專利名稱：制備羅素他汀鈣的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備羅素他汀(rosuvastatin)鈣的方法。
背景技術(shù)：
稱為他汀類的藥物類是目前最有效的治療藥物，其可以有效降低處于心血管疾病危險(xiǎn)之中的患者血液中的低密度脂蛋白(LDL)顆粒濃度，因此他汀類被用于治療高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和動脈粥樣硬化。血液中高水平的LDL與妨礙血液流量的冠狀動脈損傷的形成有關(guān)系，并可以破裂和加速血栓癥。Goodman和Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第879頁(第9版1996)。
他汀類通過競爭性地抑制3-羥基-3-甲基-戊二酰-輔酶A(“HMG-CoA”)還原酶來抑制人類的膽固醇的生物合成。HMG-CoA還原酶可以將HMG催化轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，其是膽固醇的生物合成中的速率控制步驟。降低膽固醇的產(chǎn)生可以導(dǎo)致血液中LDL受體的數(shù)目增加和LDL顆粒濃度的相應(yīng)降低。血液中LDL水平的降低可以減少冠狀動脈病的危險(xiǎn)。J.A.M.A.1984，251，351-74。
現(xiàn)行的他汀類包括洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，西立伐他汀和阿托伐他汀。洛伐他汀(公開在美國專利No.4,231,938中)和辛伐他汀(公開在美國專利No.4,444,784中)是以內(nèi)酯的形式給予的。吸收以后，內(nèi)酯環(huán)在肝臟中通過化學(xué)或酶水解打開，并產(chǎn)生活性的羥基酸。普伐他汀(公開在美國專利No.4,346,227中)是以鈉鹽的方式給予的。氟伐他汀(公開在美國專利No.4,739,073中)和西立伐他汀(公開在美國專利No.5,006,530和5,177,080中)，也是以鈉鹽的方式給予的，是全合成的化合物，其在部分結(jié)構(gòu)上不同于含有六氫化萘環(huán)的此類的真菌衍生物。阿托伐他汀和兩個新的“超級他汀類(superstatins)”羅素他汀和匹伐他汀，是以鈣鹽的方式給予的。
羅素他汀鈣(7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸)是HMG-CoA還原酶抑制劑，由鹽野義(shionogi)開發(fā)用于每天一次口服治療高脂血癥(AnnRep，Shionogi，1996；Direct communications，Shionogi，1999年2月8日和2000年2月25日)．它是一種超級他汀類(superstatin)，可以降低LDL-膽固醇和甘油三酯，比第一代藥物更有效。羅素他汀鈣具有下列化學(xué)式 羅素他汀羅素他汀鈣是以商品名CRESTOR銷售的，用于治療哺乳動物例如人類。按照CRESTOR的制造者的說法，其是以大約5mg至大約40mg的日劑量給予的。對于要求較小侵害性LDL-C降低的患者或具有肌病誘病因素的人，建議5mg的劑量，而對于一般患者建議10mg的劑量，對于患有明顯的高膽甾醇血和侵害性的脂類靶向(＞190mg/dL)的患者建議20mg的劑量，及對于對低劑量沒有反應(yīng)的患者建議40mg的劑量。WO 03/032995進(jìn)一步公開了一種通過給予患者羅素他汀來預(yù)防癡呆病的方法。
美國專利No.5,260,440公開了制備羅素他汀鹽的方法。美國專利No.5,260,440的方法從羅素他汀的甲酯開始，其是已知的(甲基-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酯(heptenate)(甲基羅素他汀))。將公開在該′440專利中的中間體的制備方法引入本文中作為參考。
在該′440專利中，羅素他汀鈉是按照實(shí)施例1(6)由其甲酯制備的，通過向甲酯的乙醇溶液中加入氫氧化鈉、接著特別通過蒸餾、而后向蒸餾得到的殘余物中加入醚來制備。當(dāng)制備羅素他汀鹽時(shí)，本申請人發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)品中不可以使用乙醚；溶劑蒸餾以后，本申請人得到一種幾乎不在乙醚中沉淀的粘性油。
羅素他汀鈣的制備也公開在WO 04/052867、WO 04/014872、WO 00/49041和WO 03/097614中。在這些出版物中公開的用于制備羅素他汀鈣的方法具有普遍性。
本領(lǐng)域存在以容易的方式、工業(yè)規(guī)模制備高純度羅素他汀鈣的需要。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備羅素他汀鈣的方法，包括(a)羅素他汀的C1至C4烷基酯在C1至C4醇的存在下與堿反應(yīng)，得到一種溶液；(b)濃縮該溶液，得到殘余物；(c)將殘余物與水混合，得到水溶液；(d)用與水不相溶的有機(jī)溶劑洗滌該水溶液；(e)除去痕量有機(jī)溶劑；(f)向溶液中加入鈣源，沉淀出羅素他汀鈣；和(g)回收羅素他汀鈣鹽。酯可以是甲酯或叔丁基酯。步驟(a)的堿可以選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋇。進(jìn)行步驟(b)之前，該方法可以進(jìn)一步包括攪拌步驟(a)的溶液。濃縮步驟(b)可以通過蒸發(fā)進(jìn)行，任選在減壓條件下。步驟(a)可以通過向酯在醇中的懸浮液中加入堿來進(jìn)行，其中醇可以是乙醇。該方法的有機(jī)溶劑可以是C4至C7酯或酮，例如乙酸乙酯。在步驟(e)中除去痕量有機(jī)溶劑可以通過蒸發(fā)進(jìn)行。在一個具體的實(shí)施方案中，蒸發(fā)是減壓進(jìn)行的。步驟(f)中的鈣源可以是氯化鈣?；厥詹襟E可通過過濾進(jìn)行。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案涉及制備羅素他汀鈣鹽的方法，包括將羅素他汀的叔丁基酯在乙醇中的懸浮液與氫氧化鈉混合，得到一種溶液，并且在混合期間或之后進(jìn)行攪拌；減壓蒸發(fā)該溶液，得到殘余物；將殘余物與水混合，得到水溶液；用乙酸乙酯洗滌水溶液；減壓蒸發(fā)痕量的乙酸乙酯；向溶液中加入氯化鈣，沉淀出羅素他汀鈣；過濾羅素他汀鈣鹽。
