專利名稱：塑料短程治療源的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于醫(yī)學裝置和其制造與用途，尤其是用于治療腫瘤的輻射源，即短程治療源。
背景技術：
塑料材料和制造方法的技術進步使得實現短程治療源的先進設計成為可能，尤其是那些發(fā)射如β粒子或低能x光的短程輻射的源體。這些類型的源體可用于治療各類癌癥，例如前列腺、頭和頸、肺、肝、乳腺及其它部位的腫瘤。尤其可將它們植入腫瘤或組織的腫瘤入侵體積中。存在兩種類型的植入物，永久性和臨時性。如類別所暗指，臨時性植入物與用于在輻射治療幾小時或幾天之后移除源體的設備相關。相反，將永久性植入物置于體內，并伴隨患者終身。其可能是由于永久性植入的源體包括具有相對短的半衰期的放射性同位素，因此輻射在數月之后完全耗盡，在此段時間內其已破壞癌癥。且另外，構造源體的材料是生物相容的。
現今最常見用于永久性植入物的放射性同位素是碘-125和鈀-103，將其囊封于例如典型大致尺寸為長度4.5mm、直徑0.8mm的極小型金屬管狀容器中以形成短程治療源。然而，本文所教示的原理和方法使用諸如Pd103、I105、Ir192、Co60、Yb196、Sr89、Cs131和P32的多種放射性同位素中的任何一種用作對于那些和其它源體與源體設計的改進(如定做模制的腔內輻射體)。在永久性植入物中僅使用短生命周期的放射性同位素。
此等用作永久性間質植入物并大致具有長度4.5mm和直徑0.8mm尺寸的源體一般被稱作種體。對這樣的種體進行設計時存在材料限制，其包括以下要求a)膠囊必須可充分透過醫(yī)療輻射以使得其不會過度地減少或扭曲種體周圍的輻射場、b)其更必須對于熒光或x光膠片檢查是可見的從而醫(yī)師可確定種體的安置、c)其必須足夠牢固以防止可能允許放射性源材料從膠囊中泄漏出來的損害、d)所有與身體組織和體液接觸的表面必須是生物相容的。另外，希望種體具有允許連接種體和隔離物的形狀或其它特性以使得植入的種體在一定程度上免于從所欲植入位置處發(fā)生遷移。
當前可用的種體通過平衡相互矛盾的條件(諸如放射治療輻射線的膠囊的牢固度對透明度，或熒光可見度對均勻輻射場)以各種成功案例滿足上述確認的限制。在下列教示中顯示，如何使用新型材料以使得種體允許在若干相互矛盾的條件之間開創(chuàng)新的平衡，這種設計與當前可用產品相比，具有顯著經濟和醫(yī)療優(yōu)勢。

發(fā)明內容
早先提到的新型材料屬于有機或無機聚合物，通常稱作塑料。這些耐用材料一般包括可透過低能x光的輕元素，其多數是生物相容的，可使放射性材料分散或者包含于其中，且其可通過如研磨、射出成型、擠壓和澆鑄的當前制造方法而準確和經濟地成形。
本發(fā)明一方面是一種治療系統(tǒng)，其包括1.包括塑料膠囊的種體，其包括2.在所述塑料膠囊內的治療輻射源，3.優(yōu)先地，利用診斷x光使所述種體可見的構件，即標記物，4.在所述種體各端部上的可選聯接器以使得連接到輔助裝置成為可能，及5.包括隔離物、固持器、成像增強器和配藥器的可選輔助裝置。
如本文所使用的術語“塑料”是指無機和有機聚合物，其包括均聚物、共聚物和嵌段共聚物、UV和熱固性樹脂、寡聚物和單體及交聯聚合物。
本發(fā)明的另一方面是一種制造所述種體方法。
本發(fā)明的又一方面是一種部署所述種體的方法。
習慣上用于囊封放射性材料以制造可植入源體(或種體)的鈦金屬膠囊服務于兩個目的。其產生一個用于傳輸和操作目的的密封源，并且其也保護患者免于受到通常在植入種體中可溶的放射性材料的影響。金屬囊封的主要缺點是成本、在囊封時難以制造用作聯接器的精確和復雜的形狀并且由于種體周圍輻射場的扭曲而導致的源體效能的降級。
使用根據本發(fā)明的塑料膠囊減輕了全部三個不足之處。高強度的塑料膠囊產生令人滿意的密封源體。制造方法是易于使用的以經濟地形成具有充當聯接器所需的結構的塑料膠囊。大多數塑料基本上可透過所發(fā)射的治療輻射并且因此塑料膠囊并不顯著扭曲種體周圍的輻射場。并且值得注意的是，由于塑料膠囊需要較少的放射性物質來制造種體，因而其具有經濟優(yōu)勢，并且可用于制造種體的制造方法的花費從根本上要比用于形成和密封金屬膠囊的方法來得低。
將塑料膠囊用于種體的新概念具有可能在種體各端部上經濟地形成特殊聯接器的另一優(yōu)點。所述聯接器可用于多種功能，諸如將種體和隔離物連接在一起以形成種體的線性陣列或串。此外，所述聯接器同樣也提供一種用于附接固定元件的機械結構，所述結構可以阻止種體串離開植入針頭，直至臨床醫(yī)師已滿意地定位針頭。所述聯接器也可用于使種體連接成平面陣列以用于植入手術創(chuàng)口處來照射手術邊緣外的癌細胞。所述連接器也可用于連接小配藥器以用于治療植入物內和周圍的區(qū)域。所述聯接器也可用于附接用作標記物的元件以特別增強圖像，例如通過超聲、MRI、熒光透視、診斷性x光增強可見度或在伴隨性外部成束輻射治療期間增強可見度。
塑料膠囊的多種優(yōu)點可通過簡單地代替常規(guī)種體的金屬膠囊來實現。雖然塑料壁厚度將較大，且常規(guī)種體內部組件的設計，將需要進行改良以適合更小的可利用空間，但所得種體的效能將大大得到改善。
