專利名稱：曲普立啶提供醒來時(shí)精神振作的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及已知化合物的新用途，尤其是可消耗性膜形式的化合物在治療人經(jīng)受的睡眠障礙中的用途，而無論這些疾病的原因如何。
本發(fā)明也涉及治療或預(yù)防從睡眠中醒來時(shí)的軟弱無力、困倦或嗜睡的方法，也涉及可消耗性膜形式的曲普立啶作為醒來時(shí)精神振作的輔助劑的用途以及可消耗性膜形式的曲普立啶作為睡眠輔助劑及其之后醒來時(shí)精神振作的工具。
盡管對于各種睡眠藥物制劑作為睡眠輔助劑的用途已知很多，但睡眠輔助能使個體醒來時(shí)精神振作而不是僅僅經(jīng)受不同程度的延續(xù)效應(yīng)如軟弱無力、困倦、嗜睡等的可能性很少有報(bào)道。
或者偶爾或者慢性基礎(chǔ)上的，很多人經(jīng)歷獲得滿意量睡眠的困難。這種問題可以歸因于外部因素，如引起壓力或焦慮的因素、或歸因于過度使用或誤用興奮劑(如咖啡因)或鎮(zhèn)靜劑(如醇)的、歸因于個人生活方式的暫時(shí)性失調(diào)如倒班或穿過不同時(shí)區(qū)的長途旅行。睡眠困難也可因慢性疼痛如坐骨神經(jīng)痛等引起的疼痛引起。無論什么原因，該狀態(tài)可被一般的認(rèn)為是睡眠障礙并且通常被當(dāng)作“失眠”。它可以表現(xiàn)為在預(yù)期睡眠的時(shí)期難以入睡和/或清醒狀態(tài)，導(dǎo)致睡眠時(shí)間縮短和/或正常睡眠模式的破壞。
這些困難的結(jié)果通常是清醒期間的疲勞，它本身可導(dǎo)致壓力和使問題惡化。
可用各種產(chǎn)品幫助使用者克服上述類型的問題。這些產(chǎn)品通常稱為“安眠藥”，然而它們可能有不利的副作用。例如，盡管產(chǎn)品可以有效的使使用者入睡，它們的作用可能是短時(shí)間的，導(dǎo)致過早清醒。另外一些情況下，使用者可以達(dá)到需要長度的睡眠但醒來時(shí)可能感到軟弱無力(“延續(xù)”效應(yīng))。這些產(chǎn)品也可能是成癮性的。也可能產(chǎn)生藥物耐受從而導(dǎo)致效果降低。
在另一些情況下，個人可能沒有類似睡眠障礙，但可能只是希望獲得特別好的夜晚睡眠。換句話說，使用這種產(chǎn)品可以是隨意選擇性的，而非限于因臨床需要而必需。
除了這種充分記錄的問題以外，很多人也經(jīng)受醒來時(shí)的困難如軟弱無力、嗜睡和困倦；完全變警覺的困難和缺乏精神振作的感覺。這些現(xiàn)象不必然與若干小時(shí)睡眠相關(guān)或者不是作為睡前用藥如醇、藥物等的結(jié)果總是遇到。而且清醒期間感覺勞累的個體和有失眠困難的其它個體在試圖增加或改善睡眠時(shí)間休息時(shí)求助于睡眠輔助劑。但是，睡眠輔助劑的不利副作用也可能是醒來時(shí)感覺軟弱無力增加，對此也已有充分記錄。
曲普立啶，(E)-2[1-(4-甲基苯基)-3-(1-吡咯烷基)-1-丙烯基]吡啶，是第一代抗組胺藥并在市場上單獨(dú)以及與偽麻黃堿(解充血劑)組合銷售用于治療變應(yīng)性鼻炎。曲普立啶已知具有鎮(zhèn)靜作用并已經(jīng)顯示對使用者的認(rèn)知功能有不利作用。這些是抗組胺藥的不希望的副作用并可以解釋曲普立啶已經(jīng)在臨床實(shí)踐中應(yīng)用的受限制范圍。更近期開發(fā)的、第二代抗組胺藥更少傾向于這些副作用，并且在最近關(guān)于曲普立啶的研究中已經(jīng)使用這種化合物作為陽性對照與更現(xiàn)代的抗組胺化合物進(jìn)行比較。這些研究一般用健康志愿者在白天服藥后進(jìn)行，而不是患有任何形式睡眠障礙的人，并集中關(guān)注藥物對白天效果的影響。
已知一項(xiàng)研究調(diào)查了曲普立啶(包括其它抗組胺藥)對睡眠的直接影響(Nicolson et al，Neuropharmacology(1985)24，3，245-250)。在該研究中單劑曲普立啶(10mg或20mg持續(xù)釋放)在臨睡前給予志愿者。發(fā)現(xiàn)與安慰劑比較曲普立啶不顯著改變“睡眠開始潛伏期”(即入睡需要的時(shí)間)。也發(fā)現(xiàn)，與安慰劑比較，曲普立啶在睡眠或整個睡眠期間對清醒沒有影響。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與根據(jù)以前研究的預(yù)期相反，曲普立啶能用于誘導(dǎo)、延長或增強(qiáng)睡眠，并且與其它已知用于此目的的化合物比較，它的使用伴隨重要的不能被預(yù)期的優(yōu)點(diǎn)。
也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果睡前服用曲普立啶，令人驚奇的增加醒來后感覺的精神恢復(fù)水平。有利的是，當(dāng)也使用曲普立啶作為睡眠輔助劑用于幫助產(chǎn)生第一階段睡眠并同時(shí)增強(qiáng)睡眠時(shí)，也觀察到這種作用。
睡前服用曲普立啶后醒來時(shí)感覺精神振作水平的增加不能被預(yù)期并且已知沒有公開以前遇到這種作用。
使用可消耗性膜對于經(jīng)口腔和消化道遞送藥物是熟知的，WO99/17753，WO 98/26780，WO 98/20862和WO 98/26763。WO 00/18365公開了生理可接受的膜，其中包括水溶性成膜聚合物如支鏈淀粉和抗微生物有效量的精油麝香草酚、水楊酸甲酯、桉油醇和薄荷醇。膜也可以包括藥用活性劑。鹽酸曲普立啶被作為一種這樣的藥用活性劑公開。也公開了生產(chǎn)這種膜的方法。
根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，提供可消耗性膜的用途，所述膜包含曲普立啶或其鹽或水合物作為輔助劑活性成分，所述輔助劑用于睡眠后醒來時(shí)精神振作。
根據(jù)本發(fā)明的第二個方面，提供可消耗性膜用于制備組合物的用途，所述膜包含曲普立啶或其鹽或水合物作為活性成分，所述組合物用于使個體在睡眠后醒來時(shí)精神振作。
根據(jù)本發(fā)明的第三個方面，提供可消耗性膜用于制備藥物的用途，所述膜包含曲普立啶或其鹽或水合物作為活性成分，所述藥物用于使個體在睡眠后醒來時(shí)精神振作。
根據(jù)本發(fā)明的第四個方面，提供可消耗性膜用于制備睡眠輔助劑的用途，所述膜包含曲普立啶或其鹽或水合物，所述睡眠輔助劑也能使個體在睡眠后醒來時(shí)精神振作。
根據(jù)本發(fā)明的第五個方面，提供可消耗性膜的用途，所述膜包含曲普立啶或其鹽或水合物作為睡眠輔助劑活性成分，所述睡眠輔助劑也能使個體在睡眠后醒來時(shí)精神振作。
根據(jù)本發(fā)明的第六個方面，提供可消耗性膜用于制備治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物的用途，所述膜包含曲普立啶或其鹽或水合物作為活性成分，所述藥物也能使個體在睡眠后醒來時(shí)精神振作。
