專利名稱：含有三氯半乳蔗糖作為增甜劑的速溶口服可消耗膜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明與遞送一種或多種藥物活性劑的速溶口服可消耗膜有關(guān)，更具體而言與包含用于改善膜味道的增甜劑的速溶口服可消耗膜有關(guān)。
背景技術(shù)：
人用治療產(chǎn)品能夠配制成多種的劑型，包括片劑、膠囊、錠劑或可食用的薄膜組合物貼劑。施用于口腔的可食用的薄膜組合物可以被設(shè)計(jì)成遞送藥物至口腔粘膜。一種這樣的實(shí)例是Pfizer Inc of New York制造的LISTERINE POCKETPAKSTM牌的口腔治療貼劑產(chǎn)品，是以精油組合的形式有效遞送藥物具體為抗微生物劑的可食用的膜組合物的成功實(shí)例。
常規(guī)的速溶口服可消耗膜可加入食用香料及/或增甜劑以改善膜的味道及/或其中含有的組分(例如藥物活性劑)。特別是用于含有苦味組分的膜時(shí)，用于這種膜的食用香料及/或增甜劑通常僅提供有限的味道改善。因此，在本領(lǐng)域仍需要開發(fā)可消耗的含有增甜劑的膜，其至少基本上改善膜和其組分的味道。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了一種適合于粘附到并溶解于包括人的溫血?jiǎng)游锏目谇坏目上牡哪?，所述膜包括至少一種水溶性的聚合物、掩蔽味道有效量的增甜劑以及具有通過(guò)增甜劑理想地掩蔽足夠令人不快的味道的藥物活性劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種可消耗的適合于粘附到并溶解于包括人的溫血?jiǎng)游锏目谇坏目上牡哪?，包括至少一種水溶性的聚合物、掩蔽味道有效量的三氯半乳蔗糖(sucralose)以及藥物活性劑。
本發(fā)明也涉及制備柔軟的、非自體粘附的尤其適合于口服遞送藥物活性劑的膜的方法，其中所述方法包括制備包括至少一種水溶性聚合物的成膜混合物；制備包括增甜劑和藥物活性劑的水相；合并水相和成膜混合物形成水合聚合物凝膠；將水合聚合物凝膠在基質(zhì)(substrate)上澆鑄成形以形成鑄型凝膠(cast gel)；并干燥鑄型凝膠形式以形成可消耗的膜。
發(fā)明詳述本發(fā)明的實(shí)施方案涉及生理可接受的膜，其具體而言非常適合于在患有疾病、癥狀或病癥的包括人的溫血?jiǎng)游锏目谇恢腥芙?，并粘附到口腔的粘膜上。這種膜適合遞送藥物活性劑以治療患病的溫血?jiǎng)游铩?br> 在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供可消耗的適合粘附到并溶解于包括人的恒溫動(dòng)物的口腔的膜，所述膜包括至少一種水溶性的聚合物、掩蔽味道有效量的增甜劑以及具有通過(guò)本增甜劑理想地掩蔽足夠令人不快的味道的藥物活性劑。
可消耗的膜可包括一種或多種下列成分，包括但不限于水、抗微生物劑、附加的成膜劑或水溶性聚合物、增塑劑、矯味劑、硫磺沉淀劑、唾液刺激劑、冷卻劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、增稠劑、粘合劑、著色劑、甘油三酯、聚氧化乙烯、丙二醇、增甜劑、芳香劑、防腐劑等，如在1999年9月14日提交的共同在審的美國(guó)專利申請(qǐng)09/395,104中Leung等的描述，全部引入此處作為參考。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，可消耗的膜是單層的形式。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“可消耗的”意指包括含有可食用的化合物的物質(zhì)，當(dāng)對(duì)消費(fèi)者給藥時(shí)，其足夠耐受而不導(dǎo)致不良副作用。使可消耗的膜成形并整形為適于包括人的溫血?jiǎng)游锏目谇唤o藥。具體而言該膜非常適合于在口腔中迅速溶解。溶解的膜粘附于口腔的表面，典型地為口腔上腭或舌，并能提供藥物活性劑的快速遞送體系。
除非另外指定，所用術(shù)語(yǔ)“％重量”是基于最終產(chǎn)物(即膜，與用于制備該膜的制劑相對(duì))的總重量，表示對(duì)象成分占總干重的百分?jǐn)?shù)。理論值可以不同于實(shí)驗(yàn)值，因?yàn)閷?shí)際上，該膜典型地保留一些水及/或可用于制備最終產(chǎn)物的其它物質(zhì)如醇類(例如，乙醇)。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的可消耗的膜包括藥物活性劑和增甜劑，該增甜劑顯著地改善藥物活性劑味道用于增強(qiáng)產(chǎn)品性能并使消費(fèi)者接受。根據(jù)本發(fā)明通過(guò)改善含有藥物活性劑的膜的味道，涉及該膜的治療順應(yīng)性和粘著性可顯著地增強(qiáng)。適合的增甜劑包括天然的和人造增甜劑。
