專(zhuān)利名稱(chēng)：使用埃坡霉素的癌癥治療的制作方法
發(fā)明概述本發(fā)明涉及增殖性疾病的治療，尤其是根據(jù)特定治療方案使用埃坡霉素(epothilone)、尤其是埃坡霉素B的增殖性疾病的治療；優(yōu)選胃腸道腫瘤的治療，更優(yōu)選以下腫瘤的治療(1)結(jié)腸和/或直腸腫瘤(結(jié)腸直腸腫瘤)，尤其是當(dāng)其對(duì)5-FU和至少一種使用其它化療藥、尤其是伊立替康或奧沙利鉑的標(biāo)準(zhǔn)治療不顯療效時(shí)；(2)生殖泌尿道腫瘤，優(yōu)選前列腺腫瘤，包括原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤，尤其是當(dāng)其對(duì)激素治療(“激素不顯療效的前列腺癌”)和/或使用其它標(biāo)準(zhǔn)化療藥的治療不顯療效時(shí)；更優(yōu)選卵巢腫瘤，包括原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤，尤其是當(dāng)其對(duì)鉑劑(“鉑劑不顯療效的卵巢癌”)和/或紫杉烷治療和/或使用其它標(biāo)準(zhǔn)化療藥的治療不顯療效時(shí)；(3)表皮樣腫瘤，更優(yōu)選表皮樣頭頸腫瘤，最優(yōu)選口腔腫瘤；(4)肺腫瘤，更優(yōu)選非小細(xì)胞肺腫瘤，尤其是這些腫瘤中對(duì)使用一種或多種其它化療藥的治療不顯療效(尤其是由于多藥耐藥性造成的)、尤其是對(duì)使用紫杉烷類(lèi)抗癌藥成員、特別是TAXOL的治療不顯療效的任何一種腫瘤；或(5)乳腺腫瘤，更優(yōu)選具有多藥耐藥性的乳腺腫瘤，尤其是對(duì)使用紫杉烷類(lèi)抗癌藥成員、特別是TAXOL的治療不顯療效的乳腺腫瘤；還尤其涉及多藥耐藥性肺腫瘤(優(yōu)選非小細(xì)胞肺腫瘤)、多藥耐藥性乳腺腫瘤或多藥耐藥性表皮樣腫瘤的治療，或者在本發(fā)明的更廣的含義上，涉及用于治療上述腫瘤或(在本發(fā)明更廣的含義上)任何其它腫瘤的治療方案，尤其是當(dāng)其對(duì)一種或多種化療藥不顯療效、尤其是具有多藥耐藥性和/或?qū)AXOL不顯療效時(shí)，如黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、頭頸癌或膀胱癌，或者在更廣的含義上，腎癌、腦癌和胃癌；所述治療的實(shí)現(xiàn)方法是施用為細(xì)胞毒性物質(zhì)的埃坡霉素，尤其是埃坡霉素B；術(shù)語(yǔ)“治療”還包括(i)治療所述疾病的方法，其包括在至少一種治療中向溫血?jiǎng)游?、尤其是需要這類(lèi)治療的溫血?jiǎng)游镆灾委熡行Я渴┯盟龅募?xì)胞毒性物質(zhì)(優(yōu)選埃坡霉素，尤其是埃坡霉素B，在每種情況下優(yōu)選與可藥用的載體聯(lián)用)；(ii)所述的細(xì)胞毒性物質(zhì)用于治療增殖性疾病的用途；(iii)所述的細(xì)胞毒性物質(zhì)在制備藥物制劑中的用途，所述藥物制劑用于治療所述的增殖性疾病(包括將所述的細(xì)胞毒性物質(zhì)與可藥用載體相混合)；(iv)藥物制劑，其包含適于治療所述增殖性疾病劑量的所述細(xì)胞毒性物質(zhì)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其它治療、尤其是使用其它化療藥、尤其是5-氟尿嘧啶的標(biāo)準(zhǔn)治療或使用紫杉烷類(lèi)抗癌藥成員如TAXOL的治療失敗時(shí)(人類(lèi))患者或患者群體的治療。本發(fā)明還涉及用于治療增殖性疾病、尤其是當(dāng)所述疾病對(duì)使用標(biāo)準(zhǔn)治療藥的治療不顯療效時(shí)用于治療增殖性疾病的埃坡霉素，尤其是埃坡霉素B。
背景技術(shù)：
癌癥仍代表一種主要的未被滿足的醫(yī)療需要。該疾病的初始治療常常是手術(shù)、放療或其組合，但是復(fù)發(fā)(轉(zhuǎn)移)疾病很常見(jiàn)。對(duì)大部分癌癥而言，化療藥治療一般不是治愈性的，僅能延緩疾病的進(jìn)展。通常，在被稱(chēng)為發(fā)生多藥耐藥性的情況中，腫瘤和其轉(zhuǎn)移灶會(huì)變得對(duì)化療不顯療效。在許多情況下，腫瘤天生就對(duì)某些種類(lèi)的化療藥具有耐藥性[參見(jiàn)DeVita V.T.，Principles of Cancer ManagementChemotherapy.來(lái)自Cancer.Principles and Practice of Oncology.DeVita V.T.等(編輯)，第5版，Lippincott-Raven，費(fèi)城，紐約(1997)，333-347頁(yè)；或Cleton，F(xiàn).J.，Chemotherapygeneral aspects.來(lái)自O(shè)xford Textbook of Oncology；Peckham，M.等，Oxford University Press，Oxford，紐約，東京(1995)，第1卷，445-453頁(yè)]。這種情況有例如肺腫瘤，尤其是非小細(xì)胞肺癌；或表皮樣腫瘤，如表皮樣頭頸腫瘤，尤其是口腔腫瘤；或乳腺腫瘤。其它造成腫瘤不可治療(對(duì)治療不顯療效)的機(jī)制可能有例如存在微管蛋白變異或由谷胱甘肽介導(dǎo)的機(jī)制。
腸道的癌癥、尤其是結(jié)腸直腸癌是癌癥治療中醫(yī)療需要未被滿足的一個(gè)特殊例子。該疾病的初始治療常常是手術(shù)、放療或其組合，但是復(fù)發(fā)(轉(zhuǎn)移)疾病很常見(jiàn)。復(fù)發(fā)性結(jié)腸直腸癌的一線化療藥治療包括5-氟尿嘧啶、亞葉酸、伊立替康和(可能的話)奧沙利鉑。但是這種治療充其量?jī)H能延緩疾病的進(jìn)展，因?yàn)槟[瘤通常會(huì)變得對(duì)治療不顯療效。該不顯療效階段的疾病的化療涉及其它經(jīng)典細(xì)胞毒性物質(zhì)，但均被認(rèn)為存在不足[參見(jiàn)Cohen等，Cancer of the colon.來(lái)自Cancer.Principles and Practice of Oncology；DeVita等(編輯)，第5版，Lippincott Raven.費(fèi)城，紐約1997，1144-1197頁(yè)；或Rowinsky，Ann.Rev.Med.48，353-74(1997)]。對(duì)生殖泌尿道腫瘤、尤其是卵巢和前列腺癌而言，也是一種未被滿足的醫(yī)療需要，初始治療與前述的結(jié)腸直腸癌相同，但存在相似的問(wèn)題。復(fù)發(fā)性前列腺癌的一線化療藥治療包括抗雄激素藥，復(fù)發(fā)常是雄激素依賴(lài)性的。但這種治療僅能延緩疾病的進(jìn)展，因?yàn)槟[瘤幾乎總是會(huì)在6個(gè)月至2年內(nèi)變得對(duì)抗雄激素藥不顯療效(激素不顯療效的前列腺癌)。這類(lèi)抗雄激素藥不顯療效階段的前列腺癌的化療涉及米托蒽醌或其它經(jīng)典抗癌細(xì)胞毒性物質(zhì)，但均被認(rèn)為存在不足[參見(jiàn)Oesterling等，Cancer of the prostate.來(lái)自Cancer.Principlesand Practice of Oncology.DeVita，V.T.等(編輯)，第5版，Lippincott-Raven，費(fèi)城，紐約1997，1322-86頁(yè)；Sternberg，Cancers of the genitourinary tract.來(lái)自Cavalli等(編輯)，Textbook of Medical Oncology；或Roth，B.J.，Semin.Oncol.23(6增刊14)，49-55(1996)]。卵巢癌的一線治療包括手術(shù)和使用包括紫杉烷和鉑劑的組合的化療。但是大多數(shù)III期和IV期患者將出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其后的治療對(duì)延長(zhǎng)生命無(wú)效[DeVita V.T.等(編輯)，第5版，Lippincott-Raven，費(fèi)城，紐約1997，1322-86頁(yè)；Sternberg，Cancers of thegenitourinary tract.來(lái)自Cavalli等(編輯)，Textbook of Medical Oncology；或Roth，B.J.，Semin.Oncol.23(6增刊14)，49-55(1996)]。
在治療腫瘤的細(xì)胞毒性物質(zhì)中，微管穩(wěn)定劑TAXOL(紫杉醇)已經(jīng)成為一種非常重要的化合物，在經(jīng)濟(jì)上取得了成功[參見(jiàn)Rowinsky E.K.，紫杉烷類(lèi)抗微管化療藥的開(kāi)發(fā)和臨床效用；Ann.Rev.Med.48，353-374(1997)]。Taxotere(紫杉萜)是另一種微管穩(wěn)定劑，其也是一種重要的化合物。但是TAXOL和Taxotere均具有很多缺點(diǎn)。尤其是它們極低的水溶性造成了嚴(yán)重問(wèn)題。TAXOL必須在含有Cremopher EL(聚氧乙烯蓖麻油；BASF，Ludwigshafen，德國(guó))的制劑中進(jìn)行施用，而Cremopher EL具有嚴(yán)重的副作用，尤其可導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)，在一個(gè)報(bào)道的病例中甚至導(dǎo)致患者死亡。更嚴(yán)重地，已知當(dāng)TAXOL和Taxotere作為一線治療被施用時(shí)一些腫瘤種類(lèi)就對(duì)它們不顯療效，或者在多個(gè)療程后對(duì)TAXOL和Taxotere出現(xiàn)耐藥性。
盡管紫杉烷類(lèi)抗微管抗癌藥被推崇為“最近幾十年中對(duì)抗癌化療物質(zhì)裝備可能最重要的補(bǔ)充”[參見(jiàn)Rowinsky E.K.，Ann.Rev.Med.48，353-374(1997)]，并且盡管TAXOL商業(yè)上取得了成功，但是TAXOL的有效性仍然存在局限。TAXOL治療與很多嚴(yán)重副作用有關(guān)，一些主要種類(lèi)的實(shí)體瘤、即結(jié)腸和前列腺腫瘤對(duì)該化合物反應(yīng)很差(參見(jiàn)Rowinsky E.K.，局部引用)。特別地，作為單一藥物，TAXOL已經(jīng)被認(rèn)為對(duì)結(jié)腸直腸癌、腎癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌和腦癌臨床活性差[參見(jiàn)Rowinsky E.K.，局部引用；Bitton，R.J.等，Drug Saf.12，196-208(1995)；或Arbuck，S.G.等，J.Natl.Cancer Inst.Monogr.15，11-24(1993)]。例如，TAXOL的有效性可被后天獲得的耐藥性機(jī)制嚴(yán)重限制，所述耐藥性機(jī)制通過(guò)多種機(jī)制出現(xiàn)，例如作為藥物流出泵發(fā)揮作用的磷酸糖蛋白的過(guò)表達(dá)。
因此，急需尋找化合物和使用這些化合物的合適治療方案以擴(kuò)增癌癥治療的物質(zhì)裝備，尤其是在紫杉烷和其它抗癌化合物治療不能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期存活的情況中。
埃坡霉素、尤其是埃坡霉素A和B代表一類(lèi)新的微管穩(wěn)定細(xì)胞毒性物質(zhì)(參見(jiàn)Gerth，K.等，J.Antibio.49，560-3(1996)；或Hoefle等，DE 41 38042)，例如其具有以下結(jié)構(gòu)式
其中R為氫(埃坡霉素A)或甲基(埃坡霉素B)。
這些化合物存在以下優(yōu)點(diǎn)(i)它們比TAXOL具有更好的水溶性，因此更適合用于配制藥物；(ii)據(jù)報(bào)道，在細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，它們也具有抗細(xì)胞增殖活性，所述細(xì)胞由于使其產(chǎn)生多藥耐藥性的P-糖蛋白流出泵的活性而對(duì)其它化療藥如TAXOL的治療表現(xiàn)出耐藥性[參見(jiàn)Bollag，D.M.等，“埃坡霉素，一類(lèi)具有Taxol樣作用機(jī)制的新的微管穩(wěn)定劑”，Cancer Research55，2325-33(1995)；和Bollag D.M.，Exp.Opin.Invest.Drugs6，867-73(1997)]；和(iii)盡管埃坡霉素似乎與TAXOL在微管上具有相同的或立體化學(xué)上相近的結(jié)合位點(diǎn)，但是埃坡霉素對(duì)β-微管蛋白改變的TAXOL-耐藥性卵巢癌細(xì)胞系具有活性[參見(jiàn)Kowalski，R.J.等，J.Biol.Chem.272(4)，2534-2541(1997)]。