根據(jù)本發(fā)明的第七個方面，提供治療或預(yù)防哺乳動物中從睡眠醒來時(shí)的軟弱無力、困倦或嗜睡的方法，其中包括向需要的哺乳動物在需要的睡眠時(shí)間之前給予可消耗性膜，所述可消耗性膜含無毒性有效劑量的曲普立啶或其鹽或水合物。
根據(jù)本發(fā)明的第八個方面，提供能使個體在睡眠后醒來時(shí)精神振作的方法，其中包括向需要的個體并在需要的睡眠時(shí)間之前給予可消耗性膜，所述可消耗性膜含無毒性有效劑量的曲普立啶或其鹽或水合物。
根據(jù)本發(fā)明的第九個方面，提供輔助個體睡眠并也使個體隨后從睡眠中醒來時(shí)精神振作的方法，其中包括向需要的個體并在需要的睡眠時(shí)間之前給予可消耗性膜，所述可消耗性膜含無毒性有效劑量的曲普立啶或其鹽或水合物。
根據(jù)本發(fā)明的第十個方面，提供含與可藥用載體組合的可消耗性膜的醒來時(shí)精神振作的輔助劑，所述可消耗性膜含曲普立啶或其鹽或水合物作為活性成分，所述輔助劑還包含在需要的睡眠時(shí)間或恰好該時(shí)間之前給藥的說明。
根據(jù)本發(fā)明的第十一個方面，提供用于治療或預(yù)防睡眠后醒來時(shí)的軟弱無力、困倦或嗜睡的藥物制劑，所述藥物制劑的形式是與可藥用載體組合的可消耗性膜，所述可消耗性膜含曲普立啶或其鹽或水合物作為活性成分，所述藥物制劑還包含在需要的睡眠時(shí)間或恰好該時(shí)間之前給藥的說明。
根據(jù)本發(fā)明的第十二個方面，提供能使個體在睡眠后醒來時(shí)精神更振作的藥物制劑，所述藥物制劑的形式是與可藥用載體組合的可消耗性膜，所述可消耗性膜含曲普立啶或其鹽或水合物作為活性成分，所述藥物制劑還包含在需要的睡眠時(shí)間或恰好該時(shí)間之前給藥的說明。
根據(jù)本發(fā)明的第十三個方面，提供治療患睡眠障礙的人的睡眠的方法，該方法包括向這種人給予含有效劑量曲普立啶作為活性成分的可消耗性膜。
根據(jù)本發(fā)明的第十四個方面，提供含曲普立啶作為活性成分的可消耗性膜用于制造治療睡眠障礙的組合物的用途。
根據(jù)本發(fā)明的第十五個方面，提供誘導(dǎo)、延長和/或增強(qiáng)睡眠的方法，該方法包括向需要睡眠的人給予含有效劑量曲普立啶作為活性成分的可消耗性膜。
在本發(fā)明的相關(guān)方面中，提供曲普立啶作為活性成分用于制造可消耗性膜組合物的用途，所述可消耗性膜用于誘導(dǎo)、延長和/或增強(qiáng)睡眠。
也將明白，術(shù)語“誘導(dǎo)、延長和/或增強(qiáng)睡眠”可以包括治療睡眠障礙，即由于內(nèi)部或外部因素如疼痛、壓力或焦慮、誤用興奮劑或鎮(zhèn)靜劑、或生活方式的暫時(shí)性干擾而引起的獲得滿意睡眠的困難。作為替代，它可以包括使用者獲得特別有益睡眠階段的部分的選擇性需要。這種需要例如可以產(chǎn)生于對第二天重要事件的期待，對于該事件個人可能希望完全警覺和。在任何事件中，如此處所用的術(shù)語“睡眠障礙”應(yīng)該被選取獨(dú)立的包括前述任一種或多種和具體的，個體中的以下任一種或多種的任何客觀或主觀困難-入睡，尤其是第一階段睡眠-保持睡眠-睡得好-醒來時(shí)精神振作-醒來時(shí)警覺-保持清醒-保持警覺-保持精神振作-第二天很好的工作本發(fā)明也擴(kuò)展到曲普立啶用作睡眠輔助劑的用途。根據(jù)定義，睡眠輔助劑擴(kuò)展到由選用睡眠輔助劑的健康個體使用，例如在重要事件之前。術(shù)語“睡眠輔助劑”如此處所用包括以下益處的任意一種或多種-更快進(jìn)入第一階段睡眠-增加睡眠期的時(shí)間-降低醒來的次數(shù)和時(shí)間-增加總睡眠時(shí)間-增加良好睡眠的可能性-改善失眠，尤其是慢性或輕度-中度失眠-降低睡眠期間的干擾-提高睡眠質(zhì)量-如任何標(biāo)準(zhǔn)或已知主觀或客觀測量中確定，例如Karolinska量表(Karolinska scale)、Loughborough睡眠記錄表(Loughboroughsleep log)或actimetry。
輔助個體睡眠的方法典型的表示在提供任何一種或多種上述益處的意義上的輔助。
典型的，睡前服用曲普立啶之后，睡醒后精神振作的個體的百分比范圍是1-100％，更典型的5-70％，最典型的10-35％。如前述特別典型的范圍是15-30％或甚至更特別的20-30％。典型的，術(shù)語“醒來時(shí)精神振作”或“精神振作地醒來”意思是個體感覺在醒來時(shí)至少精神振作，優(yōu)選的，術(shù)語定義為根據(jù)Loughborough睡眠記錄表，個體感覺非常精神振作或精神振作。
典型的，睡前服用曲普立啶之后，睡醒后精神振作的個體的百分比超過2％，更典型的超過8％，最典型的超過15％。如前述特別典型的水平是超過18％或甚至更特別的超過20％。
如此處所述術(shù)語睡眠意思是個體處于至少第一階段睡眠。如此處所述術(shù)語睡眠時(shí)間意思是個體希望入睡的時(shí)間。
典型的，睡前服用曲普立啶之后，睡醒后感覺警覺的個體的百分比范圍是1-100％，更典型的5-60％，最典型的10-30％。如前述特別典型的范圍是15-30％或甚至更特別的20-30％。
典型的，睡前服用曲普立啶之后，睡醒后感覺警覺的個體的百分比超過2％，更典型的超過8％，最典型的超過12％。如前述特別典型的水平超過16％。
術(shù)語感覺警覺意思是個體感覺醒來時(shí)至少警覺。優(yōu)選的，術(shù)語定義為根據(jù)Karolinska 9-分量表，個體感覺警覺、非常警覺或極度警覺。
典型的，睡前服用曲普立啶之后，睡醒后感覺困倦的個體的百分比小于25％，更典型的小于20％，最典型的小于15％。如前述特別典型的水平小于14％或甚至更特別的平均水平小于12％。
術(shù)語感覺困倦意思是個體醒來時(shí)感覺困倦。優(yōu)選的，術(shù)語定義為根據(jù)Karolinska 9-分量表，個體感覺困倦或非常困倦。
優(yōu)選的，在如此處定義的本發(fā)明應(yīng)用中，醒來時(shí)精神振作的平均主觀感覺例如以5分的標(biāo)準(zhǔn)確定，如根據(jù)Loughborough睡眠記錄表的早晨記錄表，與服用等價(jià)劑量的安慰劑比較，增加至少2％，更典型的至少4％，最典型的至少5％。
典型的，在如此處定義的的本發(fā)明應(yīng)用中，醒來時(shí)精神振作的平均主觀感覺例如以5分的標(biāo)準(zhǔn)確定，如根據(jù)Loughborough睡眠記錄表的早晨記錄表，與服用等價(jià)劑量的安慰劑比較，增加1-20％，更典型的1-15％，最典型的2-10％。
精神振作程度和睡眠質(zhì)量可根據(jù)Loughborough睡眠記錄表的“早晨”記錄表確定，其中最高程度的精神振作或睡眠質(zhì)量用1表示而最低的用5表示。因此，在這種條件下，精神振作或睡眠質(zhì)量的增加百分比根據(jù)平均精神振作或睡眠質(zhì)量的降低來測量。
