專利名稱：陰道內(nèi)藥物傳遞裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于向人類或動物物種的雌性給藥藥理學(xué)活性劑的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置。
背景技術(shù)：
雖然以下的描述主要涉及陰道環(huán)(intravaginal ring，IVR)，但是申請人的意圖是術(shù)語“陰道內(nèi)藥物傳遞裝置”應(yīng)當(dāng)包括所有裝置結(jié)構(gòu)，例如但不限于其它完全或部分圓環(huán)造型的裝置，以及卵圓形或圓柱形的、直線形(rectilinear)或基本直線形的裝置。
國際專利公開WO 01/70154公開了一種改進的“芯”環(huán)結(jié)構(gòu)，其中存在一種開放孔從表面向環(huán)內(nèi)延伸，且接著載有活性劑的芯插入該開放孔中，隨后，該開發(fā)孔的端部，或每一端用蓋密封。從而，這種改進的“芯”結(jié)構(gòu)中，該芯在使用時被外鞘完全密封。
US-A-6,436,428公開一種進一步改進的“芯”環(huán)結(jié)構(gòu)，其中存在一種從環(huán)的表面延伸到環(huán)中的孔，而且存在一種藥物組合物，其含有奧昔布寧和賦性劑，將這種組合物置于該芯內(nèi)。US-A-6,436,428建議隨后將該芯的每個自由端蓋上，并在實施例3、4、6和8中示例密封該孔的兩端。
WO 99/56934公開了控釋裝置(定義為至少一種控速膜包圍的核心儲庫(reservoir))，其通過共注塑(co-injection moulding)制備。其第13頁教導(dǎo)，在入口處和/或流出口處可存在被暴露儲庫材料的小區(qū)域，但是通過控制注射參數(shù)，“能消除儲庫材料的暴露”。WO 99/56934涉及控釋裝置，其教導(dǎo)與提供一種部分地包圍核心儲庫的不完全外鞘的想法相背離。
US-A-5,694,947公開了一種開孔環(huán)形式的不含藥芯件；并公開一種含藥的傳遞手段，其沿著該芯件的部分長度(along part ofits length)以逐條的(belt wise)方式包圍該芯件。該傳遞手段的內(nèi)表面和防止活性劑遷移到芯件中的材料接觸。該傳遞手段可包有其厚度可調(diào)節(jié)的薄膜包衣。
各種物理化學(xué)參數(shù)控制著藥理學(xué)活性劑(藥物)從任何這種具有外部、控速鞘的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置釋放的速率(，參見Chien[Novel Drug Delivery Systems，第二版，第2章，第43-137頁(Marcel Dekker)]，其內(nèi)容全部并入本申請中)。
問題起因于相對親水的藥物，其可能在陰道內(nèi)藥物傳遞裝置的鞘中不具有足夠的溶解度，和/或其分子大小/體積/重量對快速擴散來說太大，以至于不允許足夠的藥物傳遞到裝置表面并隨后釋放。通常，分子量大于400道爾頓的藥物屬于該后一種情況。當(dāng)要求藥物的逐日釋放速率在每天毫克數(shù)量級時，這些困難更為可觀。
因此，為了克服這些問題，需要一種新的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，其允許較親水和/或較大分子大小/體積/重量的藥物從裝置中以合適的速率釋放。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明中，通過使用至少部分、但并非全部的儲庫在使用時直接暴露在陰道環(huán)境中的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置達到此目的。這導(dǎo)致與常規(guī)的包有外鞘的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置相比，藥物滲透的擴散通道更短，而常規(guī)的裝置中藥物還必須擴散通過外鞘。由于外鞘通常是疏水的，外鞘藥物滲透的這種部分“旁路作用”允許儲庫載體材料有更多選擇，例如，舉例來說，較不疏水的載體系統(tǒng)，其反過來允許更多的藥理學(xué)活性劑選擇。
因此，本發(fā)明的第一方面提供一種陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，其包括至少一個儲庫，該儲庫或每個儲庫含有至少一種分散在載體系統(tǒng)中的藥理學(xué)活性劑或其前藥；以及非連續(xù)地包圍該儲庫的外鞘，任選地彈性體外鞘。所述裝置可為與人類或動物雌性陰道內(nèi)給藥相容的任何規(guī)格。
該外鞘必須非連續(xù)地包圍該儲庫以便所述至少一個儲庫的部分而非全部在使用時直接暴露于陰道環(huán)境。如將在下文中更詳細地描述的，這可通過提供一個或更多個，任選地至少兩個，進一步任選地至少3個或至少5個孔或開口實現(xiàn)。可供替換地，這可通過用進一步的儲庫載體材料充填所述孔或開口而完成，所述儲庫載體材料可相同或不同。
當(dāng)其存在時，非連續(xù)的外鞘可為基本上恒定厚度的或在需要時其厚度為可變的。
優(yōu)選地，該外鞘限定一個或多個，任選地兩個或更多個，更任選地至少3個或更多個孔延伸通過該外鞘到達所述至少一個儲庫，使得該儲庫的部分在使用時暴露于陰道環(huán)境(圖1A至H)。這些孔可延伸到所述至少一個儲庫的表面，或者可能另外至少部分延伸到所述至少一個儲庫中。這些孔可為任何形狀的離散孔，或可被連接以便得到例如狹縫形式的連續(xù)開口。這種狹縫可沿圓環(huán)狀環(huán)的小圓周延伸，如圖1G或H所示，或者可替換地可沿該圓環(huán)狀環(huán)的大圓周延伸，如圖1E或F所示，或者基本上沿任何其它方向取向。該狹縫可為任意長度，最高可達環(huán)裝置的最大內(nèi)或外大圓周長或小圓周長，這取決于狹縫的位置。外鞘中存在離散孔的情況下，它們可按照與每日藥物從該裝置釋放的所需速率以及所述裝置的基本機械性能的維持相容的任何大小、形狀、數(shù)量、排列或分布出現(xiàn)。例如，體內(nèi)暴露于陰道環(huán)境的儲庫總表面積可在1-750平方毫米，任選地5-500平方毫米或75-200平方毫米的范圍內(nèi)。對于具有覆蓋曲線表面的完整外鞘、且每個柱基部分或完全暴露的條棒而言，直接暴露于陰道環(huán)境的合適表面積將會是1-350平方毫米，例如，2-150平方毫米，而對于在覆蓋曲線表面的外鞘中具有孔或開口且每個基部部分或完全暴露的環(huán)裝置或條棒裝置而言，直接暴露于陰道環(huán)境的合適表面積可為25-750平方毫米，優(yōu)選40-475或45-250平方毫米。
對于環(huán)裝置，所述孔或開口任選地存在于陰道內(nèi)藥物傳遞裝置的內(nèi)圓周上(圖1B、F和H)。
優(yōu)選地，所述孔或開口的方向相對于條棒或環(huán)裝置的外鞘表面基本上正交排列，和/或所述孔或開口基本上是直徑在約0.5至6.5毫米，優(yōu)選約1至5毫米范圍內(nèi)的圓柱形。
更優(yōu)選地，沿著外鞘的表面任選地線性排列有許多，例如30或更少，優(yōu)選20或更少，或者進一步任選地2或3至10個所述孔或狹縫。對于環(huán)裝置，任選使孔沿著陰道內(nèi)藥物傳遞裝置的內(nèi)圓周排列(圖1B、F和H)。
該孔或開口或者每個孔或開口任選不是沿儲庫縱軸的直線或曲線排列。該孔或開口或每個孔或開口任選地基本上不平行于儲庫縱軸。例如，該孔或開口或每個孔或開口可與儲庫表面成約10至170°，優(yōu)選約20至160°的角度延伸。在具有多個孔的裝置中，每個孔的角度可相同或不同。
更具體地，該孔或開口或每個孔或開口可以45至135°，任選70至110°，優(yōu)選基本上垂直于儲庫表面的角度延伸通過外鞘，但是無意如此限制該孔或每個孔的取向。如果該裝置是環(huán)裝置，則該孔或每個孔可基本上徑向朝內(nèi)或朝外延伸通過外鞘。
本發(fā)明裝置可為部分或全部的環(huán)形、優(yōu)選部分或全部的圓環(huán)形或基本上圓柱形的條棒?？商鎿Q地，本發(fā)明裝置可為條棒。
任選地，所述外鞘還可含有藥理學(xué)活性劑或其混合物。


