專利名稱：碳酸鈣顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及高致密顆粒及其制備方法。更具體而言，本發(fā)明涉及用于制備藥物和營養(yǎng)片劑的高致密碳酸鈣顆粒。
背景技術(shù)：
鈣是基本營養(yǎng)物質(zhì)，是人體中數(shù)量最豐富的礦物質(zhì)。在構(gòu)成健康的牙齒和骨骼、血液凝固、肌肉收縮和神經(jīng)功能方面，鈣起到重要作用。除了這些益處外，最近有人提出鈣可以降低colon polyps復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。參見Baron J.A.等人的《New England Journal of Medicine》，1999；340101-107。最引人注意的是鈣降低了男性和女性骨質(zhì)疏松癥造成的骨損傷的風(fēng)險(xiǎn)。盡管有這些優(yōu)點(diǎn)，但據(jù)估計(jì)有一半的美國人沒有攝取足量的鈣。更成問題的是，80％的婦女—骨質(zhì)疏松癥的高危人群沒有攝取足夠的鈣。
這種鈣缺乏部分是由于醫(yī)生建議的每日大量鈣攝入引起的。UnitedStates Recommended Daily Allowance(“USRDA”)關(guān)于成人的鈣量為800-1400mg。國家科學(xué)院醫(yī)學(xué)院建議50歲以上的人每天攝入鈣1200mg，19歲以下的人每天為1300mg。顯然醫(yī)生建議的鈣補(bǔ)充量超過任何其它的膳食補(bǔ)充量。
商用的食用補(bǔ)鈣劑一般制自天然來源的碳酸鈣，包括石灰石和牡蠣殼。由于碳酸鈣中僅含有40重量％的鈣元素，每天必須攝入約2.5-3.5克的碳酸鈣以滿足上述建議。制備含有如此大量碳酸鈣的片劑是不切實(shí)際的。結(jié)果，補(bǔ)充鈣劑的服用方法一般包括每天服用兩片500-600mg的鈣。然而，即使是以這樣的鈣的劑量，大多數(shù)鈣片仍非常大，吞咽困難或令人不舒服。當(dāng)制劑中還存在賦形劑時(shí)，這個(gè)問題就更嚴(yán)重了。和任何固體藥物或營養(yǎng)劑一樣，大片劑尺寸經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致病人配合差。除了鈣補(bǔ)充劑以外，這種缺點(diǎn)在含有大量活性成份的片劑如多維生素和高劑量藥物中常常會(huì)遇到。
降低片劑尺寸的現(xiàn)有途徑包括提高制片過程中的壓實(shí)壓力和降低片劑中某些或全部活性成分的劑量。這兩種途徑會(huì)帶來缺陷。例如，制片過程中的高壓實(shí)壓力會(huì)造成容易破碎的脆性片劑。而且，片劑的崩解和溶解特性也會(huì)受到壓實(shí)壓力的影響，改變了活性成分的生物利用率。降低每片中一種或多種活性成分的量就需要攝入更多片劑來獲得所需的劑量，或者，如在某些多維生素的情況中，會(huì)造成所選定的活性成分不足。例如，大多數(shù)商用多維生素片僅提供USRDA推薦鈣劑量的10-20％。必須降低這些片劑中鈣的濃度以容納更高濃度的其它維生素。
像其它藥物和營養(yǎng)片劑一樣，碳酸鈣片是通過向固體配方施加壓力制成的。一些粉末化的劑型天然具有壓實(shí)所需的必要的粘著和流動(dòng)性能。然而，像大多數(shù)粉末那樣，碳酸鈣缺乏直接壓制的能力，必須經(jīng)過稱作造粒的工藝轉(zhuǎn)化為更適合制片的形式。
通常，造粒工藝包括用提高顆粒粘著性能的試劑處理干燥粉末，形成粉末顆粒的穩(wěn)定聚集體。本領(lǐng)域已知的造粒方法包括濕法造粒、干法造粒和流化床。其中，濕法造粒是最廣泛使用的方法。在濕法造粒中，在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌细稍锏姆勰┙M分，接下來加入粘合劑和進(jìn)一步混合以獲得所需的稠度。干燥后，顆?；慕M合物一般具有自由流動(dòng)性和沙狀的質(zhì)地。造粒提供了壓實(shí)成具有令人滿意的硬度和脆性的片劑所需的粘著性能和密實(shí)度。
對(duì)高密實(shí)性顆粒存在持續(xù)的需求。因此，本發(fā)明的目標(biāo)是提供可壓制成比迄今為止已知片劑更小的片劑的顆粒。進(jìn)而，本發(fā)明的目標(biāo)是提供配方和顆粒制備方法。
發(fā)明概述根據(jù)前述目標(biāo)，提供了高致密顆粒和制備高致密顆粒的方法。當(dāng)壓制成片劑時(shí)，這些顆粒提供本領(lǐng)域迄今為止尚未實(shí)現(xiàn)的小尺寸或小體積片劑。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，提供了碳酸鈣顆粒。當(dāng)以下實(shí)施方案和實(shí)施例涉及優(yōu)選的碳酸鈣顆粒時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的方法可用于任何粉末化材料的造粒。因此，根據(jù)本文公開的方法或配方制成的任何顆粒應(yīng)認(rèn)為處于本發(fā)明范圍之內(nèi)。
