Lipanthyl67M)228％。相對cmax(發(fā)明，C/Lipanthyl67M)161％?；贏UC的相對生物利用度(發(fā)明，D/Lipanthyl67M)424％。相對cmax(發(fā)明，D/Lipanthyl67M)329％。權(quán)利要求1.包含溶解于媒介物中的貝特的固體口服劑型，所述媒介物是疏水性的、親水性或可與水混溶的。2.權(quán)利要求1的固體劑型，其為片劑、珠、膠囊劑、晶粒、丸劑、顆粒、顆粒體、粉劑、微型藥片、小藥囊或藥片。3.權(quán)利要求1的固體劑型，其是片劑。4.權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述貝特選自吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、安妥明、環(huán)丙貝特和其活性代謝物和類似物，包括任何相關(guān)的苯氧酸例如非諾貝酸。5.權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述貝特是非諾貝特或其類似物。6.權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述媒介物具有至多大約250℃的熔點。7.權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述媒介物是疏水性的并且可選自直鏈飽和烴、石蠟；脂肪和油例如可可油、牛脂、豬脂；高級脂肪酸例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸；氫化牛脂、取代和/或非取代甘油三酯、黃蜂蠟、白蜂蠟、巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、野漆樹蠟和其混合物。8.權(quán)利要求7的固體劑型，其中所述媒介物是可與水混溶的極性脂，優(yōu)選地其選自脫水山梨糖醇酯、聚醚二醇酯；高級醇例如鯨蠟醇、十八烷醇；甘油單油酸酯、取代和/或非取代甘油單酯、取代和/或非取代甘油二酯和其混合物。9.權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述媒介物是親水性的或可與水混溶的。10.權(quán)利要求9的固體劑型，其中所述親水性或可與水混溶的媒介物選自聚乙二醇、聚氧乙烯氧化物、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚-ε己內(nèi)酯和其混合物。11.權(quán)利要求9的固體劑型，其中所述親水性或可與水混溶的媒介物選自聚乙二醇化甘油酯例如Gelucire。12.權(quán)利要求9的固體劑型，其中所述親水性或可與水混溶的媒介物選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)、聚乙烯醇(PVA)、PVP聚合物、丙烯酸類聚合物、聚甲基丙烯酸聚合物(EudragitRS；EudragitRL、EudragitNE、EudragitE)、肉豆蔻醇、纖維素衍生物包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、果膠、環(huán)糊精、半乳甘露聚糖、藻酸鹽、角叉酸鹽、黃原酸膠和其混合物。13.權(quán)利要求10的固體劑型，其中所述媒介物是聚乙二醇(PEG)。14.權(quán)利要求13的固體劑型，其中所述聚乙二醇具有至少3000的平均分子量。15.權(quán)利要求9的固體劑型，其包含兩種或更多種親水性或可與水混溶的媒介物的混合物。16.權(quán)利要求15的固體劑型，其中所述混合物包含聚乙二醇和泊洛沙姆，其重量比例在1∶3和10∶1之間，優(yōu)選地在1∶1和5∶1之間，更優(yōu)選地在3∶2和4∶1之間，特別在2∶1和3∶1之間，尤其是大約7∶3。17.權(quán)利要求16的固體劑型，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188。18.權(quán)利要求16的固體劑型，其中所述聚乙二醇具有大約6000的平均分子量(PEG6000)。19.權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述媒介物是非水性的。20.權(quán)利要求1的固體劑型，其中按貝特和媒介物的總重量計算，媒介物中貝特的濃度至少是10％w/w。21.權(quán)利要求1的固體劑型，其中按貝特和媒介物的總重量計算，媒介物中貝特的濃度至少是15％w/w、或至少16％w/w、或至少17％w/w、或至少20％w/w、優(yōu)選至少25％w/w，更優(yōu)選地至少30％w/w、特別是至少35％w/w。22.權(quán)利要求1的固體劑型，其中按貝特和媒介物的總重量計算，媒介物中貝特的濃度至多是90％w/w。23.權(quán)利要求1的固體劑型，其中按貝特和媒介物的總重量計算，媒介物中貝特的濃度至多是80％w/w、或至多是75％w/w、或至多是70％w/w、或至多是60％w/w，優(yōu)選地至多是50％w/w、更優(yōu)選地至多是40％w/w，特別是至多35％w/w。