另一方面，它們的毒性很強(qiáng)，因此認(rèn)為它們?cè)诎┌Y體內(nèi)治療中的應(yīng)用是基本上不可能的[參見(jiàn)例如PNAS95，9642-7(1998)]。因此，本發(fā)明以一種出人意料的方式證明可以發(fā)現(xiàn)確定的給藥方案，所述給藥方案一方面使得可以用埃坡霉素、尤其是埃坡霉素B治療腫瘤；另一方面使得可以治療由于多藥耐藥性而對(duì)其它類(lèi)治療如紫杉烷例如TAXOL治療無(wú)反應(yīng)的或由于多藥耐藥性和/或任何其它機(jī)制而不顯療效的某些患者群體。
本發(fā)明提供了用于使用埃坡霉素、優(yōu)選埃坡霉素A或尤其是埃坡霉素B的有效治療的體內(nèi)方案，所述方案使得可以治療腫瘤疾病，例如黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、頭頸癌、膀胱癌、腎癌、肝癌、腦癌、胃癌或優(yōu)選地結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌(尤其是非小細(xì)胞肺癌)或表皮樣癌，如表皮樣頭頸癌，尤其是口腔癌。
雖然一般治療方案使得可以治療一線治療中已經(jīng)涉及的各種腫瘤類(lèi)型，但是本發(fā)明優(yōu)選涉及可能預(yù)計(jì)或已經(jīng)表現(xiàn)出對(duì)使用其它化療藥的治療、例如使用一種或多種其它化療藥的標(biāo)準(zhǔn)治療、尤其是使用5-氟尿嘧啶和/或紫杉烷如TAXOL的治療不顯療效的腫瘤的治療。
驚人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)甚至腫瘤的腫瘤細(xì)胞增殖可以被減少或停止并且甚至腫瘤消退或消失也是可能的，所述的腫瘤是對(duì)使用其它化療藥例如5-氟尿嘧啶的標(biāo)準(zhǔn)治療不顯療效的腫瘤；和/或?qū)ψ仙纪轭?lèi)化合物成員、最尤其是TAXOL不顯療效的腫瘤，尤其是結(jié)腸直腸腫瘤，尤其是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療例如使用5-氟尿嘧啶的標(biāo)準(zhǔn)治療不顯療效的結(jié)腸直腸腫瘤；或肺腫瘤，尤其是非小細(xì)胞肺癌；表皮樣腫瘤，更優(yōu)選表皮樣頭頸腫瘤，如口腔腫瘤；或乳腺腫瘤；和/或它們的轉(zhuǎn)移灶。
本發(fā)明優(yōu)選方面的詳細(xì)描述本發(fā)明優(yōu)選涉及以下主題內(nèi)容，它們是本發(fā)明的一部分在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，無(wú)論何時(shí)提及“增殖性疾病的治療/治療增殖性疾病”或“腫瘤、癌的治療/治療腫瘤、癌”等，意指a)治療增殖性疾病的方法，所述方法包括以可治療所述疾病的劑量(＝治療有效量)、優(yōu)選以上下文中作為優(yōu)選給出的劑量(量)將埃坡霉素、尤其是埃坡霉素A和/或B、尤其是B(優(yōu)選在可藥用的載體材料中)施用于需要這類(lèi)治療的溫血?jiǎng)游?、尤其是?達(dá)至少一次治療)的步驟；b)埃坡霉素、優(yōu)選埃坡霉素A和/或B、尤其是埃坡霉素B用于治療增殖性疾病的用途或用于(尤其是在人中)治療所述疾病的埃坡霉素、尤其是埃坡霉素B；c)埃坡霉素、尤其是埃坡霉素A和/或B、尤其是埃坡霉素B在制備用于治療增殖性疾病的藥物制劑中的用途；和/或d)藥物制劑，其包含適合用于治療增殖性疾病劑量的埃坡霉素、尤其是埃坡霉素A和/或B、最尤其是埃坡霉素B；或者在提交本申請(qǐng)的國(guó)家中可獲得專(zhuān)利的主題內(nèi)容a)、b)、c)和d)的任何組合；
e)使用埃坡霉素制備用于治療增殖性疾病的藥物制劑的方法，其包括將所述的埃坡霉素與可藥用的載體相混合。當(dāng)所提及的是腫瘤疾病或特定腫瘤(例如結(jié)腸腫瘤、結(jié)腸瘤或結(jié)腸癌；或者前列腺腫瘤、前列腺瘤或前列腺癌)而不是“增殖性疾病”時(shí)，還包括表示各個(gè)腫瘤疾病可被補(bǔ)充在以上的可獲得專(zhuān)利的主題內(nèi)容a)至e)項(xiàng)下代替“增殖性疾病”的a)至e)類(lèi)的內(nèi)容；優(yōu)選地，a)至e)項(xiàng)下的任何治療涉及人的治療。
第一方面，本發(fā)明涉及一種體內(nèi)方案，其用于治療增殖性疾病，尤其是對(duì)使用一種或多種其它化療藥、尤其是紫杉烷類(lèi)如TAXOL和/或5-氟尿嘧啶的治療不顯療效的癌癥，其中每天施用埃坡霉素，尤其是埃坡霉素A和/或B，尤其是埃坡霉素B，施用約1至14天，優(yōu)選約1至10天，更優(yōu)選約1至7天，還更優(yōu)選約1至5天，甚至更優(yōu)選約1、2、3、4或5天，最優(yōu)選約1或5天，其中每天的施用是連續(xù)靜脈內(nèi)(i.v.)施用，該連續(xù)靜脈內(nèi)施用持續(xù)6至24小時(shí)，優(yōu)選約8至24小時(shí)，更優(yōu)選約8至12小時(shí)，還更優(yōu)選約16至24小時(shí)，最優(yōu)選約15至17小時(shí)，如16或23至24小時(shí)，例如24小時(shí)。例如1天中的施用可以是單次24小時(shí)連續(xù)靜脈內(nèi)輸注，或5天中的施用可以是5天中5次16小時(shí)的連續(xù)靜脈內(nèi)輸注，例如5天中每天一次16小時(shí)的連續(xù)靜脈內(nèi)輸注。
優(yōu)選地，所述施用如上文所述并按照一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選2至7個(gè))治療周期進(jìn)行，其中一個(gè)治療周期由1天至2周、優(yōu)選1天至1周、最優(yōu)選1天或1周的給藥期和6天至10周、優(yōu)選1周至6周、更優(yōu)選1周至4周、最優(yōu)選3周至4周的休息期組成。
給藥期是治療周期的一部分，在此期間如上文所述施用埃坡霉素。所述施用可以在給藥期開(kāi)始時(shí)或在給藥期的任何其它時(shí)間進(jìn)行。給藥期不是進(jìn)行施用所歷經(jīng)的時(shí)間，它僅僅是所定義的在治療周期內(nèi)施用埃坡霉素的一段時(shí)間。給藥期不可能短于埃坡霉素的施用時(shí)間。
例如，一個(gè)3周的治療周期可能有1周的給藥期，在此期間，在第1天中進(jìn)行施用，其中所述施用是在該一周長(zhǎng)的給藥期的第1天進(jìn)行8小時(shí)的連續(xù)靜脈內(nèi)輸注，在該周的第2至7天不進(jìn)行施用。在該1周的給藥期后是2周的休息期；或者一個(gè)3周的治療周期可能有1周的給藥期，在此期間，在5天中進(jìn)行施用，其中所述施用是在該周的第1至5天進(jìn)行5次8小時(shí)的連續(xù)靜脈內(nèi)輸注，在該周的第6和7天不進(jìn)行施用。在該1周的給藥期后是2周的休息期。
第二方面，本發(fā)明涉及一種體內(nèi)方案，其用于治療增殖性疾病，尤其是對(duì)使用一種或多種其它化療藥、尤其是紫杉烷類(lèi)如TAXOL和/或5-氟尿嘧啶的治療不顯療效的癌癥，其中如上文所述施用埃坡霉素，尤其是埃坡霉素A和/或B，尤其是埃坡霉素B，優(yōu)選施用于人，劑量為劑量(mg/m2)＝4.0至10(I)；更優(yōu)選地，治療劑量為劑量(mg/m2)＝5.0至10(II)；甚至更優(yōu)選地，劑量(mg/m2)＝5.4至8 (III)；或者最優(yōu)選地，根據(jù)公式IV劑量(mg/m2)＝5.4至7.0 (IV)。
所述劑量是1至14天中所施用的總劑量或每個(gè)治療周期所施用的總劑量。其不是每次連續(xù)輸注的劑量。
優(yōu)選地，對(duì)于約1天中的施用而言，劑量為約4.0至約10、優(yōu)選約5.0至約10mg/m2，更優(yōu)選約5.4至約8mg/m2，甚至更優(yōu)選約5.4至約7mg/m2，最優(yōu)選約7至約8mg/m2；對(duì)于約5天中的施用而言，劑量為約4.0至約10、優(yōu)選約5.0至約10mg/m2，更優(yōu)選約5.4至約8mg/m2，最優(yōu)選約5.4至約6.5mg/m2，甚至更優(yōu)選約5.4至約6.5mg/m2，最優(yōu)選約7至約8mg/m2。
優(yōu)選地，在前面的治療后可能需要1周以上、更優(yōu)選2至10周、更優(yōu)選3至6周的休息期，例如在3、4、6、8或更多個(gè)治療周期后，這取決于患者的情況，以便使患者從前面的治療中充分恢復(fù)。
第三方面，本發(fā)明涉及一種體內(nèi)方案，其用于治療對(duì)使用一種或多種其它化療藥、尤其是5-氟尿嘧啶或紫杉烷類(lèi)微管穩(wěn)定劑、尤其是TAXOL的治療不顯療效的增殖性疾病，例如多藥耐藥性腫瘤，其中將埃坡霉素、尤其是埃坡霉素B施用于溫血?jiǎng)游?、尤其是人?br> 第四方面，本發(fā)明涉及一種體內(nèi)方案，其用于治療增殖性疾病，尤其是對(duì)使用一種或多種其它化療藥的治療不顯療效的增殖性疾病，其實(shí)現(xiàn)方法是組合施用(a)埃坡霉素，優(yōu)選埃坡霉素A和/或埃坡霉素B，尤其是埃坡霉素B，以及與之組合的(b)其它抗腫瘤化療藥，優(yōu)選所述組合治療是定時(shí)的，以便將組分(a)和(b)在組合中以對(duì)抗增殖性疾病聯(lián)合治療有效的量施用于溫血?jiǎng)游?、尤其是?尤其是需要這類(lèi)治療的溫血?jiǎng)游?，所述增殖性疾病優(yōu)選能通過(guò)施用埃坡霉素、更優(yōu)選埃坡霉素A和/或埃坡霉素B、尤其是埃坡霉素B而被治療；所述施用優(yōu)選針對(duì)的對(duì)象是患有對(duì)其它化療藥治療例如尤其是使用5-氟尿嘧啶或尤其是使用紫杉烷類(lèi)抗癌藥成員如TAXOL的治療不顯療效的腫瘤的人。
在這點(diǎn)上，本發(fā)明還涉及一種組合制劑，其包含上一段中所定義的組分(a)和(b)。
本發(fā)明還涉及一種用于治療增殖性疾病的產(chǎn)品，其包含以上從“第四方面”開(kāi)始的第二段中所定義組分(a)和組分(b)，存在或不存在一種或多種可藥用的載體材料，其為組合制劑，用于在一段時(shí)間內(nèi)同時(shí)或按時(shí)間順序交錯(cuò)施用于溫血?jiǎng)游铮绕涫侨?，所述的一段時(shí)間對(duì)于組分(a)和組分(b)二者中的活性化合物而言足夠短以能夠在所述的溫血?jiǎng)游镏邢嗷ピ鰪?qiáng)抗增殖活性(尤其是對(duì)抗增殖細(xì)胞的活性)。
如果沒(méi)有另外進(jìn)行定義，上下文中所用的通用術(shù)語(yǔ)優(yōu)選具有以下含義增殖性疾病主要是腫瘤疾病(或癌癥)(和/或任何轉(zhuǎn)移灶)(無(wú)論腫瘤或轉(zhuǎn)移灶位于何處)，更尤其是選自以下的腫瘤乳腺癌、生殖泌尿系癌、肝癌、肺癌、胃腸道癌、表皮樣癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、頭頸癌(無(wú)論在何處使用，該術(shù)語(yǔ)意指頭和/或頸的癌癥，意指不僅包括頭和頸的癌癥，還包括頭或頸的癌癥)或膀胱癌，或者在更廣的含義上，腦癌或胃癌；更優(yōu)選(i)選自以下的腫瘤乳腺腫瘤；表皮樣腫瘤，尤其是表皮樣頭頸腫瘤，優(yōu)選口腔腫瘤；以及肺腫瘤，尤其是非小細(xì)胞肺腫瘤；或者胃腸道腫瘤，尤其是結(jié)腸直腸腫瘤；以及生殖泌尿系腫瘤，尤其是前列腺腫瘤(尤其是激素不顯療效的前列腺腫瘤)；或(ii)(更優(yōu)選)對(duì)使用其它化療藥的治療不顯療效的增殖性疾病，尤其是相應(yīng)的腫瘤(和/或任何轉(zhuǎn)移灶)，更尤其是選自以下的腫瘤對(duì)使用其它一種或多種化療藥、尤其是使用5-氟尿嘧啶和/或(優(yōu)選地)紫杉烷類(lèi)微管穩(wěn)定劑、最尤其是TAXOL的標(biāo)準(zhǔn)治療不顯療效的腫瘤，還更優(yōu)選選自以下的腫瘤胃腸道腫瘤，例如結(jié)腸直腸腫瘤(尤其是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的例如5-氟尿嘧啶和/或TAXOL治療不顯療效的胃腸道腫瘤)；以及生殖泌尿系腫瘤，例如前列腺腫瘤和卵巢腫瘤(和/或其轉(zhuǎn)移灶，尤其是其轉(zhuǎn)移灶)；最優(yōu)選胃腸道腫瘤，尤其是結(jié)腸直腸癌；或(iii)由于多藥耐藥性對(duì)使用其它化療藥的治療不顯療效的腫瘤，尤其是對(duì)紫杉烷類(lèi)微管穩(wěn)定劑成員、優(yōu)選TAXOL不顯療效的腫瘤，最尤其是多藥耐藥性、尤其是TAXOL耐藥性肺腫瘤(尤其是非小細(xì)胞肺腫瘤)、多藥耐藥性乳腺腫瘤或多藥耐藥性表皮樣腫瘤，優(yōu)選表皮樣頭頸腫瘤，最優(yōu)選口腔腫瘤。