本發(fā)明的又一個實(shí)施方案涉及制備羅素他汀鈣鹽的方法，包括在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，在與水不相溶相中的羅素他汀的C1至C4烷基酯，與水相中的堿反應(yīng)，得到水相中的羅素他?。幌蛩嘀屑尤脞}源，沉淀出羅素他汀鈣；和回收羅素他汀鈣鹽。酯可以是叔丁基酯。該方法可以進(jìn)一步的包括加入鈣源之前除去痕量不溶于水的溶劑的步驟、和/或在反應(yīng)期間攪拌。與水不相溶的相可以是一種溶劑，選自取代和未取代的C5至C12烴、C4至C7酯、C4至C7酮和其混合物。在一個具體的實(shí)施方案中，烴是甲苯或氯苯。反應(yīng)的相轉(zhuǎn)移催化劑可以是烷基、芳基、烷芳基或芳烷基銨鹽。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案涉及制備羅素他汀鈣鹽的方法，包括在水、四丁銨相轉(zhuǎn)移催化劑和選自甲苯與氯苯的有機(jī)溶劑的存在下，羅素他汀的叔丁基酯與氫氧化鈉反應(yīng)，得到在水中的羅素他汀；從水中除去痕量的甲苯或氯苯；向水中加入氯化鈣，沉淀出羅素他汀鈣；過濾羅素他汀鈣鹽。該方法可以進(jìn)一步包括反應(yīng)期間的攪拌。
本發(fā)明的又一個實(shí)施方案涉及制備基本上不含雜質(zhì)的羅素他汀鈣鹽的方法，包括下列步驟羅素他汀的C1至C4酯在水和乙腈的雙相系統(tǒng)中與堿反應(yīng)；濃縮水相得到殘余物；向殘余物中加入鈣源和水，形成水溶液；和回收羅素他汀鈣的沉淀。該方法可以進(jìn)一步包括反應(yīng)期間的攪拌。在該方法中，以HPLC面積百分率測定，雜質(zhì)可以等于或小于大約0.3％。
在本發(fā)明的方法中，以HPLC面積百分率測定，鈣鹽可以含有小于或大約0.4％的全部雜質(zhì)。在本發(fā)明的方法中，當(dāng)通過HPLC在RRT0.62、1.18、1.26、1.60、2.68、3.66、3.89、3.93或4.10處測定時(shí)，羅素他汀鈣鹽不含有可檢測水平的雜質(zhì)。在一個具體的實(shí)施方案中，通過HPLC面積百分率來測定，雜質(zhì)小于大約0.01％。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案涉及制備羅素他汀鈣鹽的方法，包括(a)制備羅素他汀鈉的溶液；(b)濃縮該溶液，得到殘余物；(c)將殘余物與水混合，得到水溶液；(d)用與水不相溶的有機(jī)溶劑洗滌該水溶液；(e)除去痕量有機(jī)溶劑；(f)向溶液中加入鈣源，沉淀出羅素他汀鈣；和(g)回收羅素他汀鈣鹽。
在本發(fā)明的又一個實(shí)施方案中涉及固態(tài)羅素他汀鈣，以HPLC面積百分率測定，其含有小于或等于大約0.4％的全部雜質(zhì)。在一個具體的實(shí)施方案中，羅素他汀鈣可以含有等于或小于大約0.3％的雜質(zhì)，其是通過面積百分率HPLC測定的。另一個具體的實(shí)施方案涉及固態(tài)羅素他汀鈣，其中當(dāng)通過HPLC在RRT 1.26處測定時(shí)，鈣鹽不含有可檢測水平的雜質(zhì)。當(dāng)通過HPLC在RRT 0.62、1.18、1.60、2.68、3.66、3.89、3.93或4.10處測定時(shí)，羅素他汀鈣鹽不含有進(jìn)一步的可檢測水平的雜質(zhì)。例如，通過HPLC面積百分率來測定，羅素他汀鈣的雜質(zhì)小于大約0.01％。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案涉及用于給予需要降低血液中膽固醇水平的哺乳動物的藥學(xué)制劑，包括羅素他汀鈣作為活性組分和至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑。
本發(fā)明的又一個實(shí)施方案包括治療需要降低血液中膽固醇水平的哺乳動物的方法，該方法包括給予需要的哺乳動物含有羅素他汀鈣活性組分的藥學(xué)制劑的步驟。
附圖的簡要說明

圖1概述了實(shí)施例1的方法中通過高壓液相色譜法(“HPLC”)測定的各個點(diǎn)的純度。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明涉及制備基本上不含雜質(zhì)的羅素他汀鈣鹽的方法。
除非另作說明，術(shù)語“環(huán)境溫度”是指從大約5℃至大約25℃的溫度。最優(yōu)選，“環(huán)境溫度”是指大約25℃的溫度。術(shù)語“減壓”通常是指大約10mmHg至大約50mmHg的壓力。
本發(fā)明提供了一種由羅素他汀的C1至C4烷基酯制備羅素他汀的方法，最優(yōu)選羅素他汀的叔丁基酯。在一個實(shí)施方案中，在C1至C4醇的存在下，使羅素他汀的叔丁基酯與至少大約1當(dāng)量的堿反應(yīng)，且在環(huán)境溫度下攪拌，而后從水中沉淀。優(yōu)選的醇是乙醇。可以通過將酯懸浮在醇中、而后加入堿進(jìn)行反應(yīng)，得到鹽溶液。
優(yōu)選分批加入堿，優(yōu)選的堿是堿金屬和堿土金屬堿，不是氫氧化鈣，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋇。氫氧化鈉是特別優(yōu)選的堿。
在堿與酯混合期間或之后，優(yōu)選將所得溶液攪拌至少大約5分鐘，更優(yōu)選大約1小時(shí)。然后優(yōu)選將溶液過濾，以除去任何源于原料的雜質(zhì)。