優(yōu)選的，根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用，醒來時(shí)精神非常振作或精神振作的反應(yīng)，例如根據(jù)Loughborough睡眠記錄表的“早晨”記錄表確定，與服用等價(jià)劑量的安慰劑比較，提高至少20％，更優(yōu)選的至少30％，最優(yōu)選的至少40％。
典型的，根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用，醒來時(shí)精神非常振作或精神振作的反應(yīng)，例如根據(jù)Loughborough睡眠記錄表的“早晨”記錄表確定，與服用等價(jià)劑量的安慰劑比較，提高5-100％，更典型的10-80％，最典型的20-60％，特別的40-55％，更特別的40-45％。
優(yōu)選的，根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用，醒來時(shí)感覺極度警覺、非常警覺或警覺的反應(yīng)，例如根據(jù)Karolinska 9-分量表確定，與服用等價(jià)劑量的安慰劑比較，提高至少2％，更優(yōu)選的至少5％，最優(yōu)選的至少10％。
典型的，根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用，醒來時(shí)感覺極度警覺、非常警覺或警覺的反應(yīng)，例如根據(jù)Karolinska 9-分量表確定，與服用等價(jià)劑量的安慰劑比較，提高1-40％，更典型的2-30％，最典型的10-20％。特別優(yōu)選的范圍是10-30％。
優(yōu)選的，根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用，例如根據(jù)Karolinska 9-分量表確定，與服用等價(jià)劑量的安慰劑比較，感覺困倦且需要一些努力以保持清醒或非常困倦的反應(yīng)被改善(即降低)至少2％，更優(yōu)選的至少4％，最優(yōu)選的至少10％。
典型的，根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用，例如根據(jù)Karolinska 9-分量表確定，與服用等價(jià)劑量的安慰劑比較，感覺困倦且需要一些努力以保持清醒或非常困倦的反應(yīng)被改善(即降低)1-100％，更典型的2-75％，最典型的4-60％。
優(yōu)選的，根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用，例如根據(jù)Loughborough睡眠記錄表的夜晚記錄表確定，與服用等價(jià)劑量的安慰劑比較，睡眠時(shí)間仍清醒被降低2-40％，典型的10-35％，最典型的15-30％。特別優(yōu)選的范圍是15-40％。優(yōu)選的，在如此處定義的本發(fā)明應(yīng)用中，與服用等價(jià)劑量的安慰劑比較，睡眠時(shí)間仍清醒可以被降低超過5％，更優(yōu)選超過10％，最優(yōu)選超過15％。
優(yōu)選的，在如此處定義的本發(fā)明應(yīng)用中，睡眠干擾指數(shù)(SDI)，例如根據(jù)actimetry確定，與服用等價(jià)劑量的安慰劑比較，可以被降低超過5％，更優(yōu)選超過10％，最優(yōu)選超過15％。
優(yōu)選的，在如此處定義的本發(fā)明應(yīng)用中，與服用等價(jià)劑量的安慰劑比較，SDI可以被降低5-3％，更典型的5-25％，最典型的10-20％。特別優(yōu)選的范圍是10-30％，更特別的10-25％。
優(yōu)選的，在如此處定義的本發(fā)明應(yīng)用中，開始睡眠時(shí)間(TTSO)，例如根據(jù)actimetry確定，與服用等價(jià)劑量的安慰劑比較，可以被減少5-40％，更典型的15-35％，最典型的20-30％。特別優(yōu)選的范圍是20-40％，更特別的20-35％。
優(yōu)選的，在如此處定義的本發(fā)明應(yīng)用中，與服用等價(jià)劑量的安慰劑比較，開始睡眠時(shí)間(TTSO)可以被減少至少10％，更優(yōu)選至少15％，最優(yōu)選至少20％。
優(yōu)選的，根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，作為醒來后感覺所體驗(yàn)的睡眠質(zhì)量也被改善，與服用等價(jià)劑量的安慰劑比較，例如根據(jù)Loughborough睡眠記錄表的早晨記錄表確定，睡眠質(zhì)量典型的改善2-30％，更典型的5-30％，最典型的10-20％。典型的，在如此處定義的本發(fā)明應(yīng)用中，與服用等價(jià)劑量的安慰劑比較，睡眠質(zhì)量被改善至少2％，更優(yōu)選至少5％，最優(yōu)選至少10％。
優(yōu)選的，在本發(fā)明的應(yīng)用中，與服用等價(jià)劑量的安慰劑比較，例如根據(jù)Loughborough睡眠記錄表的夜晚記錄表確定，入睡時(shí)間減少1-40％，更典型的5-35％，最典型的10-30％。特別優(yōu)選的范圍是10-40％，更特別的10-35％。典型的，在如此處定義的本發(fā)明應(yīng)用中，與服用等價(jià)劑量的安慰劑比較，前述入睡時(shí)間被減少至少2％，更典型的至少5％，最典型的至少10％。
優(yōu)選的，根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，與服用等價(jià)劑量的安慰劑比較，例如根據(jù)Loughborough睡眠記錄表的早晨記錄表確定，極度良好或非常良好的睡眠的反應(yīng)典型的改善至少20％，更優(yōu)選至少35％，最優(yōu)選至少50％。
優(yōu)選的，根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，例如根據(jù)Loughborough睡眠記錄表的早晨記錄表確定，極度良好或非常良好的睡眠的反應(yīng)典型的在至少20％的個體中發(fā)現(xiàn)，更優(yōu)選至少25％，最優(yōu)選至少30％。例如超過35％的個體有這種反應(yīng)。
典型的，根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，與服用等價(jià)劑量的安慰劑比較，例如根據(jù)Loughborough睡眠記錄表的早晨記錄表確定，極度良好或非常良好的睡眠的反應(yīng)改善10-200％，最典型的20-150％，更典型的25-135％。典型的，根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，與服用等價(jià)劑量的安慰劑比較，例如根據(jù)Loughborough睡眠記錄表的早晨記錄表確定，極度良好或非常良好的睡眠的反應(yīng)在25-100％的個體中發(fā)現(xiàn)，更典型的在30-80％，最典型的35-70％。特別優(yōu)選的是在至少35-60％的個體有這種反應(yīng)，更特別的35-45％。