在本發(fā)明更廣的含義上，增殖性疾病還可以選自過(guò)度增殖性疾病，如增生、纖維化(尤其是肺纖維化，還有其它類(lèi)型的纖維化，如腎纖維化)、血管生成、銀屑病、動(dòng)脈粥樣硬化和血管平滑肌增殖，如狹窄或血管成形術(shù)后的再狹窄。
當(dāng)在上文或下文中提及腫瘤、腫瘤疾病、癌或癌癥時(shí)，同時(shí)也意指或另外還意指原發(fā)器官或組織和/或任何其它部位的轉(zhuǎn)移灶，無(wú)論腫瘤或轉(zhuǎn)移灶位于何處。
詞語(yǔ)“不顯療效”意指在溫血?jiǎng)游?、尤其是人中，?dāng)用一種(意指至少一種)埃坡霉素以外的化療藥治療時(shí)，用這類(lèi)藥物治療后，各增殖性疾病(尤其是腫瘤和/或其任何轉(zhuǎn)移灶)未顯示出或僅顯示出弱的抗增殖反應(yīng)(無(wú)或僅有弱的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用)，也就是說(shuō)，使用其它(優(yōu)選標(biāo)準(zhǔn))化療藥(優(yōu)選上文所定義的化療藥，尤其是5-氟尿嘧啶(尤其是在結(jié)腸直腸癌如結(jié)腸癌的情況中)、抗雄激素藥或優(yōu)選地米托蒽醌(尤其是在前列腺癌的情況中)或抗雌激素藥如來(lái)曲唑(尤其是在乳腺癌的情況中)；或尤其是紫杉烷類(lèi)化療藥成員如TAXOTERE或TAXOL)，腫瘤根本不能被治療或僅產(chǎn)生不能令人滿意的結(jié)果；例如腫瘤生長(zhǎng)沒(méi)有停止，僅僅是被輕微延緩，或者未發(fā)現(xiàn)消退。當(dāng)提及不顯療效的腫瘤等的治療時(shí)，本發(fā)明應(yīng)理解為不僅包括在患者的治療過(guò)程中一種或多種化療藥已經(jīng)失敗的一種或多種腫瘤，而且包括可以通過(guò)其它手段例如活組織檢查或化療藥存在下的培養(yǎng)證明為不顯療效的腫瘤。當(dāng)在上下文中使用諸如“對(duì)TAXOL不顯療效”等術(shù)語(yǔ)時(shí)，除成品以外，該術(shù)語(yǔ)還用于意指TAXOL的活性物質(zhì)一紫杉醇。在生殖泌尿系腫瘤、尤其是前列腺腫瘤的情況中，“對(duì)激素治療不顯療效”或“激素不顯療效的”意指對(duì)使用抗雄激素藥的治療不顯療效。
TAXOL優(yōu)選表示包含紫杉醇的成品，但是在更廣的含義上，還旨在包括含有一種或多種載體材料的任何其它制劑中的紫杉醇本身。
優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)“不顯療效”意指在標(biāo)準(zhǔn)劑量下，與無(wú)化療藥的對(duì)照相比，例如通過(guò)體內(nèi)或體外測(cè)量相比，獲得小于50％的腫瘤生長(zhǎng)減少(即T/C％值等于或大于50％)。
多藥耐藥性腫瘤疾病是發(fā)現(xiàn)其對(duì)一種或多種化療藥具有耐藥性的腫瘤疾病，所述化療藥包括紫杉烷類(lèi)化療藥，尤其是TAXOL，或蒽環(huán)類(lèi)化療藥，尤其是ADRIAMYCIN耐藥的腫瘤。這種耐藥性的基礎(chǔ)是經(jīng)由位于各腫瘤細(xì)胞表面的能量(尤其是ATP)依賴(lài)性泵的排出、尤其是P-糖蛋白家族、尤其是P-糖蛋白本身的排出。在本發(fā)明中，作為替代選擇或除此之外的補(bǔ)充，其它機(jī)制也可導(dǎo)致腫瘤對(duì)使用埃坡霉素以外的其它化療藥的治療不顯療效。例如，藥物靶標(biāo)(在這種情況中尤其是微管蛋白)的改變、可使化合物失活的細(xì)胞內(nèi)代謝的變化或有助于藥物作用機(jī)制被避開(kāi)或被無(wú)效掉的細(xì)胞生理學(xué)變化均可導(dǎo)致這類(lèi)耐藥性。
術(shù)語(yǔ)“其它化療藥”或“標(biāo)準(zhǔn)化療藥”尤其意指埃坡霉素以外的任何化療藥；優(yōu)選在介紹中所定義的那些化療藥，尤其是5-氟尿嘧啶(尤其是在結(jié)腸直腸癌如結(jié)腸癌的情況中)、抗雄激素藥或米托蒽醌(尤其是在前列腺癌的情況中)或抗雌激素藥(尤其是在乳腺癌的情況中)；該術(shù)語(yǔ)尤其是指5-氟尿嘧啶或(更優(yōu)選地)紫杉烷類(lèi)(尤其是在卵巢癌的情況中)微管穩(wěn)定劑成員，如優(yōu)選地Taxotere或更優(yōu)選地TAXOL。“使用其它化療藥的標(biāo)準(zhǔn)治療”、“其它化療藥治療”或“標(biāo)準(zhǔn)化療”是指使用至少一種這類(lèi)“其它”或“標(biāo)準(zhǔn)治療”的治療。
術(shù)語(yǔ)埃坡霉素是指任何一種埃坡霉素或埃坡霉素衍生物。優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)“埃坡霉素”意指埃坡霉素A、埃坡霉素B、WO 98/25929(將其引入作為參考)中所公開(kāi)的任何埃坡霉素衍生物或它們的任何混合物；更優(yōu)選地，其意指埃坡霉素A和/或埃坡霉素B，最優(yōu)選地其涉及埃坡霉素B。
在上文和下文所提及的所有情況中，施用可以經(jīng)胃腸外進(jìn)行，尤其是經(jīng)靜脈內(nèi)、例如通過(guò)輸注或注射進(jìn)行。當(dāng)在下文中使用“輸注”時(shí)，其優(yōu)選意指靜脈內(nèi)或皮下輸注，靜脈內(nèi)是最優(yōu)選的施用方式。
因此，成年人的數(shù)據(jù)是說(shuō)明的基礎(chǔ)。但是不言而喻的是本發(fā)明也涉及兒科中增殖性疾病的治療。而且劑量必須根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法以及患者的年齡、狀況和其它特征進(jìn)行校正。
最大耐受劑量(MTD)是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法確定的；優(yōu)選地，在溫血?jiǎng)游镏?，口服和靜脈內(nèi)施用時(shí)的MTD是以單次推注施用劑量的形式被確定的，在被治療的溫血?jiǎng)游飩€(gè)體(該術(shù)語(yǔ)在此主要是指動(dòng)物，例如人，見(jiàn)下文)中，該單次推注施用劑量不造成死亡并且發(fā)現(xiàn)體重下降小于40％、優(yōu)選小于25％。
在最大耐受劑量中使用的術(shù)語(yǔ)“單次推注施用”是在5至30分鐘期間單次推注施用。
更優(yōu)選地，治療在第3個(gè)至第8個(gè)治療周期后、尤其是在第3個(gè)至第5個(gè)治療周期后停止，之后是1至5周的休息期，然后再重新開(kāi)始另外的治療周期。
組分(a)、即埃坡霉素A和/或B、尤其是B的施用優(yōu)選如上文所述的那樣進(jìn)行，尤其是使用上文所提及的特定治療方案進(jìn)行。
組分(b)的施用優(yōu)選按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的治療方案進(jìn)行。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組分(b)在組分(a)之前施用，優(yōu)選地，在開(kāi)始用組分(a)治療之前包括一次或多次組分(b)施用的治療中，優(yōu)選組分(b)的治療在組分(a)的治療之前至少2天、優(yōu)選5至10天、例如約5天結(jié)束，之后組分(a)被施用一次或多次，優(yōu)選1至5次，尤其是1或2次。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，按照上文所定義的治療周期，組分(a)在組分(b)之前施用，優(yōu)選地，在開(kāi)始用組分(b)治療之前包括一次組分(a)施用的治療中，更優(yōu)選組分(a)的治療在組分(b)的治療之前剛剛結(jié)束，之后組分(b)被施用。
在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，按照上文所定義的治療周期施用組分(a)。另一方面，在一個(gè)3或4周的周期中施用組分(b)，每次施用均在組分(a)施用完成后立即進(jìn)行。
術(shù)語(yǔ)“其它化療藥”尤其意指被用于或可用于治療腫瘤疾病的任何化療藥，例如來(lái)源于以下種類(lèi)的化療藥(A)烷化劑，優(yōu)選交聯(lián)化療藥，優(yōu)選雙-烷化劑，(B)抗腫瘤抗生素，優(yōu)選阿霉素(ADRIAMYCIN，RUBEX)；(C)抗代謝藥；(D)植物生物堿；(E)激素物質(zhì)和激素拮抗劑；(F)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選淋巴因子或干擾素；(G)蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；(H)反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；(I)混雜(miscellaneous)物質(zhì)或具有其它作用機(jī)制或作用機(jī)制未知的物質(zhì)；(J)單克隆抗體。
術(shù)語(yǔ)“對(duì)抗能通過(guò)施用埃坡霉素A和/或埃坡霉素B、尤其是埃坡霉素B而被治療的增殖性疾病聯(lián)合治療有效的”優(yōu)選意指以上所提及的增殖性疾病，尤其是腫瘤疾病，反應(yīng)本身優(yōu)選表現(xiàn)為增殖減少，例如腫瘤生長(zhǎng)減少或甚至(更優(yōu)選)腫瘤消退或(最優(yōu)選)腫瘤消失(“完全反應(yīng)”)。
優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)“對(duì)抗能通過(guò)施用埃坡霉素A和/或埃坡霉素B、尤其是埃坡霉素B而被治療的增殖性疾病的聯(lián)合治療有效量”意指組合中組分(a)和(b)的任何量，該量在組合使用時(shí)減少造成所述增殖性疾病的細(xì)胞的增殖，尤其是減少腫瘤(包括轉(zhuǎn)移的腫瘤)細(xì)胞的增殖(尤其是腫瘤生長(zhǎng)減少)，或優(yōu)選地甚至導(dǎo)致這類(lèi)細(xì)胞消退，更優(yōu)選地甚至導(dǎo)致這類(lèi)細(xì)胞部分或完全消失(尤其是腫瘤消退，優(yōu)選完全反應(yīng)意指一種或多種腫瘤消失)。該術(shù)語(yǔ)不僅包括其中組分(a)和(b)以未組合時(shí)已經(jīng)抗增殖有效的方式給藥的任何組分(a)和(b)的組合，還包括單獨(dú)使用時(shí)無(wú)效或僅有極低效果但組合使用時(shí)產(chǎn)生明顯抗增殖效果的劑量的任何這類(lèi)組分，所述的明顯抗增殖作用即增殖減少或優(yōu)選地甚至是增殖細(xì)胞的消退或甚至是增殖性疾病的治愈。另外，此處的術(shù)語(yǔ)“組合”不僅用于描述組分的固定組合，還用于描述在一段時(shí)間內(nèi)同時(shí)或按時(shí)間順序交錯(cuò)使用的組分(a)和(b)的任何組合，所述的一段時(shí)間對(duì)于組分(a)和組分(b)二者中的活性化合物而言足夠短以能夠相互增強(qiáng)抗增殖活性，例如在患者中相互增強(qiáng)抗增殖活性。
術(shù)語(yǔ)“包含組分(a)和(b)的組合制劑”意指藥用產(chǎn)品形式的組分(a)和(b)的任何組合，其可以是組分包(kit of parts)，也可以是單一的復(fù)合組合，優(yōu)選存在可藥用的載體材料。關(guān)于優(yōu)選的載體材料，參見(jiàn)下文“藥物制劑”項(xiàng)下。