參照附圖對本發(fā)明進行示例性的圖解說明，這些附圖中圖1顯示本發(fā)明陰道內(nèi)藥物傳遞裝置的各種實施方案的透視圖和橫斷面視圖，其中圖1A和1B顯示在內(nèi)圓周上或在外圓周上具有4個孔，圖1C和1D顯示在內(nèi)圓周和外圓周上具有4或8孔，圖1E和1F顯示外圓周或內(nèi)圓周上具有一種縱向排列的狹縫，而圖1G和1H顯示外圓周或內(nèi)圓周上具有橫向排列的狹縫；圖2顯示甲硝唑從具有0、4或8個外孔且各含10％(w/w)甲硝唑的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置中的累積釋放量，分別用星、實心方塊和空心方塊標(biāo)繪；圖3顯示甲硝唑從具有0或8個外孔且各含10％(w/w)甲硝唑的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置中的累積釋放量，分別用空心圓和空心方塊標(biāo)繪，圖3還顯示甲硝唑從具有0或8個外孔且各含20％(w/w)甲硝唑的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置的累積釋放量，分別用星和實心方塊標(biāo)繪；圖4顯示甲硝唑從具有8個外孔且各含10％(w/w)甲硝唑的、其芯內(nèi)有或沒有30％(W/W)的羥乙基纖維素的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置中的累積釋放量，分別用實心方塊和空心方塊標(biāo)繪，以及從含10％(w/w)甲硝唑、30％(w/w)羥乙基纖維素且無孔的裝置中的累積釋放量，用星標(biāo)繪；以及圖5顯示甲硝唑從具有0或8個(內(nèi)或外)孔且含5％(w/w)甲硝唑的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置中的累積釋放量，分別用星、實心方塊和空心方塊標(biāo)繪。
圖6顯示由外鞘(非陰影的)局部地包圍儲庫(陰影)、且每個基部均缺少外鞘的條棒形式的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置(未按照比例的)透視概圖。
圖7顯示鹽酸氟西汀從□常規(guī)儲庫環(huán)以及■帶8個外孔的穿孔環(huán)中的體外累積釋放量。
圖8顯示特康唑從常規(guī)儲庫環(huán)(TER A)和帶8個外孔的穿孔環(huán)(TER B)中的體外累積釋放量。
圖9顯示牛血清清蛋白從□常規(guī)儲庫環(huán)和帶8個外孔的穿孔環(huán)(空心菱形)中的體外累積釋放量。
圖10顯示硫酸右旋糖苷從常規(guī)儲庫環(huán)(空心方塊)和帶8個外孔的穿孔環(huán)(實心菱形)中的體外累積釋放量。
圖11顯示醋酸亮丙立德從常規(guī)儲庫環(huán)(●)、帶8個外孔的穿孔環(huán)(■)和開狹縫的環(huán)(□)中德體外累積釋放量。
圖12顯示醋酸去氨加壓素從□常規(guī)儲庫環(huán)和■帶8個外孔的穿孔環(huán)中的體外累積釋放量。
圖13顯示枸櫞酸氯米芬從□常規(guī)儲庫環(huán)和帶8個外孔的穿孔環(huán)(空心三角)的體外累積釋放量。
圖14顯示鹽酸雷洛昔芬從□常規(guī)儲庫環(huán)和帶8個外孔的穿孔環(huán)(空心菱形)的體外累積釋放量。
圖15顯示琥珀酸舒馬曲坦從□常規(guī)儲庫環(huán)和帶8個外孔的穿孔環(huán)(空心三角)的體外累積釋放量。
圖16顯示檸檬酸他莫昔芬從□常規(guī)儲庫環(huán)和帶8個外孔的穿孔環(huán)(空心三角)的體外累積釋放量。
圖17代表凝膠填充的穿孔環(huán)(左)和凝膠填充的非穿孔環(huán)(右)。
圖18顯示體外的鹽酸氟西汀(fluxoxetine)從□常規(guī)儲庫環(huán)，和帶8個外孔的穿孔環(huán)(實心菱形)的體外累積釋放量。
圖19顯示阿昔洛韋從含0、10％、20％或30％CCM的條棒型裝置中的體外累積釋放量，分別用空心菱形、空心方塊、空心三角和星標(biāo)繪。
圖20顯示醋酸亮丙立德從含0、10％、20％或30％CCM的條棒型裝置中的體外累積釋放量，分別用空心菱形、空心方塊、空心三角和星標(biāo)繪。
在本發(fā)明的第二方面中，提供一種按照本發(fā)明第一方面的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置的制造方法，所述方法包括如下步驟使至少一種藥理學(xué)活性劑和至少一種藥物學(xué)可接受的載體系統(tǒng)結(jié)合，將其整體進行固化，并包覆外鞘以非連續(xù)地包圍所述儲庫。
在本發(fā)明的第三方面中，提供一種按照本發(fā)明第一方面的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置的制造方法，所述方法包括將儲庫材料注射或擠出到中空的外鞘內(nèi)。該外鞘可為在先提供的非連續(xù)外鞘，或可供選擇地，該外鞘可隨后被改進以形成所述非連續(xù)的外鞘。
具體實施例方式
陰道內(nèi)裝置雖然以下描述主要涉及陰道環(huán)(IVR)，但是申請人的意圖是術(shù)語“陰道內(nèi)藥物傳遞裝置”應(yīng)當(dāng)包括所有的裝置設(shè)計，例如但不限于卵圓形或圓柱形的裝置。
Jackanicz[Jackanicz，T.M.，Vaginal ContraceptionNewDevelopments。Harper and Row，Hagerstown，第201-212頁，1979)]教導(dǎo)，數(shù)種設(shè)計的陰道環(huán)有可能用于陰道內(nèi)藥物傳遞。
一種環(huán)裝置被描述為“基質(zhì)”環(huán)，其中藥理學(xué)活性劑均質(zhì)地分布在整個環(huán)中。
另一種環(huán)裝置被描述為“殼”裝置，其中藥理學(xué)活性劑分散在儲庫中，該儲庫是窄帶形式或中空環(huán)帶形式，被未加藥物的中心件和外部的未加藥物的外鞘夾在中間，該外鞘整個地包圍所述儲庫。這一外鞘作為計量膜或控速膜。當(dāng)與“基質(zhì)”環(huán)相比時，通過這種設(shè)計，突釋效應(yīng)(burst effect)減少了。借助其外部未加藥物的外鞘，最初引入該“殼”結(jié)構(gòu)以使它的釋放速率比用常規(guī)“芯”裝置所獲得的更快(參見下文)。但是，“鞘”結(jié)構(gòu)的缺點是，由于未加藥物的中心件和未加藥物的外部外鞘，藥物儲庫的體積受到限制，使得因藥物耗竭而不可能長期持續(xù)釋放。
另一種環(huán)裝置被描述為“芯”裝置，其中將藥理學(xué)活性劑分散在載體系統(tǒng)中形成儲庫，該儲庫被設(shè)計用于控制藥理學(xué)活性劑從裝置中釋放的速率的外鞘完全包圍。在這種結(jié)構(gòu)中，有可能取得高載藥量，從而可由單一裝置獲得高達12個月的長期藥物釋放。與前述“基質(zhì)”環(huán)結(jié)構(gòu)相比，藥物的突釋(burst release)得以降低。由于存在控速外鞘，所以基本上可獲得零級釋放。所有可購買到的陰道環(huán)藥物傳遞裝置都是“芯”結(jié)構(gòu)的，而且含有載藥儲庫，其整個被控速外鞘包圍。
各種物理化學(xué)參數(shù)控制藥理學(xué)活性劑(藥物)從任何具有外部的、控速的外鞘的環(huán)或條棒形陰道內(nèi)藥物傳遞裝置的釋放速率(參見Chien的[Novel Drug Delivery Systems，第2版，第2章，第43-137頁(Marcel Dekker)])，其全部并入本申請)。
為了從被控速外鞘完全包圍的常規(guī)陰道內(nèi)藥物傳遞裝置傳遞藥物，通常將藥物以足夠高的濃度結(jié)合到儲庫中，使得大多數(shù)藥物以固體狀態(tài)存在。在可以釋放之前，儲庫中所分散的藥物的單個分子必須首先使它們自己從其晶格上分離、溶解到周圍的儲庫載體系統(tǒng)中、擴散到儲庫表面、然后擴散通過外鞘達到裝置的表面。一旦在表面上，這時該藥物應(yīng)當(dāng)表現(xiàn)出一定的水溶性，以便分配到主要由陰道分泌物組成的水性擴散層中，然后其從該層分配到陰道上皮中并穿過上皮而進入體循環(huán)。
外鞘的控速能力是藥物在外鞘內(nèi)的溶解度和擴散系數(shù)的函數(shù)。藥物在外鞘內(nèi)的溶解度由其化學(xué)結(jié)構(gòu)/官能度決定，而藥物通過該外鞘的擴散系數(shù)與其分子大小/體積/重量有關(guān)。因此，認(rèn)為藥物在外鞘中的溶解度和較小的分子大小對于有效傳遞藥物到該裝置的表面是重要的。
不幸地是，目前陰道內(nèi)藥物傳遞裝置制造中采用的外鞘事實上是高度疏水性質(zhì)的[polymeric Biomaterials第二版，(MarcelDekker)，ed.Severian Dumitriu，第79-80頁(硅酮)，第332頁(共聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)和第328頁(苯乙烯/丁二烯嵌段共聚物)]，因此當(dāng)制成陰道內(nèi)藥物傳遞裝置的外鞘時，最適合用于陰道內(nèi)傳遞疏水活性劑，例如甾體[AD Woolfson等人，Journal of ControlledRelease，61(1999)319-328頁；LGJ de Leede等人，Contraception34(1986)第589-602頁；SA Ballagh等人，Contraception 50(1994)第517-533頁]。
在這種裝置是陰道栓(pessary)的情況下，所述儲庫采用芯的形式，該芯為適于在陰道栓外鞘中內(nèi)置的合適形狀。在這種裝置是“殼”環(huán)裝置的情況下，該儲庫或每個儲庫采用窄帶或中空的部分或全環(huán)帶的形式。在這種裝置為“芯”環(huán)裝置的情況下，該儲庫或每個儲庫采用部分或全環(huán)帶的形式。任選地，所述部分或全環(huán)帶儲庫與所述“殼”或“芯”環(huán)裝置共軸或者同心。
為了將穿孔陰道環(huán)的概念延伸到可替換的非圓環(huán)陰道藥物傳遞裝置，現(xiàn)在描述條棒型裝置，其在至少1-3天期間提供向人類陰道的物質(zhì)釋放。這種條棒可能的優(yōu)點是儲庫能夠體積小，而且這樣能適應(yīng)高的載藥量而沒有過度消耗該或每種藥理學(xué)活性劑，這種藥理學(xué)活性劑可能是很昂貴的。
條棒型傳遞裝置由部分包圍含藥彈性體或半固體儲庫的彈性體外鞘組成。該條棒含有兩個相對的基本上平坦的柱基，其由曲線表面連接。該部分外鞘能通過將該條棒的一個柱基(端頭)或每個柱基的部分或全部暴露于陰道環(huán)境和/或在外鞘的曲線表面中提供孔或開口而獲得。
第二種可供替換的方式要求在覆蓋曲線表面的外鞘中存在孔或開口，但是在覆蓋每個柱基的外鞘中沒有孔或開口，從而覆蓋曲線表面的外鞘被一個或多個，任選地兩個或更多個，進一步任選地被3個或更多個穿孔中斷。所述覆蓋曲線表面的外鞘優(yōu)選限定通過外鞘延伸到達至少一個儲庫的一個或多個，任選地兩個或更多個，進一步任選地至少3個或更多個進一步的所述孔，使得所述儲庫的部分在使用時暴露于陰道環(huán)境。這些進一步的孔可延伸到該至少一個儲庫的表面，或者可另外至少部分地延伸到該至少一個儲庫中。這些進一步的孔可為任何形狀的離散孔，或可連接形成連續(xù)的例如狹縫形式的開口，其可沿該條棒的任何大圓周或沿任何其它方向延伸。這種狹縫可為任何長度，視該狹縫所在的位置而定，最高可達該條棒裝置的最大內(nèi)或外大圓周長或小圓周長。在外鞘中存在離散孔的情況下，它們可采取與條棒裝置所需的藥物日釋放速率以及保持條棒裝置基本機械性能相容的任意尺寸、形狀、數(shù)量、排列或分布存在。對于條棒裝置而言，可直接暴露于陰道環(huán)境的合適表面積可為1-450平方毫米，例如2-75平方毫米或2-50平方毫米。