另外，可通過使用在膠囊內部包括放射性同位素的塑料基質來實現其他優(yōu)點。例如，萬一膠囊發(fā)生意外損壞，包含于適當塑料基質內的放射性碘僅極其緩慢地釋放。
為提供說明性概要，作為實例選擇的放射性同位素為鈀-103和碘-125?？紤]這兩種源體材料之間的差異性將說明塑料種體設計對諸如x光能量、同位素濃度、化學元素體內代謝和用于產生同位素的核轉變的特性的依賴性。接著可根據本發(fā)明將這些相同原理用于其它治療適用的同位素，諸如P32、Y90、CS131和Au198。
鈀鈀-103可通過兩種核轉變中的任何一種來產生1)照射核反應堆中的鈀-102，其通過捕獲中子來產生鈀-103，即Pd102(n，γ)Pd103，和2)用來自回旋加速器或其它加速器的帶電粒子照射銠-103，例如通過反應Rh103(p，n)Pd103產生鈀-103，其中在中子從銠原子核中射出的同時捕獲到質子。
兩種產物之間的差異在于在回旋加速器方法的情形下，所產生的鈀可以通過化學方法從銠目標中分離以得到不含載劑的Pd103。不含載劑的Pd103具有每克74,700居里的放射強度率。相反，反應堆方法在鈀目標中產生Pd103，因此所產生的Pd103不能從其它所存在的Pd同位素中以化學方法分離。其產生具有極低放射強度率的Pd103，此結果對于治療種體的設計具有重要意義。
在天然存在的鈀的六種穩(wěn)定同位素中，其中Pd102的量僅占1％。在全世界當前運行的最高通量的核反應堆中，從在天然鈀目標中捕獲中子來制造適用Pd103種體僅具有有限的可能性。此局限性可通過使用富含102同位素的鈀或通過將較便宜的反應堆產生的Pd103與一些不含載劑的回旋加速器產生的Pd103混合而得以克服。
在當前市場上可購得的若干鈀種體中，均將其囊封于鈦金屬外殼之內。由于膠囊和在不同種體設計中所使用的其它內部材料的屏蔽作用，從種體發(fā)射出來的源輻射量得以降低30％到60％。將如以下所示，可能設計一種塑料種體，則其吸收小于2％的源輻射，若所述源材料不含載劑或者包括相對少量的通常與從Rh103加速器目標中放化分離Pd103有關的載劑。。
據報道，鈀金屬是生物相容的。已將金屬粉末注入患者體內而未報道不利作用。正如此申請案所揭示，其意謂借助于塑料材料，可能考慮設計永久性植入種體，其經過一段輻射足以完全衰減的時間來溶解，完成其治療功能并接著留下不具有來自治療植入物的材料殘余物的治療體積。需要生物可降解的種體以用于治療某些種類的癌癥如乳癌和一些頭部與頸部癌癥。
碘另一廣泛用于種體的放射性同位素是I125。由于其具有較長的半衰期，其具有每克17，600居里的最大放射強度率。為有助于其放化純化，有時添加非放射性載劑碘，從而降低放射強度率。
來自世界各地許多核反應堆設施的I125的現成市場供應使其比典型的在回旋加速器中所產生的Pd103花費更低。此外，其57.43天(相對于鈀的16.99天)的較長半衰期使得山其制成的種體的商業(yè)銷售對時間的敏感性更低并因此更可靠。通過適當調節(jié)濃度和同位素組合物，可將I125用于本文所述的用于Pd103種體的任何種體幾何結構中。
體液中的游離碘具有聚集于甲狀腺中的強大趨勢。在很少發(fā)生的正植入患者中的種體受損的事故中，由種體釋放的碘幾乎一半可聚集于甲狀腺中。一些碘種體包括以化學方法或物理方法限定于種體內的碘以使得萬一植入種體受損，所述碘會經過一段時間緩慢釋放。其意謂大量碘將在其從種體泄漏到體液中之前已經衰退。一種限制碘的方法是通過由塑料合成物制造丸粒并將丸粒置于種體膠囊內來以化學方法將其限制在塑料基質內。
一種制造碘種體的替代性方法是使碘與減緩其釋放的微粒(例如由摻雜銀的活性碳或沸石形成的粒子)鍵接，并隨后通過將粉末與進一步減緩任何游離碘釋放的塑料基質混合來制造丸粒。將所述丸粒進一步封裝于塑料膠囊或包衣中。


圖1是本發(fā)明的塑料種體的橫截面圖，其中放射性源材料大體上均勻地混合于固體圓柱核心中并用非放射性塑料的薄保護層將其覆蓋。
圖2是根據本發(fā)明的塑料種體的橫截面圖，其中放射性源材料大體上均勻地混合于固體圓柱核心中且所述核心包含于一密封中空的塑料圓柱體中。
圖3是本發(fā)明的塑料種體的橫截面圖，其中在具有位于中央的標記物的密封中空塑料圓柱體中，放射性源材料位于圓柱空腔的端部。
圖4是類似于圖3但顯示在塑料圓柱體各端具有球窩接頭的實施例的視圖。
圖5是類似于圖2但顯示在塑料圓柱體各端具有球窩接頭的實施例的視圖。
圖6顯示如圖5中的塑料種體，其具有附接到所述種體一端的固持器和附接到所述種體另一端的隔離物(隔離元件或者其他特殊附件)。
圖7A至7D各自顯示可將本發(fā)明的塑料種體連接成線性陣列的連接器(具有連接元件)平面圖。
圖8A至8D各自以圖解顯示分別以圖7A至7D中所示類似連接器組裝的種體陣列的平面圖。
圖9是一個連接器的球窩接頭末端的橫向視圖，其在球形物中具有狹槽以利于所述接頭的組裝和拆卸。
圖10是本發(fā)明撓性接頭的部分剖視的橫向視圖，所述可撓性接頭大體上具有與球窩接頭相同的性質。其是一種轉軸聯接器，其在機械工程領域內普遍稱為“萬能接頭”。
圖11是本發(fā)明的塑料種體和隔離物的截面圖。