將會明白此處所用“曲普立啶”包括化合物(E)-2-[1-(4-甲基苯基-3-(1-吡咯烷基)-1-丙烯基]吡啶及其向人體給藥可接受的鹽。特別可以提到酸加成鹽，包括氫溴酸和鹽酸鹽。鹽酸鹽，即鹽酸曲普立啶根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選。曲普立啶的溶劑合物，尤其是水合物，如單水合物，并且某種程度上曲普立啶可以多晶型形式存在，所有這些多晶型物都在本發(fā)明范圍內(nèi)。
如此處所用術(shù)語“精神振作”意思是睡前已經(jīng)給予曲普立啶之后個體醒來時(shí)精神振作或警覺。在此條件下，可通過主觀測試確定個體是否感覺“精神振作”。主觀測試的實(shí)例是測量警覺程度，例如根據(jù)Karolinska量表或測量精神振作的感覺，例如根據(jù)Loughborough睡眠記錄表。作為替代，精神振作可以基于根據(jù)Karolinska量表測定的精神振作與困倦相對水平之間的反比關(guān)系。
如此處所用術(shù)語個體意思是任何哺乳動物或人。
根據(jù)本發(fā)明給予活性成分可以是有益的，這是因?yàn)橛凶C據(jù)表明使用者感覺醒來時(shí)精神更振作，這是在睡眠障礙的其它治療中沒有的，或者實(shí)際上缺少任何治療，并且在需要數(shù)小時(shí)的睡眠之后不感覺軟弱無力或“延遲”效應(yīng)。對于與曲普立啶作用模式相當(dāng)?shù)钠渌钚猿煞忠呀?jīng)報(bào)道有這種感覺，考慮到這種事實(shí)這是令人驚奇的。而且，沒有證據(jù)表明幾天中重復(fù)使用該活性成分導(dǎo)致作用的任何喪失。
根據(jù)本發(fā)明給予活性成分也可以是有益的，這是因?yàn)樗梢越档褪褂谜呷胨枰臅r(shí)間，考慮到以前報(bào)道的志愿者研究這是令人驚奇的。此外，總睡眠時(shí)間可以增加并且使用者體驗(yàn)的夜晚時(shí)間醒來的發(fā)生率和時(shí)間可以被減少。
該活性成分可以與另一種藥物活性劑共同給藥，或者同時(shí)或者依次，優(yōu)選制劑中含有曲普立啶作為唯一活性成分以及與另外的藥物活性劑組合的曲普立啶。
本發(fā)明還包括藥盒，其中含以曲普立啶作為活性劑的第一種藥物活性劑型、第二種藥物活性劑型和如何給予所述第一和第二種劑型的說明。
所述第一種和第二種劑型可以位于藥物包裝的分離的區(qū)室中。
所述劑型可以組合成組合劑型用于同時(shí)給藥。
優(yōu)選的，所述至少一種另外的活性藥劑意圖用于治療以睡眠障礙作為癥狀或潛在癥狀的狀況。
所述另外的活性藥劑可以包括但不限于，抗酸劑、止痛劑、抗炎劑、抗生素、緩瀉劑、減食欲劑、抗病毒劑、平喘劑、抗利尿劑、抗氣脹藥、抗偏頭痛劑、解痙劑、另外的鎮(zhèn)靜劑、抗機(jī)能亢進(jìn)藥、安定劑、抗組胺藥、解充血劑、β-阻滯劑、抗抑郁劑、激素及其組合。
更優(yōu)選的，另外的活性藥劑是用于治療疼痛、變應(yīng)性狀況、偏頭痛、咳嗽、感冒、流感、病毒感染、咽喉感染、緊張的活性劑。
優(yōu)選的，所述另外的活性藥劑是獨(dú)立的用作、或用于治療疼痛、變態(tài)反應(yīng)、偏頭痛、咳嗽、麻醉劑、抗病毒劑、消毒劑、焦慮、解充血劑或女性健康(如更年期或經(jīng)期問題)。
優(yōu)選的，所述至少一種另外的活性藥劑是獨(dú)立的選自用于治療緩解疼痛、偏頭痛、變態(tài)反應(yīng)、感冒、流感、咳嗽、焦慮、或女性健康的活性劑；用作麻醉劑、抗病毒劑、解充血劑或消毒劑的活性劑。
更優(yōu)選的，所述活性劑選自用于治療緩解疼痛、變態(tài)反應(yīng)、焦慮、偏頭痛、感冒、流感、咳嗽以及作為解充血劑或抗病毒劑的活性成分。
最優(yōu)選的，所述活性劑選自用于治療感冒、咳嗽、緩解疼痛和流感的藥劑。
優(yōu)選的，所述至少一種另外的活性成分是獨(dú)立的選自布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、阿司匹林、撲熱息痛、醋氯芬酸、可待因、萘普生、消炎痛、雙氯芬酸、Cox II、美洛昔康、氧化氮、咖啡因、阿伐司汀、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、特非那定、倍氯米松、氫化可的松、曲普坦類(Triptans)、阿莫曲坦、利扎曲普坦、納拉曲坦、舒馬曲坦、Zolmatriptan、多潘立酮、乙酰半胱氨酸、薄荷醇、氨溴索、羧甲司坦、右美沙芬、愈創(chuàng)木酚甘油醚、吐根、苯丙醇胺、甘草、藥蜀葵(marshmallow)、海蔥、蜜、甘油、茴香子、苯佐卡因、利多卡因、金剛胺、阿昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、金剛乙胺、噴昔洛韋、利巴韋林、萬乃洛韋、神經(jīng)酰胺酶抑制劑、Zanamir、Oseltamir(達(dá)菲)、苯扎氯銨、西吡氯銨、二氯苯甲醇(dcba)、戊間甲酚(amc)、地喹氯銨、己雷瑣辛、桉樹油、麝香草酚、爐甘石、普羅帕酮(Propranalol)、洋甘菊、蛇麻子(Hops)、西番蓮、Valarian、褪黑激素、桉樹腦、Phenylepherine、偽麻黃堿、酸果蔓(Cranberry)和雙膦酸酯/鹽(Bisphosphonate)或前述任一種的可藥用的鹽。
活性成分的更優(yōu)選的范圍獨(dú)立的選自布洛芬、氟比洛芬、Cox II如美洛昔康、曲普坦類、多潘立酮、氨溴索、右美沙芬、愈創(chuàng)木酚甘油醚、利多卡因、金剛胺、己雷瑣辛、dcba、amc、普羅帕酮、偽麻黃堿和雙膦酸酯/鹽或前述任一種的可藥用的鹽。
任選的，另外的活性藥劑可以與曲普立啶以單劑型或以含至少兩種劑型的藥物包裝形式組合，所述兩種劑型中一種是曲普立啶而另一種是所述另一種活性藥劑。優(yōu)選的，所述包裝包括如何服用和/或混合曲普立啶與所述另一種活性藥劑的組合的說明。
優(yōu)選的，所述另一種藥物活性劑的劑量是適用于所選治療的一種劑量。優(yōu)選的，單劑型的所述藥物活性劑的范圍是0.1mg-2000mg，更優(yōu)選0.2mg-1000mg，最優(yōu)選0.5mg-1000mg。
典型的，根據(jù)另一種活性藥劑的合適劑量水平，治療疼痛中有藥物活性的劑型是在1-2000mg范圍，更優(yōu)選5-1000mg。
典型的，根據(jù)另一種活性藥劑的合適劑量水平，曲普立啶形式的有藥物活性的劑型是在0.1-200mg范圍，更優(yōu)選0.5-100mg。
典型的，根據(jù)另一種活性藥劑的合適劑量水平，治療病毒感染中有藥物活性的劑型是在1-1000mg范圍，更優(yōu)選50-300mg。
典型的，根據(jù)另一種活性藥劑的合適劑量水平，治療變態(tài)反應(yīng)中有藥物活性的劑型是在0.1-500mg范圍，更優(yōu)選0.5-200mg。