優(yōu)選地，所述孔或開口的方向為相對于條棒裝置的外鞘表面基本上正交排列，和/或所述孔或開口基本上是直徑在約0.5至6.5毫米、優(yōu)選為約1至5毫米范圍內(nèi)的圓柱形。
更優(yōu)選地，沿外鞘的表面任選地線性排列有多個，例如30或更少，任選地20或更少，或進一步任選地2或3至10個所述的孔或狹縫。
該孔或開口或每個孔或開口任選地不與儲庫的縱軸成直線或曲線排列。該孔或開口或每個孔或開口任選地與該儲庫的縱軸基本上不平行。例如該孔或開口或每個孔或開口可沿著與儲庫表面成約10°至170°，優(yōu)選約20°至160°的角度延伸。在具有多個孔的裝置中，每個孔的角度可以相同或不同。
更具體地，該孔或開口或每個孔或開口可與儲庫表面成45°至135°，任選地70°至110°，優(yōu)選基本上與儲庫表面正交的角度延伸通過外鞘，但該孔或每個孔的取向并非僅限于此。
在第一種可供替換的方式中，外鞘完全包圍所述曲線表面，而且通過外鞘部分或完全不覆蓋該柱基或每個柱基而部分或完全暴露該柱基或每個柱基。在一個任選的實施方案中，外鞘包圍該曲線表面，但是在每個柱基卻不存在外鞘，而且在這一實施方案中，孔基本上對應(yīng)于儲庫的各端的規(guī)格。在這一任選的實施方案中，相對的柱基間的距離(條棒裝置的長度)可為1-50毫米，任選地為1-30毫米，因為在此任選的實施方案中活性劑主要通過該部分或完全暴露的柱基或每個部分或完全暴露的柱基釋放。
在第三種可供替換的方式中，其中暴露至少一個柱基的部分或全部，另外，在外鞘中提供孔或開口，這種情況下，條棒型傳遞裝置的該相對的柱基或每個相對的柱基在使用時直接暴露于陰道環(huán)境中，而且該外鞘被一個或多個，任選地兩個或更多個，進一步任選地被3個或更多個穿孔中斷。優(yōu)選地，該外鞘限定了一個或多個，任選地兩個或更多個，進一步任選地至少3個或更多個進一步的所述延伸通過外鞘到達至少一個儲庫的孔，使得在使用時將部分的該儲庫暴露于陰道環(huán)境。這些進一步的孔可延伸到該至少一個儲庫的表面，或者可另外至少部分延伸到該至少一個儲庫中。這些進一步的孔可為任何形狀的離散孔，或可連接形成連續(xù)的例如狹縫形式的開口，其可沿該條棒的任何大圓周或沿任何其它方向延伸。該狹縫可為任何長度，最大可為該條棒裝置的最大內(nèi)或外大圓周長或小圓周長，這取決于該狹縫的位置。在外鞘中存在離散孔的情況下，它們可以采取與條棒裝置所需的藥物日釋放速率以及保持條棒裝置基本機械性能相容的任意尺寸、形狀、數(shù)量、排列或分布存在。對于條棒裝置，直接暴露于陰道環(huán)境的合適表面積可為1-450平方毫米，例如2-75平方毫米。
優(yōu)選地，所述孔或開口的方向為相對于條棒裝置的外鞘表面基本上正交排列，和/或所述孔或開口基本上是直徑在約0.5至6.5毫米，優(yōu)選約1至5毫米范圍內(nèi)的圓柱形。
更優(yōu)選地，沿著外鞘的表面任選地線性排列有多個，例如30或更少，任選地20或更少，或進一步任選地2或3至10個所述的孔或狹縫。
該孔或開口或每個孔或開口任選地不與儲庫的縱軸成直線或曲線排列。該孔或開口或每個孔或開口任選地與該儲庫的縱軸基本上不平行。例如該孔或開口或每個孔或開口可沿著與儲庫表面成約10°至170°，優(yōu)選約20°至160°的角度延伸。在具有多個孔的裝置中，每個孔的角度可以相同或不同。
更具體地，該孔或開口或每個孔或開口可與儲庫表面成45°至135°，任選地70°至110°，優(yōu)選基本上與儲庫表面正交的角度延伸通過外鞘，但是該孔或每個孔的取向并非僅限于此。
該儲庫含有治療藥物(0.001％至80重量％，任選地0.005％至65重量％，優(yōu)選0.005重量％至30重量％)并任選地含有用于改變該治療藥物的釋放特性的釋放調(diào)節(jié)物質(zhì)(1％至80重量％，任選地5％至50重量％)。非治療藥物的實例包括但不限于聚乙烯甘油(polyethylene glycerol)、葡萄糖、甘氨酸、抗壞血酸、羥乙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素、乳糖，而且請參考本申請其它位置關(guān)于合適賦形劑的教導(dǎo)。
如果條棒型裝置在各端(或柱基)沒有外鞘，則大分子量和/或親水性治療藥物主要從條棒型裝置的開放柱基釋放，同時小的疏水性化合物也可透過該外鞘層通過滲透釋放。裝置的儲庫中含有所述釋放調(diào)節(jié)劑的一個目的是吸收水，并從而增強治療藥物的釋放。
含有含藥硅酮基質(zhì)儲庫的條棒型硅酮裝置可經(jīng)以下方法制造(i)將(A)非含藥外鞘彈性體和(B)含藥儲庫彈性體經(jīng)過一個同心排列的模具共擠出，或者(ii)將含藥硅酮儲庫彈性體混合料注射到預(yù)成形的非含藥外鞘硅酮管中。
含有含藥半固體儲庫的條棒型硅酮裝置可通過將含藥半固體配制物注射到預(yù)成形的硅酮外鞘管中制造。
雖然優(yōu)選基本上圓柱形的，但是這些條棒型裝置可為能夠適應(yīng)人體陰道的任何形狀。圓柱體是指以兩個平行平面柱基和一個曲面為界的形體，該曲面通過沿固定曲線移動同時保持平行于其原始位置而產(chǎn)生。一種這樣的圓柱體是直圓柱體，它的柱基與母線(generatrix)正交——這種直圓柱體圖示于附圖中的圖6，但是本發(fā)明并非僅限于直圓柱體。條棒端頭(或柱基)的末緣還可經(jīng)打圓或削角而消除銳邊。
條棒型硅酮傳遞裝置的規(guī)格應(yīng)當(dāng)使得它們能夠被給藥且保留在人體陰道的解剖學(xué)約束中。為此，條棒型裝置可具有1-30毫米，任選地2-10毫米范圍的橫截面直徑，以及2-80毫米，任選地5-40毫米的長度。該條棒型裝置還可任選地連接有細繩以幫助從陰道中取出。
儲庫可用任何藥物學(xué)可接受的載體系統(tǒng)制成所述儲庫。儲庫載體系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)在使用時為固體或半固體，即，能夠與為儲庫留出的空間的形狀相一致，例如，用選自保形材料、熱固性材料或熱塑性材料的材料制造。例如，該儲庫載體系統(tǒng)可含有彈性體或非彈性體的、聚合或非聚合的材料。在任何情況下，該儲庫載體材料必須是生物相容的，即適于置入人體或動物體內(nèi)的。
選擇這種儲庫載體系統(tǒng)，以便獲得需要的藥物從其中的釋放。
儲庫的規(guī)格通過例如下列的因素確定，如要傳遞給主體的藥物量、藥物要傳遞的時間段和藥物的滲透特性。
合適的聚合儲庫材料的實例包括但不限于硅酮、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)(pHEMA)、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚(乙烯醇)、聚酯、聚(丙烯酸)、聚醚、聚氨酯、聚丙烯腈、聚乙二醇、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基戊烯、聚丁二烯、纖維素及其衍生物和聚酰胺，以及它們的混合物。例如，pHEMA載藥儲庫可通過甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA，一般10-50重量％、交聯(lián)劑(一般0.5-5重量％)與藥物(一般0.1-30重量％)的水溶液的自由基聚合制備。這樣制備的儲庫是柔韌、親水的，而且為親水藥物提供快速釋放。
合適的非聚合儲庫材料包括但不限于藥物學(xué)可接受的低熔點蠟，例如十八烷醇或不飽和脂肪酸(優(yōu)選C8至C18的那些)的半合成甘油酯，或者它們的混合物。例如，可將藥物分散在低熔點的蠟中并在低溫下模塑成與陰道環(huán)設(shè)計相容的形狀。
彈性體是優(yōu)選的聚合載體材料。彈性體被定義為高于它們的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度時為無定形的或主要是無定形的高分子量聚合物，其能夠被快速拉伸和收縮，當(dāng)拉伸時表現(xiàn)出高強度和模量，并且只要去除應(yīng)力，就會完全恢復(fù)。通常，交聯(lián)這些彈性體以便永久(共價交聯(lián)彈性體)或可逆(熱塑性彈性體)地抑制總體流動性(grossmobiltiy)。彈性體一般選自室溫硫化型的有機聚硅氧烷，例如聚(二甲基硅氧烷)。本領(lǐng)域已知的非硅酮彈性體包括但不限于聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)[Roumen FJME，Dieben TOM，Contraception，59(1999)59-62]和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物[Vartiainen J，Wahlstrom T，Nilsson CG，Maturitas，17(1993)129-137]。
一種優(yōu)選的儲庫載體系統(tǒng)源于RTV(室溫硫化)型羥基封端的有機聚硅氧烷(例如在US-A-5,855,906中公開的那些)，其在固化催化劑存在下、添加交聯(lián)劑后于室溫或更高的溫度硬化成彈性體。室溫下的交聯(lián)能力對于熱敏性藥理學(xué)活性劑的傳遞當(dāng)然是期望的。合適的交聯(lián)劑和固化催化劑是本領(lǐng)域熟知的。典型的固化催化劑可為有機金屬化合物，例如辛酸亞錫、二月桂酸二丁錫、鈦酸烷基酯、鉑系統(tǒng)和鈦螯合物。固化催化劑經(jīng)過選擇，以便其在藥物存在下仍有效并且與藥物不發(fā)生化學(xué)相互作用。典型的交聯(lián)劑可為烷氧基硅烷如四乙氧基硅烷或原硅酸正丙酯(NPOS)。視所使用的特定彈性體而定，固化溫度和時間將有所不同。例如，固化溫度可在室溫(15-25℃)和150℃之間改變，但是優(yōu)選在60-90℃范圍內(nèi)。視所使用的特定彈性體而定，固化時間還可于數(shù)秒和數(shù)小時之間改變。一種優(yōu)選的儲庫材料是可從Nusil Technology，Carpinteria，California，USA購買的Nusil Med 7.6382。
適于陰道環(huán)儲庫制造的其它合適的硅酮彈性體包括在室溫或在升高溫度條件下進行鉑催化的加成型、雙組分聚(二甲基硅氧烷)、單組分聚(二甲基硅氧烷)以及用氟、芐基和其它基團(moiety)官能化的硅酮彈性體。
儲庫，不考慮其載體材料，可任選地含有1-80重量％，任選地5-50重量％的一種或多種藥物學(xué)可接受的賦形劑以用于進一步增強藥物自裝置中的釋放速率。實例包括但不限于水溶性的或可水溶脹的多糖，優(yōu)選纖維素衍生物如交聯(lián)羧甲基纖維素(交聯(lián)的羧甲基纖維素)或羥乙基纖維素，葡萄糖、乳糖或其它單或二糖，或者它們的水溶性鹽，蛋白質(zhì)如明膠，非離子表面活性劑，膽汁鹽，有機溶劑如乙氧基二甘醇、聚乙二醇以及優(yōu)選含2至20個碳原子的脂肪酸酯，其中優(yōu)選肉豆蔻酸酯。
可加入藥物學(xué)可接受的填充劑以增強儲庫的機械強度。例如，合適的填充劑包括細碎的增強填充劑或增量填充劑，例如高表面積的煅制二氧化硅和沉淀二氧化硅，粘土如高嶺土、碎石石英、硅藻土、碳酸鈣、硫酸鋇、氧化鐵、二氧化鈦和碳黑。填充劑的加入比例將取決于固化裝置的所需性能，但通常儲庫的填充劑含量會在每100重量份前述儲庫載體系統(tǒng)5-35重量份，任選地7.5-27.5重量份的范圍內(nèi)。