本發(fā)明的方法也可以從溶劑中的羅素他汀鹽溶液例如C1至C4醇中的鈉鹽開始進(jìn)行，而不是從酯開始。這種溶液可以例如由固體羅素他汀鈉來開始、并將該固體加入到醇中來制備。
然后優(yōu)選將反應(yīng)混合物濃縮，得到殘余物。術(shù)語殘余物是指含有羅素他汀鹽的油，是從羅素他汀鹽的溶液中去除溶劑而產(chǎn)生的。去除溶劑優(yōu)選通過減壓(低于大約50mmHg)蒸發(fā)、并在大約40℃到大約70℃、優(yōu)選大約60℃的溫度下進(jìn)行。
然后將殘余物在水和有機(jī)與水不相溶的相之間分配，其中羅素他汀鹽移動到水相中，雜質(zhì)移動到有機(jī)相中?？梢酝ㄟ^用有機(jī)溶劑洗滌水溶劑中的鹽溶液來進(jìn)行分配。水相優(yōu)選含有水，但是也可以含有與水混合的其它溶劑，只要其它溶劑允許雙相系統(tǒng)和鹽至少在水相中的溶解性。
在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，將殘余物與水合并，得到溶液，然后用有機(jī)溶劑洗滌溶液中的羅素他汀鹽。優(yōu)選，以至少大約1∶1或1∶0.5的水前述步驟使用的低級醇(v/v)的量加入水。
優(yōu)選有機(jī)溶劑是C4到C7酯或酮例如乙酸乙酯或甲基乙基酮。其它有機(jī)溶劑包括碳酸烷基酯例如碳酸二乙酯，C5到C12芳烴和飽和烴類例如甲苯、苯、二甲苯、環(huán)狀和脂肪族己烷和庚烷。
用有機(jī)溶劑洗滌步驟之后，可以通過本領(lǐng)域的傳統(tǒng)方法例如在大約5℃到大約80℃，更優(yōu)選大約60℃的溫度下減壓蒸發(fā)來除去殘留的痕量有機(jī)溶劑。
通過溶液與鈣源例如CaCl2混合，可以將鹽轉(zhuǎn)變?yōu)殁}鹽，優(yōu)選在環(huán)境溫度下。混合之后，優(yōu)選攪拌反應(yīng)混合物，通過常規(guī)方法例如過濾來回收羅素他汀鈣鹽，并且優(yōu)選洗滌。
在另一個實(shí)施方案中，雙相系統(tǒng)和相轉(zhuǎn)移催化劑一起使用。相轉(zhuǎn)移催化劑的例子包括季銨鹽，例如四丁銨、十六烷基三甲基銨和芐基三乙銨的溴化物或硫酸鹽。冠醚或季鹽也可以用作相轉(zhuǎn)移催化劑。
在該實(shí)施方案中，使用水相和與水不相溶的相。使用與水不相溶的有機(jī)溶劑，其中羅素他汀的酯或其它所需要的羅素他汀衍生物基本上是可溶于其中的。這種有機(jī)溶劑的例子包括飽和和芳族的、取代和未取代的C5到C12烴，和C4到C7酮和酯。這種溶劑的具體例子包括苯、甲苯、氯苯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、和環(huán)狀和脂肪族的己烷和庚烷。如上所述，水相含有堿，由于利用相轉(zhuǎn)移催化劑，其移到與水不相溶的相中，產(chǎn)生羅素他汀。然后羅素他汀移到水相中。如上所述，從水相中回收羅素他汀鈣。
在另一個實(shí)施方案中，羅素他汀鈣是由羅素他汀的酯衍生物與雙相系統(tǒng)在沒有相轉(zhuǎn)移催化劑的情況下來制備的。在該實(shí)施方案中，優(yōu)選雙相系統(tǒng)是水和乙腈，在堿性條件下，以使兩個溶劑基本上不可混溶?？梢允褂脡A金屬或堿土金屬作為堿。在一個實(shí)施方案中，使用氫氧化鈉來產(chǎn)生鈉鹽，然后可以將其從有機(jī)和水相中回收，正如在實(shí)施例7中說明的那樣?？梢詽饪s有機(jī)和水相，并加入水和鈣源，以從水溶液中沉淀出羅素他汀鈣。
本發(fā)明也涉及基本上不含雜質(zhì)的羅素他汀鈣鹽，即以HPLC面積百分率的方式，鈣鹽含有小于大約0.5％的雜質(zhì)，更優(yōu)選小于或等于0.4％的全部雜質(zhì)，最優(yōu)選小于或等于大約0.3％的全部雜質(zhì)。在一個實(shí)施方案中，當(dāng)通過HPLC在RRT 0.62、1.18、1.60、2.68、3.66、3.89、3.93或4.10處測定時(shí)，鈣鹽不含有可檢測的雜質(zhì)水平。在本發(fā)明中使用的HPLC的檢測水平大約是0.01％面積百分率。本文中表達(dá)的RRT值是本文所公開的具體的HPLC條件。
相對于CRESTOR，本發(fā)明的羅素他汀鈣在RRT 1.26處具有更高純度的分布，并且不含有可檢測水平的雜質(zhì)，其在CRESTOR中是存在的?；贚C-MS的分析，該雜質(zhì)具有479的分子量。
本發(fā)明的藥學(xué)制劑/組合物含有基本上不含雜質(zhì)的羅素他汀鈣。通過本發(fā)明方法制備的羅素他汀鈣對于藥學(xué)制劑是理想的。除了活性組分(s)之外，本發(fā)明的藥學(xué)制劑可以含有一或多種賦形劑。將賦形劑加入到制劑中用于各種目的。
稀釋劑增加了固體藥學(xué)制劑的體積，并且可以制備含有制劑、患者和護(hù)理人員更容易操作的藥學(xué)劑型。用于固態(tài)劑型的稀釋劑包括，例如，微晶纖維素(例如Avicel和β型)，微細(xì)纖維素，乳糖，淀粉，預(yù)膠凝淀粉，碳酸鈣，硫酸鈣，糖，葡聚糖結(jié)合劑，糊精，葡萄糖，磷酸氫鈣二水合物，三堿基磷酸鈣，高嶺土，碳酸鎂，氧化鎂，麥芽糖糊精，甘露糖醇，聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)，氯化鉀，粉末纖維素，氯化鈉，山梨糖醇和滑石粉。
經(jīng)壓縮制成劑型的固體藥學(xué)制劑，例如片劑，可以包括賦形劑，其功能包括壓縮之后促進(jìn)活性組分與其它賦形劑結(jié)合在一起。用于固體藥學(xué)制劑的粘結(jié)劑包括阿拉伯膠，海藻酸，卡波姆(例如聚羧乙烯)，羧甲基纖維素鈉，糊精，乙基纖維素，凝膠，瓜爾膠，氫化植物油，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素(例如Klucel)，羥基丙基甲基纖維素(例如Methocel)，液狀葡萄糖，硅酸鋁鎂，麥芽糖糊精，甲基纖維素，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯基吡咯烷酮(例如，Kollidon，Plasdone)，預(yù)膠凝淀粉，海藻酸鈉和淀粉。