典型的，根據(jù)另一種活性藥劑的合適劑量水平，治療咳嗽和感冒中有藥物活性的劑型是在0.1-500mg范圍，更優(yōu)選1-200mg。
典型的，根據(jù)另一種活性藥劑的合適劑量水平，治療上呼吸道問題中有藥物活性的劑型是在0.1-100mg范圍，更優(yōu)選0.5-50mg。
典型的，根據(jù)另一種活性藥劑的合適劑量水平，治療焦慮中有藥物活性的劑型是在0.1-200mg范圍，更優(yōu)選1-100mg。
該活性成分優(yōu)選以這種方式配制，使得導(dǎo)致非持續(xù)的、基本上立即釋放該活性成分，即制劑中優(yōu)選沒有意圖或有效的延長或持續(xù)釋放活性成分的成分。
通過可消耗性膜的方式給予根據(jù)本發(fā)明的活性成分。該膜可以是可食用的，并且該曲普立啶經(jīng)崩解可以經(jīng)口腔或消化道被吸收。優(yōu)選的，配制曲普立啶經(jīng)消化道吸收。合適的劑型公開于WO 00/118365，其中涉及可摻入鹽酸曲普立啶的可消耗性膜劑型或生產(chǎn)這種劑型的方法的內(nèi)容引入此處作為參考。
對于此處優(yōu)選形式的劑型，活性成分一般與各種賦形劑以本身已知的方式組合。
用于可消耗性膜的適合的賦形劑公開于WO 00/18365，并且它們引入此處作為參考。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供使個體在睡眠后醒來時(shí)精神振作的可消耗性膜，該膜中包含與一種或多種合適賦形劑混合的曲普立啶作為唯一活性成分，膜中包含超過0.01mg和小于4.9mg曲普立啶并且膜中基本上沒有薄荷醇、麝香草酚、水楊酸甲酯和桉葉醇。
該可消耗性膜適于粘附并溶于使用者口中，并且包含至少一種水溶性聚合物。優(yōu)選的，所述水溶性聚合物選自pellulan、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、藻酸鈉、聚乙二醇、黃芪膠、瓜耳膠、金合歡膠、阿拉伯膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基聚合物、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、羥丙基化高直鏈淀粉、糊精、果膠、甲殼素、殼聚糖、果聚糖、痂囊腔菌聚糖、膠原、明膠、玉米蛋白、谷蛋白、大豆分離蛋白、乳清分離蛋白、酪蛋白及其混合物。
優(yōu)選的，可以使用其它賦形劑并且它們可以選自水、抗微生物劑、另外的成膜劑、增塑劑、增香劑、硫沉淀劑、唾液刺激劑、緩沖劑、冷卻劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、增稠劑、粘合劑、著色劑、甜味劑、香料等。
也可以作為賦形劑加入唾液刺激劑。唾液刺激劑包括食品酸如檸檬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、抗壞血酸、己二酸、富馬酸、酒石酸。膜中唾液刺激劑的量是約0.01-約12wt％，優(yōu)選約1wt％-約10wt％，甚至更優(yōu)選約2.5wt％-約6wt％。
緩沖劑包括前述酸的鹽如上述食品酸的堿金屬鹽。特別優(yōu)選的緩沖劑是檸檬酸鈉。緩沖劑的量可以合適的補(bǔ)充上述唾液刺激劑，但典型的是0.01-12wt％。
優(yōu)選的增塑劑包括三醋精(triacetin)，其量在約0-約20wt％范圍，優(yōu)選約0-2wt％。其它合適的增塑劑包括一醋精和二醋精。
優(yōu)選的冷卻劑包括琥珀酸單甲酯，其量在約0.001-2.0wt％范圍，優(yōu)選約0.2-約0.4wt％。含琥珀酸單甲酯的冷卻劑可以從Mane.Inc.獲得。其它合適的冷卻劑包括WS3、WS23、Ultracool II等。
優(yōu)選的表面活性劑包括脂肪酸單和二甘油酯和聚氧乙烯山梨醇酯如Atmos 300和Polysorbate 80。表面活性劑可以加入量的范圍是膜的約0.5-約15wt％，優(yōu)選約1-約5wt％。其它合適的表面活性劑包括pluronic acid、十二烷基硫酸鈉等。
優(yōu)選的穩(wěn)定劑包括黃原膠、槐豆膠和卡拉膠，其量范圍是膜的約0-約10wt％，優(yōu)選約0.1-約2wt％。其它合適的穩(wěn)定劑包括瓜耳膠等。
優(yōu)選的乳化劑包括硬脂酸三乙醇胺、季銨化合物、金合歡、明膠、卵磷脂、膨潤土、veegum等，其量范圍是膜的約0-約3wt％，優(yōu)選約0.01-約0.7wt％。
優(yōu)選的增稠劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素等，其量范圍是約0-約20wt％，優(yōu)選約0.01-約5wt％。
優(yōu)選的粘合劑包括淀粉，其量范圍是膜的約0-約10wt％，優(yōu)選約0.01-約2wt％。
合適的甜味劑可包括本領(lǐng)域公知的甜味劑，與之相似，增香劑和著色劑可以包括本領(lǐng)域公知的那些。甜味劑、增香劑和著色劑的合適定義可在以下發(fā)現(xiàn)WO 00/18365，12頁17行-16頁19行，其中內(nèi)容引入此處作為參考。
根據(jù)期望作用等，準(zhǔn)備單劑給予的活性成分的量可以在非常寬范圍內(nèi)變化。然而，制劑中通常含有至少0.01和最高達(dá)20mg的活性成分，更常見的至少0.5mg并小于10mg的活性成分，最常見的不超過5mg，如1.25或2.5mg。速溶制劑的劑量預(yù)期將更迅速和高效遞送活性成分，可以含有更少活性成分，如0.1-1.0mg，如約0.5mg。優(yōu)選的，這些制劑含有活性成分的范圍在0.01-2.5mg，更優(yōu)選0.05-1.0mg，最優(yōu)選0.1-0.5mg。
一般來說，在期望組合物發(fā)揮作用的期望時(shí)間之前由使用者服用期望的劑量(其中可包含一個或多個單位劑量，如一個或兩個膜)。最常見的，將在夜間服用，即在使用者若干小時(shí)的黑暗中睡眠之前。典型的，因而可以在晚上8pm以后或更晚如9pm以后或10pm以后服藥。典型的可推薦使用者在他或她希望入睡之前的0.5分鐘和2小時(shí)之間服用組合物，更常見在1分鐘和2小時(shí)之間。最常見的，可在該時(shí)間之前的約10到30分鐘之間服用組合物。此外，然而，活性成分可以對恢復(fù)睡眠有效，尤其是在更低劑量，如對于夜晚時(shí)間醒來的事件。
優(yōu)選的，如此處定義的在本發(fā)明的任何方面中使用曲普立啶是指它用作活性成分。優(yōu)選的，如此處定義的在本發(fā)明的任何方面中曲普立啶是非毒性有效劑量的形式，優(yōu)選適用于任何給定哺乳動物或人并根據(jù)年齡和體重確定。