有用的增甜劑包括如A)水溶性的增甜劑如單糖、二糖和多糖，B)水溶性的人工增甜劑如可溶性糖精鹽等，C)基于二肽的增甜劑如L-天冬氨酸衍生的增甜劑等，D)基于蛋白質(zhì)的增甜劑如thaumatoccous danielli(甜蛋白(Thaumatin)I和II)及其混合物。附加的適合的增甜劑包括三氯半乳蔗糖、阿司帕坦、乙酰舒泛鉀(acesulfam potassium)、neotame、糖精、木糖醇及其混合物。
增甜劑采用的有效量將部分地根據(jù)具體增甜劑的選擇而改變。“掩蔽味道的有效量”指足夠至少減少、掩蔽或消除包含于本發(fā)明膜中的藥物活性劑的令人不快的味道(例如苦味的)的增甜劑的量。除具體的增甜劑外，掩蔽味道的有效量可隨要掩蔽的味道的類型及/或程度以及包含于膜的具體的載體和成份而改變。在一個(gè)實(shí)施方案中，增甜劑可以以掩蔽味道的有效量存在于本發(fā)明的干燥膜中，有效量的范圍是膜重量的約0.1％重量～10％，優(yōu)選1％～6％，更優(yōu)選約是2％～4％。
一種實(shí)施方案包括作為增甜劑的三氯半乳蔗糖。三氯半乳蔗糖為具有強(qiáng)烈甜味的氯化蔗糖衍生物。三氯半乳蔗糖已經(jīng)被公開有效掩蔽或去除多種食品添加劑和藥物活性劑導(dǎo)致的令人不快的味道尤其是苦味。通過(guò)將三氯半乳蔗糖加到本發(fā)明的膜中，將有益地實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)甜味以及理想地掩蔽其中可能含有的食品添加劑和藥物活性劑(例如，氫溴酸右美沙芬，法莫替丁)所產(chǎn)生的任何令人不快的味道。
本發(fā)明的水溶性的聚合物具有制備本發(fā)明的膜的成膜性能。用于本發(fā)明的膜的水溶性聚合物選自支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥基丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、海藻酸鈉、聚乙二醇、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡樹膠、阿拉伯膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸酯共聚物、羧基乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer)、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、羥丙基化高直鏈淀粉、糊精、果膠、甲殼質(zhì)、殼聚糖、果聚糖、愛(ài)生蘭、膠原、明膠、玉米蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分離物、乳清蛋白分離物、酪蛋白及其混合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，水溶性的聚合物為支鏈淀粉，其可以以膜重量的約0.01％～99％的量存在，在另一個(gè)實(shí)施方案中為膜重量的約10％～80％，在另一個(gè)實(shí)施方案中，為膜重量的約20％～70％以及在又一個(gè)實(shí)施方案中，為膜重量的約30％～50％。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“藥物活性劑”是指包含除了食品添加劑以外的藥劑，其在已經(jīng)給藥的機(jī)體中及/或機(jī)體上促進(jìn)結(jié)構(gòu)及/或功能的變化。這些藥劑沒(méi)有具體限制，然而，它們應(yīng)該是生理可接受的而且與膜相容?？赡芪兜懒钊瞬豢斓暮线m的藥物活性劑包括，但不限于，(a)抗微生物劑如三氯生、西吡氯銨、度米芬、季銨鹽、鋅化合物、血根堿、氟化物、阿立西定、奧克巴胺、EDTA等；(b)非甾體抗炎藥如阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非諾洛芬鈣、氟比洛芬鈉、萘普生、托美汀鈉、吲哚美辛、塞來(lái)考昔、羅非考昔等；(c)止咳藥如苯佐那酯、乙二磺酸咳美芬、薄荷醇、氫溴酸右美沙芬、鹽酸氯苯胺丙醇等；(d)解充血藥如鹽酸偽麻黃堿、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、硫酸偽麻黃堿等；(e)抗組胺類如馬來(lái)酸溴苯那敏、馬來(lái)酸氯苯那敏、馬來(lái)酸卡比沙明、延胡索酸氯馬斯汀、馬來(lái)酸右氯苯那敏、鹽酸二苯醇胺(diphenylhydraminehydrochloride)、馬來(lái)酸阿扎他定、檸檬酸苯海拉明、鹽酸二苯拉林、琥珀酸多西拉敏、鹽酸異丙嗪、馬來(lái)酸吡拉明、檸檬酸曲吡那敏、鹽酸曲普利啶、阿伐斯汀、溴苯吡胺、右氯苯那敏、非索非那定、氯雷他定、西替利嗪等；(f)祛痰劑如愈創(chuàng)甘油醚、吐根、碘化鉀、水合萜二醇等；(g)止瀉藥如洛哌丁胺等；(h)組胺II受體拮抗劑如法莫替丁、雷尼替丁等；(i)質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑、蘭索拉唑等；(i)全身非選擇性CNS抑制劑如脂族醇、巴比妥類等；(k)全身非選擇性CNS興奮劑如咖啡因、尼古丁、士的寧、印防己毒素、戊四唑等；(I)選擇性改變CNS功能的藥物如苯基乙內(nèi)酰脲、苯巴比妥、撲米酮、卡馬西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲雙酮、安定、地西泮、苯乙酰脲、苯丁酰脲、乙酰唑胺、溴化舒噻嗪、加巴噴丁、苯妥英等；(m)抗帕金森氏綜合征藥如左旋多巴、金剛烷胺等；