壓實(shí)的固體藥學(xué)制劑在患者胃中的溶解速率，可以通過向制劑中加入崩解劑來增加。崩解劑包括海藻酸，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉(例如，Ac-Di-Sol，Primellose)，膠體二氧化硅，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮(例如，Kollidon，Polyplasdone)，瓜爾膠，硅酸鋁鎂，甲基纖維素，微晶纖維素，鉀離子交換樹脂，粉末纖維素，預(yù)膠凝淀粉，海藻酸鈉，淀粉羥基乙酸鈉(例如，Explotab)和淀粉。
可以加入助流劑，以提高非壓實(shí)的固態(tài)劑型的流動性，并提高劑量準(zhǔn)確性?？梢云鹬鲃┳饔玫馁x形劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉末纖維素、淀粉、滑石粉和三堿基磷酸鈣。
當(dāng)劑型例如片劑是通過壓縮粉末制劑的方式制備時(shí)，用沖壓機(jī)對制劑進(jìn)行加壓并染色。一些賦形劑和活性組分具有附著于沖壓機(jī)和染色劑表面的傾向，其可以引起產(chǎn)物具有凹痕及其它表面的凹凸不平。可以向制劑中加入潤滑劑，以降低粘附力并容易從染色劑中釋放產(chǎn)物。潤滑劑包括硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，單硬脂酸甘油酯，硬脂酸棕櫚酸甘油酯，氫化蓖麻油，氫化植物油，礦物油，聚乙二醇，苯甲酸鈉，十二烷基硫酸鈉，十八烷基富馬酸鈉，硬脂酸，滑石粉和硬脂酸鋅。
調(diào)味劑和增香劑使劑型更適合患者。用于那些可以包括在本發(fā)明制劑內(nèi)的藥學(xué)產(chǎn)品的常規(guī)調(diào)味劑和增香劑包括麥芽酚，香草醛，乙基香草醛，薄荷醇，檸檬酸，富馬酸，乙基麥芽酚和酒石酸。
固體和液體制劑也可以使用任何藥學(xué)可接受的色素來染色，以改善它們的外觀和/或便于病人識別產(chǎn)品和單位劑量水平。
在本發(fā)明的液體藥學(xué)制劑中，纈沙坦和任何其它固體賦形劑是溶解或懸浮在液體載體例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中的。
液體藥學(xué)制劑可以含有乳化劑，以使活性組分或其它不溶于液體載體的賦形劑均勻地分散到整個制劑中?？梢杂迷诒景l(fā)明液體制劑中的乳化劑包括，例如，凝膠，蛋黃，酪蛋白，膽固醇，阿拉伯膠，黃芪膠，角叉菜屬，果膠，甲基纖維素，卡波姆，十八醇十六醇混合物和鯨蠟醇。
本發(fā)明的液體藥學(xué)制劑也可以含有粘度提高劑，以改善產(chǎn)品的口感和/或覆蓋胃腸道膜。這種藥劑包括阿拉伯膠，海藻酸膨潤土，卡波姆，羧甲基纖維素鈣或鈉，十八醇十六醇混合物，甲基纖維素，乙基纖維素，凝膠瓜爾膠，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，麥芽糖糊精，聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，碳酸亞丙酯，藻酸丙二醇酯，海藻酸鈉，淀粉羥基乙酸鈉，淀粉黃芪膠和黃原膠。
可以加入甜味劑例如山梨糖醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、天冬甜素、果糖、甘露糖醇和轉(zhuǎn)化糖，以改善味道。
可以以攝取安全的水平加入防腐劑和螯合劑例如醇、苯甲酸鈉、2，6-二叔丁基對甲酚、叔丁對甲氧酚和乙二胺四乙酸，以改善儲存穩(wěn)定性。
按照本發(fā)明，液體制劑也可以含有緩沖液例如古佐尼奇酸(guconicacid)、乳酸、檸檬酸或乙酸、古佐尼奇酸鈉(sodium guconate)、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。賦形劑的選擇和用量可以容易地通過制劑科學(xué)家、基于本領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)和對標(biāo)準(zhǔn)方法和工具書的考慮來測定。
本發(fā)明的固態(tài)劑型包括粉末、顆粒、聚集物和緊密結(jié)合的制劑。劑量包括適合于口服、含服、直腸、腸胃外(包括皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi))、吸入和眼用給予的劑量。盡管在任何給定的病例中，最合適的給予方式將根據(jù)所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，但本發(fā)明最優(yōu)選的途徑是口服。劑量可以方便地存在于單元劑型中，且可通過任何藥學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的方法制備。
劑型包括固體劑型，象片劑、粉末、膠囊、栓劑、囊劑、錠劑和losenges，以及液體糖漿、懸浮液和酏劑。
本發(fā)明的劑型可以是含有制劑的、在硬殼或軟殼之內(nèi)的膠囊，制劑優(yōu)選本發(fā)明的粉末或顆粒狀的固體制劑。外殼可以由凝膠制造，并任選含有增塑劑例如甘油和山梨糖醇、和遮光劑或著色劑。
可以按照本領(lǐng)域已知的方法，將活性組分和賦形劑配制為制劑和劑型。
片劑或膠囊裝填制劑可以通過濕法制粒來制備。在濕法制粒中，將一些或全部粉末形式的活性組分和賦形劑混合，然后在液體(通常是水)的存在下進(jìn)一步混合，液體導(dǎo)致粉末凝塊為顆粒。將顆粒篩分和/或碾壓、干燥，然后篩選和/或碾壓至所需要的顆粒尺寸。然后可以將顆粒制成片劑，或在制片之前可以加入其它賦形劑，例如助流劑和/或潤滑劑。
片劑制劑通常通過干混合來制備。例如，可以將活性物和賦形劑的混合制劑壓實(shí)成塊或片，然后將其粉碎為壓實(shí)的顆粒。隨后可以將壓實(shí)的顆粒劑壓縮為片劑。