令人意外地發(fā)現(xiàn)，通過在能夠產(chǎn)生高剪切力的混合器中混合包含碳酸鈣的組合物并在對(duì)流式烘箱中干燥該組合物提供了高致密碳酸鈣顆粒。通過使用包含小中值粒徑的粉末化組合物的配方獲得了在致密度方面的額外改善。通過使用包含兩種或更多種中值粒徑不同的粉末化組合物的配方獲得了進(jìn)一步的改善。雖然當(dāng)將這些配方與本發(fā)明的造粒方法結(jié)合使用時(shí)最充分地實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的益處，但本發(fā)明不限于此。應(yīng)認(rèn)為在與任何現(xiàn)有技術(shù)的造粒方法結(jié)合使用時(shí)，這些配方都將提供改進(jìn)的顆粒。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供了包含中值粒徑為約0.1-約20微米的粉末化材料的顆粒。本實(shí)施方案的優(yōu)選顆粒的中值粒徑為約1-約15μm。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，提供了顆?；慕M合物，其包含中值粒徑為約10-約25μm的第一碳酸鈣組合物和中值粒徑為約0.1-約10μm的第二碳酸鈣組合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，第一碳酸鈣組合物的中值粒徑為約12-約17μm，第二碳酸鈣組合物的中值粒徑為約1-約5μm。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，提供了顆?；慕M合物，其包含中值粒徑為約10-約25μm的第一碳酸鈣組合物；中值粒徑為約1-約10μm的第二碳酸鈣組合物和中值粒徑為約0.1-約1μm的第三碳酸鈣組合物。
本發(fā)明的再一個(gè)方面提供了造粒方法，其包括在能夠產(chǎn)生高剪切力的混合器中混合粉末化組合物和在對(duì)流式烘箱中干燥該組合物的步驟。根據(jù)本發(fā)明該方面方法的優(yōu)選實(shí)施方案包括的步驟有(1)在能夠產(chǎn)生高剪切力的混合器中混合粉末化的碳酸鈣、麥芽糊精和任選添加的賦形劑；(2)向組合物中加水并混合；(3)向組合物中加油并混合；和(4)在對(duì)流式烘箱中干燥得到的組合物。
本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了高密度碳酸鈣顆粒。在該方面中，提供了平均堆積密度為約0.9-約2.0g/cm3的顆?；妓徕}組合物。提供的優(yōu)選顆?；妓徕}組合物的平均堆積密度為約1.1-約2.0g/cm3。本發(fā)明最優(yōu)選的顆粒化碳酸鈣組合物的堆積密度大于1.3g/cm3。
本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了包含所公開的顆粒的片劑。由本發(fā)明的顆粒制備的片劑的密度比商購補(bǔ)鈣片劑高約20％-約35％。因此，由本發(fā)明顆粒制備的片劑的體積比商購的補(bǔ)鈣片劑小約20％-約35％。
參考以下對(duì)本發(fā)明的詳細(xì)描述和所附權(quán)利要求可以更加清楚地理解本發(fā)明的這些和其它方面。
發(fā)明詳述在以下對(duì)本發(fā)明的描述中，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為所用術(shù)語具有它們普通的和本領(lǐng)域的慣用意義，除非另有說明。如本文中所用的，術(shù)語“顆?！敝傅氖蔷哂凶阋詨褐瞥善瑒┑恼持阅艿淖杂闪鲃?dòng)組合物。術(shù)語“造粒方法”包括，但不限于本領(lǐng)域中已知的那些方法，如濕法造粒、干法造粒、流化床造粒、團(tuán)聚和球形化。
1、顆粒組合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面提供了高密度和高致密顆粒組合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述顆粒組合物包含碳酸鈣。
本領(lǐng)域中眾所周知的是可商購得到具有各種中值粒徑的碳酸鈣粉末。例如，從供應(yīng)商如OMYA，Inc.(Alpharetta，Georgia)，J.M HuberCorp.(Atlanta，Ga)和Minerals Technologies Inc.(New York，NY)可以得到中值粒徑為0.7-20μm的食品級(jí)和USP級(jí)碳酸鈣粉末。
如表1所示，與中值粒徑較小的碳酸鈣粉末相比，中值粒徑較大的碳酸鈣粉末在直接壓制時(shí)提供密度更大的組合物。
表1
1得自O(shè)MYA，Inc.；2得自J.M Huber Corp.