圖12是在各端具有poppit球的隔離物的橫向視圖。
圖13是根據本發(fā)明的功能單元的橫向視圖。
圖14是poppit插口的圖解性剖視圖，其用于并入本發(fā)明塑料種體端部。
圖15是附接到功能單元的本發(fā)明種體的部分剖視橫向視圖。
具體實施例方式
本發(fā)明涉及新型短程治療種體的制造和部署。所述種體由包括用于治療的放射性源體的塑料膠囊和用于確定其在患者體內的位置的標記物。視需要在種體各端部并入聯接器使其可以連接到包括隔離物、固持器、成像增強器和配藥器等輔助裝置。
圖1和圖2各自為其中放射性源材料充分均勻混合于固體圓柱核心中的塑料種體的橫截面圖。在圖1中，核心100被一非放射性塑料的薄保護層110覆蓋。在圖2中，核心200包含于一密封非放射性中空塑料圓柱體210中。
圖3和圖4分別表示塑料種體30和40，其中放射性源材料300和400位于密封非放射性塑料圓柱體310和410中圓柱空腔端部。所述圓柱空腔內包括標記物320和420，所述標記物為金屬圓柱體，其對于熒光透視法或x光成像是易于可見的，所述金屬優(yōu)選金。圖4所示實施例與圖3所示實施例不同，圖4中的密封中空非放射性塑料圓柱體410在各端部具有一poppit插口430。
優(yōu)選地，圓柱體310和410分別由一對杯形元件315、316和415、416形成，其分別填充放射性源材料300和400，填充方法可采用如Carden等人的美國專利6,461,433所揭示的流體噴射法。
為產生圖3中的種體30，可將杯形元件之一(例如杯形元件316)倒置且以標記物320封頂，例如因為所述標記物擱在元件316中所形成的肩部319上，因此它從其口線318上突出。將另一杯形元件315反轉，并接著置于前述元件316和320的組件頂部，且接著通過例如超聲波焊接、激光焊接或膠粘等將接頭318密封。
圖5和圖6分別在圖2所示的塑料種體50和60的密封中空非放射性塑料圓柱體510和610的各端部上添加一球窩接頭530和630。圖6顯示具有其他添加物的實施例一附接到種體一端以防止種體縱向遷移的固持器650和附接到種體另一端的隔離元件660或其它專門附件。固持器650的球形物651如同poppit適合種體60的插口630。固持器650的花瓣狀物652展開并阻止種體60在任一方向上的運動。
在一些醫(yī)療程序中，希望將若干個種體附接到一起以制成“種體繩”或串。在近來幾年中來，已出現若干揭示若干用于達成此目的的方法。這些揭示案包括Langton等人的美國專利5,460,592、Coniglione的美國專利5,713,828、6,163,947和6,347,443、Horowitz的美國專利4,697,575、Coniglione等人的美國專利6,589,502、Grimm的美國專利6,010,446和6,450,939以及Russell等人的美國專利4,784,116。為最小化本發(fā)明揭示內容的冗余度，將本揭示案中提到的各專利文獻的揭示內容在不明顯與本文不一致的程度上并入本文中。在本發(fā)明中，我們利用的思想是利用可在塑料中形成極少量物體的相對簡單便利性。其使得本文所述種類的種體設計成為可能，其中將種體端部制成的特殊形狀以實現特別聯接功能。
本發(fā)明提供一種創(chuàng)新型修改以在種體端部上形成通用型可旋轉連接器。其允許接頭在種體與隔離物之間旋轉或彎曲，從而解決以前嘗試接合種體與隔離物時出現的易碎問題。此連接605在圖6中說明。例如，圖4、圖5和圖6顯示適于將此連接提供為球狀物-插口連接605的本發(fā)明種體的各種實施例，其通過提供隔離物上的poppit球631或者其他功能單元可旋轉和可拆卸的固定于其中的可變形插口630而實現。
所述接頭也可用于附接機械結構功能，其允許在如圖6所示的種體添加特定功能單元。功能單元至少可以提供一種下列特定功能1.功能單元是一可視需要附接到種體鏈末端的插塞，其朝向針頭鋒利前端。為了在植入過程中，治療師施加的力可使使種體鏈僅離開針，韌性插塞可形成一密封件或一簡單夾持元件，其視針頭內壁的相互影響而定。所述插塞優(yōu)選由塑料泡沫制成以使其易于通過超聲波成像，因此醫(yī)師可易于偵測到離開針的第一種體。所述插塞的使用將消除對于針頭鋒利端中的插塞(其通常是由骨蠟制成)和置于針頭接口的蓋帽(以在操作時保持相連的種體鏈不從針頭落下)的需要。
2.功能單元包括藥物遞送系統(tǒng)，諸如在隔離物上的時間釋放包衣，其以受控速率局部分配諸如消炎藥、局部麻醉劑或抗生素的藥物。另一如此的功能單元是隔離物或附件，其是包括與射頻電磁場耦合的材料以允許以輻射和高溫治療器官。
3.隔離物或附件，其包括改善諸如MRI、x光或超聲波的醫(yī)療設備的可見度的材料。
4.半隔離物，其通過用于植入程序的針頭中的固定距離來分離并定位種體。
5.其它功能單元是如圖7A到圖7D中所示的2向、3向、4向和6向連接器。這些連接器在圖8A至圖8D中所示的可撓性陣列中可用于連接種體。所產生的不同網孔類型可為線性、六角形、方形或三角形，其視醫(yī)師的要求而定。