在裝置為環(huán)形的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置的情況下，該儲庫可為完全的儲庫，因為它在裝置內(nèi)形成了連續(xù)(或環(huán)形)的儲庫，或者其可為非連續(xù)的部分儲庫，因為該儲庫是規(guī)定長度的。任選地，可在相同的裝置中使用多于一個部分儲庫，這種情況下，每個儲庫可含相同的藥理學(xué)活性劑、不同的藥理學(xué)活性劑和/或多于一種作用物(agent)。在使用一個或多個部分儲庫的情況下，至少一個但優(yōu)選每個儲庫在使用時必須部分暴露于陰道環(huán)境，這種暴露是通過例如從外鞘表面延伸到至少一個儲庫但優(yōu)選每個儲庫的至少一個表面的至少一個孔而實現(xiàn)的。
將會領(lǐng)會到的是，至少部分藥物借助于通過所述儲庫載體系統(tǒng)的藥物擴散從該儲庫釋放。在控制從本發(fā)明的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置中釋放的重要因素當(dāng)中包括藥物在儲庫載體系統(tǒng)中的溶解度、儲庫載體材料和/或儲庫賦形劑在陰道分泌物中的溶解度、暴露在陰道環(huán)境中的儲庫表面積以及在儲庫載體系統(tǒng)內(nèi)藥物到達此“暴露的”表面區(qū)域所必須擴散的距離。
外鞘不連續(xù)地包圍所述儲庫的外鞘包含生物相容的，即適合置于人類或動物體內(nèi)的聚合物。外鞘可能允許或可能不允許該作用物或每種作用物從其中擴散通過。如前述芯中所用到的聚合和非聚合材料也適用于外鞘，不論其是否是彈性體材料。例如，所述的聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚氨酯和硅酮，其中優(yōu)選硅酮。但是，硅酮彈性體不需要用氟官能化。
更優(yōu)選地，該聚合物是彈性體，特別是如果該儲庫載體系統(tǒng)不是彈性體的。在本實施方案中，外鞘的彈性體性能給予復(fù)合的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置足夠的柔韌性，從而允許其被放入并保留在陰道內(nèi)。更優(yōu)選地，該聚合物是衍生于RTV型羥基封端的有機聚硅氧烷(例如聚二甲基硅氧烷)的硅酮彈性體，其在固化催化劑存在下、添加交聯(lián)劑后于室溫或更高溫度固化成彈性體。
適于陰道環(huán)外鞘的制造的其它合適硅酮彈性體包括在室溫或在升高溫度條件下進行鉑催化的加成-型、雙組分聚(二甲基硅氧烷)、單組分聚(二甲基硅氧烷)以及用芐基和其它基團官能化的硅酮彈性體。
優(yōu)選地，該外鞘也可含有填充劑以增強外鞘的機械強度。適用于儲庫的填充劑也適用于外鞘。通常，外鞘的填充劑含量可在每100重量份外鞘載體系統(tǒng)0至35重量份范圍內(nèi)。
外鞘還可任選地含有一種或更多種附加的藥理學(xué)活性劑。
外鞘還可任選地含有至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑以減少或阻止藥物借助于通過外鞘的擴散從儲庫釋放。這種賦形劑常常是與用作填充劑的相同的材料，而作用是增加活性劑擴散路徑的曲折因子，即增加活性劑從所述裝置釋放之前通過該裝置必須穿過的擴散距離。例如，合適的擴散抑制劑包括高表面積的煅制二氧化硅或沉淀二氧化硅，粘土如高嶺土、碎石石英、硅藻土、碳酸鈣、硫酸鋇、氧化鐵、二氧化鈦和碳黑。
外鞘可進一步任選地含有至少一種藥物學(xué)可接受的化學(xué)滲透促進劑以增強藥物透過陰道上皮吸收，例如表面活性劑、對上皮脂質(zhì)的排列有可逆效應(yīng)的作用物如油酸，或者直接影響上皮細胞之間緊密連接的作用物。
裝置的幾何形狀可根據(jù)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法的理論計算選擇本發(fā)明裝置的幾何形狀，使得達到至少一種藥理學(xué)活性劑的所需的日釋放量，并持續(xù)所需的持續(xù)時間如1-14天，任選地3-7天。例如，在以下實施例中，我們已經(jīng)證實，有可能在5天時間里釋放總計0.001-250毫克、任選地0.01-150毫克到溶出液中，該液體經(jīng)選擇代表處在示例釋放條件下的“漏槽條件”(如下文所定義的)。
對于陰道內(nèi)藥物傳遞裝置而言，所需的“幾何形狀”應(yīng)包括例如裝置橫截面區(qū)域的長度、寬度。對于陰道環(huán)而言，術(shù)語“幾何形狀”包括環(huán)的全徑、環(huán)的橫截面直徑和儲庫的長度。在陰道環(huán)為“芯”結(jié)構(gòu)的情況下，術(shù)語“幾何形狀”也包括橫截面中儲庫直徑與整體裝置直徑的比。優(yōu)選的幾何形狀是“芯”結(jié)構(gòu)的環(huán)，其全徑或外直徑為45-60毫米，優(yōu)選52-58毫米；儲庫直徑為1-7毫米，任選地2-6.5毫米，優(yōu)選3-6毫米；橫截面直徑為4-10毫米，任選地4.5-10毫米，優(yōu)選6.5-9.5毫米；且儲庫長度為2-200毫米。另一個優(yōu)選的幾何形狀是基本上圓柱形的條棒，其全徑或外直徑為1-30毫米，優(yōu)選2-10毫米，儲庫直徑為0.5-6毫米、任選地1.5-6毫米、優(yōu)選2.5-5毫米，并且全長為1-80毫米、任選地5-40毫米。
藥理學(xué)活性劑″藥理學(xué)活性劑″是指能夠防御或治療人或動物體疾病狀態(tài)的任何作用物或者其前藥。試圖通過擴散出陰道內(nèi)藥物傳遞裝置而使這些作用物釋放到陰道分泌物內(nèi)，并可局部或全身性地發(fā)揮它們的效果。這種或這些活性劑可為親水或親脂性的、有機或無機的材料，其為預(yù)防活性的或治療活性的。
″預(yù)防性作用物″是指防御人體或動物體優(yōu)選人體的病態(tài)有效的任何作用物(或其前藥)。
″治療性作用物″是指治療人體或動物體優(yōu)選人體的病態(tài)有效的任何作用物(或其前藥)。
這里互換使用術(shù)語“作用物”、“活性劑”和“藥物”，且均是指落入預(yù)防性作用物或治療性作用物定義范圍內(nèi)的、并且能夠在體內(nèi)產(chǎn)生所希望的、通常是有益的效果的任何物質(zhì)。
適用于本發(fā)明裝置中儲庫和/或外鞘中的預(yù)防性或治療性作用物包括但不限于避孕藥去氧孕酮、己二烯雌酚、己烯雌酚(Diethylstilberol)、雌二醇、雌三醇、雌二醇-3-醋酸鹽、炔雌醇、依托孕烯、孕二烯酮、左炔諾孕酮、甲羥孕酮、醋酸甲羥孕酮、美雌醇、炔諾酮、諾孕酯、壬苯醇醚-9、醋酸炔諾酮、孕酮、睪酮、醋酸睪酮、ST-1435(一種孕激素)、替勃龍。
疼痛和偏頭痛5HT-1受體阻斷藥，例如阿莫曲普坦、伊來曲普坦、夫羅曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒馬曲坦、佐米曲普坦(Zolmatriptan)。
用于激素替代療法的藥物脫氫表雄酮硫酸鹽、己二烯雌酚、己烯雌酚(Diethylstilberol)、雌激素如雌二醇、雌三醇、雌二醇-3-醋酸鹽、炔雌醇、孕二烯酮、左炔諾孕酮、促黃體激素釋放激素、炔諾酮、醋酸炔諾酮、孕酮、ST-1435、睪酮、醋酸睪酮。
焦慮和抑郁選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)，例如氟西汀。
經(jīng)前期綜合征選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)，例如氟西汀。用于生殖泌尿疾病的藥物鹽酸黃酮哌酯、溴丙胺太林、酒石酸托特羅定。用于促宮頸成熟/誘導(dǎo)分娩的藥物迷索前列醇、縮宮素、PGE2、地諾前列酮、一氧化氮供體(即單硝酸異山梨酯)抗菌藥物阿可羅索沙星(Acrosoxacin)、氨氟沙星、阿莫西林、氨芐西林、阿撲西林、疊氮西林、阿奇霉素、氨曲南、巴羅沙星、青霉素G、比阿培南、溴莫普林、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢曲嗪、頭孢卡品、頭孢地尼、頭孢他美、頭孢美唑、頭孢丙烯、頭孢沙定、頭孢布烯、頭孢呋辛、頭孢氨芐、頭孢洛寧、頭孢噻啶、頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢拉定、氯喹那多、金霉素、環(huán)己西林、西諾沙星、環(huán)丙沙星、Clarithyromycin、克拉維酸、克林霉素、氯法齊明、氯唑西林、達氟沙星、氨苯砜、地美環(huán)素、雙氯西林、二氟沙星、多西環(huán)素、依諾沙星、恩氟沙星、紅霉素、氟羅沙星、氟氧頭孢、氟氯西林、氟甲喹、磷霉素、異煙肼、左氧氟沙星、扁桃酸、美西林、甲硝唑、米諾環(huán)素、莫匹羅星、那氟沙星、萘啶酸、硝呋妥因醇、呋喃妥因、硝羥喹啉、諾氟沙星、氧氟沙星、土霉素、帕尼培南、培氟沙星、青霉素V、吡哌酸、吡咯米酸、匹氨西林、匹美西林、普盧利沙星、蘆氟沙星、司帕沙星、舒巴坦、磺胺苯酰、磺胺西汀、磺胺林、磺胺乙酰、磺胺嘧啶、磺胺二甲基嘧啶、磺胺甲噻二唑(Sulphamethiazole)、磺胺甲噁唑(Sulphamethoxazole)、磺胺、磺胺二甲異嘧啶、磺胺噻唑、替馬沙星、四環(huán)素、四氧普林、替硝唑、托氟沙星、甲氧芐啶以及其鹽或酯。
抗真菌藥物合適的抗真菌劑包括聯(lián)苯芐唑、布康唑、氯登妥因、氯苯苷醚、環(huán)吡酮胺、克霉唑、艾伯康唑、益康唑、氟康唑、氟曲馬唑、異康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、制霉菌素、硝呋醛肟、特康唑、噻康唑、十一烯酸以及其鹽或酯。
抗瘧疾藥物氯喹和氨苯砜。
抗原蟲藥物乙酰胂胺、氨吖啶、阿扎硝唑、甲硝唑、硝呋太爾、尼莫唑、奧硝唑、普羅硝唑、塞克硝唑、西奈芬凈、替諾尼唑、特硝唑、替硝唑以及其鹽或酯。
抗病毒素藥物，包括抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥劑AMD3100、N-乙酰基半胱氨酸、阿巴卡韋、阿昔洛韋、3′-疊氮胸苷、BCH-10618、溴夫定、CD4、CD4-Ig2、CD4-PEG、CCR5拮抗劑、C31G、Cantanospermine、Capravirine、角叉菜膠、醋酸纖維素酞酸酯、西多福韋、姜黃色素、DAPD、地昔洛韋、硫酸糊精、2′，3′-二脫氧肌苷、2′，3′-二脫氧胞苷、防衛(wèi)素(Defensins)、去羥肌苷、1-二十二烷醇、依度尿苷、依法韋侖、乙米韋林(emivirine)、恩曲他濱、泛昔洛韋、非西他濱、短桿菌肽、伊巴他濱、咪喹莫特、免疫球蛋白、茚地那韋、拉米夫定、洛韋胺、蛙皮素、奈韋拉平、壬苯醇醚-9、噴西洛韋、PRO 542、PRO 140、蜂毒素(protegrin)、procysteine、利托那韋、沙奎那韋、TMC-120、TMC-125、TMC-126、泰諾福韋(tenofovir)、UC-781、伐昔洛韋、Valganciclovir以及其鹽或酯，扎西他濱、齊多夫定。子宮內(nèi)膜異位癥的治療藥物達那唑用于陰道給藥的肽促腎上腺皮質(zhì)激素、血管緊張素、β-內(nèi)啡肽、鈴蟾肽、降鈣素、降鈣素基因關(guān)聯(lián)多肽、縮膽囊素-8、去氨加壓素、內(nèi)皮縮血管肽、腦啡肽、胃泌素、高血糖素、人前房促尿鈉排泄多肽、胰島素、促黃體激素釋放激素、促黑激素、胞壁?；?、神經(jīng)加壓素、縮宮素、甲狀旁腺激素、肽T、胰泌素、生長調(diào)節(jié)素、生長抑素、促甲狀腺激素、促甲狀腺激素釋放激素、促甲狀腺激素刺激激素、血管活性腸多肽、加壓素，以及它們的類似物或衍生物。