(n)麻醉止痛劑如嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮、美托酮、氧嗎啡酮、左嗎南、可待因、二氫可待因酮、羥考酮、納洛芬、納洛酮、納屈酮等；(o)解熱鎮(zhèn)痛劑如水楊酸鹽、保泰松、吲哚美辛、非那西汀等；(p)精神藥理學(xué)藥物如氯丙嗪、甲氧異丁嗪、氟哌丁苯、氯氮平、利血平、丙咪嗪、反苯環(huán)丙胺、苯乙肼、鋰等；藥物活性劑以有效量使用，所述的有效量將部分地根據(jù)選擇的藥物活性劑而改變?！坝行Я俊笔侵缸阋灾辽贉p少或減輕治療的病癥、癥狀或疾病，但足夠低以避免任何不良副作用的藥物活性劑的量。除具體的活性劑外，藥物活性劑的有效量可隨疾病、癥狀或病癥的類型及/或嚴(yán)重程度、被治療的患者的年齡和身體狀態(tài)、治療持續(xù)時(shí)間、共同治療的性質(zhì)、采用藥物活性劑的具體形式(例如鹽)以及具體的施加藥物活性劑的載體而改變。
本發(fā)明制劑中的藥物活性劑的量可調(diào)至在典型地從4到24小時(shí)變化的預(yù)定時(shí)段內(nèi)遞送藥物活性劑的預(yù)定劑量。例如，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，膜能以每12小時(shí)給藥一個(gè)劑量，以遞送藥物有效量的活性劑如右美沙芬，例如在12小時(shí)期間內(nèi)給予需要如此給藥的患者。本發(fā)明的膜的藥物活性劑的典型成人劑量可包含約0.1mg～130mg，優(yōu)選約0.1mg～65mg的藥物活性劑(例如，氫溴酸右美沙芬)。
包含能經(jīng)快速溶解的膜的貼劑遞送的具體藥物活性劑的劑量的實(shí)例在表A中闡述。
表A
除非另有說(shuō)明，本發(fā)明膜中的活性劑的量指定為在膜制劑已經(jīng)干燥并成膜之后的重量百分?jǐn)?shù)。通常，用于膜的活性劑的量為約0.01％～約80％重量，優(yōu)選為約2.5％～約40％重量，而更優(yōu)選為約5％～約30％重量。
本發(fā)明的膜組合物也可用來(lái)提供營(yíng)養(yǎng)上可接受的組分如維生素、礦物質(zhì)、微量元素以及纖維(優(yōu)選可溶解的纖維)。
適合于在本發(fā)明組合物中加入的維生素的實(shí)例包括藥物或營(yíng)養(yǎng)上可接受的形式的維生素A、維生素D、維生素E、維生素K、維生素C、葉酸、硫胺、核黃素、維生素B(6)、維生素B(12)、煙酸、生物素以及panthotenicacid。適合于在本發(fā)明組合物中加入的礦質(zhì)元素以及微量元素的實(shí)例包括藥物或營(yíng)養(yǎng)上可接受的形式的鈣、鈉、鉀、磷、鎂、錳、銅、鋅、鐵、硒、鉻以及鉬。
此處所用的術(shù)語(yǔ)可溶解的纖維是指能基本上在結(jié)腸進(jìn)行發(fā)酵以制備短鏈脂肪酸的纖維。適合的可溶解的纖維的實(shí)例包括carubin、果膠、黃蓍膠、谷物β葡聚糖(cereal beta glucan)等。它們可為水解或非水解的。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，可消耗的膜還可包括抗微生物劑，包括但不限于精油，如描述于共同在審的U.S.專利申請(qǐng)?zhí)?9/395,104，由Leung等在1999年9月14日提交，在此全部引入作為參考。這些精油可選自例如香芹酚、麝香草酚、桉葉素、薄荷醇、水楊酸甲酯、丁香油酚、gerianol、馬鞭草烯酮等及其組合。精油優(yōu)選的組合之一用于LISTERINE牌嗽口水和口腔治療用貼劑，其可能為最著名的抗菌口腔組合物的實(shí)例，已證實(shí)有效殺死口腔內(nèi)導(dǎo)致噬菌斑、齒齦炎和口臭的微生物。LISTERINE牌嗽口水和口腔貼劑通過(guò)組合精油類達(dá)到抗微生物效應(yīng)。這些精油包括有效殺死不良微生物的精確平衡量的麝香草酚、水楊酸甲酯、薄荷醇和桉葉素(在下文中稱“優(yōu)選的精油”)。
用于膜組合物的優(yōu)選的精油的量可以改變，只要它們提供足夠抗微生物效應(yīng)的量。通常，精油的量至多為膜重量的約30％，并且優(yōu)選地從約0.05％到約18％。在一種優(yōu)選方案中，麝香草酚、水楊酸甲酯和桉葉素的量各為膜重量的約0.01％至約4％，優(yōu)選地從約膜重量0.05％至約3.0％，并更優(yōu)選地為膜重量的約0.07％至約2.0％。薄荷醇能以組合物的重量的約0.01％至約15％的量存在，優(yōu)選地為膜重量的約2.0％至約9.0％并且更優(yōu)選地為膜重量的3％至9％。包括優(yōu)選精油的精油的理想的和有用的量能夠被本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定并且可超過(guò)優(yōu)選的量，只要總精油的含量不產(chǎn)生加工問(wèn)題如粘附即可。在一些實(shí)施方案中，精油以共同有效的量被組合以殺死引起牙斑、齒齦炎和口臭的噬菌斑產(chǎn)生菌。