根據(jù)顆粒尺寸與密度之間的關(guān)系，熟練技術(shù)人員將會(huì)被啟發(fā)選擇大中值粒徑的碳酸鈣粉末以試圖提供高密度和高致密的顆粒。然而，令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，包含小中值粒徑碳酸鈣粉末的顆?；M合物，其單獨(dú)具有較低填充密度，與由較大中值粒徑的碳酸鈣粉末組成的顆粒化組合物相比，具有改進(jìn)的致密度。因此，包含小中值粒徑的碳酸鈣粉末的顆?；M合物在壓制時(shí)意外地提供小片劑。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供的碳酸鈣顆粒包含中值粒徑為約0.1-約20μm的粉末化碳酸鈣。在該范圍內(nèi)，示范性的顆粒包含中值粒徑為約3.5、6和12μm的碳酸鈣。在優(yōu)選實(shí)施方案中，顆?；M合物包含中值粒徑為約10-約12μm的碳酸鈣。本發(fā)明的顆?；M合物還包含其它成分，包括，但不限于麥芽糊精、阿拉伯樹膠、油和水。
在本發(fā)明的實(shí)施當(dāng)中，發(fā)現(xiàn)希望使用在平均值附近的顆粒直徑分布窄的粉末化組合物。應(yīng)當(dāng)認(rèn)為，由于顆粒尺寸的變化與粉末的中值粒徑有關(guān)，“窄粒徑分布”通常不能被量化。另外，與每種中值粒徑粉末有關(guān)的制造方面的限制影響了在平均值周圍的分布。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠選擇窄中值粒徑的粉末。
如本文中所用的，如果粉末中約65％或更多總體積的顆粒尺寸為5-25μm(偏離中值±66％)且約40％或更多總體積的顆粒尺寸為約10-20μm(偏離中值±33％)，則中值粒徑為15μm的碳酸鈣粉末具有窄顆粒尺寸分布。近似的，如果粉末中約50％或更多總體積的顆粒尺寸為4-20μm(偏離中值±66％)且約30％或更多總體積的顆粒尺寸為約8-16μm(偏離中值±33％)，則中值粒徑為12μm的碳酸鈣粉末具有窄顆粒尺寸分布。如果粉末中約55％或更多總體積的顆粒尺寸為2-10μm(偏離中值±66％)且約25％或更多總體積的顆粒尺寸為約4-8μm(偏離中值±33％)，則中值粒徑為6μm的碳酸鈣粉末具有窄顆粒尺寸分布。如果粉末中約50％或更多總體積的顆粒尺寸為1.2-5.8μm(偏離中值±66％)且約25％或更多總體積的顆粒尺寸為約2.3-4.7μm(偏離中值±33％)，則中值粒徑為3-4μm的碳酸鈣粉末具有窄顆粒尺寸分布。具有窄粒徑分布的適當(dāng)碳酸鈣粉末包括但不限于從OMYA，Inc以商標(biāo)OMYA-Cal FG15、OMYA-Cal USP 15、OMYA-Cal LL OC FG 15 BTH、OMYA-Cal LL USP 15、OMYA-Cal LLUSP 15 BTH、OMYA-Cal FG-10AZ、OMYA-Cal FG-6AZ和OMYA-Cal USP-4AZ購得的那些。
盡管優(yōu)選粉末具有窄中值粒徑分布，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為，任何粉末都可用于本發(fā)明。例如，中值粒徑為12μm，具有中值附近的比上述寬的分布的碳酸鈣粉末提供密實(shí)度優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)那些的顆粒。
在本發(fā)明的實(shí)施中，還發(fā)現(xiàn)將小中值粒徑的粉末與較大中值粒徑的粉末組合使用是有用的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該顆粒組合物包含中值粒徑為約10-約25μm的第一粉末化組合物和中值粒徑為約0.1-約10μm的第二粉末化組合物。