將按照圖4、5和6中所示種體端部模制的球形空腔(插口)430、530和630以及各種功能單元的球形端(球)631進行設計并制成一定尺寸以使其彼此咬合在一起而便于組裝和拆卸，這樣可使其確切接合。插口430、530和630可具有形成于其球形壁之內的狹縫以使得附件的球形物端部可使插口壁彎曲以易于球形物的進入?；蛘?，可對球形物及/或插口的構造材料進行選擇，其應足夠柔韌以允許組裝而無需狹縫，并更應具有足夠的剛性以充分將部件固持在一起。或者，可形成具有狹縫632的球形物631以使得其在插入和咬合進位置時屈服，其如圖9所示。圖9顯示在球形物中具有狹縫以有助于接頭組裝和拆卸的連接器球窩接頭端部的截面圖。
圖10說明大體上具有球窩接頭的性質的可撓性接頭的實例。其為一種在機械工程領域內普遍稱為“萬能接頭”的轉軸聯接器。
一個有關于將種體醫(yī)療植入組織中的反復出現的問題是種體不時地在針頭中發(fā)生堵塞且在不將針頭從患者處移除的情況下不能進行植入。其涉及將種體從針頭中抽出、將其重新裝入新的針頭中和嘗試進行第二次植入。然而，本文所述的連接器可制成幾種直徑。例如，其可具有大于種體的直徑，因此防止種體串在針頭內彎曲或折疊以免堵塞。
另一反復出現的問題是在使種體或串沉積之后，從組織中拔出針頭有時候會改變植入裝置的位置。一般認為，此問題是由于以下原因所致抽回充當活塞的針頭引起相對種體或串鄰近端部的流體靜壓力降低且裝置隨后由其對側較高的壓力推向針尖。因而為解決此問題，可提供一使流體從種體或隔離物一側流向另一側的通道。在本發(fā)明中，所述流動通道可通過在種體和連接器上刻凹槽，即通過在塑料體的表面上制造縱向凹槽來實現。
可將另一類型的連接器制造成種體的一部分。其與前文所述的可旋轉聯接器60的不同之處僅在于球形物形成于種體端部之上且球形空腔在附件之內。
也可形成在一端具有球形物并在另一端具有球形空腔的種體和隔離物。其有助于組裝來自具有分隔種體的隔離物的種體的串或者有助于連接由一些醫(yī)師要求不具有隔離物的種體。
或者，在塑料中經濟地制造復雜形狀的能力允許所述領域的技術人員形成多種類型的功能上與所述的優(yōu)選球形物和球形空腔接頭類似的連接器。例如，圖10表示出微型機械萬向接頭，其作用與球窩接頭非常類似。然而，種體、植入位置的小尺寸限制了與其一起使用的實際連接器設計的復雜性。
本發(fā)明可旋轉聯接器的一些優(yōu)點是1)種體和隔離物可易于為使用者所拆卸和重裝以應付在治療期間所遇到的意外情形；2)所得結構牢固地咬合在一起使得連接堅固，同時保持與球窩接頭設計有關的可撓性；3)可使用球窩接頭零件將多種輔助治療零件附接到種體。
在圖11中顯示保持球窩接頭大部分優(yōu)點的簡單連接器。在此構型中，在塑料圓柱體各端部上使用圓柱形插口1170代替球窩接頭的球形空腔430、530、630。在各端部上具有適合于圓柱形插口1170的圓柱形突出物1171的隔離物1160。插塞或突出物1171可通過摩擦，或者更牢固地通過使用例如超聲波焊接、激光焊接或生物相容性粘合劑的接合作用固持于適當位置。
圖3、4和5中所說明的種體設計顯示放射性材料在種體各端部處的空腔內?？蓪⒎派湫遭Z、碘或其它同位素并入諸如環(huán)氧樹脂的塑料中并接著將其插入種體的塑料膠囊中。可首先使混合物固化為丸粒形狀并接著插入，或者可使混合物在膠囊適當位置處固化。然而，將放射性材料在適當位置處固定的任何方法，諸如使其支撐于石墨、輕金屬或陶瓷丸粒之上或之內，將仍然保留所有塑料種體的多數優(yōu)點，且因此同樣屬于本發(fā)明的概念范圍之內。
為了在常規(guī)金屬囊封的種體中使用潛在的更大量的由反應堆產生的材料，有必要使用102同位素高度富集的鈀目標，其為天然存在的1％(參見Russell的美國專利4,702,228，權利要求1)的好多倍，例如Pd102富集度20％至70％對應于20到70倍。相反，使用富集度僅為天然存在的1％的幾倍(2至6)的鈀目標，即對應于更節(jié)約的2％至6％的富集度，可從反應堆產生的Pd103制造出便宜的塑料種體。
若種體中鈀的總量足夠高，則其將吸收一些由Pd103發(fā)出的輻射。然而，其在x光膠片或熒光屏上將也是可見的，其排除了種體中對獨立x光標記的需要(參見圖1、2、5和6)。將如后面所示，在這兩種作用之間存在平衡，其取決于種體設計參數和所存在的稀釋非放射性鈀的量。
塑料種體設計的實例以下為基于前述原理的塑料種體設計的實例。其說明本發(fā)明的特定實施例。
本文將詳細論述的第一構型(圖4)說明從將放射性材料囊封于塑料膠囊中所獲得的大多數優(yōu)點。所述種體具有標準尺寸，直徑0.81mm和長度4.5mm。一般來說，所述種體的直徑可為約0.8至1mm且長度可為約3至6mm，優(yōu)選為4.5至5mm長。種體端部各提供一通用連接器(球窩接頭)。x光可見度由種體中央處的金屬標記物圓柱體3來提供。放射性同位素300和400包含于種體端部球窩接頭附近種體軸線上的對稱位置處的空腔內。
回旋加速器產生的Pd103具有極高的放射強度率。若將其以非放射性鈀稀釋20倍以有助于化學處理，則放射強度率仍然為74,700/20，其等同于每克3,735居里。將3mCi的鈀置于種體中需要0.8毫克的鈀，其導致鈀僅阻隔0.2％的x光使之不逃離活性區(qū)。x光幾乎可以通透塑料膠囊，從而x光在種體軸線垂直方向上的總透射率為約97％。對于當前市場上的大多數種體而言，將之與其比較，透射率為約50％。