止吐藥物5HT3拮抗劑、昂丹司瓊，骨質(zhì)疏松和/或激素替代療法選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)，例如，雷洛昔芬用于陰道給藥的其它可能藥物溴隱亭、氯米芬、他莫昔芬、亮丙立德優(yōu)選地，該藥物或每種藥物在條棒或環(huán)儲庫中的存在量為該儲庫的0.005％至65％(w/w)，任選地0.5％至50％(w/w)。任選地，該藥物或每種藥物在外鞘中存在的量為該外鞘的0.001％至65％(w/w)。
本發(fā)明的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置可通過將儲庫材料注射或擠出到中空的外鞘中制備。該外鞘可預(yù)先提供有一個或多個孔或開口?？晒┨鎿Q地，所述一個或多個孔或開口可隨后形成。
本發(fā)明的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置能夠可替換地通過將外鞘施于固體儲庫上而制備。同樣，所述外鞘可預(yù)先提供有一個或多個孔或開口，或者可供替換地，所述一個或多個孔或開口可隨后形成。
本發(fā)明的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置不必通過儲庫材料和外鞘的共擠出而形成。
現(xiàn)在本發(fā)明的實施方案將參考以下通用制造方法、然后參考實施例1-17進行舉例說明。
實施例本發(fā)明不受本申請描述和舉例說明的這些實施方案的限制，它們可不必背離本發(fā)明的范圍進行改進和修改。因此，例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見的是，可用能制造出相同的最終產(chǎn)品的其它制造技術(shù)，尤其是擠出技術(shù)，整體或部分地替換本申請所述的注塑技術(shù)。
陰道內(nèi)裝置的通用制造方法-實施例1-4提供疏水性彈性體聚合物，其含約25％(w/w)的硅藻土填充劑。將97重量份的該聚合物與2.5重量份的交聯(lián)劑原硅酸正丙酯(NPOS)共混，形成彈性體混合料。一種合適的疏水彈性體聚合物是辛酸亞錫固化的聚二甲基硅氧烷聚合物，其合適的實例是稱作Nusil Med 7.6382的材料。
進一步將85重量份的該彈性體混合料與5重量份的硫酸鋇及所需重量份數(shù)的所需藥理學(xué)活性劑共混，形成一種活性儲庫混合料。
通過將200重量份的這種活性儲庫混合料與1重量份的活化催化劑例如辛酸亞錫進行混合，制備本發(fā)明陰道內(nèi)藥物傳遞裝置的儲庫。如果需要，可將這種混合料置于真空下除空氣。將獲得的儲庫混合料注射到儲庫模具中并在80℃固化2分鐘。替換地，可擠出這種混合料，這取決于其粘度。然后打開模具，接著取出儲庫并修整。將會領(lǐng)會到的是，通過使用不同的儲庫模具，可制造不同長度和直徑的儲庫。
通過混合200重量份的該彈性體混合料和1重量份的活化催化劑例如辛酸亞錫，制造完全圓環(huán)形的環(huán)狀陰道內(nèi)藥物傳遞裝置。將得到的全環(huán)混合料注射到一個容納該儲庫(全部或部分長度)的如前述制備的全環(huán)模具(其設(shè)計有一個或多個突起，使得當(dāng)最終的裝置被固化時，會產(chǎn)生從裝置表面至少延伸到儲庫表面的相應(yīng)的一個或多個孔)中，然后在80℃固化2分鐘。這時打開模具，接著取出全環(huán)并修整。通過使用所需的半環(huán)或部分環(huán)模具，同樣可制備半環(huán)或部分環(huán)。此外，全環(huán)可通過將預(yù)組裝的半環(huán)或部分環(huán)放置在全環(huán)模具中，然后注入所述全環(huán)混合料而制備。
這些模具可用硬化的碳鋼、不銹鋼、鋁或任何其它認(rèn)為合適的材料制成，這些模具優(yōu)選地涂敷有例如特富龍(Teflon商標(biāo))涂層或通過電解涂敷的金屬化涂層。將會領(lǐng)會到的是，模具的設(shè)計賦予陰道內(nèi)藥物傳遞裝置物理形狀，例如，部分環(huán)或全環(huán)、條棒或任何其它需要的形狀。優(yōu)選地，裝置為部分或完全的環(huán)形，更優(yōu)選部分或完全的圓環(huán)形，或基本上為圓柱形。環(huán)形是指，通過繞圈外的固定軸線旋轉(zhuǎn)的任何封閉圈(包括橢圓、圓或任何不規(guī)則曲線)而產(chǎn)生的環(huán)狀體。環(huán)形可為完全或部分的環(huán)。圓環(huán)是指，通過繞圓外的固定軸線旋轉(zhuǎn)的圓而產(chǎn)生的環(huán)狀體。圓環(huán)形可為一種完全或部分的環(huán)形。
裝置的幾何特征以及孔(開口)的尺寸、數(shù)量、分布、排列和形狀可通過使用從模具向內(nèi)延伸的一定尺寸(和角度)的突起而根據(jù)需要改變。可供替換地，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是，可用擠出法制備陰道環(huán)裝置或其組件?？晒┨鎿Q地，可采用機械手段，例如鉆孔裝置將這些孔或開口引入最終的環(huán)裝置中。陰道內(nèi)裝置的通用制造方法一實施例5-8提供一種疏水性彈性體聚合物(PDMS)，其含約10％(w/w)的硅藻土作為填充劑。將94.24重量份的該聚合物與5.76重量份的交聯(lián)劑原硅酸正丙酯(NPOS)共混，形成彈性體混合料。一種合適的疏水彈性體聚合物是辛酸亞錫固化的聚二甲基硅氧烷聚合物，其合適的實例是稱作Nusil Med 7.6382的材料。
進一步將這種彈性體混合料與所需重量份數(shù)的所需藥理學(xué)活性劑共混，形成一種活性儲庫混合料。
通過將200重量份的這種活性儲庫混合料與1重量份的活化催化劑例如辛酸亞錫進行混合，制備本發(fā)明陰道內(nèi)藥物傳遞裝置的儲庫。如果需要，可將這種混合料置于真空下除空氣。將獲得的儲庫混合料注射到儲庫模具中并在80℃固化3分鐘?？晒┨鎿Q地，可擠出這種混合料，這取決于其粘度。然后打開模具，接著取出儲庫并修整。將會領(lǐng)會到的是，通過使用不同的儲庫模具，可制造不同長度和直徑的儲庫。
通過混合200重量份的含疏水彈性體聚合物(PDMS)和約22％(w/w)硅藻土彈性體填充劑的混合料和1重量份例如辛酸亞錫的活化催化劑，制造完全圓環(huán)形的環(huán)狀陰道內(nèi)藥物傳遞裝置。將得到的全環(huán)混合料注射到如前述制備的容納該儲庫(全部或部分長度)的全環(huán)模具(其設(shè)計有一個或多個突起，使得當(dāng)最終的裝置被固化時，會產(chǎn)生從裝置表面至少延伸到儲庫表面的相應(yīng)的一個或多個孔)中，然后在80℃固化3分鐘。之后打開模具，接著取出全環(huán)并修整。通過使用所需的半環(huán)或部分環(huán)或條棒模具，同樣可制備半環(huán)或部分環(huán)或條棒。此外，全環(huán)可通過將預(yù)組裝的半環(huán)或部分環(huán)放置在全環(huán)模具中，然后注射所述全環(huán)混合料而制備。
實施例5-8的環(huán)的橫截面直徑為7.6毫米并且外直徑為56毫米，儲庫實質(zhì)上在其中心排列，含30重量％的活性劑且儲庫直徑為4.5毫米-從而該外鞘的厚度為1.55毫米。
陰道內(nèi)裝置的通用制造方法-實施例9-14提供一種疏水性彈性體聚合物(PDMS)，其含約10％(w/w)的硅藻土填充劑。將94.24重量份的該聚合物與5.76重量份的交聯(lián)劑原硅酸正丙酯(NPOS)共混，形成彈性體混合料。一種合適的疏水性彈性體聚合物是辛酸亞錫固化的聚二甲基硅氧烷聚合物，其合適的實例是稱作Nusil Med 7.6382的材料。
進一步將這種彈性體混合料與30重量％的乳糖賦形劑共混，并與5重量％的所需藥理學(xué)活性劑共混，形成一種活性儲庫混合料。
通過將200重量份的這種活性儲庫混合料與1重量份的活化催化劑例如辛酸亞錫進行混合，制備本發(fā)明陰道內(nèi)藥物傳遞裝置的儲庫。如果需要，可將這種混合料置于真空下除空氣。將獲得的儲庫混合料注射到儲庫模具中并在80℃固化3分鐘?？晒┨鎿Q地，可擠出這種混合料，這取決于其粘度。然后打開模具，接著取出儲庫并修整。將會領(lǐng)會到的是，通過使用不同的儲庫模具，可制造不同長度和直徑的儲庫。
通過混合200重量份的含疏水性彈性體聚合物(PDMS)和約22％(w/w)硅藻土彈性體填充劑的混合料和1重量份例如辛酸亞錫的活化催化劑，制造完全圓環(huán)形的環(huán)狀陰道內(nèi)藥物傳遞裝置。將得到的全環(huán)混合料注射到如前述制備的容納該儲庫(全部或部分長度)的全環(huán)模具(其設(shè)計有一個或多個突起，使得當(dāng)最終的裝置被固化時，會產(chǎn)生從裝置表面至少延伸到儲庫表面的相應(yīng)的一個或多個孔)中，然后在80℃固化3分鐘。然后打開模具，接著取出全環(huán)并修整。通過使用所需的半環(huán)或部分環(huán)或條棒模具，同樣可制備半環(huán)或部分環(huán)或條棒。此外，全環(huán)可通過將預(yù)組裝的半環(huán)或部分環(huán)放置在全環(huán)模具中，然后注入所述全環(huán)混合料而制備。
實施例9-14的環(huán)的橫截面直徑為7.6毫米并且外直徑為56毫米，而儲庫實質(zhì)上在其中心排列，含5重量％的活性劑且儲庫直徑為4.5毫米，從而該外鞘的厚度為1.55毫米。
體外釋放研究方案本發(fā)明陰道環(huán)裝置或條棒裝置的全部的體外日釋放曲線在漏槽條件下測定。術(shù)語“漏槽條件”是指有效地模擬發(fā)生在體內(nèi)的活性血液灌流(haemoperfusion)、且在任何給定時間都產(chǎn)生藥物穿過水性邊界的最大擴散速率的一組體外實驗條件。從而，藥物的溶解特性會決定合適的溶出介質(zhì)的選擇。
在pH 5.0的醋酸鹽緩沖溶液中于漏槽條件下測定本發(fā)明實施例1-4的陰道環(huán)裝置的體外日釋放曲線。實施例5-8的釋放曲線再次在漏槽條件下測定——各自的溶出介質(zhì)為0.9％鹽水、0.9％鹽水、0.2％SLS(十二烷基硫酸鈉，一種表面活性劑)和pH 6.8的水。實施例9-15中各裝置的釋放曲線在0.9％鹽水中于漏槽條件下測定。所有的實施例1-14中，所有情況下溶出介質(zhì)的體積都為100毫升，且這種溶出介質(zhì)每日改變，但在實施例15的情況下，溶出介質(zhì)的體積為50毫升，且這種溶出介質(zhì)每日改變。對于實施例16和17而言，溶出介質(zhì)的體積是10毫升去離子水，且再次地，此溶出介質(zhì)每日改變。
按照以下方式測定釋放速率。將每個陰道環(huán)(n＝至少2)混懸于單獨的塞好的250毫升錐形瓶中的100毫升(或在實施例16和17的情況下為10毫升)的溶出介質(zhì)中，這種溶出介質(zhì)經(jīng)選擇以便達到所述活性劑的漏槽條件。在搖動恒溫箱(shaking incubator)中使這些錐形瓶保持在37?！娴暮銣叵?。恒速、溫和地晃動每個錐形瓶的內(nèi)容物(60轉(zhuǎn)/分鐘)，該速率經(jīng)過選擇，以確保環(huán)表面上沒有流體靜力層(hydrostatic layer)。在所需的時期內(nèi)每24小時(±15分鐘)更新此100毫升(或在實施例16和17的情況下為10毫升)的溶出介質(zhì)。用高效液相色譜分析所使用的溶出介質(zhì)的等分試樣(2毫升)。
在實施例1-4中，環(huán)的幾何形狀如下9毫米(橫截面直徑)、54毫米(外徑)、5.5毫米(儲庫橫斷面直徑)。外鞘厚度為1.75毫米，且每個孔的橫截面直徑為3.0毫米同時孔深度為至少1.75毫米。
在實施例5-15中，環(huán)的幾何形狀如下7.6毫米(橫截面直徑)、56毫米(外徑)、4.5毫米(儲庫橫截面直徑)。外鞘厚度為1.55毫米，且每個孔的截面直徑為4.0毫米(一種“尺寸1的芯孔”)，而孔深度為至少2.5毫米。
溶出介質(zhì)中釋放量的分析方案