作為干法成粒的另一個方式，可以使用直接壓力技術(shù)，可將混合制劑直接擠壓成緊密結(jié)合的劑型。直接壓縮可以制備不含顆粒的更均勻的片劑。特別適合直接壓縮制片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖、磷酸氫鈣二水合物和膠態(tài)二氧化硅。在直接壓縮制片中適當(dāng)使用這些及其它賦形劑，對于本領(lǐng)域那些在直接壓縮制片的具體制劑方面具有經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)的人員是已知的。
本發(fā)明的膠囊裝填可以包括任何上述關(guān)于制片所描述的混合物和顆粒，然而，它們不進(jìn)行最后的制片步驟。
本發(fā)明的固態(tài)劑型包括粉末、顆粒、聚集物和緊密結(jié)合的制劑。劑量包括適合于口服、含服、直腸、腸胃外(包括皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi))、吸入和眼用給予的劑量。盡管在任何給定的病例中，最合適的途徑將取決于所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，但本發(fā)明最優(yōu)選的途徑是口服。劑量可以方便地存在于單元劑型中，且可通過藥學(xué)領(lǐng)域中任何眾所周知的方法制備。
除了賦形劑之外，本發(fā)明的藥學(xué)制劑可以含有助劑。
實(shí)施例羅素他汀Ca的雜質(zhì)分布測定包括使用HPLC檢驗(yàn)樣品。通常，HPLC試驗(yàn)參數(shù)包括Hypersil BDS C18柱5微米4.6*250mm(元件號28105-020或同等柱)，在25℃的溫度下，用兩種溶劑系統(tǒng)洗脫。第一個儲液器，儲液器A含有溶于1000ml水中的0.005M甲酸銨，用H3PO4調(diào)節(jié)至pH值4.0，和第二個儲液器，儲液器B含有乙腈。梯度如下在起始時(shí)間，40％儲液器A和60％儲液器B；在時(shí)間28.5分鐘處，36％儲液器A和64％儲液器B；在時(shí)間43.0分鐘處，36％儲液器A和64％儲液器B。在7分鐘時(shí)系統(tǒng)平衡，流速是1.0ml/min。檢測器設(shè)定在245nm處。樣品體積是10μl，稀釋劑是乙腈∶水50∶50。正如通常熟練的技術(shù)人員所已知的那樣，流動相組合物和流速可以變化，以便達(dá)到所需要的系統(tǒng)適用性。
通過在20ml琥珀色容量瓶中準(zhǔn)確稱量大約10mg羅素他汀Ca樣品來準(zhǔn)備樣品。用10ml乙腈溶解樣品，并用水稀釋至所需要的體積。
而后，注入新制備的樣品。將樣品溶液注入到色譜儀中，并且樣品的色譜圖持續(xù)直到梯度結(jié)束。而后，使用合適的積分器來測定每個溶液的各個峰的面積。使用下面的公式得到計(jì)算結(jié)果雜質(zhì)分布測定％雜質(zhì)＝(樣品中的雜質(zhì)面積)/(總面積)×100實(shí)施例1向配備有機(jī)械攪拌器的250ml燒瓶中裝入乙醇(100mL)和叔丁基-羅素他汀(10g)。在環(huán)境溫度下，向該懸浮液中分批加入NaOH 1N 1.5當(dāng)量(27.93mL)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌一小時(shí)。1小時(shí)之后，用Synter和Hyflo減壓過濾所得到的澄清溶液，以除去存在于溶液中的小顆粒。[反應(yīng)結(jié)束時(shí)的HPLC樣品]。然后在60℃下將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到含有鈉鹽的殘余物(17.79gr)。[蒸發(fā)之后的HPLC樣品]。向該殘余物中加入100mL水，并在環(huán)境溫度下攪拌溶液5分鐘。將水相用乙酸乙酯(3×100mL)洗滌。[水相和有機(jī)相的HPLC樣品]。在60℃減壓蒸出水相中的痕量乙酸乙酯。在蒸發(fā)結(jié)束時(shí)進(jìn)行補(bǔ)充水(35mL-40mL)。在環(huán)境溫度下，用10分鐘向此溶液中滴加入CaCl21N(20mL)，產(chǎn)生鈣鹽的沉淀。然后在15℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，過濾并用10mL水洗滌，獲得粉末狀化合物(8.0g，86％)。[HPLC干燥Ca鹽，Ca鹽的HPLC ML]。
實(shí)施例2向配備有機(jī)械攪拌器的250ml燒瓶中裝入乙醇(50mL)和叔丁基-羅素他汀(5g)。在環(huán)境溫度下，向該懸浮液中分批加入NaOH 1N 1.5當(dāng)量(13.5mL)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌一小時(shí)。1小時(shí)之后，用Synter和Hyflo減壓過濾所得到的澄清溶液，以除去存在于溶液中的小顆粒。然后在60℃下將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到含有鈉鹽的殘余物。
向該殘余物中加入50mL水，并在環(huán)境溫度下攪拌溶液5分鐘。將水相用甲基乙基酮(“MEK”)(3×50mL)洗滌。在60℃減壓蒸出水相中的痕量MEK。在蒸發(fā)結(jié)束時(shí)進(jìn)行水(15mL-20mL)的補(bǔ)充。在環(huán)境溫度下，用10分鐘向此溶液中滴加入CaCl21N(10mL)，沉淀出鈣鹽。然后在15℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，過濾并用水洗滌，獲得粉末狀化合物(2.3g，50％)。