24.權(quán)利要求1的固體劑型，其中至少90％w/w的非諾貝特溶解于媒介物中。25.權(quán)利要求1的固體劑型，其中至少93％w/w、或至少95％w/w、或至少97％w/w、或至少98％w/w、或至少99％w/w、或至少99.5％w/w、或至少99.9％w/w的非諾貝特溶解于媒介物中。26.權(quán)利要求1的固體劑型，其中當(dāng)按照Ph.Eur.溶解檢驗法(攪拌)在大約37℃的溫度下和50rpm下使用0.75％的十二烷基硫酸鈉作為溶解介質(zhì)在體外進(jìn)行溶解檢驗時，在大約45分鐘內(nèi)至少75％的貝特被釋放。27.權(quán)利要求26的固體劑型，其中在大約40℃的溫度下和大約75％相對濕度下貯存3個月后進(jìn)行所述溶解檢驗。28.權(quán)利要求1的固體劑型，其進(jìn)一步包含一種或多種藥物可接受賦形劑。29.權(quán)利要求28的固體劑型，其中所述藥物可接受賦形劑選自填料、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑和潤滑劑。30.權(quán)利要求28的固體劑型，其中至少一種藥物可接受賦形劑選自硅酸或其衍生物或鹽，包括硅酸鹽、二氧化硅和其聚合物；硅酸鋁鎂和/或正硅酸鋁鎂、膨潤土、高嶺土、三硅酸鎂、蒙脫石和/或皂石。31.權(quán)利要求28的固體劑型，其中至少一種藥物可接受賦形劑是硅酸或其衍生物或鹽。32.權(quán)利要求28的固體劑型，其中至少一種藥物可接受賦形劑是二氧化硅或其聚合物。33.權(quán)利要求28的固體劑型，其中所述二氧化硅產(chǎn)品具有對應(yīng)于Aeroperl300(可從Degussa，F(xiàn)rankfurt，Germany商購獲得)的特性。34.權(quán)利要求1的固體劑型，其進(jìn)一步包含選自矯味劑、著色劑、遮味劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、濕潤劑、濕度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、懸浮劑和吸收增強劑的藥物可接受添加劑。35.權(quán)利要求1的固體劑型，其進(jìn)一步包含藥物可接受吸油材料。36.權(quán)利要求1的固體劑型，其是單位劑型。37.權(quán)利要求1的固體劑型，其中用選自薄膜包衣、經(jīng)修飾的釋放包衣、腸溶衣、保護(hù)性包衣和防粘包衣的包衣來包被固體劑型的個體單位。38.權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述貝特包埋在基質(zhì)中，所述基質(zhì)通過擴(kuò)散釋放所述貝特。39.權(quán)利要求38的固體劑型，其中在藥物釋放期間，所述基質(zhì)基本上保持完整。40.權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述貝特包埋在基質(zhì)中，所述基質(zhì)通過侵蝕釋放所述貝特。41.權(quán)利要求1的固體劑型，其中通過擴(kuò)散經(jīng)過基本上不溶于水的包衣而從所述劑型釋放所述貝特。42.權(quán)利要求1的固體劑型，當(dāng)施用給需要其的哺乳動物后，相對于已有的商購貝特劑型，其導(dǎo)致增加的貝特生物利用度。43.權(quán)利要求42的固體劑型，其提供的AUC值相對于商購獲得的Tricor片劑的AUC值至少是大約1.1、或至少大約1.2、或至少大約1.3、或至少大約1.4、或至少大約1.5、或至少大約1.75或更多、或至少大約2.0、或至少大約2.5、或至少大約3.0，所述AUC值在相似的條件下確定。44.權(quán)利要求42的固體劑型，其提供的AUC值相對于商購獲得的Tricor片劑的cmax值至少是大約1.1、或至少大約1.2、或至少大約1.3、或至少大約1.4、或至少大約1.5、或至少大約1.6或更多、或至少大約2.0、或至少大約2.5、或至少大約3.0，所述cmax值在相似的條件下確定。45.權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述貝特是穩(wěn)定的。46.權(quán)利要求45的固體劑型，其中當(dāng)在大約40℃的溫度下和大約75％相對濕度下貯存3個月后進(jìn)行測定時，相對于貯存前的量，所述貝特以至少90％、或至少95％、或至少100％的量存在。47.包含溶解于媒介物中的貝特的藥物組合物，所述媒介物是疏水的、親水的或可與水混溶的。48.權(quán)利要求47的組合物，其中所述媒介物具有至多大約250℃的熔點。49.