*1ELSD的條件-撞擊器開啟；蒸發(fā)器漂移管溫度-40℃；霧化器氣流速度-1.5毫升/分鐘BSA方法用BCA蛋白分析試劑盒分析溶出樣品的BSA。簡言之，將25微升的各樣品加至96孔板上。向其加200微升的工作試劑(working reagent)。在37℃溫育這些樣品30分鐘，然后保持在室溫下4小時。用Biolise Plate Reader在570納米分析這些樣品。

MeCN＝乙腈MeOH＝甲醇TEA＝三乙胺THF＝四氫呋喃KH2PO4＝磷酸二氫鉀本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解，以下實施例中測定的釋放速率和釋放量是非限制性的，并能在需要時例如通過改變儲庫中載有活性劑的量、改變儲庫中載有釋放調(diào)節(jié)賦形劑的量、改變外鞘中孔或開口的數(shù)量或尺寸、和/或改變儲庫和/或外鞘的尺寸、或者這些參數(shù)的一些或全部的混合而操控以改變所述的釋放速率和/或釋放量。
實施例1(孔數(shù)的影響)按照實施例1-4的通用制造方法制備裝置外表面有0、4或8個孔的、采用“芯”結(jié)構(gòu)環(huán)的形式且具有全長(140mm)的10％(w/w)甲硝唑儲庫(總藥物含量～400毫克甲硝唑)的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置。
孔數(shù)對體外甲硝唑自環(huán)中的累積釋放量的影響圖解說明于圖2?？讛?shù)增加導(dǎo)致日釋放速率增加，例如14天后，從0、4和8孔環(huán)釋放的累積量分別為2.5、6.0和10.9毫克。
實施例2(孔數(shù)和載藥量的影響)按照實施例1-4的通用制造方法制備裝置外表面有0或8個孔的、采用儲庫環(huán)形式且具有全長20％(w/w)甲硝唑的儲庫(總藥物含量～800毫克甲硝唑)的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置。
儲庫載藥量和孔數(shù)對甲硝唑體外自環(huán)中的累積釋放的影響圖解說明于圖3。
對于無孔的環(huán)，載有10％和20％(w/w)甲硝唑的環(huán)的釋放曲線彼此相似，因為是外鞘在控制釋放速率。具體而言，在14天后，對于從0和8孔環(huán)釋放的累積量分別為2.5和2.9毫克。
但是，對于孔數(shù)和孔尺寸相同的環(huán)(8)，則釋放為載藥量的函數(shù)。將儲庫甲硝唑濃度從10％增加到20％(w/w)會導(dǎo)致日釋放速率的增加，從而在14天后，從10％和20％(w/w)環(huán)釋放的累積量分別為10.9和23.5毫克。
實施例3(載藥儲庫中成孔賦形劑加入量的影響)按照實施例1-4的通用制造方法制備裝置外表面有0或8個孔的、采用儲庫環(huán)形式且具有全長載有10％(w/w)甲硝唑加30％(w/w)羥乙基纖維素(HEC)的儲庫(～400毫克甲硝唑儲庫含量加～1200毫克HEC儲庫含量)的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置。
加入羥乙基纖維素——一種親水性藥物賦形劑、以及孔數(shù)的影響圖解說明于圖4中。
對于無孔的環(huán)，在14天后，累積釋放量維持在2.5毫克。各有8個孔、加入10％甲硝唑、未加入或加入30％(w/w)羥乙基纖維素的環(huán)導(dǎo)致甲硝唑釋放量的顯著增加，使得14天后，從載有0和30％(w/w)HEC的儲庫環(huán)的累積釋放量分別為10.9和54.9毫克。
實施例4按照實施例1-4的通用制造方法制備裝置外表面或內(nèi)表面有0或8個孔的、采用儲庫環(huán)形式且具有全長載有5％(w/w)甲硝唑的儲庫(～200毫克甲硝唑儲庫含量)的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置。
圖5顯示，甲硝唑體外從載有5％(w/w)甲硝唑的儲庫陰道環(huán)釋放的量不依賴于孔在裝置表面上的位置?？自谕獗砻婧驮趦?nèi)表面上的環(huán)的釋放曲線類似。具體而言，在11天后，從8(內(nèi)或外)孔環(huán)釋放的累積量分別為7.4和7.5毫克。
實施例5鹽酸氟西汀按照實施例5-8的通用制造方法制備裝置外表面有0或8個孔的、采用儲庫環(huán)形式且具有全長含有30％(w/w)鹽酸氟西汀的儲庫的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，一式兩份。
釋放數(shù)據(jù)示于圖7，并列于下表