優(yōu)選的，為獲得醒來時(shí)的或此處定義的其它益處，睡眠時(shí)間前給予的曲普立啶活性成分小于10mg，典型的小于5mg，更優(yōu)選小于4.5mg，最優(yōu)選小于4.0mg。特別優(yōu)選的是小于3.5mg的前述劑量，最特別優(yōu)選的是小于3.0mg的劑量。典型的，曲普立啶劑量為0.01和10.0mg，優(yōu)選0.01-4.9mg，更優(yōu)選0.1-4.5mg，最優(yōu)選0.5-4mg。特別優(yōu)選的是1-3.5mg的劑量，更特別優(yōu)選2.0-3.0mg的劑量。最特別優(yōu)選的是約2.5mg或1.25mg的前述劑量。優(yōu)選的，以上劑量水平是基于鹽酸曲普立啶單水合物并且其它鹽或水合物的量相應(yīng)變化以遞送相當(dāng)量的活性成分。
本發(fā)明的可消耗性膜可以稱作含片(buccal wafer)而無論它們是否經(jīng)口腔或消化道吸收。在本發(fā)明的含片制劑中，曲普立啶可以是任意合適的釋放形式如緩慢釋放、持續(xù)釋放、立即釋放或不控制的釋放形式。
優(yōu)選的，根據(jù)本發(fā)明的曲普立啶的劑量可以被個體在希望入睡之前服用，優(yōu)選睡眠時(shí)間之前2小時(shí)以內(nèi)，更優(yōu)選睡眠時(shí)間之前1小時(shí)以內(nèi)，最優(yōu)選睡眠時(shí)間之前20分鐘以內(nèi)。特別優(yōu)選的是在睡眠時(shí)間之前15分鐘以內(nèi)服用曲普立啶。
優(yōu)選的，曲普立啶的劑量是每天(24小時(shí)周期)小于4劑，更優(yōu)選小于3劑/天，最優(yōu)選小于2劑/天。特別優(yōu)選的是1劑/天。
如此處定義本發(fā)明的包裝可以是任意合適的形式，例如膜分配器等。本發(fā)明的包裝可以與任何特性、或此處定義的本發(fā)明的優(yōu)選特性的說明書相結(jié)合。
為避免疑問，參考此處的“本發(fā)明應(yīng)用”應(yīng)該包括“發(fā)明方法”和“藥物制劑的應(yīng)用”以及本發(fā)明本身的應(yīng)用。
有利的，與其它睡眠輔助劑或睡眠障礙治療法比較，本發(fā)明中應(yīng)用曲普立啶導(dǎo)致延續(xù)效應(yīng)或早晨軟弱無力效應(yīng)降低。更有利的，根據(jù)Loughborough睡眠記錄表或Karolinska量表確定并與安慰劑比較，本發(fā)明中應(yīng)用曲普立啶提供醒來時(shí)精神恢復(fù)程度的改善或更精神振作的感覺。
為避免疑問，提到此處的曲普立啶的量應(yīng)該是指鹽酸單水合物(HCl.H2O)形式的量。然而應(yīng)該知道本發(fā)明包括其它形式，包括它的所有藥物活性的鹽和水合物。
如此處所用術(shù)語精神振作可以被以下任何術(shù)語替換警覺、精力充沛、恢復(fù)活力、恢復(fù)興奮、再充沛、復(fù)原、注意的、清醒的或有類似效應(yīng)或等價(jià)的一般意義的詞，并且術(shù)語精神振作的也可以被前述詞中的語法等價(jià)物替換。此外，如此處所用術(shù)語警覺可以被以上替代性術(shù)語替換。
可用于本發(fā)明的制劑的實(shí)例如下實(shí)施例1實(shí)施例1根據(jù)以下組成制備并當(dāng)作試驗(yàn)制劑，除非此后另外說明。患者接受一片2.5mg劑量和兩片5.0mg劑量。
成分名 mg/片1.曲普立啶HCl.H2O 2.52.微晶纖維素29.03.乳糖H2O 60.04.硬脂酸鎂 1.05.Croscarmellose sodium 10.0方法(a)鹽酸曲普立啶(1)與大約一半的成分(2)-(5)混合并完全混合。加入剩余的成分(2)-(5)并繼續(xù)混合以獲得活性成分在混合物中的均勻分布。
(b)混合物在壓片機(jī)中壓成片，每個含2.5mg活性成分。
實(shí)施例2含片制劑
制造方法一起混合以上賦形劑形成懸液。分散HPMC在水中直至均勻。將黃原膠和卡拉膠加入混合物中。將曲普立啶在水中混合?；旌锨樟⑧ず湍z混合物，并加入檸檬酸和檸檬酸鈉隨后加入著色劑和增香劑。
將懸液涂覆到加工薄片上并用多階段干燥工藝干燥。
干燥后切成約50mg的各個片并包裝。
臨床試驗(yàn)睡眠時(shí)間之前服用曲普立啶后醒來時(shí)使患者感覺精神振作或警覺的曲普立啶的功效用具有睡眠障礙史的患者并用根據(jù)實(shí)施例1制備的曲普立啶進(jìn)行調(diào)查。
此處的研究使用以下測定方法(a)Karolinska量表如下定義Int.J.Neuroscience5229-37(1990)；和-如下確認(rèn)Sleep 18(2)127-134(1994)(b)Loughborough睡眠記錄表如下定義Sleep 17(2)146-159(1994)；和Sleep 18(2)127-134(1995)(c)Actimetry-AW4actimeter(Cambridge Neurotechnology)在整個研究中連續(xù)佩戴。當(dāng)夜晚受試對象希望入睡時(shí)按下按鈕，并在早晨醒來時(shí)再次按按鈕。以Horne et al(Sleep，17(2)146-159)定義的方式分析actimeter研究的結(jié)果。
如下計(jì)算SDI％ 這是以下的量度1.入睡所花的時(shí)間長度2.整個睡眠周期中任何醒來表示為床上度過總時(shí)間的％。
研究目的-評價(jià)兩個劑量的曲普立啶與安慰劑相比的作用。
研究設(shè)計(jì)多劑量、安慰劑作對照的、平行組、雙盲、隨機(jī)研究調(diào)查2.5mg和5mg曲普立啶對有暫時(shí)性睡眠干擾患者的影響。
以本地廣告的方式招募年齡18歲及以上的男性和女性候選人到五個研究中心中的一個。以電話問卷調(diào)查篩選候選人，入選的候選人邀請到研究中心面談。用于選擇候選人參與研究的關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)是-每周至少兩個晚上睡眠質(zhì)量差的記錄-至少一周但不超過3個月的睡眠質(zhì)量差的記錄-睡眠干擾不是因潛在疾病引起-沒有過量使用醇或藥物-睡眠干擾影響白天工作候選人在星期四或五來到研究中心并佩戴腕部actimeter(Cambridge Technology的AW4)以建立SDI的基線測量值并得到日記卡用于記錄Loughborough睡眠記錄表和Karolinska困倦量表的主觀評價(jià)。他們在星期一回到調(diào)查地點(diǎn)并被分發(fā)給研究組合物(2.5mg曲普立啶、5mg曲普立啶或安慰劑)。調(diào)查人員打電話到中央隨機(jī)中心，在那里受試者被用動態(tài)平衡隨機(jī)算法隨機(jī)分到具體處理組。受試者被給予三劑分給他們的研究藥物，并被指導(dǎo)從那晚開始連續(xù)三個晚上在他們想入睡之前20分鐘單次服用兩片。要求他們在醒來時(shí)完成Loughborough睡眠記錄表和Karolinska困倦量表的日記卡。
下星期五候選人回到研究中心。
參數(shù)評價(jià)候選人被要求完成調(diào)查問卷，根據(jù)5分量表、Loughborough睡眠記錄表對醒來后15分鐘的精神振作的感覺進(jìn)行評價(jià)。
根據(jù)Karolingska 9分量表、即困倦量表，也對醒來后20分鐘、2小時(shí)和4小時(shí)白天困倦程度進(jìn)行評價(jià)。