術(shù)語(yǔ)“包含組分(a)和組分(b)的產(chǎn)品”優(yōu)選意指包含以下成分的產(chǎn)品(a)至少一種選自埃坡霉素A和(優(yōu)選地)埃坡霉素B的化合物，和(b)至少一種其它化療藥，存在或不存在一種或多種可藥用的載體材料，其為組合制劑，用于同時(shí)或按時(shí)間順序交錯(cuò)使用，優(yōu)選在一段時(shí)間內(nèi)同時(shí)或按時(shí)間順序交錯(cuò)使用，所述的一段時(shí)間對(duì)于組分(a)和組分(b)二者中的活性化合物而言足夠短以能夠相互增強(qiáng)對(duì)抗增殖細(xì)胞的抗增殖活性，尤其是在患者中相互增強(qiáng)對(duì)抗增殖細(xì)胞的抗增殖活性，用于治療對(duì)該類(lèi)活性化合物有反應(yīng)的增殖性疾病，尤其是“組分包”，其含義為組合中有效的組分(a)和(b)可以在不同的時(shí)間點(diǎn)被獨(dú)立地給藥或者通過(guò)使用包含不同量的任何組分(a)和(b)的不同固定組合給藥。那么，組分包中的“組分”可以被同時(shí)施用或者按時(shí)間順序交錯(cuò)施用，即在不同的時(shí)間點(diǎn)并且以相同或不同的時(shí)間間隔施用組分包中的任何組分，優(yōu)選地條件是對(duì)時(shí)間間隔進(jìn)行選擇以便使組合使用各組分對(duì)增殖性疾病的作用大于僅單獨(dú)使用組分(a)和(b)中的任何一種或以各化合物獨(dú)立作用的方式(例如具有足夠長(zhǎng)的周期以避免組分中的一種組分對(duì)其它組分的影響)使用二者所獲得的作用，即，與以相同劑量?jī)H單獨(dú)施用組分(a)和(b)中的一種時(shí)或在排除了組分(a)和(b)相互影響的足夠長(zhǎng)的時(shí)間間隔后相比，產(chǎn)生更強(qiáng)的增殖抑制作用或優(yōu)選地更強(qiáng)的消退或甚至是增殖性疾病的治愈。這也是術(shù)語(yǔ)“相互增強(qiáng)對(duì)抗增殖細(xì)胞的抗增殖活性，尤其是在患者中相互增強(qiáng)對(duì)抗增殖細(xì)胞的抗增殖活性”的含義；優(yōu)選地，該術(shù)語(yǔ)意指組分(a)和(b)作用的相互增強(qiáng)、尤其是協(xié)同作用和/或?qū)е略鲋臣?xì)胞的消退、直至并且包括它們的完全破壞，尤其是組分(a)和(b)之間的強(qiáng)協(xié)同作用。
術(shù)語(yǔ)“增殖細(xì)胞”尤其意指病態(tài)或異常增殖的細(xì)胞，例如腫瘤和/或腫瘤轉(zhuǎn)移灶細(xì)胞，尤其是本文中作為優(yōu)選所定義的腫瘤細(xì)胞。
優(yōu)選的是當(dāng)與單獨(dú)的單一組分相比時(shí)表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗增殖活性的組合，尤其是表現(xiàn)出協(xié)同作用的組合(協(xié)同組合)或?qū)е略鲋辰M織消退和/或增殖性疾病被治愈的組合。
術(shù)語(yǔ)“協(xié)同作用”表示強(qiáng)于相加的作用，即，任何組分(a)和任何組分(b)的組合所產(chǎn)生的作用比通過(guò)單獨(dú)使用任何組分(a)或單獨(dú)使用任何組分(b)所產(chǎn)生的增殖減少因子的簡(jiǎn)單相乘所獲得的增殖減少因子所達(dá)到的作用更強(qiáng)，其中與未進(jìn)行治療的對(duì)照進(jìn)行比較，其中無(wú)論是單獨(dú)使用還是組合使用，所述的每個(gè)(a)和(b)均以與不進(jìn)行組合的單次治療中所用的相同劑量被施用(其并不意指(a)的劑量必須與(b)的劑量相同，雖然也存在這樣的情況)。作為一個(gè)僅僅用于舉例說(shuō)明的理論實(shí)例，如果與不進(jìn)行治療的對(duì)照相比較，單獨(dú)使用組分(a)使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)以因子2減少，單獨(dú)使用組分(b)使生長(zhǎng)以因子1.5減少，則相加作用將是這樣的一種作用，通過(guò)組合使用組分(a)和組分(b)將產(chǎn)生3-倍的生長(zhǎng)減少(2乘以1.5)。如果產(chǎn)生大于3-倍的增殖減少，則認(rèn)為存在協(xié)同作用。協(xié)同作用的存在可以通過(guò)這種部分乘積法[Webb，來(lái)自“Enzymes and Metabolic Inhibitors”，第1卷，66-73和488-512，Academic Press，紐約]或者也可以通過(guò)等效線圖解法[參見(jiàn)參考文獻(xiàn)，來(lái)自Berenbaum Pharmacol.Rev.41，99-141(1984)]和/或組合系數(shù)(CI)計(jì)算法[Chou等，Trends Pharmacol.Sci.4，450-454(1983)；或Chou等，New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy；Bristol-MyersSymposium Series，K.R.Harrap和I.A.Connors(編輯)，37-64，紐約，Acedemic Press(1987)]來(lái)證明。
術(shù)語(yǔ)“可藥用的載體材料”在下文藥物制劑的定義中進(jìn)行解釋。
如果在相應(yīng)的分子中存在成鹽基團(tuán)，則無(wú)論在上下文中何處被提及，組分(b)(其它化療藥)也可以以鹽形式存在。
優(yōu)選當(dāng)出現(xiàn)以下情況中的一種時(shí)結(jié)束治療疾病進(jìn)展，例如根據(jù)RECIST反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)判斷；不可接受的毒性(例如對(duì)患者、研究人員或二者的毒性)；治療超出確定完全反應(yīng)2個(gè)周期，例如根據(jù)Southwest OncologyGroup(SWOG)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)判斷；或者患者不再同意治療。
各組分的鹽尤其是酸加成鹽、與堿形成的鹽或當(dāng)存在多個(gè)成鹽基團(tuán)時(shí)，任選地還有混合鹽或內(nèi)鹽。所述鹽尤其是可藥用的、例如基本上無(wú)毒的鹽。
這類(lèi)鹽例如由含有酸性基團(tuán)如羧基、磷酸二酯基或硫代磷酸酯基的化療藥形成，并且是例如它們與合適的堿的鹽，如由元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族的金屬衍生得到的無(wú)毒金屬鹽，尤其是合適的堿金屬鹽，例如鋰、鈉或鉀鹽，或銨鹽，還有那些與有機(jī)胺形成的鹽，所述的有機(jī)胺如無(wú)取代的或羥基-取代的單-、二-或三-烷基胺，尤其是單-、二-或三-低基烷基胺，或與季銨化合物形成的鹽，例如與N-甲基-N-乙基胺、二乙胺、三乙胺、單-、二-或三-(2-羥基-低基烷基)胺如單-、二-或三-(2-羥基乙基)胺、2-羥基-叔丁胺或三(羥甲基)甲胺、N，N-二-低基烷基-N-(羥基-低基烷基)-胺如N，N-二甲基-N-(2-羥基乙基)-胺或三-(2-羥基乙基)-胺或N-甲基-D-葡糖胺形成的鹽，或季銨鹽，如四丁基銨鹽。含有堿性基團(tuán)如氨基或亞氨基的化療藥可形成酸加成鹽，例如與無(wú)機(jī)酸、例如氫鹵酸如鹽酸、硫酸或磷酸形成酸加成鹽，或與有機(jī)羧酸、磺酸、磺基-或磷酸基-酸或N-取代的氨基磺酸、例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、甲基馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、葡糖酸、檸檬酸或苯甲酸形成酸加成鹽，與氨基酸例如α-氨基酸形成酸加成鹽，以及與甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、N-環(huán)己基氨基磺酸(形成環(huán)己基氨基磺酸鹽)或與其它酸性有機(jī)化合物如抗壞血酸形成酸加成鹽。含有酸性和堿性基團(tuán)的化合物也可以形成內(nèi)鹽。如果存在一個(gè)以上的成鹽基團(tuán)，也可能存在混合鹽。
當(dāng)上下文中使用數(shù)字術(shù)語(yǔ)時(shí)，它們均旨在包括表示上限和下限的數(shù)字。例如，“1至3”表示“從1且包括1至3且包括3”的一個(gè)范圍，“在1至3的范圍內(nèi)”表示“從1且包括1至3且包括3”。當(dāng)使用表示數(shù)字的詞語(yǔ)(如“三”)而不是數(shù)字(如“3”)時(shí)也是如此。
當(dāng)使用“包含”時(shí)，其優(yōu)選可以用“基本上由…組成”代替，更優(yōu)選可以用“由…組成”代替。
當(dāng)與數(shù)字相連接使用“約”時(shí)，其優(yōu)選意指該數(shù)字±15％，更優(yōu)選意指該數(shù)字加5％，最優(yōu)選意指沒(méi)有“約”的該數(shù)字本身。例如，“約100”表示“從85且包括85至115且包括115”。當(dāng)與數(shù)字范圍相連接使用“約”時(shí)，例如“約1至約3”或“在約一至約三之間”，上一個(gè)句子中關(guān)于數(shù)字所給出的“約”的定義適用于分別定義該范圍起點(diǎn)和終點(diǎn)的每個(gè)數(shù)字。優(yōu)選地，當(dāng)與任何數(shù)值相連接使用“約”時(shí)，“約”可以被刪除。
“每周”表示“約每周一次”，此處的約優(yōu)選意指±1天(即解釋為“每6至8天”)；最優(yōu)選地，“每周”表示“每7天一次”。
在以下的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，合適時(shí)通用定義可以被上下文中所給出的更具體的定義代替。
(1)本發(fā)明尤其涉及增殖性疾病、尤其是癌癥、尤其是對(duì)使用其它化療藥和/或紫杉烷類(lèi)抗癌藥成員、尤其是TAXOL的治療不顯療效的癌癥、更尤其是上文或下文中所定義的優(yōu)選疾病之一的治療，其特征在于向人每天施用埃坡霉素，尤其是埃坡霉素A或最尤其是埃坡霉素B，施用約1至14天，優(yōu)選約1至10天，更優(yōu)選約1至7天，還更優(yōu)選約1至5天，甚至更優(yōu)選約1、2、3、4或5天，最優(yōu)選約1或5天，其中每天的施用是連續(xù)靜脈內(nèi)(i.v.)施用，該連續(xù)靜脈內(nèi)施用持續(xù)6至24小時(shí)，優(yōu)選約8至24小時(shí)，更優(yōu)選約8至12小時(shí)，還更優(yōu)選約16至24小時(shí)，最優(yōu)選約15至17小時(shí)，如16或23至24小時(shí)，例如24小時(shí)，上述施用進(jìn)行一次以上，時(shí)間間隔為1周至6周，優(yōu)選3周至4周，施用劑量為劑量(mg/m2)＝4.0至10(I)；更優(yōu)選地，治療劑量為劑量(mg/m2)＝5.0至10(II)；甚至更優(yōu)選地，劑量(mg/m2)＝5.4至8 (III)；或者最優(yōu)選地，根據(jù)公式IV劑量(mg/m2)＝5.4至7 (IV)。
該劑量是1至14天中所施用的總劑量。其不是每次連續(xù)輸注的劑量。
(2)本發(fā)明還優(yōu)選涉及對(duì)使用其它化療藥、尤其是選自5-氟尿嘧啶和優(yōu)選地紫杉烷類(lèi)微管穩(wěn)定劑、最尤其是TAXOL的化療藥的治療不顯療效的腫瘤疾病的治療，所述的腫瘤選自胃腸道腫瘤，如結(jié)腸直腸腫瘤；腎腫瘤；生殖泌尿系腫瘤，如前列腺腫瘤；胰腺腫瘤；和腦腫瘤(和/或它們的任何轉(zhuǎn)移灶)，最優(yōu)選胃腸道腫瘤，尤其是結(jié)腸直腸癌，更尤其是對(duì)使用紫杉烷類(lèi)抗癌藥成員、尤其是TAXOL的治療不顯療效的胃腸道癌、尤其是結(jié)腸直腸癌，或非常尤其是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療如標(biāo)準(zhǔn)化療藥、尤其是5-氟尿嘧啶治療不顯療效的所述腫瘤；或生殖泌尿道癌，尤其是前列腺癌，更尤其是激素不顯療效的前列腺癌，甚至更尤其是卵巢癌，最尤其是對(duì)紫杉烷和/或鉑劑治療不顯療效的卵巢癌；其中將埃坡霉素A和/或B、尤其是埃坡霉素B施用于溫血?jiǎng)游铮绕涫侨恕?br> (3)本發(fā)明還優(yōu)選涉及腫瘤疾病、尤其是肺腫瘤、尤其是非小細(xì)胞肺癌、尤其是對(duì)使用紫杉烷類(lèi)抗癌藥成員、尤其是TAXOL的治療不顯療效的所述肺癌；乳腺腫瘤、尤其是具有多藥耐藥性的乳腺腫瘤；或表皮樣腫瘤、優(yōu)選表皮樣頭頸腫瘤、尤其是口腔腫瘤、尤其是具有多藥耐藥性和/或?qū)κ褂米仙纪轭?lèi)抗癌藥成員、特別是TAXOL的治療具有耐藥性的表皮樣腫瘤的治療；其中將埃坡霉素A和/或B、尤其是埃坡霉素B施用于溫血?jiǎng)游?，尤其是人?br> (4)本發(fā)明還優(yōu)選地涉及一種體內(nèi)方案，其用于治療腫瘤疾病，尤其是(i)胃腸道腫瘤，最尤其是結(jié)腸和/或直腸的腫瘤(結(jié)腸直腸腫瘤)；和/或(ii)生殖泌尿道腫瘤，尤其是前列腺、卵巢腫瘤(優(yōu)選紫杉烷和/或鉑劑不顯療效的卵巢腫瘤)；尤其是當(dāng)所述腫瘤對(duì)使用其它化療藥、尤其是5-氟尿嘧啶和/或紫杉烷類(lèi)之一、最尤其是TAXOL的治療不顯療效時(shí)；其中將埃坡霉素A和/或B、尤其是埃坡霉素B如上文所述以I、II、III或IV的劑量一次性施用于人；并且如果需要，在進(jìn)一步的治療周期中施用一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選2至7個(gè))另外的均在上文所述劑量范圍內(nèi)的劑量，優(yōu)選地每個(gè)劑量在可使所治療的個(gè)體從前一個(gè)劑量施用中充分恢復(fù)的一段時(shí)間后施用，尤其是在前一次治療后一周以上，更尤其是在前一次治療后1至6周，甚至更尤其是在前一次治療后3至6周，最尤其是在前一次治療后3至4周。