實施例6特康唑按照實施例5-8的通用制造方法制備裝置外表面有0或8個孔的、采用儲庫環(huán)形式且具有全長含有30％(w/w)特康唑的儲庫的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，一式兩份。
釋放數(shù)據(jù)示于圖8，并列于下表

實施例7牛血清清蛋白按照實施例5-8的通用制造方法制備裝置外表面有0或8個孔的、采用儲庫環(huán)形式且具有全長含有30％(w/w)牛血清清蛋白的儲庫的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，一式兩份。選擇牛血清清蛋白(分子量-66kD)以證明大的肽/大蛋白質(zhì)可從本發(fā)明的穿孔藥物傳遞裝置釋放。
釋放數(shù)據(jù)示于圖9，并列于下表

實施例8硫酸右旋糖苷按照實施例5-8的通用制造方法制備裝置外表面有0或8個孔的、采用儲庫環(huán)形式且具有全長含有30％(w/w)硫酸右旋糖苷的儲庫的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，一式兩份。同樣，選擇硫酸右旋糖苷以證明大的糖類可從本發(fā)明的穿孔藥物傳遞裝置中釋放。
釋放數(shù)據(jù)示于圖10，并列于下表

實施例9醋酸亮丙立德按照實施例9-14的通用制造方法制備裝置外表面有0或8個孔或者一個狹縫(規(guī)格25mm×4mm)的、采用儲庫環(huán)形式且具有全長含有5％(w/w)亮丙立德的儲庫的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，一式兩份。
釋放數(shù)據(jù)示于圖11，并列于下表