實(shí)施例3向配備有機(jī)械攪拌器的100ml燒瓶中裝入乙醇(50mL)和叔丁基-羅素他汀(5g)。在環(huán)境溫度下，向該懸浮液中分批加入NaOH 1N 1.5當(dāng)量(13.96mL)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌一小時(shí)。1小時(shí)之后，用Synter和Hyflo減壓過濾所得到的澄清溶液，以除去存在于溶液中的小顆粒。然后在40℃下將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到含有鈉鹽的殘余物(10.0g)。向該殘余物中加入45-50mL水，并在環(huán)境溫度下攪拌溶液5分鐘。將水相用甲苯(3×25mL)洗滌。第一次提取之后，用Synter和Carbon減壓過濾溶液。在40℃減壓蒸出水相中的痕量甲苯。在蒸發(fā)結(jié)束時(shí)進(jìn)行水(25mL-30mL)的補(bǔ)充。在環(huán)境溫度下，用10分鐘向此溶液中滴加入CaCl21N(10mL)，沉淀出羅素他汀鈣。然后在環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，過濾并用10mL水洗滌，獲得粉末狀化合物(3.8g，81.6％)。
實(shí)施例4向配備有機(jī)械攪拌器的100ml燒瓶中裝入乙醇(50mL)和叔丁基-羅素他汀(5g)。在環(huán)境溫度下，向該懸浮液中分批加入NaOH 1N 1.5當(dāng)量(13.96mL)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌一小時(shí)。1小時(shí)之后，用Synter和Hyflo減壓過濾所得到的澄清溶液，以除去存在于溶液中的小顆粒。然后在40℃下將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到含有鈉鹽的殘余物(10.0g)。向該殘余物中加入45-50mL水，并在環(huán)境溫度下攪拌溶液5分鐘。將水相用碳酸二乙酯(“DEC”)(3×25mL)洗滌。在40℃減壓蒸出水相中的痕量DEC。在蒸發(fā)結(jié)束時(shí)進(jìn)行水(25mL-30mL)的補(bǔ)充。在環(huán)境溫度下，用10分鐘向此溶液中滴加入CaCl21N(10mL)，沉淀出羅素他汀鈣。然后在環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，過濾并用10mL水洗滌，獲得粉末狀化合物(4.0g，85.9％)。
實(shí)施例5(用甲基叔丁基醚(MTBE提取)向配備有機(jī)械攪拌器的100ml燒瓶中裝入乙醇(50mL)和叔丁基-羅素他汀(5g)。在環(huán)境溫度下，向該懸浮液中分批加入NaOH 1N1.5eq(13.96mL)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌一小時(shí)。1小時(shí)之后，用Synter和Hyflo減壓過濾所得到的澄清溶液，以除去存在于溶液中的小顆粒。然后在40℃下將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到含有鈉鹽的殘余物(10.0g)。向該殘余物中加入45-50mL水，并在環(huán)境溫度下攪拌溶液5分鐘。將水相用MTBE(3×25mL)洗滌。在40℃減壓蒸出水相中的痕量MTBE。在蒸發(fā)結(jié)束時(shí)進(jìn)行水(25mL-30mL)的補(bǔ)充。在環(huán)境溫度下，用10分鐘向此溶液中滴加入CaCl21N(10mL)。然后在環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，過濾并用10mL水洗滌，獲得粉末狀化合物(3.0g，64.4％)。
實(shí)施例6(用乙酸異丁酯提取)向配備有機(jī)械攪拌器的100ml燒瓶中裝入乙醇(50mL)和叔丁基-羅素他汀(5g)。在環(huán)境溫度下，向該懸浮液中分批加入NaOH 1N1.5eq(13.96mL)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌一小時(shí)。1小時(shí)之后，用Synter和Hyflo減壓過濾所得到的澄清溶液，以除去存在于溶液中的小顆粒。然后在40℃下將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到含有鈉鹽的殘余物(10.0g)。向該殘余物中加入45-50mL水，并在環(huán)境溫度下攪拌溶液5分鐘。將水相用乙酸異丁酯(3×25mL)洗滌。
在40℃減壓蒸出水相中的痕量乙酸異丁酯。在蒸發(fā)結(jié)束時(shí)進(jìn)行水(25mL-30mL)的補(bǔ)充。在環(huán)境溫度下，用10分鐘向此溶液中滴加入CaCl21N(10mL)。然后在環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，過濾并用10mL水洗滌，獲得粉末狀化合物(4.4g，94.51％)。
實(shí)施例7-(在ACN/H2O中制備)向配備有機(jī)械攪拌器的250ml燒瓶中裝入ACN(25mL)、叔丁基-羅素他汀(5g)、H2O(25mL)和NaOH小粒(1.86g)。然后將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。將各相在分液漏斗中分離。將水相減壓濃縮，得到油狀殘余物(12.0g)。向該殘余物中加入水(40ml)和5.5g CaCl2。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌15小時(shí)(過夜)，形成白色沉淀。將有機(jī)相減壓濃縮，得到油狀殘余物(13.0g)。向該殘余物中加入40ml水和5.5gCaCl2。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌15小時(shí)(過夜)，形成白色沉淀。將兩部分過濾并用10mL水洗滌，獲得粉末狀化合物。(從水相獲得0.86g，從有機(jī)相獲得4.01g)實(shí)施例8-(在甲苯/H2O中制備)向配備有機(jī)械攪拌器的250ml燒瓶中裝入甲苯(25mL)、5g叔丁基-羅素他汀、25毫升H2O、0.75克TBAB(四丁基溴化銨)(15％w/w)和1.86克NaOH小粒。然后將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。將各相在設(shè)備漏斗中分離。在40℃減壓蒸出水相中的痕量甲苯，得到濃漿液(36.0g)。向該漿液中滴加入49.5克1N CaCl2。然后在環(huán)境溫度攪拌溶液1.5小時(shí)，過濾并用10mL水洗滌，獲得粉末狀化合物。
