專利名稱：離子對(duì)試劑與釩化合物的復(fù)方配伍方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種離子對(duì)試劑與釩化合物復(fù)方配伍方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種常見的代謝性疾病，在中老年中發(fā)病率較高。近年來，在我國城市人口中特別是年輕人中的發(fā)病率呈增長趨勢(shì)。胰島素分泌不足和/或耐受是糖尿病的原因，但病理機(jī)制尚不清楚。因此，目前對(duì)糖尿病患者特別是II型胰島素耐受型病人缺乏有效的治療藥物。
釩是人體必需的微量元素。大量深入的研究和調(diào)查表明，各種類型的釩化合物都有顯著的降低血糖的作用(楊曉改，楊曉達(dá)，王夔，釩化合物生物效應(yīng)的化學(xué)基礎(chǔ)和藥用前景化學(xué)進(jìn)展，化學(xué)進(jìn)展，2002，14279-286.)。其特點(diǎn)包括口服有效；對(duì)I型和II型糖尿病人都有療效；作用效果較長，即使停止服用后，其降糖效果仍然可以持續(xù)數(shù)星期。有研究提示，服用富含釩元素的礦泉水具有預(yù)防糖尿病發(fā)生的作用。因此，釩化合物被認(rèn)為胰島素樣(Insulin mimics)作用。
目前，研究的胰島素樣釩化合物包括麥芽酚及其衍生物-釩(IV)絡(luò)合物、單異羥污脂釩絡(luò)合物、呋喃甲酸釩絡(luò)合物、雙胍釩絡(luò)合物、硫酸氧釩、釩酸鈉、乙酰丙酮氧釩絡(luò)合物、檸檬酸氧釩絡(luò)合物、水楊酸氧釩絡(luò)合物，蘋果酸氧釩等。
迄今為止，胰島素樣釩化合物臨床應(yīng)用的主要問題是(1)較低的生物利用度。用測定腸道吸收能力的Caco-2細(xì)胞單層模型測定不同釩化合物的滲透能力，除乙酰丙酮氧釩絡(luò)合物的表觀滲透系數(shù)(Papp)為(8.2±0.7)×10-6cm/s外，其余化合物均低于2×10-6cm/s；(2)對(duì)腸道的刺激性，引起腹瀉。腸道刺激的主要原因可能是對(duì)腸黏膜細(xì)胞連接的損傷，表現(xiàn)在Caco-2細(xì)胞單層模型的跨膜電阻降低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種離子對(duì)試劑與釩化合物的復(fù)方配伍方法，可以提高生物利用度，并減少釩化合物對(duì)腸道的刺激。
本發(fā)明主要是基于以下機(jī)理釩化合物無論是無機(jī)小分子或有機(jī)配體絡(luò)合物均通過被動(dòng)擴(kuò)散的機(jī)理透過腸道屏障而口服吸收[Xiao-Gai Yang，Xiao-Da Yang，Lan Yuan，Kui Wang，Debbie C.Crans，The Permeability and Cytotoxicity of Insulin-mimeticVanadium Compounds，Pharm.Res.，2004，21/6，1026-1033.]。導(dǎo)致吸收小、生物利用度低的原因是釩絡(luò)合物的穩(wěn)定性不夠，在腸道條件下分解成為帶正電荷或負(fù)電荷的配離子，因而不易透過腸道表皮細(xì)胞。而在離子對(duì)試劑(即相反電荷有機(jī)大離子)的存在下，這些配離子可以和離子對(duì)試劑形成中性的分子絡(luò)合物，因而容易通過腸道被吸收。同時(shí)由于形成分子絡(luò)合物、降低了配離子和腸道細(xì)胞的作用，因此可以降低釩化合物對(duì)腸道的刺激性能。
為解決該技術(shù)問題，本實(shí)用新型所采取的技術(shù)方案是一種離子對(duì)試劑與釩化合物的復(fù)方配伍方法，主要包括有釩化合物和不具有強(qiáng)配位能力的離子對(duì)試劑，所述釩化合物和離子對(duì)試劑的摩爾比為1∶1～1∶10。
所述釩化合物為溶于胃腸道類似條件溶液后為陰離子的釩化合物，所述離子對(duì)試劑為陽離子類的離子對(duì)試劑。所述釩化合物為釩酸鈉、檸檬酸氧釩(III～V)化合物、蘋果酸氧釩(III～V)化合物或吡咯二羧酸氧釩(III～V)化合物；所述離子對(duì)試劑為維生素B6、左卡尼汀(levocarnitine)、乙酰膽堿、膽堿、甲基膽堿(Methacholine)、琥珀酰膽堿、達(dá)舒平(disopyramide)，亞甲基藍(lán)、青霉胺、金剛胺、安普羅銨(amprolium)、阿米卡星(amikacin)或胃長寧(glycopyrrolate)。