I125的高放射強度率意謂其同樣可用于圖4中所示的構型中且將具有同等低的吸收損耗。
碘和鈀均發(fā)射低能電子和軟x光，由于其短程，所以并不具有治療價值。實際上，所述輻射，若不將之阻隔以防止其與極接近于種體表面的組織發(fā)生相互作用，則其可能導致過度局部輻射損傷。傳統(tǒng)裝置的鈦外殼有效阻隔這些輻射，但是同時阻隔了基本百分比(40％至60％)的在種體中由放射性同位素產生的治療輻射。本發(fā)明的塑料壁充當更加有效的濾光器，其去除潛在有害的低能發(fā)射，同時允許基本上所有(＞97％)的治療輻射從膠囊中逸出。對于形成諸如圖4中所示裝置的壁的典型有機塑料材料而言，介于150與350微米之間的壁厚提供此平衡的濾光效果。圖4中所說明的膠囊的塑料壁優(yōu)選為約0.2mm厚。
本發(fā)明塑料壁的有效濾光效果也提供對于植入患者中的種體安全性極其重要的改善。在極少的情況下，種體在植入之前或植入時損壞且所述受損種體可使一些或所有其所包括的放射性同位素釋放到患者體內。由于本發(fā)明塑料種體的壁提供極其有效的濾光作用，因此相對于常規(guī)具有鈦外殼的種體而言，只須將極少的同位素并入種體中以產生給定的治療效果。例如，具有對由同位素所產生的治療輻射完全通透的壁的I125種體將需要特定量的同位素以遞送指定治療輻射劑量。通過比較，當前市場上的鈦囊封種體需要多70％至120％的I125以產生取決于特殊種體設計的相同治療劑量。當前的鈀種體通常需要多100％的放射性同位素。本發(fā)明的任一同位素的塑料種體只需要小于10％的過量同位素，其表現對患者安全性的顯著改善。
反應堆產生的Pd103的放射強度率取決于若干因素。其包括反應堆中中子通量的強度、反應堆運行周期和進度以及鈀目標的Pd103富集度。每秒每平方厘米2×1015個中子的通量和約23天開機并4天停機的運行周期是橡樹山國家實驗室(Oak Ridge NationalLaboratory)的HFIR測試反應堆的特征。在17天使高能γ射線發(fā)射體、亞穩(wěn)態(tài)Pd109衰減到忽略不計之后，富集1％天然豐度的幾倍直至6％Pd103的鈀目標的兩周期照射將產生具有約10居里/克的放射強度率的鈀。若將圖4中兩種源體400的長度延長至1mm，幾乎填滿不為標記物420所占據的空腔，則總源體體積為0.00025cm3。具有10居里/克放射強度率的3mCi的Pd103具有0.0003克的質量。因此鈀在源體區(qū)域的密度為0.0003/0.00025，其等同于1.2克。出自源體膠囊垂直于種體軸線的鈀x光輻射的透射率為0.74。因而種體具有0.74×3(等同于2.2mCi)的表觀活性。此等考慮表明可能使用Pd103富集度為6％的鈀制造此種設計的商用鈀種體。
所述領域的技術人員使用以前段落所說明的計算方法可證明增加源體體積允許使用放射強度率較低的鈀。在塑料種體設計中可通過增加如圖5和圖2中所說明的源體區(qū)域的長度來增加源體的體積。源體體積的進一步增加可通過增加如圖1中所示的源體半徑來達成?？赡苁褂脠D1中所示的本發(fā)明實施例以Pd103富集僅2％的反應堆產生的鈀制造適用的鈀種體。
在源體材料中由于自吸收致使源體輻射存在顯著損耗的種體設計也具有x光的充分吸收，從而其在熒光屏或診斷x光板上可見。對于約0.5或以上的透射率，種體在對于植入后記錄是足以可見的。對于一些設計，其排除了在種體中對常規(guī)重金屬x光標記物的需要。
塑料構造材料根據本發(fā)明在塑料膠囊和隔離物的設計中所考慮的塑料材料包括諸如以下的生物相容性塑料由Invibio制造的PEEK-OPTIMA、由Ticona LLC制造的VECTRA液晶聚合物、超高密度聚乙烯和聚丙烯。聚醚醚酮的高熔融溫度(PEEK，343攝氏度)使其成為優(yōu)先選擇，尤其若預期將遇到高溫，例如在殺菌時。然而，材料科學領域的技術人員將發(fā)現存在多種其它適合于且滿足于多種不同應用的塑料材料。
本發(fā)明Pd103種體的放射性源體材料的組分以下實例意在說明基本上不存在內部x光吸收且因此由來自于質子加速器的不含Pd103的載劑制成的源體材料的配方。許多所屬領域的技術人員熟悉用于從銠回旋加速器目標中提取Pd103和其隨后純化的方法。實例包括Carden的美國專利5,405,309。在純化過程的最后，使包括Pd103的溶液濃縮為極小質量的材料，例如包括25Ci的Pd103的最終質量僅約為200mg。有必要進行此濃縮步驟是緣于以下兩個理由1)由于在種體內可為源體材料所占據的體積極其小(約0.8μL)，因此每單元源體材料的Pd103活性相應就必須得大(約20Ci/ml)；和2)放射性濃縮物在固化的聚合物中充當稀釋劑，且若此作用過大，則固化聚合物的固化性質和機械強度可發(fā)生不利變化。
源體材料的理想性質是一旦已將其遞送至種體內的所要位置，其就固化為堅硬和耐用的“丸?！?。為滿足此要求，我們已通過熱引發(fā)聚合開發(fā)出一種環(huán)氧樹脂配方。