實(shí)施例9-(在氯苯(MCB)/H2O中制備)向配備有機(jī)械攪拌器的250ml燒瓶中裝入氯苯(50mL)、5g叔丁基-羅素他汀、50毫升H2O、0.75克TBAB(四丁基溴化銨)(15％w/w)和1.12g克NaOH小粒。然后將混合物在環(huán)境溫度下攪拌8小時(shí)。將各相在分液漏斗中分離。在40℃減壓蒸出水相中的痕量MCB，得到漿液(24.0g)。在蒸發(fā)結(jié)束時(shí)進(jìn)行水(26mL)的補(bǔ)充，得到澄清溶液。向此溶液中滴加入3.3克在10mL水中的CaCl2。然后在環(huán)境溫度攪拌溶液2小時(shí)，過濾并用10mL水洗滌，獲得粉末狀化合物。
實(shí)施例10-(在甲苯/H2O、5當(dāng)量NaOH中制備)向配備有機(jī)械攪拌器的250ml燒瓶中裝入甲苯(25mL)、5g叔丁基-羅素他汀、25毫升H2O、0.75克TBAB(四丁基溴化銨)(15％w/w)和1.86克NaOH小粒。然后將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。將各相在分離漏斗中分離。在40℃減壓蒸出水相中的痕量甲苯，得到漿液(24.0g)。在蒸發(fā)結(jié)束時(shí)進(jìn)行水(26mL)的補(bǔ)充，得到澄清溶液。向此溶液中滴加入3.3克在10mL水中的CaCl2。然后在環(huán)境溫度攪拌溶液2小時(shí)，過濾并用10mL水洗滌，獲得粉末狀化合物。
實(shí)施例11-(使用固體NaOH和CaCl2)向配備有機(jī)械攪拌器的250ml燒瓶中裝入50毫升乙醇、11毫升水和5克叔丁基-羅素他汀，然后分幾部分加入NaOH(0.44g，1.2當(dāng)量)。然后將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。用Synter和Hyflo減壓過濾澄清溶液，以除去存在于溶液中的小顆粒。然后在50℃下將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到含有鈉鹽的殘余物(10.0g)。向該殘余物中加入50mL水，并在環(huán)境溫度下攪拌溶液5分鐘。將水相用乙酸乙酯(3×25mL)洗滌。在50℃減壓蒸出水相中的痕量乙酸乙酯。在蒸發(fā)結(jié)束時(shí)進(jìn)行水(25mL-30mL)的補(bǔ)充。向此溶液中加入1.03g的CaCl2小粒。然后在環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，過濾并用1體積的水洗滌，獲得粉末狀化合物(4.62g，99.2％)。
實(shí)施例12-CRESTOR的雜質(zhì)分布
已經(jīng)參照尤其優(yōu)選的實(shí)施方案和說明的例子來描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會在不背離說明書中所公開的本發(fā)明的精神和范圍的情況下對本發(fā)明加以適當(dāng)?shù)馗倪M(jìn)。給出實(shí)施例是為了幫助理解本發(fā)明，但無論如何不意味和不應(yīng)該將其視為限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例不包括常規(guī)方法的詳細(xì)說明。這樣的方法對于那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是已知的，并且在許多出版物中都有描述。
權(quán)利要求
1.一種制備羅素他汀鈣的方法，包括a)使羅素他汀的C1至C4烷基酯在C1至C4醇的存在下與堿反應(yīng)，得到一種溶液；b)濃縮該溶液，得到殘余物；c)將殘余物與水混合，得到水溶液；d)用與水不相溶的有機(jī)溶劑洗滌該水溶液；e)除去痕量有機(jī)溶劑；f)向溶液中加入鈣源，沉淀出羅素他汀鈣；和g)回收羅素他汀鈣鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中酯是甲酯。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中酯是叔丁基酯。
4.權(quán)利要求1、2或3的方法，還包括在步驟(b)之前進(jìn)行攪拌的步驟。
5.權(quán)利要求1、2、3或4任一項(xiàng)的方法，其中步驟(b)中的濃縮是通過蒸發(fā)進(jìn)行的。
6.權(quán)利要求5的方法，其中蒸發(fā)是在減壓下進(jìn)行的。
7.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6的方法，其中反應(yīng)是通過向酯在醇中的懸浮液中加入堿來進(jìn)行的。
8.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7的方法，其中醇是乙醇。
9.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8的方法，其中有機(jī)溶劑是C4至C7酯或酮。
10.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9的方法，其中酯是乙酸乙酯。