更優(yōu)選地，在(1)至(4)項(xiàng)下，在1天中施用埃坡霉素B，劑量是約4.0至約10、優(yōu)選約5.0至約10mg/m2，更優(yōu)選約5.4至約8mg/m2，甚至更優(yōu)選約5.4至約7mg/m2，最優(yōu)選約7至約8mg/m2；對(duì)于在5天中的施用而言，劑量是約4.0至約10、優(yōu)選約5.0至約10mg/m2，更優(yōu)選約5.4至約8mg/m2，更優(yōu)選約5.4至約6.5mg/m2，甚至更優(yōu)選約5.4至約7mg/m2，最優(yōu)選約7至約8mg/m2。該劑量?jī)?yōu)選每天施用，優(yōu)選施用于人，施用約1至14天，優(yōu)選約1至10天，更優(yōu)選約1至7天，還更優(yōu)選約1至5天，甚至更優(yōu)選約1、2、3、4或5天，最優(yōu)選約1或5天，其中每天的施用是連續(xù)靜脈內(nèi)(i.v.)施用，該連續(xù)靜脈內(nèi)施用持續(xù)6至24小時(shí)，優(yōu)選約8至24小時(shí)，更優(yōu)選約8至12小時(shí)，還更優(yōu)選約16至24小時(shí)，最優(yōu)選約15至17小時(shí)，如16或23至24小時(shí)，例如24小時(shí)。
更優(yōu)選地，所述的治療周期重復(fù)1至10個(gè)周期，優(yōu)選1至7個(gè)周期，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不可接受的毒性、超出確定完全反應(yīng)1個(gè)周期或優(yōu)選地2個(gè)周期或者患者由于任何原因不再同意治療。
(6)本發(fā)明還優(yōu)選涉及腫瘤疾病得的體內(nèi)治療，方法是組合施用(a)埃坡霉素A和/或埃坡霉素B，尤其是埃坡霉素B，以及與之組合的(b)其它選自以下的化療藥(A)烷化劑，優(yōu)選交聯(lián)化療藥，優(yōu)選雙-烷化劑，
(B)抗腫瘤抗生素，優(yōu)選阿霉素(ADRIAMYCIN，RUBEX)；(C)抗代謝藥；(D)植物生物堿；(E)激素物質(zhì)和激素拮抗劑；(F)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選淋巴因子或干擾素；(G)蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；(H)反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；或(I)混雜物質(zhì)或具有其它作用機(jī)制或作用機(jī)制未知的物質(zhì)；組合治療是定時(shí)的，以便將組分(a)和(b)組合用于在一段時(shí)間內(nèi)同時(shí)或按時(shí)間順序交錯(cuò)使用，所述的一段時(shí)間對(duì)于組分(a)和組分(b)二者中的活性化合物而言足夠短以能夠相互增強(qiáng)抗增殖活性，例如在患者中相互增強(qiáng)抗增殖活性。
(J)單克隆抗體。
(7)本發(fā)明還涉及一種產(chǎn)品，其包含上文(6)項(xiàng)下所定義的組分(a)和組分(b)，存在或不存在一種或多種可藥用的載體材料，其為組合制劑，用于在一段時(shí)間內(nèi)同時(shí)或按時(shí)間順序交錯(cuò)施用于人，所述的一段時(shí)間對(duì)于組分(a)和組分(b)二者中的活性化合物而言足夠短以能夠相互增強(qiáng)對(duì)抗腫瘤疾病的活性，所述的腫瘤疾病尤其是(i)胃腸道腫瘤，最尤其是結(jié)腸和/或直腸的腫瘤(結(jié)腸直腸腫瘤)；和/或(ii)生殖泌尿道腫瘤，尤其是卵巢腫瘤；尤其是當(dāng)所述腫瘤對(duì)施用其它化療藥、尤其是紫杉烷類(lèi)之一、最尤其是TAXOL的治療不顯療效時(shí)。
在(1)至(7)項(xiàng)下或本發(fā)明下面的實(shí)施方案中，埃坡霉素、尤其是埃坡霉素B的施用優(yōu)選通過(guò)輸注、尤其是通過(guò)靜脈內(nèi)輸注進(jìn)行。
以下是一些本發(fā)明尤其優(yōu)選的實(shí)施方案A1.埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途，所述的藥物制劑適合用于在溫血?jiǎng)游镏幸约s4.0至10mg/m2的劑量、優(yōu)選以5.0至10mg/m2的劑量、更優(yōu)選以5.4至8mg/m2的劑量或最優(yōu)選以7至8mg/m2的劑量如上文所述施用于所述的溫血?jiǎng)游镆灾委熢鲋承约膊?，尤其是?duì)使用其它化療藥的治療不顯療效的增殖性疾病。
A2.B1至B5中任一項(xiàng)的用途，其中所述的增殖性疾病是腫瘤。
A3.A1的用途，其中所述的增殖性疾病是對(duì)使用紫杉烷類(lèi)微管穩(wěn)定劑、尤其是TAXOL的治療不顯療效的腫瘤疾病。
A4.A1至A3中任一項(xiàng)的用途，其中所述的增殖性疾病是結(jié)腸直腸腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移灶。
A5.A1至A3中任一項(xiàng)的用途，其中所述的增殖性疾病是卵巢腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移灶；尤其是紫杉烷和鉑劑不顯療效的腫瘤。
A6.A1至A5中任一項(xiàng)的用途，其中所述的埃坡霉素是埃坡霉素A和/或埃坡霉素B，優(yōu)選埃坡霉素B。
B1.埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途，所述的藥物制劑適合用于如上文所述進(jìn)行施用并且適合用于組合施用(a)埃坡霉素，優(yōu)選埃坡霉素A和/或埃坡霉素B和與之組合的(b)其它抗腫瘤化療藥，所述施用是施用于患有對(duì)使用其它化療藥的治療不顯療效的增殖性疾病、尤其是結(jié)腸直腸腫瘤或前列腺腫瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移灶的溫血?jiǎng)游铩?br> B2.B2的組合制劑，其包含(a)埃坡霉素A或優(yōu)選地埃坡霉素B，和(b)一種或多種其它抗腫瘤化療藥，以及可藥用的載體。
C1.一種產(chǎn)品，其包含作為組分(a)的埃坡霉素A和/或B，優(yōu)選埃坡霉素B，和作為組分(b)的任何其它抗腫瘤化療藥，存在或不存在一種或多種可藥用的載體材料，其為組合制劑，用于在一段時(shí)間內(nèi)如上文所述同時(shí)或按時(shí)間順序交錯(cuò)施用于溫血?jiǎng)游?、尤其是人以治療增殖性疾病，所述的一段時(shí)間對(duì)于組分(a)和組分(b)二者中的活性化合物而言足夠短以能夠在所述的溫血?jiǎng)游镏邢嗷ピ鰪?qiáng)抗腫瘤活性。
本發(fā)明最尤其涉及使用埃坡霉素B對(duì)以下腫瘤/癌癥類(lèi)型的治療(i)胃腸道腫瘤，尤其是結(jié)腸直腸腫瘤，其對(duì)典型的紫杉烷類(lèi)抗癌藥、特別是TAXOL不顯療效；或者更尤其是對(duì)使用標(biāo)準(zhǔn)化療、尤其是使用5-氟尿嘧啶和/或TAXOL的治療不顯療效。
(ii)生殖泌尿道腫瘤，尤其是卵巢腫瘤，包括原發(fā)性的和尤其是轉(zhuǎn)移性的腫瘤；更尤其是對(duì)5-氟尿嘧啶不顯療效的生殖泌尿道腫瘤。
(iii)表皮樣腫瘤，更尤其是表皮樣頭頸腫瘤，最尤其是表皮樣口腔腫瘤，尤其是對(duì)使用其它化療藥的治療不顯療效、尤其是由于多藥耐藥性而對(duì)其不顯療效、尤其是對(duì)使用紫杉烷類(lèi)抗癌藥成員、尤其是TAXOL的治療不顯療效的這些腫瘤之一。
(iv)肺腫瘤，尤其是非小細(xì)胞肺癌，其對(duì)使用其它化療藥的治療不顯療效、尤其是(主要)由于多藥耐藥性而對(duì)其不顯療效，尤其是對(duì)使用紫杉烷類(lèi)抗癌藥成員、尤其是TAXOL的治療不顯療效；和/或(v)乳腺腫瘤，尤其是具有多藥耐藥性的乳腺腫瘤，更尤其是對(duì)使用紫杉烷類(lèi)抗癌藥成員、尤其是TAXOL的治療不顯療效的乳腺腫瘤。
優(yōu)選地，本發(fā)明涉及上述腫瘤類(lèi)型(i)至(v)中任何一種的治療，最優(yōu)選涉及(i)、(ii)、(iv)和(v)的治療。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及上文(i)至(v)項(xiàng)下所述的腫瘤類(lèi)型中任何一種的治療，尤其涉及通過(guò)上文所述的治療方案治療的它們中的任何一種。
所述的治療周期重復(fù)1至8次，優(yōu)選1至5次；其中埃坡霉素B的劑量?jī)?yōu)選為劑量(mg/m2)＝4.0至10(I)；更優(yōu)選地，治療劑量為劑量(mg/m2)＝5.0至10(II)；甚至更優(yōu)選地，劑量(mg/m2)＝5.4至8 (III)；或者最優(yōu)選地，根據(jù)公式IV劑量(mg/m2)＝5.4至7.0 (IV)；所述劑量是1至14天中所施用的總劑量。其不是每次連續(xù)輸注的劑量。
優(yōu)選地，對(duì)于約1天中的施用而言，劑量是約4.0至約10、優(yōu)選約5.0至約10mg/m2，更優(yōu)選約5.4至約8mg/m2，甚至更優(yōu)選約5.4至約7mg/m2，最優(yōu)選約7至約8mg/m2；對(duì)于約5天中的施用而言，劑量是約4.0至約10、優(yōu)選約5.0至約10mg/m2，更優(yōu)選約5.4至約8mg/m2，更優(yōu)選約5.4至約6.5mg/m2，甚至更優(yōu)選約5.4至約7mg/m2，最優(yōu)選約7至約8mg/m2。
優(yōu)選地，在前面的治療后可能需要1周以上、更優(yōu)選2至10周、更優(yōu)選3至6周的休息期，例如在3、4、6、8或更多個(gè)治療周期后，這取決于患者的情況，以便使患者從前面的治療中充分恢復(fù)。
尤其優(yōu)選的是與實(shí)施例中所提及的那些相似的治療情況和制劑。
藥物制劑本發(fā)明還涉及埃坡霉素A和/或B、尤其是埃坡霉素A或優(yōu)選地埃坡霉素B在制備藥物制劑中的用途，所述的藥物制劑用于對(duì)抗以上所述的腫瘤疾病；或涉及用于治療所述腫瘤疾病的藥物制劑，其包含埃坡霉素A和/或B，尤其是埃坡霉素A或優(yōu)選地埃坡霉素B，以及可藥用的載體。
本發(fā)明還涉及用于治療增殖性疾病、尤其是以上作為優(yōu)選所定義的腫瘤疾病的藥物組合物，其包含埃坡霉素A和/或埃坡霉素B，尤其是埃坡霉素B，還涉及用于所述治療的藥物制劑的制備。
埃坡霉素A和/或B可以用于例如制備藥物組合物，所述的藥物組合物包含有效量的活性成分和與其一起的或與之混合的顯著量的無(wú)機(jī)或有機(jī)的、固體或液體的、可藥用的載體。
本發(fā)明還涉及適于施用于溫血?jiǎng)游铩⒂绕涫侨艘灾委熒衔乃龅脑鲋承约膊〉乃幬锝M合物，其包含治療所述增殖性疾病有效量的埃坡霉素A和/或B、尤其是埃坡霉素B以及至少一種可藥用載體。
本發(fā)明的藥物組合物是用于胃腸外、如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)施用于溫血?jiǎng)游?人或動(dòng)物)的藥物組合物，其包含單獨(dú)的或與顯著量的可藥用載體一起的有效劑量的藥理學(xué)活性成分?；钚猿煞值膭┝咳Q于溫血?jiǎng)游锏姆N類(lèi)、體重、年齡和個(gè)體的狀況、個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)、待治療的疾病和施用方式；優(yōu)選地，劑量是上文所述的優(yōu)選劑量之一，當(dāng)用于兒科治療時(shí)酌情進(jìn)行調(diào)整。
藥物組合物包含約0.00002％至約95％、尤其是(例如在即用型輸注稀釋液的情況中)0.0001％至0.02％或(例如在輸注濃縮液的情況中)約0.1％至約95％、優(yōu)選約20％至約90％的活性成分(在每種情況下均為重量比)。本發(fā)明的藥物組合物可以為例如單位劑量形式，如安瓿或小瓶的形式。