所述第一和第二粉末化組合物可以是任何粉末化材料。優(yōu)選所述第一和第二粉末化組合物是用于藥物和營養(yǎng)片劑配方中的材料，包括活性成分和賦形劑?？煽紤]用于本發(fā)明中的粉末化材料和賦形劑的實(shí)例包括但不限于碳酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、硫酸亞鐵和其它鐵化合物、乳糖、纖維素、微晶纖維素(Avicel)、高嶺土、甘露醇、麥芽糊精、油、氯化鈉、淀粉、糖粉、滑石(氫氧化硅酸鎂)和硅石。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一和第二粉末化組合物是碳酸鈣。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，第一粉末化組合物包含中值粒徑為約12-約17μm的碳酸鈣，第二粉末化組合物包含中值粒徑為約1-約5μm的碳酸鈣。在本發(fā)明的更優(yōu)選實(shí)施方案中，第一粉末化組合物包含中值粒徑為約15μm的碳酸鈣，第二粉末化組合物包含中值粒徑為約4μm的碳酸鈣。
所述第一和第二粉末化組合物可分別包含任意重量％的顆?；M合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，第一粉末化組合物包含約50-約100重量％的顆?；M合物，第二粉末化組合物包含約0-約50重量％的顆?；M合物。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一粉末化組合物包含約60-約80重量％的顆?；M合物，第二粉末化組合物包含約20-約40重量％的顆粒化組合物。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一粉末化組合物包含約70重量％的顆?；M合物，第二粉末化組合物包含約30重量％的顆?；M合物。
應(yīng)當(dāng)認(rèn)為本發(fā)明的第一和第二粉末化組合物不一定是相同的化合物。例如，設(shè)想第一粉末化組合物可以是賦形劑，第二粉末化組合物可以是活性成分，或者相反。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，第一粉末化組合物是碳酸鈣，第二粉末化組合物是滑石粉。
本發(fā)明的另一種顆粒化組合物包含中值粒徑為約10-約20μm的第一粉末化組合物和中值粒徑為約1-約10μm的第二粉末化組合物，和中值粒徑為約0.1-約1μm的第三粉末化組合物。所述第一、第二和第三粉末化組合物可分別包含任意重量％的顆?；M合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述顆?；M合物包含約60-約80重量％的第一粉末化組合物、約20-約40重量％的第二粉末化組合物和約0.5-約5重量％的第三粉末化組合物。
所述第一、第二和第三粉末化組合物可獨(dú)立地選自任何粉末化材料。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一、第二和第三粉末化組合物中的至少一種是碳酸鈣。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述第一、第二和第三粉末化組合物中的每一種都是碳酸鈣。
本發(fā)明的顆?；M合物可包含上述粉末化組合物以外的其它材料。例如，希望向顆粒中加入賦形劑，為顆?；虍a(chǎn)生的片劑賦予某些物理性能?？捎糜诒景l(fā)明的賦形劑包括但不限于稀釋劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑、崩解劑、色素、調(diào)味劑、甜味劑和阻溶劑。本發(fā)明的優(yōu)選賦形劑是麥芽糊精和油。當(dāng)存在時(shí)，所述顆?；M合物優(yōu)選包含約2-約10重量％的麥芽糊精和約0.1-約1重量％的油。
設(shè)想任何可與藥物或營養(yǎng)產(chǎn)品相容的油或油狀物可用于本發(fā)明。優(yōu)選的油是低芥酸菜籽油、礦物油、椰子油、棉籽油、菜籽油、葵花籽油、棕櫚油、植物油和大豆油。礦物油是本發(fā)明最優(yōu)選的油。
上述配方還可以包含一種或更多種水膠體。在本發(fā)明的配方中可以使用任何與藥物或營養(yǎng)產(chǎn)品相容的水膠體。優(yōu)選的水膠體選自植物膠，包括但不限于藻酸鹽、角叉膠、葡聚糖、furcellaran、果膠、明膠、瓊脂膠、槐豆膠、軋的樹膠、瓜爾膠、黃蓍膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠、黃原膠、刺梧桐樹膠、秘魯樹莢膠、纖維素衍生物、淀粉衍生物及其組合。發(fā)現(xiàn)了一種特別有用的植物膠，阿拉伯樹膠。