實施例10醋酸去氨加壓素按照實施例9-14的通用制造方法制備裝置外表面有0或8個孔的、采用儲庫環(huán)形式且具有全長含有5％(w/w)去氨加壓素的儲庫的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，一式兩份。
釋放數(shù)據(jù)示于圖12，并列于下表

實施例11檸檬酸氯米芬按照實施例9-14的通用制造方法制備裝置外表面有0或8個孔的、采用儲庫環(huán)形式且具有全長含有5％(w/w)氯米芬的儲庫的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，一式兩份。
釋放數(shù)據(jù)示于圖13，并列于下表

實施例12鹽酸雷洛昔芬按照實施例9-14的通用制造方法制備裝置外表面有0或8個孔的、采用儲庫環(huán)形式且具有全長含有5％(w/w)雷洛昔芬的儲庫的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，一式兩份。
釋放數(shù)據(jù)示于圖14，并列于下表

實施例13琥珀酸舒馬曲坦按照實施例9-14的通用制造方法制備裝置外表面有0或8個孔的、采用儲庫環(huán)形式且具有全長含有5％(w/w)舒馬曲坦的儲庫的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，一式兩份。
釋放數(shù)據(jù)示于圖15，并列于下表

實施例14檸檬酸他莫昔芬按照實施例9-14的通用制造方法制備裝置外表面有0或8個孔的、采用儲庫環(huán)形式且具有全長含有5％(w/w)他莫昔芬的儲庫的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，一式兩份。
釋放數(shù)據(jù)示于圖16，并列于下表

實施例15鹽酸氟西汀制造環(huán)形式的填充凝膠的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，其在3重量％羥乙基纖維素(HEC)含水凝膠基質(zhì)中含有5重量％的鹽酸氟西汀。在一段透明、醫(yī)用級硅酮管上打一系列孔，并連接管的端頭形成圓環(huán)。然后將凝膠經(jīng)其中一個孔注射到該管的芯中。當(dāng)進行釋放研究時，我們已經(jīng)能觀察到“凝膠耗盡前線(gel depletion front)”從孔退回，證實發(fā)生著釋放。
制備含鹽酸氟西汀的半固體凝膠儲庫配制物，其具有以下組成3.0重量％羥乙基纖維素250HHX-Pharm5.0重量％鹽酸氟西汀(微米化)92.0重量％去離子水將醫(yī)用級硅酮管(5.8mm外徑，3.0毫米內(nèi)徑)切成176mm長(相當(dāng)于7.6mm×56mm陰道環(huán)的周長)。為了制造未穿孔的凝膠填充環(huán)，將1.0克鹽酸氟西汀凝膠配制物經(jīng)開口端注射以填充該管的長度，接著將管端用塑料接頭(plastic plug)連接(圖17)。為了制造穿孔的凝膠填充環(huán)，在注射1.0克鹽酸氟西汀凝膠配制物并連接管的端頭之前，首先用1號穿孔器(孔直徑-4毫米)將醫(yī)用級硅酮的長度穿孔，沿管長度穿出以規(guī)則間隔定位的8個孔。
將副本非穿孔環(huán)和穿孔環(huán)放入含50毫升0.9％鹽水溶液的錐形瓶中，并在軌道式恒溫箱(orbital incubator)(60rpm)中保持37.0℃。每天進行釋放介質(zhì)取樣，共10天，同時每天完全更換釋放介質(zhì)。
結(jié)果示于圖18，并列于下表，這些結(jié)果表明，從穿孔的凝膠填充陰道環(huán)裝置的釋放得到增強。就釋放比率而言●氟西汀凝膠填充穿孔環(huán)釋放95-98重量％的總活性劑含量●氟西汀凝膠填充非穿孔環(huán)釋放0.2重量％的總活性劑含量

實施例16阿昔洛韋條棒型硅酮裝置制造含有阿昔洛韋的條棒型裝置，以測定存在或不存在交聯(lián)賦形劑即交聯(lián)羧甲基纖維素(CCM)時的藥物釋放速率。用于本實施例和以下實施例17的條棒裝置采用以下方法制造表1.配制物混合料的組成——實施例16

向各配制物中添加催化劑(1重量％)，然后將其注射到醫(yī)用級硅酮管(5.8毫米外直徑，3.0毫米內(nèi)直徑)。接著將該管切成15.0毫米長的樣品，并于37℃(10毫升去離子水)進行溶出。各進行3次平行測定。
圖19中顯示累積釋放數(shù)據(jù)，且列于下表

實施例17醋酸亮丙立德條棒型硅酮裝置。
制造含有醋酸亮丙立德的條棒型裝置以測定存在或不存在交聯(lián)賦形劑時的藥物釋放速率。用以下方法制造條棒型裝置表1.配制物混合料的組成——實施例17

向每個配制物中添加催化劑(1重量％)，然后將其注射到醫(yī)用級硅酮管(5.8毫米外直徑，3.0毫米內(nèi)直徑)。接著將該管切成15.0毫米長的樣品，并于37℃(10毫升去離子水)進行溶出。各進行3次平行測定。
圖20中顯示累積釋放數(shù)據(jù)，且列于下表

權(quán)利要求
1.一種用于向陰道環(huán)境中給藥的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，該裝置包括至少一個儲庫，該儲庫或每個儲庫含有至少一種分散在載體系統(tǒng)中的藥理學(xué)活性劑或其前藥；以及非連續(xù)地包圍該至少一個儲庫的外鞘，使得在使用時，該至少一個儲庫的至少一部分直接暴露于陰道環(huán)境。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，其中所述外鞘限定一個或多個孔或開口，該孔或開口或每個孔或開口延伸通過所述外鞘到達所述至少一個儲庫，使得所述至少一個儲庫的至少一部分在使用時暴露于陰道環(huán)境。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，其中所述孔或開口或每個孔或開口可延伸到所述至少一個儲庫的表面，或者可另外至少部分延伸到所述至少一個儲庫中。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，其中所述孔或開口或每個孔或開口可為任何形狀，或者可與相鄰孔或開口連接形成一種狹縫形式的連續(xù)開口。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，其中所述孔和開口或每個孔或開口基本上是直徑在約0.5-6.5毫米、優(yōu)選在約1-5毫米范圍內(nèi)的圓柱形。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5任一項的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，其中所述孔或開口或每個孔或開口可基本上正交于所述儲庫表面地延伸通過所述外鞘。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6任一項的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，其中所述裝置在橫斷面上基本是圓形，并且所述孔或每個孔基本上徑向、向內(nèi)或向外延伸通過所述外鞘。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，其中任選地沿著所述陰道內(nèi)藥物傳遞裝置的內(nèi)圓周或外圓周，任選地沿著內(nèi)圓周線性地排列有1至30，任選地2至10，進一步任選地3至10個所述的孔。
9.根據(jù)權(quán)利要求2-6中任一項的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，其中所述裝置基本上是圓柱形條棒裝置，且所述孔出現(xiàn)在該條棒的每個末端。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，其中該條棒裝置限定為直圓柱體，并且該條棒每個柱基部分或全部暴露以限定所述的孔。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，其中提供基本上徑向通過所述外鞘的進一步的孔或狹縫。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，其中沿著該條棒的圓周任選地線性排列有1至30個、任選地2至10個、進一步任選地3至10個所述進一步的孔。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，其中所述裝置是部分或完全的環(huán)形，優(yōu)選是部分或完全的圓環(huán)形。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，其中所述儲庫另外包括至少一種成孔賦形劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，其中所述成孔賦形劑包括水溶性或可水溶脹的多糖，優(yōu)選纖維素衍生物，更優(yōu)選羥乙基纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素；單糖或二糖，優(yōu)選葡萄糖或乳糖；水溶性鹽；蛋白質(zhì)，優(yōu)選明膠；非離子表面活性劑；膽汁鹽；有機溶劑，優(yōu)選乙氧基二甘醇或聚乙二醇；或脂肪酸酯，優(yōu)選其含2至20個碳原子，更優(yōu)選肉豆蔻酸酯。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，其中該外鞘另外含有至少一種藥理學(xué)活性劑。
17.一種制造前述權(quán)利要求中任一項的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置的方法，所述方法包括以下步驟將至少一種藥理學(xué)活性劑分散到藥物學(xué)可接受的載體系統(tǒng)中；固化該儲庫；并涂敷外鞘以部分地包圍該儲庫。
18.一種制造權(quán)利要求1至16中任一項的陰道內(nèi)藥物傳遞裝置的方法，所述方法包括將儲庫材料注射或擠出到中空的外鞘中。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種陰道內(nèi)藥物傳遞裝置，其包括至少一個儲庫，該儲庫或每個儲庫含有至少一種分散在載體系統(tǒng)中的藥理學(xué)活性劑；和非連續(xù)地包圍該至少一個儲庫的外鞘，使得在使用時，該儲庫的至少一部分直接暴露于陰道環(huán)境。優(yōu)選地，該外鞘限定一個或多個孔或開口，該孔或開口或每個孔或開口經(jīng)外鞘延伸到所述至少一個儲庫，從而所述儲庫的至少一部分在使用時被暴露于陰道環(huán)境。
文檔編號A61K9/00GK1822815SQ200480019806
公開日2006年8月23日 申請日期2004年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月10日
發(fā)明者卡爾·馬爾科姆, 戴維·伍爾夫森 申請人:蓋倫(化學(xué)制品)有限公司