所述釩化合物還可以為溶于胃腸道類似條件溶液后為陽離子的釩化合物，所述離子對(duì)試劑相應(yīng)地為陰離子類的離子對(duì)試劑，所述陰離子類的離子對(duì)試劑為各種可以用于藥物應(yīng)用的羧酸和食品。所述釩化合物為硫酸氧釩、乙酰丙酮氧釩化合物、麥芽酚氧釩化合物、吡咯酸氧釩化合物、水楊酸氧釩化合物，蘋果酸氧釩；所述離子對(duì)試劑為天然黃酮、混合黃酮提取物、阿司匹林(aspirin)、葉酸(folic acid)或水楊酸。
利用離子對(duì)試劑與釩化合物的復(fù)方配伍方法用于制備預(yù)防和治療制備糖尿病的藥物，可制備用于治療糖尿病的釩化合物復(fù)方藥物顆粒、膠囊、片劑、泡騰片等劑型，以及制備礦化水和食物補(bǔ)充物(營養(yǎng)食品)等。
本發(fā)明所能達(dá)到的有益效果
a)使用藥典內(nèi)已有的藥物或食品補(bǔ)充物為配伍料---離子對(duì)試劑，具有易得、易行和簡單等優(yōu)點(diǎn)。
b)應(yīng)用離子對(duì)效應(yīng)大大提高了釩化合物用于制備糖尿病的藥物時(shí)的口服吸收能力，提高了藥物的生物利用度和藥效，下表一為實(shí)驗(yàn)測定的代表性離子對(duì)試劑對(duì)幾種釩化合物表觀滲透系數(shù)(Papp)，表觀滲透系數(shù)越高，則藥物的生物利用度和藥效越高。
表一、代表性的釩絡(luò)合物的表觀滲透系數(shù)Papp

c)利用形成離子對(duì)絡(luò)合物大大降低了藥物主成分釩化合物對(duì)腸道的刺激性和其它毒性，從而降低了藥物的毒副作用。下表二為實(shí)驗(yàn)測定的代表性離子對(duì)試劑對(duì)幾種釩化合物Caco-2細(xì)胞單層的跨膜電阻降低效應(yīng)的作用，跨膜電阻越低，藥物的毒副作用越低。
d)利用該方法制備藥物時(shí)，藥物同時(shí)具有藥理活性，復(fù)方藥物不僅提高了主藥釩化合物的藥效，而且可以具有離子對(duì)的作用，如加強(qiáng)降糖效果、預(yù)防和減輕糖尿病并發(fā)癥等作用。
表二、代表性釩絡(luò)合物[吡咯二羧酸氧釩(VI)]對(duì)Caco-2細(xì)胞單層跨膜電阻的影響

具體實(shí)施方式
實(shí)施例1配伍方法一包括下列物質(zhì)硫酸氧釩(IV) 0.20g水楊酸 0.15g阿司匹林 0.50g醋酸鈉 1.5g蒸餾水 1000ml將水楊酸、阿司匹林溶于水中，加入硫酸氧釩混合攪拌至完全溶解，分3次加入醋酸鈉溶解，用0.5μm過濾膜過濾，裝入包裝瓶中即可。
利用此方法可制成可提供高生物活性釩微量元素，具有降糖和同時(shí)預(yù)防糖尿病心血管并發(fā)癥的釩礦化水。
實(shí)施例2離子對(duì)試劑與釩化合物的復(fù)方配伍方法二配伍方法二包括下列物質(zhì)
檸檬酸氧釩(IV) 10g胃長寧 150g淀粉漿(17％) 適量滑石粉 15g淀粉 266g輕質(zhì)液體石蠟 0.25g取檸檬酸氧釩(IV)和胃長寧研磨混合后，過100目篩然后與約1/3淀粉混勻，加入淀粉漿制成軟材，過14目篩制粒，濕粒在70℃下干燥，干粒再過12目篩整粒。再加剩余的淀粉(預(yù)先在100℃～105℃干燥)和吸附有液體石蠟的滑石粉(將輕質(zhì)液體石蠟噴于滑石粉中混勻)混合均勻，含量測定合格后計(jì)算片重，沖模壓片。
利用此方法制成可提供高生物活性釩微量元素，具有降糖和同時(shí)預(yù)防胃潰瘍的作用的片劑。
實(shí)施例3離子對(duì)試劑與釩化合物的復(fù)方配伍方法三配伍方法三包括下列物質(zhì)乙酰丙酮氧釩(IV)絡(luò)合物 20g銀杏葉總黃酮提取物 200g淀粉 250g將銀杏葉總黃酮提取物和淀粉混合，干燥后研磨，過七號(hào)篩。乙酰丙酮氧釩(IV)絡(luò)合物研磨，過七號(hào)篩。將上述產(chǎn)物充分混勻，送檢合格后，分裝入膠囊。
利用此方法可制備100粒膠囊，具有提供高生物活性釩微量元素，具有降糖和同時(shí)預(yù)防糖尿病心血管并發(fā)癥的作用。
實(shí)施例4離子對(duì)試劑與釩化合物的復(fù)方配伍方法四配伍方法四包括下列物質(zhì)吡咯二羧酸氧釩(IV)絡(luò)合物 20g維生素B6(鹽酸鹽) 200g維生素B12 3g葉酸 800mg微晶纖維素 200g淀粉 500g糊精 200g水 (適量)將吡咯二羧酸氧釩(IV)絡(luò)合物、維生素B6、微晶纖維素、淀粉、糊精研磨過80目篩，加適量水制成軟材；另將葉酸、維生素B12與上述軟材攪拌均勻后制粒，60～65℃干燥，整粒。制成的混合物包裝于袋中，每袋含吡咯二羧酸氧釩20mg。
利用此方法可制備用于提供高生物活性釩微量元素，同時(shí)提供葉酸-維生素聯(lián)合成分，具有降糖和預(yù)防心血管病的作用的藥物顆粒。