最終，將源體材料遞送到種體內的所要位置成為問題。當考慮相關條件時，可將問題歸結為將極精確體積的流體遞送到狹長空腔的底部的必要性。解決此問題的方法是使用單噴口、按需即噴、流體噴射打印頭來將精確數量的液滴遞送到種體殼體的空腔內。然而，其增加了源體材料必須具有有助于噴射的粘性和表面張力的要求。下文提供兩種發(fā)現滿足上述要求的配方實例(百分比為重量百分比)配方11.放射性殘余物(17重量％)2.三乙二醇二乙烯醚(55重量％)3.環(huán)脂族環(huán)氧樹脂(來自Union Carbide的CYRACURE UVR-6110樹脂)(18重量％)4.三氟化硼單乙胺(2重量％)5.碳酸丙烯酯(8重量％)為進行本文所揭示的制造方法，將放射性殘余物溶解于組份2和3中，同時使組份4溶解于部分溶劑5中。接著將所有液體組合以形成源體材料。接著將源體材料以適當的量噴入其將占據的種體殼體體積內，且接著將源體材料加熱到約190。℃來開始固化。
配方21.Pd-103殘余物(13重量％)2.環(huán)己酮(70重量％)3.液體環(huán)氧樹脂(ARALDITE 6005，雙酚A二縮水甘油醚聚合物)(15重量％)4.三氟化硼-乙胺絡合物(2重量％)為進行本文所揭示的制造方法，將組份2和3組合，并接著添加組份4。接著組合組份1以形成源體材料。接著將源體材料以適當的量噴入其將占據的種體殼體體積內，且接著將源體材料加熱到約130℃來固化約1.5小時。
所屬領域的技術人員應了解上述配方的物理和化學性質可通過添加或更換其它化學成份而改變以得到所要結果。
如圖7A和圖12中所示，隔離物通常在各端部上具有poppit球，使其構成雙向隔離物。或者，如圖13中所示，功能單元可具有單個意在與本發(fā)明種體上的插口嚙合的poppit球，其具有單向功能。
如圖7B中所示，可以三向定位方式提供隔離物，并在圖7C中顯示具有四向定位的隔離物。圖7D顯示具有六向定位的隔離物。
圖8A顯示線性陣列中的三個種體，其通過兩個單獨的雙向隔離物來接合且在各端部處以一單向隔離物(功能單元)終止。
圖8B顯示通過采用三向隔離物接合多個本發(fā)明種體而形成的六角形陣列。
圖8C顯示通過采用四向隔離物接合多個本發(fā)明種體而形成的正方形陣列。
圖8D顯示通過采用六向隔離物接合多個本發(fā)明種體而形成的三角形陣列。所屬領域的技術人員應了解這些構型是說明性的而不排除可能應用的變體。
功能單元是一可視需要附接到朝向針頭鋒利前端的種體鏈末端的插塞。韌性插塞根據與針頭內壁的相互作用形成密封件(若需要)或簡單夾持元件，以便在植入過程中由于由治療師施加的力而將使種體鏈僅僅離開針頭。希望插塞是由塑料泡沫制成以使得其易于通過超聲波成像，從而醫(yī)師可易于偵測離開針頭的第一個種體。所述插塞的使用將消除了對于針頭鋒利端(所述針頭通常是由骨蠟制成)中的插塞和置于針頭接口以在操作時防止種體連接串從針頭落下的蓋帽的需要。
功能單元包括藥物遞送系統(tǒng)，諸如在隔離物上的時間釋放包衣(未單獨說明)[GJE1]，其以受控速率局部分配諸如消炎藥、局部麻醉劑或抗生素的藥物。圖12中所示的另一如此的功能單元是包括與射頻電磁場耦合的材料的隔離物或附件以允許以輻射和高溫治療器官。
隔離物或附件包括改善諸如MRI、x光或超聲波的醫(yī)療設備的可見度的材料。
圖13中所說明的半隔離物通過用于植入程序的針頭中的固定距離來分隔并定位種體。
其它功能單元是如圖7A至圖7D中所示的2向、3向、4向和6向連接器。這些連接器在圖8A至圖8D中所圖示的可撓性陣列中可用于連接種體。所產生的不同網孔種類可為線性、六角形、正方形或三角形，其視醫(yī)師的要求而定。
對成形于圖4、5和6中所示種體端部的球形空腔(poppit插口)430、530和630以及各種功能單元的球形端部(球形物)631進行設計并制成一定尺寸以使得其咬合在一起而便于裝配和拆卸且使其確切接合。
插口430、530和630在圖14中以放大截面圖說明。值得注意的是入口處的突出部1435，其在球形物與插口接頭之間提供更好的嚙合并因此排除種體與功能單元之間滑移的可能性。插口430、530和630可具有形成于其球形壁內的狹縫從而附件的球形物端部可使插口壁彎曲以易于球形物的進入。或者，可對選擇球形物及/或插口的構造材料進行選擇，使其應具有足夠的柔韌性以允許在裝配時而無需狹縫，并更應使其具有足夠的剛性以支持足以將部件固持在一起。或者，如圖9中所示，可形成具有狹縫932的球形物931以使其在插入和咬合進位置時屈服。圖9顯示在球形物中具有狹縫以有助于接頭裝配和拆卸的連接器球窩接頭端部的側視圖。
工業(yè)適用性本發(fā)明提供一種包括放射性源體材料的塑料種體的短程治療裝置，其具有附接以下特定功能單元(標記物、插塞、固持器、配藥器、耐高溫的包含種體以允許高溫的材料)的附加益處。括號內列舉了功能單元的一些實例，但是列舉并不完全。本發(fā)明通過諸如研磨、射出成型、擠壓和澆鑄的等制造方法提供其他優(yōu)點，優(yōu)點包括均勻的輻射場、種體對于所發(fā)射的治療輻射高達約97％的透光度、熒光可見度、精確和經濟的制造種體等。
權利要求