對(duì)于摻入精油的實(shí)施方案，由于可消耗品中相對(duì)高的油含量應(yīng)避免使用濕潤(rùn)劑，以免產(chǎn)生過(guò)濕的、自身粘附的膜。在一種實(shí)施方案中，可消耗的膜包括不為甘油的增塑劑，其中甘油還是濕潤(rùn)劑，以及不為山梨醇的增甜劑，其中山梨醇還是輕微的濕潤(rùn)劑。
唾液刺激劑也可被加到本發(fā)明的可消耗的膜中。有用的唾液促進(jìn)劑公開于U.S.專利號(hào)4,820,506中，在此全部引入作為參考。
本發(fā)明可消耗的膜也可包括防腐劑。防腐劑以最多約5％的量加入，優(yōu)選為膜重量的約0.01％～1％。優(yōu)選的防腐劑包括苯甲酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥苯甲酸丙酯及山梨酸鉀。其它適合的防腐劑包括但不限于依地酸鹽(亦稱為乙二胺四乙酸或EDTA鹽，如EDTA二鈉)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備本發(fā)明的可消耗的膜的方法。通常，將至少一種鎮(zhèn)咳藥和粘膜涂布有效量的粘膜涂布劑溶于水以形成水相。水相還可包括增甜劑、著色劑等。制備包括至少一種水溶性聚合物(例如支鏈淀粉)的成膜混合物。將水相和成膜混合物合并并充分地混合形成水合聚合物凝膠。任選地，包括有機(jī)成份如精油及其它油類(例如甘油、橄欖油)、食用香料、表面活性劑(例如聚山梨酯80、Atmos 300、Atsurf596K)等的有機(jī)相可與水相、成膜混合物或水合聚合物凝膠合并。將得到的水合聚合物凝膠在適合的基質(zhì)上澆鑄形成鑄型凝膠。然后將鑄型凝膠干燥形成可消耗的膜。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備可消耗的膜優(yōu)選的方法，理想的情況是通過(guò)用水初次水合水溶性的聚合物初次形成成膜混合物。然后通過(guò)將其它水溶性的成份如鎮(zhèn)咳藥、粘膜涂布劑(例如果膠)、增甜劑、著色劑等溶解在水中制備水相。分別地，將有機(jī)成份如精油及其它油類(例如甘油、橄欖油)、食用香料、表面活性劑(例如聚山梨酸酯80、Atmos 300、Atsurf 596K)等混合在一起。然后，通過(guò)混合成膜聚合物相和水相，然后添加有機(jī)相，制備最終的制劑。合并的混合物形成乳劑或水合聚合物凝膠。
然后將得到的水合聚合物凝膠澆鑄在適合的基質(zhì)上并干燥形成膜。膜優(yōu)選地風(fēng)干并在暖風(fēng)下干燥并切成需要的尺寸、包裝并存儲(chǔ)。包裝的膜可包含約0.1％至10％重量的量的水分，并且更優(yōu)選地約為4％至7％重量。
成膜混合物還可包括穩(wěn)定劑如黃胞膠、刺槐豆膠、角叉菜膠等及其組合。將這些成份混合并在溫水中水合，優(yōu)選地為去離子水，直到形成凝膠，可用約30至約48小時(shí)。將水優(yōu)選地加熱到約20℃至約40℃的溫度以促進(jìn)水合。水的量典型地為凝膠重量的約40％至約80％。然后用約1至約48小時(shí)將得到的水合凝膠冷卻至約20℃至約30℃的溫度。
除鎮(zhèn)咳藥和粘膜涂布有效量的粘膜涂布劑例如果膠外，水相可包括添加劑如著色劑、葡糖酸銅和增甜劑。典型地水相包含基于最終凝膠混合物總重量的約5％至約80％重量。
如果在制劑中使用糖精鈉作為可被選擇的增甜劑以及葡萄糖酮作為被選擇的硫磺沉淀劑，優(yōu)選分別在溶液中溶解它們以避免沉淀。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，水溶性聚合物優(yōu)選地以粉末的形式加到水相中形成水合聚合物凝膠。在約室溫將得到的水合聚合物凝膠充分地?cái)嚢杓s30分鐘至約48小時(shí)，然后排氣以至少基本上地除去所有氣泡。將得到的均勻的混合物澆鑄在適合的基質(zhì)上然后干燥形成需要的膜。
對(duì)于包含精油的可消耗的膜，還將精油加到有機(jī)相中并將有機(jī)相和水合聚合物凝膠混合。具體而言，精油如薄荷醇和麝香草酚能任選地與油類混合形成含油混合物。然后可以將其它精油如水楊酸甲酯和桉葉素以及表面活性劑加到含油混合物中。然后將油混合物加到水合聚合物凝膠中并混合直到形成均勻的凝膠。將得到的均勻的凝膠澆鑄在適合的基質(zhì)上然后干燥形成可消耗的膜。
在一種制備可消耗的膜的實(shí)施方案中，水溶性的聚合物可在不將水加熱的情況下水合以減少制備方法的能源成本。此外，因?yàn)榧訜峥蓪?dǎo)致?lián)]發(fā)性成份蒸發(fā)的不良的損失，在水合過(guò)程期間避免加熱可能是優(yōu)選的。對(duì)于包含精油的膜，由于精油的損失，加熱可能也影響組合物的殺菌活性。