本發(fā)明的顆?；妓徕}組合物具有自由流動(dòng)性和密實(shí)的沙狀質(zhì)地。優(yōu)選的顆粒具有約0.9-約2.0g/cm3的平均堆積密度，采用Van Kel體積和堆積密度計(jì)測(cè)量。更優(yōu)選的，所述顆?；M合物的平均密度為約1.1-約2.0g/cm3。本發(fā)明最優(yōu)選的顆粒組合物的平均密度為約1.3-約2.0g/cm3。
2、造粒方法。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了制備高密度和高可壓縮性顆粒組合物的方法。
本發(fā)明的造粒方法包括的步驟有(1)在能夠產(chǎn)生高剪切力的混合器中混合粉末狀材料和任選添加的成分如賦形劑；和(2)在對(duì)流式烘箱中干燥得到的組合物。
該方法優(yōu)選實(shí)施方案包括的步驟有(1)在能夠產(chǎn)生高剪切力的混合器中混合粉末化碳酸鈣、麥芽糊精和任選添加的賦形劑；(2)向組合物中加水并混合；(3)向組合物中加油并混合；(4)在對(duì)流式烘箱中干燥得到的組合物。碳酸鈣、麥芽糊精和油的量按上述比例確定。水的加入量優(yōu)選為碳酸鈣量的約5-約20重量％。然而，根據(jù)所需的密度和顆粒的質(zhì)地，水的量可以更多或更少。在本發(fā)明的實(shí)施中，發(fā)現(xiàn)希望采用熱水或蒸汽。在將水與碳酸鈣混合前優(yōu)選將水加熱至約93℃或更高。在組合物與水混合后，組合物優(yōu)選達(dá)到約45℃-約50℃的溫度。
該方法更優(yōu)選的實(shí)施方案包括的步驟有(1)在能夠產(chǎn)生高剪切力的混合器中將至少兩種具有不同中值粒徑分布的粉末化碳酸鈣組合物按上述與麥芽糊精和任選添加的賦形劑混合；(2)在約200rpm-約300rpm的混合器速度下混合約60秒；(3)加入約5-約20重量％的量的熱水，基于碳酸鈣組合物的總量計(jì)；(4)混合約6分鐘；(5)向組合物中加入油或油狀材料并混合；和(6)在對(duì)流式烘箱中干燥得到的組合物。
雖然可以用本領(lǐng)域已知的任何方法來干燥所述顆?；M合物，優(yōu)選在對(duì)流式烘箱中干燥所述組合物。對(duì)流式烘箱的實(shí)例包括但不限于盤式干燥器、垂直流化床烘箱、水平流化床烘箱、噴霧干燥器和沖擊干燥器。發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)烘箱條件來產(chǎn)生含水量低于約1重量％的最終組合物是有用的。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，將組合物在烘箱中加熱至約50℃-約150℃。
應(yīng)當(dāng)認(rèn)為，上述混合時(shí)間將隨諸如待混合材料總量、混合器速度和葉輪片設(shè)計(jì)等因素而發(fā)生某種變化的。優(yōu)化混合時(shí)間以實(shí)現(xiàn)得到的顆粒所需的質(zhì)地和密度，這在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍之內(nèi)。
設(shè)想能夠提供高剪切的任何混合器都可用于該方法中，包括但不限于Hobart混合器和本領(lǐng)域中稱作“高剪切”混合器的那些混合器。
應(yīng)當(dāng)認(rèn)為，所述方法通常可應(yīng)用于制備高密度和高可壓縮性顆粒組合物，不只限于對(duì)上述配方的造粒。類似地，設(shè)想所述配方在應(yīng)用于本領(lǐng)域已知的任何造粒方法中時(shí)，包括但不限于流化床造粒法，提供改進(jìn)的顆?；M合物。
所公開的顆粒可用于制備藥物和營養(yǎng)片劑。本發(fā)明的片劑包括但不限于模制片、咀嚼片、小藥丸、丸劑、研制劑、皮下埋入片、泡騰片、控制釋放片和瞬釋片。由本發(fā)明顆粒制備的片劑的密度比商購補(bǔ)鈣片劑的密度高約20％-至少約35％。因此，由本發(fā)明顆粒制備的片劑的體積比商購補(bǔ)鈣片劑的體積小約20％-至少約35％。
實(shí)施例I采用本發(fā)明的方法由中值粒徑為約6μm的碳酸鈣制備了顆粒化碳酸鈣組合物。該配方的成分列于表2中。
表2
1OMYA，Inc.；2Grain Processing Corp.；3Penreco.