1.一種可植入型治療輻射源體，其由以下各物組成a.由可透過治療輻射的塑料制成的密封、生物相容性膠囊，其包括；b.所述治療輻射源體，其由基本上均勻地混合于流體載劑中的放射性同位素組成，所述流體載劑在其流體相中抵抗輻射聚合作用，但可通過提高其溫度來促使固化；c.通過熒光鏡或x光膠片或超聲波成像或核磁共振成像(MRI)可見的標記物；d.從以下各物的群組中選出的放射性同位素Pd-103、I-125、Cs-131。
2.根據權利要求1所述的可植入型源體，其中所述膠囊是由諸如高密度聚乙烯或PEEK的具有機械強度、生物相容的塑料材料制成。
3.根據權利要求1所述的可植入型源體，其中所述膠囊是由醫(yī)用級PEEK制成。
4.根據權利要求1所述的可植入型源體，其具有作為所述膠囊整體部分的插口或萬向接頭或者其它連接構型，以便使其容納附接隔離物并使線性串和平面陣列成為可能。
5.一種具有2、3、4或6個連接端部的功能單元，其與根據權利要求4所述的膠囊一起使得源體和隔離物的線性串以及源體和隔離物的三角形、正方形和六角形型平面陣列成為可能。
6.根據權利要求5所述的功能單元，其中其可控性釋放若干類型的藥物，其包括消炎藥、局部麻醉劑、抗生素、抗癌佐劑或輻射增強藥物。
7.一種包含吸收輻射波以產生熱的材料的功能單元，其使得向目標器官的輻射治療中添加高溫的有效方法成為可能。
8.一種附接至根據權利要求1所述的可植入型源體上的連接接頭的隔離物或其它附件，其具有阻止所述附件和其附接種體通過組織發(fā)生移動的可展開花瓣狀物或倒鉤狀物。
9.一種通過所述插口或萬向接頭附接到根據權利要求1所述的膠囊的功能單元，其由韌性插塞組成，若需要，所述插塞依靠與針頭內壁的相互作用形成密封件或簡單夾持元件，從而在植入過程中由于由治療師施加的力而將使種體鏈僅僅離開針頭；所述插塞可由塑料泡沫制成以使其易于通過超聲波成像，因此醫(yī)師可易于偵測到所述第一個種體離開所述針頭。
10.一種根據權利要求1中b所述的放射性同位素的塑料載劑，其由基于環(huán)氧樹脂的流體與所述放射性同位素大體上均勻混合以形成的流體組成，所述流體可通過噴墨頭而噴入所述塑料膠囊或噴入單獨的模具中，其中固化是通過加熱開始且其在所述膠囊或單獨模具的適當位置固化。
11.根據權利要求10所述的塑料載劑，其中所述載劑為以下配方(百分比是重量百分比)(1)放射性殘余物17％；(2)三乙二醇二乙烯醚55％；(3)環(huán)氧樹脂18％；(4)三氟化硼單乙胺2％；(5)碳酸丙烯酯8％；為執(zhí)行本文所揭示的制造方法，將所述放射性殘余物溶解于組份(2)和(3)中，同時使組份(4)溶解于部分溶劑(5)中；接著將所有所述液體組合以形成所述源體材料；接著將所述源體材料以適當的量噴入其將占據的所述種體殼體體積內，且接著將所述源體材料加熱到約190℃來開始固化。
12.一種種體，其具有由所述放射性同位素與足夠的非放射性同位素共同混合組成的塑料載劑，以使所得載劑用熒光鏡或x光膠片可見，因此排除了對單獨標記物的需要，但其對所述治療輻射仍為足夠透明的，從而成為實用的治療裝置。
13.所述通過根據權利要求12源體的治療輻射透射率介于20％與80％之間。
14.根據權利要求12和13所述的放射性同位素，其為Pd-103，其由核反應堆和剩余的穩(wěn)定Pd同位素中的中子活化所產生，通過添加高放射強度率的Pd-103或非放射性鈀來使其增量以調整所述載劑的透射率。
15.根據權利要求12和13所述的放射性同位素，其為I-125，通過添加非放射性碘或其它化學相容的重元素來使其增量以調整所述載劑的透射率。
16.一種可植入型治療輻射源體，其包括e.由可透過治療輻射的塑料制成的密封、生物相容性膠囊，其包括f.所述治療輻射源體，其由基本上均勻地混合于流體載劑中的放射性同位素組成，所述流體載劑在其流體相中抵抗輻射聚合作用，但可通過提高其溫度來促使固化；g.通過熒光鏡或x光膠片或超聲波成像或核磁共振成像(MRI)可見的標記物；h.從以下各物的群組中選出的放射性同位素Pd-103、I-125、Cs-131。
17.根據權利要求1所述的可植入型源體，其中所述膠囊是由諸如高密度聚乙烯或PEEK的具有機械強度、生物相容的塑料材料制成。
18.根據權利要求1所述的可植入型源體，其中所述膠囊是由醫(yī)用級PEEK制成。
19.根據權利要求1所述的可植入型源體，其具有作為所述膠囊整體部分的插口或萬向接頭或者其它連接構型，以使其容納附接隔離物并使線性串和平面陣列成為可能。
20.一種具有2、3、4或6個連接端部的生物可降解性隔離物，其與根據權利要求4所述的膠囊一起使得源體和隔離物的線性串以及源體和隔離物的三角形、正方形和六角形型平面陣列成為可能。
21.根據權利要求5所述的隔離物，其經設計以可控性釋放若干類型的藥物，其包括消炎藥、局部麻醉劑、抗生素、抗癌佐劑或輻射增強藥物。
22.根據權利要求5所述的隔離物，其包括吸收輻射波以產生熱的材料，其使得向目標器官的輻射治療中添加高溫的有效方法成為可能。
23.一種附接至根據權利要求1所述的可植入型源體上的連接接頭的隔離物或其它附件，其具有阻止所述附件和其附接種體通過組織發(fā)生移動的可展開花瓣狀物或倒鉤狀物。