不限于任何理論，據(jù)信成膜成份如水溶性聚合物可以在不加熱的情況下，由已知為道南平衡的離子效應(yīng)而水合并混合。在溶液中有電解質(zhì)參與的情況下，水溶性聚合物有效地降低了形成的聚合物凝膠的粘度，因此增加水合過(guò)程的效率。制劑的水溶性成份提供電解質(zhì)，該電解質(zhì)是在加入水溶性聚合物前溶于水合溶液。高剪切力混合也促進(jìn)水合，其破壞粉末的結(jié)塊，提供更大的與水接觸的表面面積。此外，產(chǎn)生于剪切區(qū)的局部加熱效應(yīng)，在基本上地沒(méi)有升高物質(zhì)的溫度情況下，提供水合的能量。
實(shí)施例1根據(jù)下列步驟將表1列出的成份合并用于制備本發(fā)明的可消耗的膜A)在75℃將氫溴酸右美沙芬混合并溶于90％水中以得到水相。將Amberlite IRP69加到水相中并在約70℃至80℃攪拌約4至5小時(shí)。將水相冷卻至約50℃并用適量的水替代蒸發(fā)損耗。然后將山梨酸鉀和著色劑加入水相并充分混合。
B)在獨(dú)立的容器中將成膜成份、黃胞膠、槐樹豆膠、角叉菜膠和支鏈淀粉一起混合形成成膜混合物。
C)將成膜混合物慢慢地加到A)的水相中，隨后在低混合速率的條件下過(guò)夜混合以制備水合聚合物凝膠。
D)在獨(dú)立的容器中，將食用香料、甘油、薄荷醇、聚山梨酯80和Atmos300合并并混合溶解以得到有機(jī)相。
E)在獨(dú)立的容器中，用剩余的10％的水將甘露醇和三氯半乳蔗糖一起混合。然后將succulence加到得到的混合物中并溶解。
F)將步驟D)和E)的混合物加到水合聚合物凝膠中并均勻地混合，得到最終聚合物凝膠混合物。將最終聚合物凝膠混合物倒在模具中并鑄型以便在室溫下形成需要厚度的膜。將膜在暖風(fēng)下干燥并切成需要的尺寸(根據(jù)例如劑量和口感決定)。
表1
實(shí)施例2根據(jù)下列步驟，將表2列出的成份合并用于制備本發(fā)明可消耗的膜A)在75℃將氫溴酸右美沙芬混合并溶于90％水中以得到水相。將Amberlite IRP64加到水相中并在約70℃至80℃攪拌約4至5小時(shí)。將果膠用甘油混合并將混合物慢慢加入到水相中然后在高速率下充分地混合。將水相冷卻至約50℃并用適量的水替代蒸發(fā)損耗。然后將山梨酸鉀和著色劑加入水相并充分混合。
B)在獨(dú)立的容器中將成膜成份、黃胞膠、槐樹豆膠、角叉菜膠和支鏈淀粉一起混合形成成膜混合物。
C)將成膜混合物慢慢地加到A)的水相中，隨后在低混合速率的條件下過(guò)夜混合以制備水合聚合物凝膠。
D)在獨(dú)立的容器中，將食用香料和薄荷醇合并并混合溶解以得到有機(jī)相。
E)在獨(dú)立的容器中，用剩余的10％的水將甘露醇和三氯半乳蔗糖一起混合。然后將succulence加到得到的混合物中并溶解。
F)將步驟D)和E)的混合物加到水合聚合物凝膠中并均勻地混合得到最終聚合物凝膠混合物。將最終聚合物凝膠混合物倒在模具中并鑄型以便在室溫下形成需要厚度的膜。將膜在暖風(fēng)下干燥并切成需要的尺寸(根據(jù)例如劑量和口感決定)。
表2
實(shí)施例3根據(jù)下列步驟，將表3列出的成份合并用于制備本發(fā)明可消耗的膜A)在75℃將氫溴酸右美沙芬混合并溶于90％水中以得到水相。將Amberlite IRP69加到水相中并在約70℃至80℃攪拌約4至5小時(shí)。將果膠非常慢地加到水相中并在高速率下混合。將水相冷卻至約50℃并用適量的水替代蒸發(fā)損耗。然后將山梨酸鉀、增甜劑和著色劑加入水相并充分混合。
B)在獨(dú)立的容器中將成膜成份、黃胞膠、槐樹豆膠、角叉菜膠和支鏈淀粉一起混合形成成膜混合物。
C)將成膜混合物慢慢地加到A)的水相中，隨后在低混合速率的條件下過(guò)夜混合以制備水合聚合物凝膠。
D)在獨(dú)立的容器中，將食用香料、甘油、薄荷醇和表面活性劑合并并混合溶解以得到有機(jī)相。
E)在獨(dú)立的容器中，用剩余的10％的水將甘露醇混合。然后將succulence加到得到的混合物中并溶解。
F)將步驟D)和E)的混合物加到水合聚合物凝膠中并均勻地混合得到最終聚合物凝膠混合物。將最終聚合物凝膠混合物倒在模具中并鑄型以便在室溫下形成需要厚度的膜。將膜在暖風(fēng)下干燥并切成需要的尺寸(根據(jù)例如劑量和口感決定)。
表3
實(shí)施例4根據(jù)下列步驟，將表4列出的成份合并用于制備本發(fā)明可消耗的膜A)在75℃將氫溴酸右美沙芬混合并溶于90％水中以得到水相。將Amberlite IRP64加到水相中并在約70℃至80℃攪拌約4至5小時(shí)。將果膠非常慢地加到水相中并在高混合率下混合。將水相冷卻至約50℃并用適量的水替代蒸發(fā)損耗。然后將山梨酸鉀和著色劑加入水相并充分混合。
B)在獨(dú)立的容器中將成膜成份、黃胞膠、槐樹豆膠、角叉菜膠和支鏈淀粉一起混合形成成膜混合物。
C)將成膜混合物慢慢地加到A)的水相中，隨后在低混合速率的條件下過(guò)夜混合以制備水合聚合物凝膠。
D)在獨(dú)立的容器中，將食用香料、甘油、薄荷醇和表面活性劑合并并混合溶解以得到有機(jī)相。
E)在獨(dú)立的容器中，用剩余的10％的水將甘露醇和三氯半乳蔗糖一起混合。然后將succulence加到得到的混合物中并溶解。