按表I中所示的量向Collette Gral Model 600高剪切混合器的滾筒中加入碳酸鈣(OMYA-CAL FG-6AZ)和麥芽糊精(Maltrin M100)。以約200-約300rpm的混合器速度混合這些成分60秒。然后經(jīng)水管向混合物中加入加熱至約93℃的純凈水。混合該組合物直至從組合物中停止產(chǎn)生水蒸汽(約6分鐘)。然后采用噴嘴通過經(jīng)過混合器頭部的管道進(jìn)料將礦物油噴霧到組合物上?；旌显摻M合物約1分鐘。
然后降低混合罐將組合物收集到塑料袋中。然后，經(jīng)轉(zhuǎn)移漏斗將組合物倒入振動(dòng)式給料器中，該給料器將物料沉積到傳送帶上。傳送帶將組合物傳送到稱量皮帶上，其將組合物均勻地計(jì)量到Carriermodel QAD/C 1260S水平流化床對(duì)流式烘箱中?？刂坪嫦涞臏囟纫援a(chǎn)生約100℃-約150℃的產(chǎn)物溫度。離開烘箱末端的組合物的水分含量低于約1重量％。
采用18×18的U.S.篩網(wǎng)將干燥的組合物過篩并將篩落的顆粒收集為第一物料。收集殘留在篩網(wǎng)上尺寸過大的顆粒并經(jīng)由Crack-U-Lator滾動(dòng)式制粒機(jī)輸送以降低尺寸過大顆粒的尺寸。然后將從Crack-U-Lator放出的物料經(jīng)由18×18 U.S.篩網(wǎng)輸送并與第一物料相結(jié)合。
顆?；慕M合物是自由流動(dòng)的并具有沙狀質(zhì)地。與粉末化的碳酸鈣相比，該組合物具有改進(jìn)的口感和降低的“白堊質(zhì)感”。
采用Van Kel Bulk and Tap Density Gauge測(cè)量得到的干燥顆粒的堆積密度。碳酸鈣顆粒的堆積密度大于或等于約1.1g/cm3。含有600mg由該顆粒制備的碳酸鈣的片劑的體積比商購的600mg Caltrate片劑小約20％。
實(shí)施例II為進(jìn)一步研究中值粒徑對(duì)顆粒密度的影響，采用本發(fā)明的方法由中值粒徑為約10μm的碳酸鈣(OMYA-CAL FG-10AZ)制備了顆粒化組合物。該配方的成分列于表3中。
表3
1OMYA，Inc.；2Grain Processing Corp.；3Penreco.
造粒方法與實(shí)施例1中描述的方法相同。
采用Van Kel Bulk and Tap Density Gauge測(cè)量得到的干燥顆粒的堆積密度。碳酸鈣顆粒的堆積密度大于或等于約1.0g/cm3。含有600mg由該顆粒制備的碳酸鈣的片劑的體積比商購的600mg Caltrate片劑小約20％。
實(shí)施例III采用本發(fā)明的方法由中值粒徑為約15μm的碳酸鈣(碳酸鈣LLUSP 15，OMYA，Inc.)制備了顆粒化組合物。該配方的成分列于表4中。
表4
1OMYA，Inc.；2Grain Processing Corp.；3Penreco.4Dow ChemicalCo.；5International Specialty Products，Inc.