優(yōu)選地，對(duì)劑量進(jìn)行選擇以便使治療方案以上述劑量范圍為基礎(chǔ)。
本發(fā)明的藥物組合物用本身已知的方法制備，例如通過(guò)常規(guī)的溶解、凍干、混合、制粒或成型方法制備。
優(yōu)選使用活性成分的溶液和混懸液，尤其是等張的水性溶液或混懸液，可能在使用前制備這類(lèi)溶液或混懸液，例如在包含單獨(dú)的或與可藥用載體如甘露醇一起的活性成分的凍干組合物的情況下。藥物組合物可以被滅菌和/或可以包含賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，并且用本身已知的方法制備，例如通過(guò)常規(guī)的溶解或凍干方法制備。所述的溶液或混懸液可以包含增加粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
在油中的混懸液包含常規(guī)用于注射目的的植物油、合成油或半合成油作為油組分?？梢蕴峒暗挠绕涫且后w脂肪酸酯，其含有具有8至22個(gè)、尤其是12至22個(gè)碳原子的長(zhǎng)鏈脂肪酸例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相應(yīng)的不飽和酸例如油酸、反油酸、芥酸、順蕪酸或亞油酸作為酸組分，如果需要，還可加入抗氧化劑，例如維生素E、β-胡蘿卜素、3，5-二叔丁基-4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇組分含有最多6個(gè)碳原子，是單-或多-羥基、例如單-、二-或三-羥基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或它們的異構(gòu)體，尤其是乙二醇和甘油。由此提及以下脂肪酸酯實(shí)例油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，巴黎)、“Miglyol 812”(鏈長(zhǎng)為C8至C12的飽和脂肪酸甘油三酯，Hüls AG，德國(guó))，尤其是植物油，如棉子油、杏仁油、蓖麻油、芝麻油、豆油，更尤其是花生油。
注射或輸注組合物是在無(wú)菌條件下用常規(guī)方法制備的；將組合物引入安瓿或小瓶中并密封也在無(wú)菌條件下用常規(guī)方法進(jìn)行。
優(yōu)選的是包含埃坡霉素A和/或埃坡霉素B、尤其是埃坡霉素以及可藥用有機(jī)溶劑的輸注制劑。
制劑不需要使用表面活性劑。表面活性劑如Cremopher可引起過(guò)敏反應(yīng)，并且它們還能使增塑劑從標(biāo)準(zhǔn)PVC容器、管等中浸出。因此，當(dāng)它們被使用時(shí)，需要使用特殊的輸注設(shè)備，例如硝基-甘油管和無(wú)增塑劑的容器如玻璃、管等。
本發(fā)明的制劑中所用的可藥用有機(jī)溶劑可選自本領(lǐng)域已知的任何這類(lèi)有機(jī)溶劑。優(yōu)選地，溶劑選自醇如無(wú)水乙醇或乙醇/水混合物，更優(yōu)選70％乙醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚丙二醇或N-甲基吡咯烷酮，最優(yōu)選聚丙二醇或70％乙醇或尤其是聚乙二醇300。
在制劑中，埃坡霉素可以?xún)?yōu)選以約0.1至約100mg/ml、更優(yōu)選以約1至約100mg/ml、還更優(yōu)選以約1至約10mg/ml的濃度存在(尤其是在輸注濃縮液中)。
埃坡霉素A和埃坡霉素B可以以純物質(zhì)的形式或以埃坡霉素A和B的混合物形式被使用。如果埃坡霉素B具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性，它可以以低于埃坡霉素A的濃度用在制劑中。當(dāng)以其純的形式使用埃坡霉素A時(shí)，優(yōu)選使用的埃坡霉素A濃度為5至100mg/ml，優(yōu)選10至50mg/ml，而當(dāng)以其純的形式使用埃坡霉素B時(shí)，優(yōu)選使用的埃坡霉素B濃度為0.1至10mg/ml，更優(yōu)選1至10mg/ml，還更優(yōu)選1至2mg/ml(該數(shù)值尤其可為在治療前被相應(yīng)稀釋的輸注濃縮液提供參考，見(jiàn)下文)。
這類(lèi)制劑方便地被儲(chǔ)存在小瓶或安瓿中。通常，小瓶或安瓿是由玻璃制成的，如硼硅玻璃或鈉鈣玻璃。小瓶或安瓿可以具有本領(lǐng)域中任何常規(guī)的容量，優(yōu)選它們的大小可容納0.5至5ml制劑。在至少2至8℃的溫度下制劑可穩(wěn)定儲(chǔ)存長(zhǎng)達(dá)12至24個(gè)月。
必須將制劑稀釋在適于靜脈內(nèi)施用的水性介質(zhì)中，然后才能將埃坡霉素施用于患者。
優(yōu)選地，輸注溶液必須具有與體液相同或基本相同的滲透壓。因此，水性介質(zhì)優(yōu)選含有等張劑(isotonic agent)，所述等張劑具有使輸注溶液的滲透壓與體液相同或基本相同的作用。
等張劑可選自本領(lǐng)域已知的任何等張劑，例如甘露醇、葡聚糖、葡萄糖和氯化鈉。優(yōu)選地，等張劑是葡萄糖或氯化鈉。等張劑可以以使輸注溶液具有與體液相同或基本相同的滲透壓的量被使用。所需的準(zhǔn)確量可通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定，并且將取決于輸注溶液的組成和等張劑的性質(zhì)。具體等張劑的選擇根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)進(jìn)行。
等張劑在水性介質(zhì)中的濃度將取決于所用的具體等張劑的性質(zhì)。當(dāng)使用葡萄糖時(shí)，其優(yōu)選以1至5％w/v、更特別是5％w/v的濃度被使用。當(dāng)?shù)葟垊┦锹然c時(shí)，其優(yōu)選以不超過(guò)1％w/v、特別是0.9％w/v的濃度被使用。
輸注制劑可以用水性介質(zhì)稀釋。作為稀釋劑使用的水性介質(zhì)的量根據(jù)所需的埃坡霉素在輸注溶液中的濃度來(lái)選擇。優(yōu)選地，通過(guò)以下方法制備輸注溶液將上文所述的小瓶或安瓿中的濃縮液與水性介質(zhì)混合，用水性介質(zhì)將體積定容至20ml至200ml，優(yōu)選約50至約100ml。
輸注溶液可以含有靜脈內(nèi)施用的制劑中通常使用的其它賦形劑。所述賦形劑包括抗氧化劑。
抗氧化劑可用于防止埃坡霉素被氧化降解?？寡趸瘎┛梢赃x自本領(lǐng)域已知的并適合用于靜脈內(nèi)制劑的任何抗氧化劑?？寡趸瘎┑牧靠赏ㄟ^(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定。作為添加抗氧化劑的替代選擇或作為其補(bǔ)充，也可以通過(guò)置換氧(空氣)使其不與輸注溶液接觸來(lái)達(dá)到抗氧化劑的作用。這可以通過(guò)用惰性氣體例如氮?dú)鈨艋b有所述輸注溶液的容器來(lái)實(shí)現(xiàn)。
輸注溶液可以通過(guò)以下方法制備在合適的容器、例如輸液袋或瓶中，將安瓿或小瓶中的制劑與水性介質(zhì)、例如5％w/v的葡萄糖在WFI中的溶液或尤其是0.9％的氯化鈉溶液相混合。
輸注溶液優(yōu)選制成后立即使用或在制成后的短時(shí)間內(nèi)、例如6小時(shí)內(nèi)使用。
盛裝輸注溶液的容器可以選自不與輸注溶液反應(yīng)的任何常規(guī)容器。由上文所述的那些玻璃種類(lèi)制成的玻璃容器是適合的，但是也可以?xún)?yōu)選使用塑料容器，例如塑料輸液袋。
塑料容器可以主要是由熱塑性聚合物組成的那些塑料容器。塑料材料還可以包含添加劑，例如增塑劑、填充劑、抗氧化劑、抗靜電劑和其它本領(lǐng)域中常規(guī)的添加劑。
適合用于本發(fā)明的塑料應(yīng)能抵抗加熱滅菌所需的升高的溫度。優(yōu)選的塑料輸液袋是本領(lǐng)域中已知的由PVC塑料材料制成的輸液袋。
可以使用各種容器大小。當(dāng)選擇容器大小時(shí)，應(yīng)考慮埃坡霉素在水性介質(zhì)中的溶解度和操作的容易程度以及酌情考慮容器的儲(chǔ)存。
優(yōu)選使用能容納約250至1000ml輸注溶液的容器，優(yōu)選約50至約120ml。
輸注溶液以與微管相互作用藥紫杉醇的輸注溶液相似的方式起作用，在治療能使用紫杉醇的疾病中有益。對(duì)于某些腫瘤，埃坡霉素產(chǎn)生比紫杉醇更強(qiáng)的有益作用。
各劑型可以以至多100mg/m2埃坡霉素A和至多約18mg/m2埃坡霉素B的劑量方便地經(jīng)靜脈內(nèi)施用。所需的確切劑量和施用持續(xù)時(shí)間將取決于病癥的嚴(yán)重程度和施用速度，其優(yōu)選如上文所述。由于劑量可以經(jīng)靜脈內(nèi)遞送，所以所接受的劑量和血液濃度可基于已知的體內(nèi)和體外技術(shù)精確地測(cè)定。
在與其它化療藥組合的情況中，上文所述的兩種或多種組分(a)和(b)的固定組合或者兩種或多種獨(dú)立制劑(例如組分包)如上文所述進(jìn)行制備，或者以市售的和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)制劑使用其它一種或多種化療藥。
實(shí)施例實(shí)施例1在1和5天中通過(guò)8小時(shí)連續(xù)輸注施用單一藥物埃坡霉素B的1期、劑量探索研究。
目的主要目的●確定按以下方案和時(shí)間表施用的EPO906的MTD■每3周一次和每4周一次單次靜脈內(nèi)推注(bolus i.v.infusion)，
■每3周連續(xù)輸注1天和每4周連續(xù)輸注1天■每3周連續(xù)輸注5天和每4周連續(xù)輸注5天在具有局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的患者中使用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑和大量的CID處理。
次要目的●評(píng)價(jià)以上施用方案和時(shí)間表中所施用的EPO906的安全性和耐受性。
●根據(jù)修訂的實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST，正文后附錄(Post-textsupplement)1)通過(guò)總反應(yīng)率(CR+PR)所定義的那樣確定以上施用方案和時(shí)間表中所施用的EPO906的初步活性。根據(jù)修訂的RECIST標(biāo)準(zhǔn)確定以上施用方案和時(shí)間表中所施用的EPO906的進(jìn)展時(shí)間(TTP)、總反應(yīng)持續(xù)時(shí)間和總反應(yīng)時(shí)間的早期證據(jù)。
●在接受如上文所述施用的EPO906以及營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑和大量CID處理的患者中評(píng)價(jià)腹瀉的發(fā)生率和嚴(yán)重程度、評(píng)價(jià)從腹瀉中的恢復(fù)時(shí)間和體重隨時(shí)間的變化。使用正文后附錄13中獨(dú)立描述的腸通透性研究(在所選中心的患者中的任選試驗(yàn))評(píng)價(jià)腸粘膜的功能恢復(fù)。使用正文后附錄3和14中描述的各種胃腸道試驗(yàn)評(píng)價(jià)腹瀉的病理生理學(xué)。
●在以MTD劑量水平每3周一次(q3w)和每4周一次(q4w)接受5-10分鐘輸注的患者中和在以所有劑量水平每3周一次和每4周一次接受24小時(shí)和120小時(shí)連續(xù)輸注的患者中評(píng)價(jià)EPO906的PK。
●研究腫瘤特異性變異并比較腫瘤細(xì)胞與血細(xì)胞和血漿中關(guān)于生物標(biāo)志物發(fā)展的基因表達(dá)改變。
●用獲取自進(jìn)行EPO906治療的患者的血液樣品進(jìn)行遺傳藥理學(xué)分析。遺傳藥理學(xué)樣品僅采集自同意參加這部分試驗(yàn)的那些患者。
設(shè)計(jì)這是一項(xiàng)公開(kāi)標(biāo)簽的、非隨機(jī)化的、多中心的、6治療組的、I期劑量遞增研究，用于在復(fù)發(fā)/不顯療效的晚期結(jié)腸癌患者中評(píng)價(jià)EPO906的安全性和耐受性。為了提高與胃腸道毒性相關(guān)的安全性和耐受性，必須在所有患者中應(yīng)用以下措施并且必須確保預(yù)防性營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑和大量CID處理的順應(yīng)性◆營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑由多種組分構(gòu)成，每一種均具有可用作患有腹瀉的營(yíng)養(yǎng)不良結(jié)腸癌患者的飲食治療的性質(zhì)。這些組分有Ω-3脂肪酸、益生元、益生菌以及抗分泌因子和谷胺酰胺。