結(jié)果198位候選人完成了研究，其中178位提供了有價(jià)值的數(shù)據(jù)。(61位安慰劑，60位2.5mg曲普立啶和57位5mg曲普立啶)。2.5mg劑量的受試者服用一片和安慰劑，5mg劑量的受試者服用2×2.5mg片。安慰劑受試者服用與活性治療匹配的一劑(2片)。
關(guān)鍵結(jié)果如下-有證據(jù)表明缺少白天困倦與服用任一劑量的曲普立啶患者之間的相關(guān)性-與治療每晚安慰劑組比較，兩個治療組的SDI被降低-與治療每晚安慰劑組比較，兩個治療組的睡眠等待時(shí)間(sleeplatency onset)被減少。
從服用2.5mg曲普立啶的患者獲得以下結(jié)果。平均三個晚上-醒來后15分鐘，服用曲普立啶的患者記錄比安慰劑組感覺更精神振作，經(jīng)Loughborough睡眠記錄表確定(p＜0.05)。
-經(jīng)Karolinska量表測定，與安慰劑組比較，服用2.5mg曲普立啶的人有更高百分比醒來時(shí)感覺警覺、非常警覺或極度警覺。
-經(jīng)Karolinska量表測定，與安慰劑組比較，服用2.5mg曲普立啶的人有更低百分比醒來時(shí)感覺困倦且需要作一些努力、或非常困倦且需要作很大努力保持清醒。
-沒有證據(jù)表明藥物有殘余的延續(xù)效應(yīng)/早晨軟弱無力。
-與安慰劑組比較，SDI顯著降低(p＜0.01)。
-與安慰劑組比較，睡眠等待時(shí)間減少(p＜0.05)。
進(jìn)一步分析表明與醒來時(shí)精神恢復(fù)程度相關(guān)的曲普立啶的有利作用。
研究設(shè)計(jì)用3組。平均而言，3組(安慰劑、2.5mg曲普立啶和5mg曲普立啶)中每組的個體數(shù)是60±10位患者。
試驗(yàn)中，在7天期間對患者進(jìn)行測試，用這期間中間三天的平均進(jìn)行結(jié)果分析。在表1中將劑量水平2.5mg和5mg曲普立啶的作用與安慰劑進(jìn)行比較。
表1數(shù)據(jù)組(a)-(g)-主要分析
表1(續(xù))
統(tǒng)計(jì)分析通常治療組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)被良好平衡。除非另外說明，所有組數(shù)據(jù)用ANOVA分析。在兩種情況下，即，Loughborough睡眠記錄表中醒來后15分鐘和Karolinska困倦量表中醒來后20分鐘時(shí)患者感覺如何。通過包括周末和周五/周六/周日晚上的平均值作為協(xié)變量用ANOVA分析兩種變量。方法是封閉檢驗(yàn)程序(closed test procedure)(Williams’檢驗(yàn))。每個檢驗(yàn)在5％水平進(jìn)行。次要終點(diǎn)(secondaryendpoint)分析相似的用Student’s t-檢驗(yàn)對從以上給出的變量模型分析中估計(jì)的參數(shù)進(jìn)行。
以下是一份“Loughborough睡眠記錄表調(diào)查問卷”，在研究中由患者使用并提供表1中數(shù)據(jù)組a和b的數(shù)據(jù)。
“Loughborough睡眠記錄表”調(diào)查問卷以下將在醒來后15分鐘完成。
就寢時(shí)間記錄上床時(shí)間__________ 關(guān)燈時(shí)間___________窗戶關(guān)閉_________沒關(guān)閉_______早晨記錄醒來時(shí)間__________今天早晨我離開床的時(shí)間__________
今天早晨醒來后15分鐘我感覺______昨晚我睡覺時(shí)______a)精神非常振作 a)極好b)精神振作 b)非常好c)既非精神振作也不累 c)還算好d)累 d)相當(dāng)壞e)非常累 e)極壞夜晚日記晚上窗戶開著______關(guān)閉______晚上第二層玻璃窗開著______關(guān)閉______晚上我的伴侶和我睡在同一張床上________和我睡在不同床上__________根據(jù)我所能記憶，昨晚我花了_____分鐘入睡根據(jù)我所能記憶，昨晚我醒來_____次請?jiān)谙卤碇杏涗浤隳苡浀玫娜魏涡褋頃r(shí)的細(xì)節(jié)。
時(shí)間清醒的時(shí)間長度(分鐘) 醒來原因表2表示與數(shù)據(jù)組(a)相關(guān)的另外數(shù)據(jù)，其中表示反應(yīng)于2.5mg鹽酸曲普立啶單水合物的精神振作的改善。
表2 Loughborough睡眠記錄表醒來精神非常振作或精神振作反應(yīng)
與之相似，表3表示相應(yīng)的與數(shù)組(b)相關(guān)的另外數(shù)據(jù)。
表3 Loughborough睡眠記錄表昨晚我睡得極好或非常好的反應(yīng)
Karolinska困倦量表在以下列出，安慰劑、2.5和5.0mg劑量曲普立啶的結(jié)果表示于表4和5。表4涉及經(jīng)歷Karolinska量表中1、2或3分的個體數(shù)，表5涉及經(jīng)歷8和9分的個體數(shù)。
Karolinska困倦量表這將在醒來后20分鐘完成，然后在第5、6、7和8天的第一次評價(jià)后的2小時(shí)和4小時(shí)完成。
1.極度警覺2.非常警覺3.警覺4.相當(dāng)警覺5.既不困倦也不警覺6.有些困倦的跡象7.困倦但保持清醒不費(fèi)力8.困倦，保持清醒有些費(fèi)力9.非常困倦，保持清醒很費(fèi)力，與睡眠對抗表4 Karolinska 9分量表(a)我感覺極度警覺、非常警覺或警覺
表5(b)我感覺(i)困倦、并需要一些努力或(ii)非常困倦、需要很努力以保持清醒
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權(quán)利要求
1.可消耗性膜的用途，所述膜包含曲普立啶或其鹽或水合物作為輔助劑活性成分，所述輔助劑用于睡眠后醒來時(shí)精神振作。
2.可消耗性膜用于制備組合物的用途，所述膜包含曲普立啶或其鹽或水合物作為活性成分，所述組合物用于使個體在睡眠后醒來時(shí)精神振作。
3.可消耗性膜用于制備藥物的用途，所述膜包含曲普立啶或其鹽或水合物作為活性成分，所述藥物用于使個體在睡眠后醒來時(shí)精神振作。
4.可消耗性膜用于制備睡眠輔助劑的用途，所述膜包含曲普立啶或其鹽或水合物，所述睡眠輔助劑也能使個體在睡眠后醒來時(shí)精神振作。
5.可消耗性膜的用途，所述膜包含曲普立啶或其鹽或水合物作為睡眠輔助劑活性成分，所述睡眠輔助劑也能使個體在睡眠后醒來時(shí)精神振作。
6.可消耗性膜用于制備治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物的用途，所述膜包含曲普立啶或其鹽或水合物作為活性成分，所述藥物也能使個體在睡眠后醒來時(shí)精神振作。
7.可消耗性膜用于制備治療睡眠障礙的組合物的用途，所述膜包含曲普立啶作為活性成分。