F)將步驟D)和E)的混合物加到水合聚合物凝膠中并均勻地混合得到最終聚合物凝膠混合物。將最終聚合物凝膠混合物倒在模具中并鑄型以便在室溫下形成需要厚度的膜。將膜在暖風(fēng)下干燥并切成需要的尺寸(根據(jù)例如劑量和口感決定)。
表4
實(shí)施例5根據(jù)下列步驟，將表5列出的成份合并用于制備本發(fā)明可消耗的膜A)在75℃將氫溴酸右美沙芬混合并溶于90％水中以得到水相。將Amberlite IRP69加到水相中并在約70℃至80℃攪拌約4至5小時(shí)。將果膠非常慢地加到水相中并在高混合率下混合。將水相冷卻至約50℃并用適量的水替代蒸發(fā)損耗。然后將山梨酸鉀和著色劑加入水相并充分混合。
B)在獨(dú)立的容器中將成膜成份、黃胞膠、槐樹豆膠、角叉菜膠和PURE-COTE B793一起混合形成成膜混合物。
C)將成膜混合物慢慢地加到A)的水相中，隨后在低混合速率的條件下過(guò)夜混合以制備水合聚合物凝膠。
D)在獨(dú)立的容器中，將食用香料、甘油、橄欖油、薄荷醇和表面活性劑合并并混合溶解以得到有機(jī)相。
E)在獨(dú)立的容器中，用剩余的10％的水將甘露醇和三氯半乳蔗糖一起混合。然后將succulence加到得到的混合物中并溶解。
F)將步驟D)和E)的混合物加到水合聚合物凝膠中并均勻地混合得到最終聚合物凝膠混合物。將最終聚合物凝膠混合物倒在模具中并鑄型以便在室溫下形成需要厚度的膜。將膜在暖風(fēng)下干燥并切成需要尺寸(根據(jù)例如劑量和口感決定)。
表5
實(shí)施例6根據(jù)實(shí)施例5的步驟，將表6列出的成份合并用于制備本發(fā)明可消耗的膜，由Amberlite IRP69代替Amberlite IRP64。
表6
實(shí)施例7根據(jù)下列步驟，將表7列出的成份合并用于制備本發(fā)明可消耗的膜A)在75℃將氫溴酸右美沙芬混合并溶于90％水中以得到水相。將Amberlite IRP69加到水相中并在約70℃至80℃攪拌約4至5小時(shí)。將果膠非常慢地加到水相中并在高混合率下混合。將水相冷卻至約50℃并用適量的水替代蒸發(fā)損耗。然后將著色劑加入水相并充分混合。
B)在獨(dú)立的容器中將成膜成份、黃胞膠、槐樹豆膠、角叉菜膠和支鏈淀粉一起混合形成成膜混合物。
C)將成膜混合物慢慢地加到A)的水相中，隨后在低混合速率的條件下過(guò)夜混合以制備水合聚合物凝膠。
D)在獨(dú)立的容器中，將食用香料、薄荷醇和表面活性劑合并并混合溶解以得到有機(jī)相。
E)在獨(dú)立的容器中，用剩余的10％的水將甘露醇和三氯半乳蔗糖一起混合。然后將succulence加到得到的混合物中并溶解。
F)將步驟D)和E)的混合物加到水合聚合物凝膠中并均勻地混合得到最終聚合物凝膠混合物。將最終聚合物凝膠混合物倒在模具中并鑄型以便在室溫下形成需要厚度的膜。將膜在暖風(fēng)下干燥并切成需要尺寸(根據(jù)例如劑量和口感決定)。
表7
實(shí)施例8根據(jù)實(shí)施例7的步驟，將表8列出的成份合并用于制備本發(fā)明可消耗的膜。
表8
實(shí)施例9按照不包括樹脂的實(shí)施例7的步驟，將表9列出的成份合并用于制備本發(fā)明可消耗的膜。
表9
實(shí)施例10根據(jù)實(shí)施例7的步驟，將表10列出的成份合并用于制備本發(fā)明可消耗的膜。
表10
實(shí)施例11根據(jù)下列步驟將表11列出的成份合并用于制備本發(fā)明的可消耗的膜A)山梨酸鉀和著色劑用80％的水混合。
B)在獨(dú)立的容器中將成膜成份、黃胞膠、槐樹豆膠、角叉菜膠和PURECOTE B793一起混合形成成膜混合物。
C)將成膜混合物慢慢地加到A)的水相中，隨后在低混合速率的條件下過(guò)夜混合以形成水合聚合物凝膠。
D)在獨(dú)立的容器中用20％的剩余水混合甘露醇和三氯半乳蔗糖，然后將其加到水合聚合物凝膠中并充分混合。
E)將磨碎的鹽酸法莫替丁加到水合聚合物凝膠中并徹底地混合。
F)將食用香料、甘油、橄欖油和表面活性劑合并并在獨(dú)立的容器中徹底地混合。
G)將步驟F)得到的混合物加到水合聚合物凝膠中并均勻地混合得到最終聚合物凝膠混合物。將最終聚合物凝膠混合物倒在模具中并鑄型以便在室溫下形成需要厚度的膜。將膜在暖風(fēng)下干燥并切成需要尺寸(根據(jù)例如劑量和口感確定)。
表11
實(shí)施例12根據(jù)實(shí)施例11描述的步驟將表12列出的成份合并用于制備本發(fā)明的可消耗的膜，其中由Tapioca Starch J474替代PURE COTE B793。
表12
實(shí)施例13根據(jù)下列步驟將表13列出的成份合并用于制備本發(fā)明的可消耗的膜A)將著色劑、葡萄糖酸酮、乙酰舒泛鉀鹽和阿司帕坦溶于水并混合約30分鐘以得到水相。
B)在獨(dú)立的容器中將成膜成份、黃胞膠、槐樹豆膠、角叉菜膠和支鏈淀粉一起混合形成成膜混合物。
C)將成膜混合物慢慢地加到A)的水相中，隨后在低混合速率的條件下過(guò)夜混合以制備水合聚合物凝膠。
D)在獨(dú)立的容器中將薄荷香料、Physcool、麝香草酚、水楊酸甲酯、桉葉素和薄荷醇合并并混合溶解以得到有機(jī)相。