權(quán)利要求47的組合物，其中所述媒介物選自直鏈飽和烴、脫水山梨糖醇酯、石蠟；脂肪和油例如可可油、牛脂、豬脂、聚醚二醇酯；高級脂肪酸例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、高級醇例如鯨蠟醇、十八烷醇；低熔點蠟例如單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、氫化牛脂、肉豆蔻醇、十八烷醇、取代和/或非取代甘油單酯、取代和/或非取代甘油二酯、取代和/或非取代甘油三酯、黃蜂蠟、白蜂蠟、巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、野漆樹蠟、乙?；瘑胃视王?；PVP聚合物、丙烯酸聚合物；聚乙二醇、聚氧乙烯氧化物、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚-ε己內(nèi)酯、聚乙二醇化甘油酯例如Gelucire、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)、聚乙烯醇(PVA)、聚甲基丙烯酸聚合物(EudragitRS；EudragitRL、EudragitNE、EudragitE)、纖維素衍生物包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、果膠、環(huán)糊精、半乳甘露聚糖、藻酸鹽、角叉酸鹽、黃原酸膠和其混合物。50.權(quán)利要求47的組合物，其中所述混合物包含聚乙二醇和泊洛沙姆，其重量比在1∶3和10∶1之間，優(yōu)選地在1∶1和5∶1之間，更優(yōu)選地在3∶2和4∶1之間，特別在2∶1和3∶1之間，尤其是大約7∶3。51.權(quán)利要求47的組合物，其中基于所述貝特和媒介物的總重量，媒介物中貝特的濃度至少是10％w/w、或至少15％w/w、或至少16％w/w、或至少17％w/w、或至少20％w/w、優(yōu)選至少25％w/w，更優(yōu)選地至少30％w/w、特別至少35％w/w。52.權(quán)利要求47的組合物，其中至少90％w/w、至少93％w/w、或至少95％w/w、或至少97％w/w、或至少98％w/w、或至少99％w/w的非諾貝特溶解于媒介物中。53.權(quán)利要求47的組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種選自填料、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑和潤滑劑的藥物可接受賦形劑。54.權(quán)利要求47的組合物，其進(jìn)一步包含藥物可接受吸油材料。55.權(quán)利要求47的組合物，其提供的AUC值相對于商購獲得的Tricor片劑的AUC值至少是大約1.1、或至少大約1.2、或至少大約1.3、或至少大約1.4、或至少大約1.5、或至少大約1.75或更多、或至少大約2.0、或至少大約2.5、或至少大約3.0，所述AUC值在相似的條件下確定。56.權(quán)利要求47的固體劑型，其提供的AUC值相對于商購獲得的Tricor片劑的cmax值至少是大約1.1、或至少大約1.2、或至少大約1.3、或至少大約1.4、或至少大約1.5、或至少大約1.6或更多、或至少大約2.0、或至少大約2.5、或至少大約3.0，所述cmax值在相似的條件下確定。57.權(quán)利要求47的組合物，其以顆粒形式存在。58.權(quán)利要求47的組合物，當(dāng)按照Ph.Eur.中描述的方法通過測量所述組合物通過具有10.0mm直徑管嘴的漏斗的流速來測定時，其表現(xiàn)合適的流動性。59.以顆粒形式存在的固體藥物組合物，其包含貝特、疏水的或親水的或可與水混溶的媒介物和吸油材料，當(dāng)按照閾值檢驗法進(jìn)行檢驗時，所述組合物表現(xiàn)至少10％的吸油閾值，并且所述組合物進(jìn)一步滿足i)和ii)中的一個或兩者i)當(dāng)按照釋放檢驗法進(jìn)行檢驗時，組合物釋放至少30％的疏水性或親水性或可與水混溶的媒介物；ii)以片劑形式存在的組合物含有至少大約90％w/w的吸油材料，當(dāng)按照Ph.Eur.崩解檢驗法進(jìn)行檢驗時，其表現(xiàn)至多60分鐘的崩解時間。60.生產(chǎn)權(quán)利要求1中的固體口服劑型的方法，其包括步驟i)如果合適，產(chǎn)生液體形式的媒介物，ii)維持液體媒介物的溫度低于貝特熔點，iii)將所需量的貝特溶解在媒介物中，iv)將所得的溶液噴在具有低于所述媒介物熔點的溫度的固體載體上，v)機械地操作所得的組合物以獲得顆粒，即顆粒材料，和vi)任選地用制備固體劑型的常規(guī)方法處理顆粒材料。61.權(quán)利要求47的組合物在增加貝特特別是非諾貝特的口服生物利用度中的應(yīng)用。62.權(quán)利要求47的組合物用于制備口服固體劑型優(yōu)選片劑或小藥囊的用途。全文摘要本發(fā)明提供了以顆粒形式存在的穩(wěn)定的固體劑型和藥物組合物，其包含貝特例如非諾貝特，所述貝特溶解在非水性媒介物中以確保相對于已知的貝特制劑，提高口服施用的活性成分的生物利用度。文檔編號A61K31/185GK1867321SQ200480029600公開日2006年11月22日申請日期2004年10月1日優(yōu)先權(quán)日2003年10月10日發(fā)明者P·霍爾姆,T·諾林申請人:生命周期藥物公司