11.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的方法，其中步驟(e)中的除去是通過蒸發(fā)進(jìn)行的。
12.權(quán)利要求11的方法，其中蒸發(fā)是在減壓下進(jìn)行的。
13.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的方法，其中鈣源是氯化鈣。
14.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13的方法，其中回收步驟是通過過濾進(jìn)行的。
15.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14的方法，其中堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋇。
16.一種制備羅素他汀鈣鹽的方法，包括a)將羅素他汀的叔丁基酯在乙醇中的懸浮液與氫氧化鈉混合，得到一種溶液，并且在混合期間或之后進(jìn)行攪拌；b)減壓蒸發(fā)該溶液，得到殘余物；c)將殘余物與水混合，得到水溶液；d)用乙酸乙酯洗滌水溶液；e)減壓蒸發(fā)痕量的乙酸乙酯；f)向溶液中加入氯化鈣，沉淀出羅素他汀鈣；和g)過濾羅素他汀鈣鹽。
17.一種制備羅素他汀鈣鹽的方法，包括a)在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，使在與水不相溶相中的羅素他汀的C1至C4烷基酯，與水相中的堿反應(yīng)，得到水相中的羅素他??；b)向水相中加入鈣源，沉淀出羅素他汀鈣；和c)回收羅素他汀鈣鹽。
18.權(quán)利要求17的方法，還包括加入鈣源之前除去痕量不溶于水的溶劑的步驟。
19.權(quán)利要求17或18的方法，其中酯是叔丁基酯。
20.權(quán)利要求17、18或19的方法，還包括反應(yīng)期間的攪拌。
21.權(quán)利要求17、18、19或20的方法，其中與水不相溶的相是一種溶劑，該溶劑選自取代和未取代的C5至C12烴、C4至C7酯、C4至C7酮和其混合物。
22.權(quán)利要求20的方法，其中烴是甲苯或氯苯。
23.權(quán)利要求17、18、19、20、21或22的方法，其中相轉(zhuǎn)移催化劑是烷基、芳基、烷芳基或芳烷基銨鹽。
24.一種制備羅素他汀鈣鹽的方法，包括a)在水、四丁銨相轉(zhuǎn)移催化劑和選自甲苯與氯苯的有機(jī)溶劑的存在下，使羅素他汀的叔丁基酯與氫氧化鈉反應(yīng)，得到在水中的羅素他汀；b)從水中除去痕量的甲苯或氯苯；c)向水中加入氯化鈣，沉淀出羅素他汀鈣；和d)過濾羅素他汀鈣鹽。
25.權(quán)利要求24的方法，還包括在反應(yīng)期間的攪拌。
26.一種制備基本上不含雜質(zhì)的羅素他汀鈣鹽的方法，包括下列步驟a)使羅素他汀的C1至C4酯在水和乙腈的雙相系統(tǒng)中與堿反應(yīng)；b)濃縮水相得到殘余物；c)向殘余物中加入鈣源和水，形成水溶液；和d)回收作為沉淀物的羅素他汀鈣。
27.權(quán)利要求26的方法，還包括在反應(yīng)期間的攪拌。
28.權(quán)利要求1、16、17、24或26的方法，其中鈣鹽含有小于或等于大約0.4％的全部雜質(zhì)，其是以HPLC面積百分率測定的。
29.權(quán)利要求28的方法，其中雜質(zhì)等于或小于大約0.3％，其是以HPLC面積百分率測定的。
30.權(quán)利要求1、16、17、24或26的方法，其中當(dāng)通過HPLC在RRT 0.62、1.18、1.26、1.60、2.68、3.66、3.89、3.93和4.10處測定時(shí)，鈣鹽不含有可檢測水平的雜質(zhì)。
31.權(quán)利要求30的方法，其中雜質(zhì)小于大約0.01％，其是以HPLC面積百分率的方式測定的。
32.一種制備羅素他汀鈣的方法，包括a)制備羅素他汀鈉的溶液；b)濃縮溶液，得到殘余物；c)將殘余物與水混合，得到水溶液；d)用與水不相溶的有機(jī)溶劑洗滌該水溶液；e)除去痕量有機(jī)溶劑；f)向溶液中加入鈣源，沉淀出羅素他汀鈣；和g)回收羅素他汀鈣鹽。
33.固態(tài)的羅素他汀鈣，按照HPLC面積百分率測定，其具有小于或等于大約0.4％的總雜質(zhì)。
34.權(quán)利要求33的羅素他汀鈣，其中雜質(zhì)等于或小于大約0.3％，以HPLC面積百分率測定。
35.固態(tài)的羅素他汀鈣，其中當(dāng)通過HPLC在RRT 1.26處測定時(shí)，鈣鹽不含有可檢測水平的雜質(zhì)。
36.權(quán)利要求35的羅素他汀鈣，其中當(dāng)通過HPLC在RRT 0.62、1.18、1.60、2.68、3.66、3.89、3.93和4.10處測定時(shí)，鈣鹽不含有進(jìn)一步可檢測水平的雜質(zhì)。
37.權(quán)利要求36的羅素他汀鈣，其中雜質(zhì)小于大約0.01％，以HPLC面積百分率測定。
38.一種用于給予需要降低血液膽固醇水平的哺乳動物的藥物制劑，包含權(quán)利要求33、34、35、36或37的羅素他汀鈣作為活性組分、和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
39.一種治療需要降低血液膽固醇水平的哺乳動物的方法，包括給予此需要的哺乳動物權(quán)利要求38的藥物制劑的步驟。
全文摘要
本發(fā)明提供了工業(yè)規(guī)模制備基本上不含雜質(zhì)的羅素他汀鈣鹽的方法(I)。
文檔編號A61P3/06GK1875008SQ200480024487
公開日2006年12月6日 申請日期2004年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月28日
發(fā)明者V·尼丹-希爾德謝姆, G·斯特林鮑姆 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司