◆大量的CID處理將基于EPO906導(dǎo)致的腹瀉的醫(yī)療處理和后處理的規(guī)則系統(tǒng)，并且將由腹瀉的早期檢測(cè)和診斷、合適的臨床護(hù)理、洛哌丁胺、阿片酊、可待因或奧曲肽的使用組成。
EPO906的施用方式為(1)每3周一次單次5-10分鐘靜脈內(nèi)推注，或(2)每3周連續(xù)靜脈內(nèi)輸注1天(1×24小時(shí)輸注)，或(3)每3周連續(xù)靜脈內(nèi)輸注5天(5×16小時(shí)輸注)，并作為腹瀉的控制措施使用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑+大量CID處理。在每個(gè)每3周一次方案的施用中達(dá)到MTD后，將進(jìn)行進(jìn)一步的研究以確定每4周一次方案的MTD，EPO906的施用方式為(4)每4周一次推注，(5)每4周一次連續(xù)靜脈內(nèi)輸注1天(1×24小時(shí)輸注)，或(6)每4周連續(xù)靜脈內(nèi)輸注5天(5×24小時(shí)輸注)，并使用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑+大量的CID處理(表1)。
治療組1每3周一次推注治療組2每3周一次連續(xù)靜脈內(nèi)輸注1天治療組3每3周一次連續(xù)靜脈內(nèi)輸注5天治療組4每4周一次推注治療組5每4周一次連續(xù)靜脈內(nèi)輸注1天治療組6每4周一次連續(xù)靜脈內(nèi)輸注5天表1研究設(shè)計(jì) EPO906每3周一次每個(gè)3周的時(shí)間被視為1個(gè)周期—治療組1、2和3篩選期←——————————治療期————————————→篩選&←——周期1————→←——周期2————→研究結(jié)束基線周 第1周 第2周 第3周 第1+周 第2+周 第3+周 第X#周
#患者可以在任何時(shí)間退出研究。應(yīng)在該時(shí)間進(jìn)行研究完成評(píng)價(jià)。
NB在每3周一次方案中達(dá)到MTD后，患者將被納入各個(gè)每4周一次方案中，起始劑量為每3周一次方案中所確定的MTD。
EPO906每4周一次每個(gè)4周的時(shí)間被視為1個(gè)周期—治療組4、5和6篩選期←—————————治療期———————————→篩選&←——周期1————→←——周期2————→研究結(jié)束基線周 第1周 第2周 第3周 第4周 第1+周 第2+周 第3+周 第4+周 第X#周#患者可以在任何時(shí)間退出研究。應(yīng)在該時(shí)間進(jìn)行研究完成評(píng)價(jià)。
研究結(jié)束—最后一名患者的最后一次訪視當(dāng)研究納入的所有患者完成了至少6個(gè)研究藥物的周期后，將宣布最后一名患者的最后一次訪視，數(shù)據(jù)庫(kù)將關(guān)閉并撰寫(xiě)臨床研究報(bào)告。
對(duì)于為CR、PR或SD并且以研究者的觀點(diǎn)將繼續(xù)從研究藥物中獲益的患者，患者將繼續(xù)接受用EPO906作為單一藥物并遵循護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的額外治療。如果患者開(kāi)始新的抗腫瘤治療，則患者將中斷用藥。
在數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)閉后，將繼續(xù)收集不良事件、給藥和腫瘤反應(yīng)的數(shù)據(jù)。在所有患者均中斷后將完成對(duì)臨床研究報(bào)告的增補(bǔ)。
設(shè)計(jì)的討論這是一項(xiàng)使用“3+3”設(shè)計(jì)(Storer 1989)的I期研究，用于確定EPO906的MTD。
該研究的目的是找到EPO906的具有最低毒性和最高M(jìn)TD的最佳施用方案以改善其安全性和有效性。該目的用諸如大量的CID處理(修改自JCO1998CID治療指南，Wadler 1998)等措施來(lái)實(shí)現(xiàn)。其它支持性的對(duì)患有腹瀉的營(yíng)養(yǎng)不良結(jié)腸癌患者的飲食處理措施是預(yù)防性地施用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。
為了確定MTD，對(duì)第1個(gè)周期和第2個(gè)周期內(nèi)出現(xiàn)的DLTs均予以考慮以更好地評(píng)價(jià)劑量和給藥時(shí)間間隔，而不是僅依賴(lài)于第1個(gè)周期內(nèi)的觀察結(jié)果。
確定MTD所需要的患者數(shù)將取決于劑量遞增如何進(jìn)行。在前3個(gè)治療組中，每3周一次劑量遞增需要約60名患者，在后3個(gè)治療組中，每4周一次施用需要約30名患者。此外，在推注和連續(xù)靜脈輸注治療組中所達(dá)到的最高M(jìn)TD下，需要6名對(duì)于PK目的而言可評(píng)價(jià)的患者。
如果在推注治療組中的最低劑量下，2/3或2/6的患者在第一個(gè)周期出現(xiàn)DLT，則停止該治療組。如果在推注治療組中的最低劑量下，2/3或2/6的患者在第二個(gè)周期出現(xiàn)DLT，則在每4周一次推注治療組中對(duì)最低劑量進(jìn)行試驗(yàn)。
連續(xù)靜脈內(nèi)輸注施用治療組可以比推注治療組更晚開(kāi)始，這取決于是否得到EPO906在低濃度下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
僅對(duì)研究中的連續(xù)靜脈內(nèi)輸注治療組進(jìn)行低于6.5mg/m2的劑量遞降研究(如果在那時(shí)可以獲得這些極低濃度的穩(wěn)定性數(shù)據(jù))。對(duì)于推注施用，不進(jìn)行劑量遞降研究，因?yàn)榭色@得充分的更低劑量的數(shù)據(jù)。
患者群患有晚期結(jié)腸癌(ACC)但未進(jìn)行回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)或無(wú)腹部或盆腔放射史的患者，所述晚期結(jié)腸癌在5-FU或5-FU與既定細(xì)胞毒性化合物(伊立替康或奧沙利鉑或其它在結(jié)腸癌中使用的化合物)的組合治療后復(fù)發(fā)或不顯療效?；颊呖梢砸郧盎蛐陆邮苓^(guò)5-FU或5-FU與既定細(xì)胞毒性藥物的組合及其輔助治療，或以前接受過(guò)西妥昔單抗(抗EGFR)治療或局部施用的化療。
該研究需要約90名可評(píng)價(jià)的患者來(lái)確定MTD，這取決于所觀察到的毒性。
納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)要納入本研究必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)●具有組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確定診斷的局部晚期進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的患者。
●患者應(yīng)具有至少一個(gè)根據(jù)修訂的RECIST標(biāo)準(zhǔn)(正文后附錄1)所確定的可測(cè)量的損傷。
●用5-FU或5-FU與既定細(xì)胞毒性化合物的組合對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)行過(guò)一線治療的患者。
●任何種族的≥18歲的男性或女性患者。
●體力狀態(tài)(Performance Status)＜2(WHO量表)的患者。
●預(yù)期壽命最少3個(gè)月的患者。
●無(wú)通過(guò)以下參數(shù)確定的肝、腎或血液功能減退的患者 Hb≥9.0g/dL 血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L(未輸血) ANC≥1.5×109/L 血漿ALT(SGPT)或AST(SGOT)≤2.5×ULN(如果存在肝轉(zhuǎn)移，則≤5×ULN) 血清總膽紅素≤1.5×ULN 血清肌酐＜2.0×ULN●女性患者必須血清妊娠試驗(yàn)呈陰性(不適用于雙側(cè)卵巢切除和/或子宮切除的患者或絕經(jīng)后的患者)。
●在研究期間和治療結(jié)束后至少3個(gè)月所有具有生殖能力的成年人必須同意使用有效的控制生育的方法。
●在EPO906輸注后的前5天所有患者必須在性交時(shí)使用屏蔽避孕方法。
●必須獲得書(shū)面知情同意書(shū)。
排除標(biāo)準(zhǔn)●尚未完全從任何原因的手術(shù)中恢復(fù)的患者。
●在進(jìn)入研究之前28內(nèi)接受過(guò)任何化療、免疫治療或任何研究性藥物(西妥昔單抗除外)的患者。
●以前接受過(guò)腹部或盆腔放療的患者。
●接受過(guò)回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)的患者。
●具有并行惡性病變的患者，除非他們已經(jīng)不存在與該惡性病變相關(guān)的疾病達(dá)＞3年。具有非黑素瘤皮膚癌和原位宮頸癌史的患者將被排除，除非存在活動(dòng)性疾病的跡象。
●接受除了紅細(xì)胞生成素以外的造血生長(zhǎng)因子的患者(參看3.4.4部分)。
●以每天高于1mg的劑量使用Coumadin和其它含有華法林的藥物的患者。為了維持留置管和通路所預(yù)防性施用的低劑量Coumadin(1mg或更低)是允許的。
●存在包括膿腫或瘺在內(nèi)的活動(dòng)性或疑似急性或慢性未控制的感染的患者。
●存在研究者認(rèn)為與方案不相容的其它非惡性疾病。
●具有癥狀性腦轉(zhuǎn)移或柔腦膜疾病的臨床體征的患者。
●具有心臟病、ECG基線異常、根據(jù)紐約心臟協(xié)會(huì)分類(lèi)(New York HeartAssociation classification)劃分為III或IV類(lèi)的患者。
●已知診斷為人免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者。
●具有不遵從醫(yī)療方案史的患者或被認(rèn)為可能不可靠的患者。
●妊娠或哺乳期女性。
●具有＞1級(jí)的腹瀉的患者。
●正在進(jìn)行預(yù)防性洛哌丁胺治療的患者。
●具有＞1級(jí)的外周多神經(jīng)病的患者。
治療EPO906將通過(guò)每3周一次和每4周一次的單次5-10分鐘靜脈內(nèi)推注被施用或通過(guò)每3周和每4周連續(xù)輸注1天(1×24小時(shí))或通過(guò)每3周和每4周連續(xù)輸注5天(5×24小時(shí))被施用。
對(duì)于每個(gè)方案，每個(gè)周期施用EPO906的起始總劑量為6.5mg/m2，體表面積計(jì)算基于實(shí)際體重。對(duì)于整個(gè)研究中出現(xiàn)的任何＞10％的體重變化均應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整。由患者的身高和體重估算體表面積的計(jì)算圖在方案正文后附錄2中提供。
安全性安全性人群包括所有參加研究的已經(jīng)接受了至少一個(gè)劑量研究藥物(EPO906)且在施用研究藥物后已經(jīng)具有至少一次安全性評(píng)價(jià)的患者。所有的安全性評(píng)價(jià)和分析均在該患者人群中進(jìn)行。
有效性該人群包括所有接受至少一次治療且未嚴(yán)重違反方案(例如被錯(cuò)誤納入的患者)的患者。
有效性不是該劑量探索研究的主要目的。但是，將對(duì)每名患者總結(jié)最佳的總反應(yīng)(CR，PR，SD，PD或UNK)。總反應(yīng)率被定義為最佳總反應(yīng)為完全反應(yīng)(CR)或部分反應(yīng)(PR)的患者的比例。將提供總反應(yīng)率(CR+PR)的置信區(qū)間。所有有效性參數(shù)均將按照治療組提供。
在腫瘤反應(yīng)分析中，將首次總腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)之前就由于疾病或與治療相關(guān)的原因(例如死亡、不良事件、臨床病情進(jìn)展等)中斷研究的患者分類(lèi)為無(wú)反應(yīng)者。