實(shí)施例5離子對(duì)試劑與釩化合物的復(fù)方配伍方法五配伍方法五包括下列物質(zhì)檸檬酸氧釩(IV) 7g膽堿(鹽酸鹽)15g微晶纖維素 15g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3g淀粉 250g聚維酮1g蘋果酸165g碳酸氫鈉 50g無水碳酸鈉15g十二烷基硫酸鈉0.3g異丙醇適量將檸檬酸氧釩(IV)、膽堿、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、蘋果酸和蔗糖粉過16目篩后，置混合器內(nèi)混合?；旌衔镉镁劬S酮的異丙醇液制粒，干燥，過30目篩后與剩余處方成分混勻壓片。
此方法可用于制備能提供高生物活性釩微量元素且具有降糖作用的泡騰片。
權(quán)利要求
1.一種離子對(duì)試劑與釩化合物的復(fù)方配伍方法，主要包括有釩化合物和不具有強(qiáng)配位能力的離子對(duì)試劑，所述釩化合物和離子對(duì)試劑的摩爾比為1∶1～1∶10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種離子對(duì)試劑與釩化合物的復(fù)方配伍方法，其特征在于所述釩化合物為溶于胃腸道類似條件溶液后為陰離子的釩化合物，所述離子對(duì)試劑為陽離子類的離子對(duì)試劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種離子對(duì)試劑與釩化合物的復(fù)方配伍方法，其特征在于所述釩化合物為釩酸鈉、檸檬酸氧釩(III～V)化合物、蘋果酸氧釩(III～V)化合物或吡咯二羧酸氧釩(III～V)化合物；所述離子對(duì)試劑為維生素B6、左卡尼汀(levocarnitine)、乙酰膽堿、膽堿、甲基膽堿(Methacholine)、琥珀酰膽堿、達(dá)舒平(disopyramide)，亞甲基藍(lán)、青霉胺、金剛胺、安普羅銨(amprolium)、阿米卡星(amikacin)、三乙醇胺、胃長寧(glycopyrrolate)或四丁基銨鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種離子對(duì)試劑與釩化合物的復(fù)方配伍方法，其特征在于所述釩化合物為溶于胃腸道類似條件溶液后為陽離子的釩化合物，所述離子對(duì)試劑為陰離子類的離子對(duì)試劑，所述陰離子類的離子對(duì)試劑為各種可以用于藥物應(yīng)用的羧酸和食品。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的一種離子對(duì)試劑與釩化合物的復(fù)方配伍方法，其特征在于所述釩化合物為硫酸氧釩、乙酰丙酮氧釩化合物、麥芽酚氧釩化合物、吡咯酸氧釩化合物、水楊酸氧釩化合物，蘋果酸氧釩；所述離子對(duì)試劑為天然黃酮、混合黃酮提取物、阿司匹林(aspirin)、葉酸(folic acid)或水楊酸。
6.一種離子對(duì)試劑與釩化合物的復(fù)方配伍方法的應(yīng)用，其特征在于利用離子對(duì)試劑與釩化合物的復(fù)方配伍方法用于制備預(yù)防和治療制備糖尿病的藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種離子對(duì)試劑與釩化合物的復(fù)方配伍方法的應(yīng)用，其特征在于所述利用離子對(duì)試劑與釩化合物的復(fù)方配伍方法用于預(yù)防和治療制備糖尿病的藥物制備成顆粒、膠囊、片劑、泡騰片或礦化水劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種離子對(duì)試劑與釩化合物復(fù)方配伍方法及其應(yīng)用，該配伍方法主要包括有釩化合物與不具有強(qiáng)配位能力的離子對(duì)試劑以1∶1～1∶10的摩爾比配伍，當(dāng)所述釩化物的水溶液為陽離子時(shí)，離子對(duì)試劑選用陰離子試劑，當(dāng)所述釩化物的水溶液為陰離子時(shí)，離子對(duì)試劑選用陽離子試劑，利用這種配伍方法可以制備成治療和預(yù)防糖尿病的各種藥物，釩化合物可以和離子對(duì)試劑形成中性的分子絡(luò)合物，因而容易通過腸道被吸收，提高了生物利用度，同時(shí)由于形成分子絡(luò)合物、降低了配離子和腸道細(xì)胞的作用，因此可以降低釩化合物對(duì)腸道的刺激性能。
文檔編號(hào)A61K9/46GK1631376SQ20041010126
公開日2005年6月29日 申請(qǐng)日期2004年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月17日
發(fā)明者張悅, 楊曉達(dá) 申請(qǐng)人:北京大學(xué)