造粒方法與實(shí)施例1中描述的方法相同。
采用Van Kel Bulk and Tap Density Gauge測(cè)量得到的干燥顆粒的<p>現(xiàn)在，申請(qǐng)者已發(fā)現(xiàn)一種用于制備根據(jù)本發(fā)明的梳形接枝共聚物的新方法，所述方法使PVP區(qū)段插入已形成的聚酯鏈中，尤其是市售的PLGA中。
由于此方法允許僅通過進(jìn)行聚合反應(yīng)獲得所需共聚物，因此其斷然比先前方法更經(jīng)濟(jì)。
所述方法包含實(shí)現(xiàn)與N-乙烯基吡咯烷酮的鏈轉(zhuǎn)移聚合反應(yīng)，其中在此狀況下鏈轉(zhuǎn)移劑是相同的PLGA。
此外，申請(qǐng)者已出乎意料地發(fā)現(xiàn)以此方法可插入具有平均分子量低于10,000的許多聚乙烯基吡咯烷酮鏈。
此極佳結(jié)果通過在諸如異丁酸甲酯的第二轉(zhuǎn)移劑存在下進(jìn)行前述聚合反應(yīng)而達(dá)成。
本發(fā)明涉及含有結(jié)合治療上或化妝上活性的成份或與膳食補(bǔ)充劑互換的根據(jù)本發(fā)明的區(qū)段共聚物的組合物。
報(bào)道下列實(shí)例用以說明而不是限制目的。
實(shí)例實(shí)例1基于數(shù)量平均分子量為3500的PVP、琥珀酸、甘油和1，6-己二醇制備縮聚物1.1合成在一端以羧基終止的聚乙烯基吡咯烷酮寡聚物(下文稱作PVP 2 COOH)起始物質(zhì)表1中給出所使用的起始物質(zhì)和其各自的數(shù)量。
表1用于合成羧基化PVP寡聚物的起始物質(zhì)
程序a)制備羧基化PVP甲酯(PVP 2 COOMe)將丙酸甲酯和VP引入到配有旋塞和磁力攪拌器的2升單頸燒瓶中，接著以4個(gè)真空/氮?dú)庋h(huán)來脫氣。在氮?dú)饬飨录尤階IBN，并將溫度恒溫地維持在70℃。在這些條件下將反應(yīng)進(jìn)行18小時(shí)。
移除熱源，并趁熱加入第三丁基對(duì)甲酚，并使反應(yīng)燒瓶冷卻到周圍溫度。
表6
1OMYA，Inc.；2Grain Processing Corp.；3Penreco.
造粒方法與實(shí)施例1中描述的方法相同。
顆粒的體積密度為約0.9g/cm3。采用Van Kel Bulk and Tap DensityGauge測(cè)量得到的干燥顆粒的堆積密度。碳酸鈣顆粒的堆積密度大于或等于約1.1g/cm3。含有600mg由該顆粒制備的碳酸鈣的片劑的體積比商購的600mg Caltrate片劑小約20％。
實(shí)施例VI本實(shí)施例提供的顆?；M合物包含中值粒徑為約10μm、具有中值附近的寬粒徑分布的碳酸鈣。
表7
1OMYA，Inc.；2Grain Processing Corp.；3Penreco.
造粒方法與實(shí)施例1中描述的方法相同，熱水的量等于混合過程中加入的碳酸鈣重量的約10重量％。
采用Van Kel Bulk and Tap Density Gauge測(cè)量得到的干燥顆粒的堆積密度。碳酸鈣顆粒的堆積密度為約1.25-1.31g/cm3。含有600mg由該顆粒制備的碳酸鈣的片劑的體積比商購的600mg Caltrate片劑小約20％。
通過前面對(duì)優(yōu)選實(shí)施方案的描述描述了本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為在不背離以下權(quán)利要求闡述的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，熟練的技術(shù)人員可以對(duì)這些實(shí)施方案做出改良和變化。
權(quán)利要求
1.一種包含碳酸鈣的顆粒化組合物，所述顆粒化組合物的平均密度為約0.9-約2.0g/cm3。
2.權(quán)利要求1的顆?；M合物，其中所述組合物的平均密度為約1.1-約2.0g/cm3。
3.權(quán)利要求1的顆?；M合物，其中所述組合物的平均密度為約1.3-約2.0g/cm3。
4.一種顆?；M合物，包含i.中值粒徑為約10-約25μm的第一粉末化組合物；和ii.中值粒徑為約0.1-約10μm的第二粉末化組合物。