8.可消耗性膜用于制備組合物的用途，所述膜包含曲普立啶作為活性成分，所述組合物用于誘導(dǎo)、延長和/或增強(qiáng)睡眠和/或睡眠質(zhì)量。
9.治療或預(yù)防哺乳動物中從睡眠醒來時(shí)的軟弱無力、困倦或嗜睡的方法，其中包括向需要的哺乳動物在需要的睡眠時(shí)間之前給予可消耗性膜，所述可消耗性膜含無毒性有效劑量的曲普立啶或其鹽或水合物。
10.能使個體在睡眠后醒來時(shí)精神振作的方法，其中包括向需要的個體并在需要的睡眠時(shí)間之前給予可消耗性膜，所述可消耗性膜含無毒性有效劑量的曲普立啶或其鹽或水合物。
11.輔助個體睡眠并也使個體隨后從睡眠中醒來時(shí)精神振作的方法，其中包括向需要的個體并在需要的睡眠時(shí)間之前給予可消耗性膜，所述可消耗性膜含無毒性有效劑量的曲普立啶或其鹽或水合物。
12.治療患有睡眠障礙的人的睡眠的方法，所述方法包括向這種人給予含有效劑量曲普立啶作為活性成分的可消耗性膜。
13.誘導(dǎo)、延長和/或增強(qiáng)睡眠的方法，所述方法包括向需要獲得睡眠的人給予含有效劑量曲普立啶作為活性成分的可消耗性膜。
14.與可藥用載體組合的可消耗性膜形式的醒來時(shí)精神振作的輔助劑，所述可消耗性膜含曲普立啶或其鹽或水合物作為活性成分，所述輔助劑中還包括在需要的睡眠時(shí)間或恰好該時(shí)間之前給藥的說明。
15.用于治療或預(yù)防睡眠后醒來時(shí)的軟弱無力、困倦或嗜睡的藥物制劑，所述藥物制劑是與可藥用載體組合的可消耗性膜形式，所述可消耗性膜含曲普立啶或其鹽或水合物作為活性成分，所述藥物制劑中還包括在需要的睡眠時(shí)間或恰好該時(shí)間之前給藥的說明。
16.能使個體在睡眠后醒來時(shí)精神更振作的藥物制劑，所述藥物制劑的是與可藥用載體組合的可消耗性膜形式，所述可消耗性膜含曲普立啶或其鹽或水合物作為活性成分，所述藥物制劑中還包括在需要的睡眠時(shí)間或恰好該時(shí)間之前給藥的說明。
17.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的用途，其中在睡眠時(shí)間前向使用者給予的曲普立啶的劑量是0.01mg-20mg。
18.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的用途，其中在睡眠時(shí)間前向使用者給予的曲普立啶的劑量是最高至20mg。
19.權(quán)利要求9-13中任意一項(xiàng)的方法，其中給予的曲普立啶活性成分的劑量是0.01mg-20mg之間。
20.權(quán)利要求9-13中任意一項(xiàng)的方法，其中給予的曲普立啶活性成分的劑量是最高至20mg。
21.權(quán)利要求15或16中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中給藥說明指導(dǎo)在睡眠時(shí)間之前單劑的曲普立啶活性成分最高達(dá)20mg。
22.權(quán)利要求15或16中任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中給藥說明指導(dǎo)在睡眠時(shí)間之前單劑的曲普立啶活性成分是0.01mg-20mg。
23.權(quán)利要求14的醒來時(shí)精神振作的輔助劑，其中給藥說明指導(dǎo)在睡眠時(shí)間之前單劑的曲普立啶活性成分最高達(dá)20mg。
24.權(quán)利要求14的醒來時(shí)精神振作的輔助劑，其中給藥說明指導(dǎo)在睡眠時(shí)間之前單劑的曲普立啶活性成分是0.01mg-20mg。
25.權(quán)利要求9-13、19或20中任意一項(xiàng)的方法，其中所述曲普立啶的形式是鹽酸曲普立啶。
26.權(quán)利要求9-13、19、20或25中任意一項(xiàng)的方法，其中所述人患有睡眠障礙。
27.權(quán)利要求9-13、19、20或25中任意一項(xiàng)的方法，其中所述人不患有睡眠障礙但醒來時(shí)需要獲得醒來時(shí)精神振作的感覺。
28.權(quán)利要求9-13、19、20或25-27中任意一項(xiàng)的方法，其中所述活性成分在睡眠之前1分鐘-2小時(shí)給予。
29.權(quán)利要求1-8、17或18中任意一項(xiàng)的用途，其中所述曲普立啶的形式是鹽酸曲普立啶。
30.權(quán)利要求1-8、17、18或29中任意一項(xiàng)的用途，其中所述組合物是可食用膜。
31.權(quán)利要求1-8、17、18、29或30中任意一項(xiàng)的用途，其中所述活性成分是可以經(jīng)消化道吸收的形式。
32.權(quán)利要求29-31中任意一項(xiàng)的用途，其中沒有意圖或有效支持或延長活性成分釋放的成分。
33.如此前所述并參考實(shí)施例的曲普立啶的用途。
34.如此前所述并參考實(shí)施例的治療軟弱無力的方法。
35.如此前所述并參考實(shí)施例的膜。
36.如此前所述并參考實(shí)施例的藥物制劑。
37.如此前所述并參考實(shí)施例的醒來時(shí)精神振作的輔助劑。
38.如此前所述并參考實(shí)施例的使個體在睡眠后醒來時(shí)精神振作的方法。
39.如此前所述并參考實(shí)施例的一種醒來時(shí)精神振作的輔助劑。
40.如此前所述并參考實(shí)施例的一種藥物制劑。
41.如此前所述并參考實(shí)施例的曲普立啶作為活性成分用于制備用于治療睡眠障礙的組合物的用途。
42.如此前所述并參考實(shí)施例的曲普立啶作為活性成分用于制備用于誘導(dǎo)、延長和/或增強(qiáng)睡眠的組合物的用途。
43.如此前所述并參考實(shí)施例的治療患有睡眠障礙的人的睡眠的方法，所述方法包括向這種人給予含有效劑量曲普立啶作為活性成分的可消耗性膜。
44.如此前所述并參考實(shí)施例的誘導(dǎo)、延長和/或增強(qiáng)睡眠的方法，所述方法包括向需要睡眠的人給予含有效劑量曲普立啶作為活性成分的可消耗性膜。
全文摘要
本發(fā)明公開了含曲普立啶的可消耗性膜的用途，用于使個體在睡眠后清醒時(shí)恢復(fù)精神，和用曲普立啶處理個體的方法。還描述了含曲普立啶作為活性成分的可消耗性膜在制造用于治療睡眠障礙的組合物中的用途。還描述了治療患有睡眠障礙的人的睡眠的方法，該方法包括將含有效劑量曲普立啶作為活性成分的可消耗性膜給予這種人。在人即將希望入睡前給予所述曲普立定，優(yōu)選口服且最常見以片劑形式，其中含可最高達(dá)20mg如0.1mg、1.25mg或2.5mg的活性成分。所述曲普立啶在使個體更易睡眠上也是有效的。
文檔編號A61P43/00GK1829515SQ200480021859
公開日2006年9月6日 申請日期2004年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月30日
發(fā)明者P·孫德拉, A·謝潑德, H·瓊斯 申請人:布茨公司