24.一種通過所述插口或方向接頭附接到根據權利要求1所述的膠囊的功能單元，其由韌性插塞組成，若需要，所述插塞依靠與針頭內壁的相互作用形成密封件或簡單夾持元件，從而在植入過程中由于由治療師施加的力而將使種體鏈僅僅離開針頭；所述插塞可由塑料泡沫制成以使其易于通過超聲波成像，因此醫(yī)師可易于偵測到所述第一個種體離開針頭。
25.一種根據權利要求1中b所述的放射性同位素的塑料載劑，其由基于環(huán)氧樹脂的流體與所述放射性同位素大體上均勻混合以形成的流體組成，所述流體可通過噴墨頭噴入所述塑料膠囊或噴入單獨模具中，其中固化是通過加熱開始且使其在所述膠囊或單獨模具的適當位置固化。
26.根據權利要求10所述的塑料載劑，其中所述載劑為以下配方(百分比是重量百分比)(1)放射性殘余物17％；(2)三乙二醇二乙烯醚55％；(3)環(huán)脂族環(huán)氧樹脂18％；(4)三氟化硼單乙胺2％；(5)碳酸丙烯酯8％；為執(zhí)行本文所揭示的制造方法，將所述放射性殘余物溶解于組份(2)和(3)中，同時使組份(4)溶解于部分溶劑(5)中；接著將所有所述液體組合以形成所述源體材料；接著將所述源體材料以適當的量噴入其將占據的所述種體殼體體積內，且接著將所述源體材料加熱到約190℃來開始固化。
27.一種種體，其具有由所述放射性同位素與足夠的非放射性同位素共同混合組成的塑料載劑，以使所得載劑用熒光鏡或x光膠片可見，因此排除了對單獨標記物的需要，但其對治療輻射仍為足夠透明的，從而其成為實用治療裝置。
28.所述通過根據權利要求12所述源體的治療輻射透射率介于20％與80％之間。
29.根據權利要求1所述的裝置，其特征在于所述放射性同位素為Pd-103，其由核反應堆和剩余的穩(wěn)定Pd同位素中的中子活化所產生，通過添加高放射強度率的Pd-103或非放射性鈀來使其增量以調整所述載劑的透射率。
30.根據權利要求1所述的裝置，其特征在于所述放射性同位素為I-125，通過添加非放射性碘或其它化學相容的重元素來使其增量以調整所述載劑的透射率。
31.一種用以輻射治療染病組織區(qū)域的短程治療裝置，所述短程治療裝置包括由生物相容性不可吸收聚合基質組成的密封中空型外部圓柱體膠囊，所述聚合基質圍繞于包括放射性同位素的內部圓柱形固體放射性種體，所述放射性同位素與生物相容性不可吸收聚合基質均勻混合并擴散出去。
32.根據權利要求31所述的短程治療裝置，其特征在于所述的放射性同位素包括由從Pd-103、I-125或Cs-131組成的群組中選出的粉末。
33.根據權利要求31所述的短程治療裝置，其特征在于所述的生物相容性不可吸收聚合基質是從由下列各物組成的群組中選出高密度聚乙烯、高密度聚芳醚醚酮或醫(yī)用級聚芳醚醚酮。
34.根據權利要求31所述的短程治療裝置，其進一步包括用于將所述短程治療裝置在患者體內定位的x光照相可檢測的元件。
35.根據權利要求31所述的短程治療裝置，其進一步包括凹形插口接頭構型，所述接頭構型部署在所述外部膠囊外表面的任一端部處，以便在任一端部容納包括一或多個球窩接頭元件的生物可降解型間隔連接器。
36.根據權利要求35所述的短程治療裝置，其特征在于所述的生物可降解型間隔連接器是從包括下列各物的連接器群組中選出一個球窩接頭元件、兩個球窩接頭元件、三個球窩接頭元件、四個球窩接頭元件或六個球窩接頭元件。
37.一種制造根據權利要求31所述的短程治療裝置的放射性種體的方法，其包括以下步驟(a)將分散于溶劑中的放射性同位素與生物相容性不可吸收聚合基質混合以形成流體均質混合物；(b)將所述流體均質放射性混合物通過噴墨頭注入圓柱形模具中；(c)加熱所述模具以將所述流體均質放射性混合物固化為固體放射性圓柱體形式；(d)從所述模具中移出所述的固化固體放射性圓柱體形式。
38.根據權利要求37所述的方法，其特征在于將所述的固化固體放射性圓柱形體裝入生物相容性不可吸收聚合基質薄層內以密封。
39.根據權利要求38所述的方法，其特征在于嵌入x光照相可檢測的元件以用于使所述短程治療裝置在患者體內定位，然后加熱所述模具以將所述流體均質放射性混合物固化為固體放射性圓柱體形式。
40.根據權利要求38所述的方法，其特征在于所述放射性同位素包括從Pd-103、I-125或Cs-131組成的群組中選出的粉末。
41.根據權利要求38所述的方法，其特征在于所述的生物相容性不可吸收聚合基質是從由下列各物組成的群組中選出高密度聚乙烯、高密度聚芳醚醚酮或醫(yī)用級聚芳醚醚酮。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于短程治療的可植入治療輻射源(40)，其作為一可透過所述輻射的密封、生物相容的塑料(例如聚乙烯或PEEK)膠囊(410)。所述膠囊包括在抵抗輻射聚合作用但在高溫下固化的流體載劑中的包含放射性同位素(例如Pd
文檔編號A61N5/00GK1894002SQ200480023702
公開日2007年1月10日 申請日期2004年8月20日 優(yōu)先權日2003年8月20日
發(fā)明者小約翰·L·羅素, 小約翰·L·卡登, 羅伊·柯林利翁, 多米尼克·莫雅 申請人:國際短程治療公司