5.權(quán)利要求4的顆?；M合物，其中所述第一和第二粉末化組合物中的至少一種包含碳酸鈣。
6.權(quán)利要求4的顆?；M合物，其中所述第一和第二粉末化組合物各自包含碳酸鈣。
7.權(quán)利要求4-6中任意一項(xiàng)的顆?；M合物，其中所述第一粉末化組合物包含約50-約100重量％的顆?；M合物，所述第二粉末化組合物包含約0-約50重量％的顆粒化組合物。
8.權(quán)利要求4-6中任一項(xiàng)的顆?；M合物，其中所述第一粉末化組合物的中值粒徑為約12-約17μm，所述第二粉末化組合物的中值粒徑為約1-約5μm。
9.權(quán)利要求4-6中任一項(xiàng)的顆粒化組合物，其中所述第一粉末化組合物的中值粒徑為約15μm，所述第二粉末化組合物的中值粒徑為約4μm。
10.一種顆粒化組合物，包含i.中值粒徑為約10-約25μm的第一粉末化組合物；ii.中值粒徑為約1-約10μm的第二粉末化組合物；和iii.中值粒徑為約0.1-約1μm的第三粉末化組合物。
11.權(quán)利要求10的粉末化組合物，其中所述第一、第二和第三粉末化組合物中的至少一種包含碳酸鈣。
12.權(quán)利要求10的粉末化組合物，其中所述第一、第二和第三粉末化組合物中的每一種都包含碳酸鈣。
13.權(quán)利要求10-12中任意一項(xiàng)的粉末化組合物，其中所述第一粉末化組合物包含約50-約100重量％的顆粒化組合物，所述第二粉末化組合物包含約10-約50重量％的顆?；M合物，所述第三粉末化組合物包含約0-約20重量％的顆?；M合物。
14.權(quán)利要求10-12中任意一項(xiàng)的粉末化組合物，其中所述第一粉末化組合物的中值粒徑為約12-約17μm，所述第二粉末化組合物的中值粒徑為約1-約5μm；所述第三粉末化組合物的中值粒徑為約0.5-約1μm。
15.權(quán)利要求10-12中任意一項(xiàng)的粉末化組合物，其中所述第一粉末化組合物的中值粒徑為約15μm，所述第二粉末化組合物的中值粒徑為約10μm；所述第三粉末化組合物的中值粒徑為約0.7μm。
16.一種包含碳酸鈣的顆?；M合物，所述碳酸鈣的中值粒徑為約0.1-約20μm。
17.權(quán)利要求16的顆?；M合物，其中所述碳酸鈣的中值粒徑為約1μm或更小。
18.權(quán)利要求16的顆粒化組合物，其中所述碳酸鈣的中值粒徑為約3-約4μm。
19.權(quán)利要求16的顆粒化組合物，其中所述碳酸鈣的中值粒徑為約6μm。
20.權(quán)利要求16的顆?；M合物，其中所述碳酸鈣的中值粒徑為約10-約12μm。
21.權(quán)利要求16的顆粒化組合物，其中所述碳酸鈣的中值粒徑為約15μm。
22.一種包含權(quán)利要求1、4、10和16中任意一項(xiàng)的顆?；M合物的片劑。
23.一種造粒方法，包括的步驟有(1)在高剪切力混合器中混合組合物；和(2)在平板烘箱中干燥該組合物。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述組合物包含碳酸鈣。
25.權(quán)利要求23的方法，其中所述平板烘箱是水平流化床烘箱。
26.一種造粒方法，包括的步驟有(1)在能夠產(chǎn)生高剪切力的混合器中混合粉末化碳酸鈣、麥芽糊精和任選添加的賦形劑；(2)向組合物中加水并混合；(3)向組合物中加油并混合；(4)在對(duì)流式烘箱中干燥得到的組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了高致密顆粒和制備高致密顆粒的方法。更具體而言，本發(fā)明公開了高致密碳酸鈣顆粒。所述顆粒包含粉末化材料，如小中值粒徑的碳酸鈣。所公開的顆粒用于制造藥物和營養(yǎng)片劑，并且在壓制時(shí)提供比以前可獲得的更小的片劑尺寸。
文檔編號(hào)A61K33/10GK1860351SQ200480028609
公開日2006年11月8日 申請(qǐng)日期2004年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月31日
發(fā)明者K·W·朗, J·W·迪布爾, R·萊文, G·B·墨菲 申請(qǐng)人:德拉沃有限責(zé)任公司