E)將有機(jī)相加到水合聚合物乳液中并均勻地混合得到最終聚合物乳劑混合物。將最終聚合物乳劑混合物倒在模具中并鑄型以便在室溫下形成需要的厚度的膜。將膜在暖風(fēng)下干燥并切成需要的尺寸(根據(jù)例如劑量和口感決定)。
表13
實(shí)施例14根據(jù)下列步驟將表14列出的成份合并用于制備本發(fā)明的可消耗的膜A)在75℃將氫溴酸右美沙芬混合并溶于90％水以得到水相。將碳酸氫鈉加入并混合約1小時(shí)。將Amberlite IRP69加到水相中并在約70℃至80℃攪拌約2小時(shí)。將得到的混合物冷卻到50℃并用適量的水代替蒸發(fā)損耗。然后將著色劑加到水相中并充分地混合。
B)在獨(dú)立的容器中將成膜成份、黃胞膠、槐樹豆膠、角叉菜膠和支鏈淀粉慢慢地加入并迅速地混合在一起形成成膜的混合物。將混合物以低速率混合過(guò)夜。將分散在甘油中的果膠非常慢地加到成膜混合物中并在高混合速率下混合。
C)將成膜混合物慢慢地加到A)的水相中，隨后在低混合速率的條件下過(guò)夜混合以制備水合聚合物凝膠。
D)在另一個(gè)容器中，將剩余的10％的水加入以溶解甘露醇和三氯半乳蔗糖。然后將Succulence加入并混合溶解。將得到的混合物加到水合聚合物凝膠中。
E)在獨(dú)立的容器中將食用香料、薄荷醇和表面活性劑合并并混合溶解以得到有機(jī)相。
F)將步驟D和E)的混合物加到一起并均勻混合得到最終聚合物凝膠混合物。將最終聚合物凝膠混合物倒在模具中并鑄型以便在室溫下形成需要厚度的膜。將膜在暖風(fēng)下干燥并切成需要的尺寸(根據(jù)例如劑量和口感確定)。
表14
實(shí)施例15根據(jù)下列步驟，將表15列出的成份合并用于制備本發(fā)明的可消耗的膜A)在50℃將氫溴酸右美沙芬與水混合并溶解以得到水相。將山梨酸鉀和增甜劑加到水相中并攪拌。然后將二氧化鈦加入并將混合物更進(jìn)一步地?cái)嚢琛?br> B)在獨(dú)立的容器中將成膜成份、黃胞膠、槐樹豆膠、角叉菜膠和支鏈淀粉一起混合形成成膜混合物。
C)將成膜混合物慢慢地加到A)的水相中而迅速地混合。將得到的混合物在低混合率下過(guò)夜混合得到水合聚合物凝膠。
D)在獨(dú)立的容器中將甘油和橄欖油混合。將薄荷醇和甘草酸單銨加入到甘油/橄欖油混合油中并在45℃加熱溶解。然后將Physcool、聚山梨酸酯80和Atmos 300加到得到的混合物中并更進(jìn)一步混合得到有機(jī)相。
E)將步驟D)得到的混合物加到水合聚合物凝膠中并均勻地混合得到最終聚合物凝膠混合物。然后將櫻桃香料加到聚合物凝膠混合物中。將最終聚合物凝膠混合物倒在模具中并鑄型以便在室溫下形成需要厚度的膜。將膜在暖風(fēng)下干燥并切成需要的尺寸(根據(jù)例如劑量和口感確定)。
表15
實(shí)施例16根據(jù)下列步驟，將表16列出的成份合并用于制備本發(fā)明的可消耗的膜A)將氫溴酸右美沙芬混合并在75℃溶于水中得到水相。將AmberliteIRP69加到水相中并在約70℃至80℃攪拌約2小時(shí)。將得到的混合物冷卻到50℃并用適量的水代替蒸發(fā)損耗。然后將增甜劑和山梨酸鉀加到水相中并充分地混合。
B)在獨(dú)立的容器中將成膜成份、黃胞膠、槐樹豆膠、角叉菜膠和支鏈淀粉慢慢地加入并迅速地混合在一起形成成膜混合物。將混合物在低速率下混合過(guò)夜。
C)將成膜混合物慢慢地加到A)的水相中，隨后在低混合率的條件下過(guò)夜混合以制備水合聚合物凝膠。
D)在另一個(gè)容器中，將醇與薄荷醇混合。然后將Physcool加到得到的混合物中并混合。然后將甘草酸單銨、聚山梨酸酯80和Atmos 300和香料加到得到的混合物中并更進(jìn)一步混合得到有機(jī)相。將甘油和甘露醇加到混合物中并混合。
E)將步驟D)得到的混合物加到步驟C)的水合聚合物凝膠中并均勻地混合得到最終聚合物凝膠混合物。將最終聚合物凝膠混合物倒在模具中并鑄型以便在室溫下形成需要厚度的膜。將膜在暖風(fēng)下干燥并切成需要的尺寸(根據(jù)例如劑量和口感確定)。
表16
前述的討論僅僅公開并描述了本發(fā)明的示范性實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員將輕易地從這種討論和伴隨的權(quán)利要求中認(rèn)識(shí)到，在不背離下列權(quán)利要求限定的本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍前提下可產(chǎn)生多種改變、改良和變化。
權(quán)利要求
1.適合于粘附到并溶解于包括人的溫血?jiǎng)游锏目谇坏目上牡哪ぃ浒ㄖ辽僖环N水溶性聚合物、掩蔽味道有效量的三氯半乳蔗糖和藥物活性劑。
2.權(quán)利要求1的可消耗的膜，還包括第二種增甜劑，該增甜劑選自糖精、阿司帕坦、木糖醇、乙酰舒泛鉀及其混合物。
3.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中增甜劑以基于可消耗的膜的總量的約0.1％～10％的量存在。