將由每個(gè)血藥濃度-時(shí)間曲線計(jì)算以下表征EPO906分布的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC0-tz從0時(shí)間至最后一個(gè)濃度在LOQ以上的取樣時(shí)間(tz)的濃度-時(shí)間曲線下面積AUC0-∝從0時(shí)間至無(wú)窮的濃度-時(shí)間曲線下面積注意計(jì)算該值可能是不可行的。
Cmax 在5-10分鐘輸注的輸注結(jié)束后即刻和在24小時(shí)和120小時(shí)連續(xù)輸注的輸注結(jié)束前即刻的最大(峰值)血藥濃度CL EPO906從血液中的總的體清除率注意計(jì)算該值可能是不可行的。
T1/2與半對(duì)數(shù)濃度-時(shí)間曲線的末端斜率(λz)有關(guān)的消除半衰期注意計(jì)算該值可能是不可行的。
R AUC1劑量4/5-10分鐘輸注方案的AUC1劑量1所產(chǎn)生的藥物蓄積VssEPO906在穩(wěn)態(tài)下的表觀分布容積藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)分析如果可行，將對(duì)藥動(dòng)學(xué)測(cè)量結(jié)果和臨床結(jié)果(反應(yīng)、毒性、生物標(biāo)志物等)之間的關(guān)系進(jìn)行探索性評(píng)價(jià)。
統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)于劑量遞增，將使用3+3設(shè)計(jì)(Storer 1989)。對(duì)于確定MTD的目的，將考慮EPO906的六個(gè)劑量水平。這些劑量水平分別是6.5mg/m2、7.0mg/m2、7.5mg/m2、8.0mg/m2、8.5mg/m2和9.0mg/m2。劑量遞增將以每組患者在第一個(gè)和第二個(gè)周期中的毒性為基礎(chǔ)?；颊邇?nèi)劑量遞增是不允許的。
將對(duì)6個(gè)治療組中的每一個(gè)定義MTD，從每3周一次的方案開(kāi)始。
在進(jìn)行每3周一次方案的3個(gè)治療組中，MTD被定義為在3至6名患者中至少2名被觀察到DLT的劑量水平之下緊鄰的劑量水平。發(fā)現(xiàn)每3周一次方案的MTD后，從各個(gè)每3周一次治療組中所發(fā)現(xiàn)的MTD劑量起始，開(kāi)始每4周一次方案的治療組。
確定MTD所需要的患者數(shù)將取決于劑量遞增如何進(jìn)行。
權(quán)利要求
1.埃坡霉素用于治療增殖性疾病的用途；埃坡霉素在制備治療增殖性疾病的藥物制劑中的用途；包含適于治療增殖性疾病劑量的埃坡霉素的藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，所述方法包括在1至14天中向需要這類(lèi)治療的溫血?jiǎng)游锩刻焓┯弥委熡行Я康陌Ｆ旅顾匾约翱伤幱幂d體的步驟，其中所述施用是持續(xù)6至24小時(shí)的連續(xù)靜脈內(nèi)(i.v.)施用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素是埃坡霉素B。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素被在1個(gè)以上的治療周期中使用，其中一個(gè)治療周期由1天至2周的給藥期和6天至10周的休息期組成，其中給藥期不可短于在1至14天中的施用時(shí)間。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素B被在人中以4.0mg/m2至10mg/m2的劑量使用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素B被在人中以5mg/m2至10mg/m2的劑量使用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素B被以5.4mg/m2至8mg/m2的劑量使用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素B被以7mg/m2至8mg/m2的劑量使用。
8.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素B被在1至10天中通過(guò)靜脈內(nèi)輸注施用。
9.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素被在1至7天中通過(guò)靜脈內(nèi)輸注施用。
10.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素被在1至5天中通過(guò)靜脈內(nèi)輸注施用。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素被在1天中通過(guò)靜脈內(nèi)輸注施用。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素被在5天中通過(guò)靜脈內(nèi)輸注施用。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中增殖性疾病對(duì)使用埃坡霉素以外的一種或多種化療藥的治療不顯療效，其中埃坡霉素、尤其是埃坡霉素B被以適于治療所述疾病的劑量施用于需要這類(lèi)治療的人。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中所治療的不顯療效的腫瘤選自肺腫瘤、結(jié)腸直腸腫瘤、前列腺腫瘤、卵巢腫瘤、乳腺腫瘤或表皮樣頭頸腫瘤。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中所治療的腫瘤是對(duì)5-氟尿嘧啶不顯療效的結(jié)腸直腸腫瘤。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中所治療的結(jié)腸直腸腫瘤還對(duì)至少一種其它標(biāo)準(zhǔn)化療藥不顯療效。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中所治療的腫瘤是對(duì)TAXOL和5-氟尿嘧啶治療不顯療效的結(jié)腸直腸腫瘤。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中所治療的腫瘤是對(duì)5-氟尿嘧啶不顯療效的卵巢腫瘤和/或其任何轉(zhuǎn)移灶。
19.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中所治療的腫瘤是對(duì)使用至少一種其它化療藥的治療不顯療效的表皮樣頭頸腫瘤。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中表皮樣頭頸腫瘤對(duì)使用TAXOL的治療不顯療效。
21.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中所治療的腫瘤是對(duì)使用至少一種其它化療藥的治療不顯療效的肺腫瘤。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中所治療的腫瘤是非小細(xì)胞肺癌。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中非小細(xì)胞肺癌對(duì)使用TAXOL的治療不顯療效。
24.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中所治療的腫瘤是乳腺癌。
25.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中所治療的腫瘤是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療不顯療效的結(jié)腸直腸腫瘤。
26.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中所治療的腫瘤是由于多藥耐藥性而對(duì)使用至少一種其它化療藥的治療不顯療效的表皮樣頭頸腫瘤。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中所治療的增殖性疾病選自結(jié)腸直腸腫瘤、生殖泌尿道腫瘤、表皮樣腫瘤、肺腫瘤和乳腺腫瘤。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中所治療的增殖性疾病是對(duì)至少5-氟尿嘧啶和/或?qū)?biāo)準(zhǔn)化療不顯療效的結(jié)腸直腸腫瘤。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中所治療的增殖性疾病是卵巢腫瘤。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中卵巢腫瘤對(duì)5-氟尿嘧啶不顯療效。
31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中增殖性疾病是表皮樣頭頸腫瘤。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中頭頸腫瘤具有多藥耐藥性。
33.根據(jù)權(quán)利要求27所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中增殖性疾病是非小細(xì)胞肺腫瘤。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中非小細(xì)胞肺腫瘤對(duì)使用紫杉烷類(lèi)抗癌藥成員的治療不顯療效。
35.根據(jù)權(quán)利要求27所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中增殖性疾病是乳腺腫瘤。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中乳腺腫瘤對(duì)使用至少一種紫杉烷類(lèi)抗癌藥成員的治療不顯療效。
37.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中所治療的增殖性疾病是多藥耐藥性腫瘤。
38.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中所治療的增殖性疾病選自黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、頭頸癌、膀胱癌、腎癌、腦癌和胃癌。
39.根據(jù)權(quán)利要求1至38中任一項(xiàng)所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其還包括施用(a)埃坡霉素B以及與之組合的(b)其它抗腫瘤藥的步驟，組合治療是定時(shí)的以便使組分(a)和組分(b)被在組合中并且以對(duì)抗所述增殖性疾病聯(lián)合治療有效的量施用于需要這類(lèi)治療的人。
40.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中增殖性疾病是對(duì)使用紫杉烷類(lèi)抗癌藥的治療不顯療效的腫瘤，所述的腫瘤選自結(jié)腸直腸腫瘤、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤和腦腫瘤。
41.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于治療的用途；埃坡霉素在制備藥物制劑中的用途；藥物制劑；或者治療增殖性疾病的方法，其中增殖性疾病是多藥耐藥性非小細(xì)胞肺癌、多藥耐藥性乳腺腫瘤或多藥耐藥性表皮樣頭頸腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及埃坡霉素用于治療增殖性疾病的用途，包括通過(guò)連續(xù)靜脈內(nèi)(i.v.)施用每天施用治療有效量的埃坡霉素。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1812780SQ200480018189
公開(kāi)日2006年8月2日 申請(qǐng)日期2004年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月27日
發(fā)明者D·帕金森, I·斯克萊納爾, S·扎克諾恩 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司