4.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中藥物活性劑選自乙酰水楊酸、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非諾洛芬鈣、萘普生、托美汀鈉、吲哚美辛、氟比洛芬鈉、塞來(lái)考昔、伐地考昔、羅非考昔及其混合物。
5.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中藥物活性劑為伐地考昔。
6.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中藥物活性劑選自苯佐那酯、乙二磺酸咳美芬、薄荷醇、氫溴酸右美沙芬、鹽酸氯苯胺丙醇及其混合物。
7.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中藥物活性劑選自鹽酸偽麻黃堿、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、硫酸偽麻黃堿及其混合物。
8.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中藥物活性劑選自馬來(lái)酸溴苯吡胺、馬來(lái)酸氯非那敏、馬來(lái)酸氯苯吡醇胺、延胡索酸氯馬斯汀、馬來(lái)酸右氯苯那敏、鹽酸苯海拉明、馬來(lái)酸阿扎他定、檸檬酸苯海拉明、鹽酸二苯拉林、琥珀酸多西拉敏、鹽酸異丙嗪、馬來(lái)酸吡拉明、檸檬酸曲吡那敏、鹽酸曲普利啶、阿伐斯汀、氯雷他定、溴苯那敏、右溴苯那敏、非索非那定、西替利嗪及其混合物。
9.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中藥物活性劑選自法莫替丁、雷尼替丁及其混合物。
10.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中至少一種水溶性的聚合物選自支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥基丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、海藻酸鈉、聚乙二醇、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡樹膠、阿拉伯膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基聚合物、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、羥丙基化高直鏈淀粉、糊精、果膠、甲殼質(zhì)、殼聚糖、果聚糖、愛(ài)生蘭、膠原、明膠、玉米蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分離物、乳清蛋白分離物、酪蛋白及其混合物。
11.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中所述至少一種水溶性聚合物為支鏈淀粉。
12.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中藥物活性劑為至少一種精油，該精油選自麝香草酚、薄荷醇、水楊酸甲酯(冬青油)、桉葉素、香芹酚、樟腦、茴香腦、香芹酮、丁香酚、異丁香酚、檸檬烯、osimen、正癸醇、citronel、α-salpineol、乙酸甲酯、乙酸香茅醇酯、甲基丁香酚、桉油醇、芳樟醇、ethyllinalaol、safrolar vanillin、留蘭香油、薄荷素油、檸檬油、橙油、鼠尾草油、迷迭香油、肉桂油、眾香子油、月桂油、香柏葉油、gerianol、馬鞭草烯酮、茴香油、月桂油、苯甲醛、香檸檬油、苦扁桃、氯麝酚、肉桂醛、香茅油、丁香油、煤焦油、桉樹油、愈創(chuàng)木酚、熏衣草油、芥子油、安息油、水楊酸苯酯、松油、松葉油、黃樟油、穗熏衣草油、蘇合香脂、麝香草油、妥魯香脂、terpentine oil、丁香油及其組合。
13.權(quán)利要求12的可消耗的膜，其中至少一種精油選自麝香草酚、水楊酸甲酯、桉油精、薄荷醇及其混合物。
14.權(quán)利要求1的可消耗的膜，其中所述膜為單層的形式。
15.用于在包括人的溫血?jiǎng)游锟谇粌?nèi)遞送藥物活性劑的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1的可消耗的膜給藥至口腔。
全文摘要
一種適合于粘附到并溶解于包括人的溫血?jiǎng)游锏目谇坏目上牡哪?，其包括至少一種水溶性的聚合物，掩蔽味道有效量的增甜劑以及具有通過(guò)增甜劑理想地掩蔽足夠令人不快的味道的藥物活性劑。
文檔編號(hào)A61K9/70GK1809343SQ200480017592
公開日2006年7月26日 申請(qǐng)日期2004年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月25日
發(fā)明者尼馬·M·庫(kù)爾卡尼, 洛里·D·庫(kù)馬, 艾伯特·F·索格 申請(qǐng)人:沃納-蘭伯特公司